KR940011222B1

KR940011222B1 - 치환된 하이드록시-헤테로사이클릴-알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염 산화물의 제조방법

Info

Publication number: KR940011222B1
Application number: KR1019860006755A
Authority: KR
Inventors: 조셉 홀리안 윌리암; 리 레오나르드
Original assignee: 산도즈 파마슈티칼스 코포레이션; 게랄드 디. 샤르킨
Priority date: 1986-08-16
Filing date: 1986-08-16
Publication date: 1994-11-29
Also published as: KR880002884A

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 하이드록시-헤테로사이클릴-알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염 산화물의 제조방법

본 발명은 특정의 치환된 하이드록시-헤테로사이클릴 알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염(inner salt) 산화물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제로서의, 특히 항 종양제로서의 용도에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서, R은 수소, C_14-18알킬, CH₂OR₂또는 CH₂CH₂OR₂(여기에서, R₂는 C_14-18알킬을 나타낸다)를 나타내고 ; R₁은 각각 독립적으로 C_1-3알킬을 나타내며 ; m은 1 또는 2이고 ; n는 2 내지 8중 한 정수이며 ; R₄및 R₅는 인접한 탄소원자가 함께 하기 환(a) 내지 (g) :

(여기에서, R₃은 각각의 탄소수가 12 내지 24인 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킨옥시 또는 알킬옥시를 나타낸다)중의 1개를 나타내고 ; 단, R₄및 R₅가 인접한 탄소와 함께 (ⅰ) 환(e)인 경우 R은 수소이고, (ⅱ) 환(e) 이외의 다른 환일 경우 R은 수소가 아니다.

본 발명에 포함되는 특정의 화합물 그룹의 예는 : R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(a) 또는 (b), 특히 환(a)를 나타내는 서브클래스(subclass)(Ⅰa) ; R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(c) 또는 (d), 특히 환(c)를 나타내는 서브클래스(Ⅰb) ; R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(g)를 나타내는 서브클래스(Ⅰc) ; 및 R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(f)를 나타내는 서브클래스(Ⅰd)이다.

이들 서브클래스 화합물 중에서, R이 R'이며 n-C_16-18알킬, CH₂OR'₂또는 CH₂CHOR'₂을 나타내고, 여기에서 R'₂는 n-C_16-18알킬이고, n이 2 내지 6중 한 정수인 화합물[서브클래스(Ⅰa')등]이 바람직하다. R이 R"이며 n-C_16-18알킬 또는 CHOR'₂를 나타내고, n이 2 내지 4중 한 정수인 화합물 [서브클래스(Ⅰa")등]이 특히 바람직하다. R이 상기 정의한 R"이고, m이 1이고, n이 2이며 R₁은 각각 CH₃인 화합물[서브클래스(Ⅰa

)등]이 특히 바람직하다.

본 발명 화합물의 추가의 서브클래스 화합물은 R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(e)를 나타내는 서브클래스(Ⅰe) 화합물이다. 이 서브클래스 화합물 중에서, R₃이 R'₃이미 각각의 탄소수가 각각 12 내지 30인 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시를 나타내고, m이 1이고, n이 2 내지 6중 한 정수인 화합물[서브클래스(Ⅰe')]이 바람직하다. R₃이 R"₃이며 각각의 탄소수가 12 내지 18인 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시를 나타내고, m이 1이고, n이 2 내지 4중 한 정수인 화합물[서브클래스(Ⅰe")]이 특히 바람직하다. 더욱 특히 바람직한 것은 R₃이 R

₃이며 각각의 탄소수가 12 내지 18인 알콕시, 알켄옥시 또는 알킨옥시, 특히, 알콕시를 나타내고, m이 1이고, n이 2 내지 4중 한 정수인 화합물[서브클래스(Ⅰe

)]이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 서브클래스 각각의 화합물에서 각각의 R₁이 동일한 화합물이 바람직하다.

특히 바람직한 개개의 화합물은 2-[하이드록시-(테트라하이드로)-2-(옥타데실-5-옥소-2-푸라닐)메톡시포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드 ; 2-[(2-옥티데실옥시메틸테트라하이드로-2-푸라닐메톡시)-하이드록시포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄 아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드 ; 2-하이드록시-[1-옥타데실옥시카보닐-3-피페리디닐메톡시]-포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드이다.

본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식(c)의 화합물을 하기 일반식(cc)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :

상기식에서, R, R₁, R₄, R₅, m 및 n은 상기 정의한 바와 동일하고 ; X는 이탈기이다.

반응은 저급알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올), 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔 또는 벤젠), 디메틸 포름아미드와 같은 디알킬아미드, 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매의 존재하에서, 예를 들면 50 내지 70℃에서 수행하는 것이 적합하다. 이러한반응조건은 바람직한 이탈기, 즉 브롬, 요오드, 토실 또는 메실을 사용하는 경우에 특히 적합하다.

일반식(c)의 출발물질은 하기 일반식(ccc)의 화합물을 하기 일반식(ccc)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :

상기식에서, R, R₄, R₅및 n의 정의는 상기에서 정의한 바와 같다.

이 반응은 통상적인 방법으로, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민염기의 존재하에서 불활성 유기용매[예 : 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 지방족 탄소원자 ; 할로겐화 방향족 탄화수소(예 : 클로로벤젠) ; 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르 중에서 수행한다. 이 반응은 20 내지 70℃에서 수행할 수 있다.

이어서, 이렇게 하여 제조한 생성물을, 예를 들면, 물에 현탁시킴으로써, 염기성 가수분해시킨다. 가수분해는 편리하게는 20°내지 100℃에서 수행할 수 있다.

한편, n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(L)의 화합물을 일반식(ccc)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :

상기식에서, R, R₁, R₄, R₅, m은 상기 정의한 바와 같다.

이 반응은 본질적으로 일반식(c)의 화합물과 (cc)의 화합물과의 반응에 대해 기술한 바와 같이 수행된다.

일반식(L)의 화합물의 출발물질은 일반식(ccc)의 화합물을 하기 일반식(LL)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은, 예를들어 20°내지 40℃에서, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름) 또는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔)와 같은 불활성 유기용매 중에서 C_1-4트리알킬아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 3급 아민 및, 임의로는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에 수행한다.

일반식(ccc)의 화합물의 출발물질은 하기 반응도식에서 나타낸 반응에 따라, 또는 이와 유사한 반응으로 제조할 수 있다.

[반응도식을 위한 범례]

Bn=벤질

M=알칼리금속 또는 알칼리 토금속

Y=산소 또는 황

Z=CH₂또는 C=O

E=염소, 브롬, 요오드 또는 톨루엔설포닐

반응도식에서의 반응 조건의 예는 다음 표에서 또는 하기 실시예에서 설명을 통해 기술한다.

[약어]

IO=불활성 유기용매

HC=탄화수소

HalHC=할로겐화 탄화수소

THF=테트라하이드로푸란

DMSO=디메틸설폭사이드

DMA=디메틸아세트아미드

DMS=디메틸설파이드

DMF=디메틸포름아미드

상기 반응도식에 기술된 치환체 이외의 치환체를 포함하는 중간생성물은 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있거나, 공지되어 있는 또는 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

전술한 출발물질은 공지되었고/되었거나 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.

최종 생성물 및 중간생성물은 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 중간생성물은, 필요에 따라, 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용할 수 있다.

해당 기술 분야의 전문가들에게 명백한 것으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 라세미 또는 에난티오머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다.

에난티오머 형태는 통상적인 방법으로, 예를들면 최종 생성물 또는 중간생성물을 분리하거나 광학적 활성 출발물질을 사용함으로써 수득할 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 항종양제로서의 용도를 나타내므로, 여러종류의 임파종, 육종, 골수종 및 백혈병의 증식을 억제하는데 사용된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 항종양 활성은 하기와 같은 종양세포 세포독성 시험(Tumor Cell Cycotoxicity test ; Tcc test)을 사용하여 입증할 수 있다 :

DMEM+10% 송아지 태자(fetal) 혈청 중의 아벨슨(Abelson) 8.1임파종, YAC L1210, P815, Meth A 섬유육종 또는 사람의 신선한 신경아세포종 종양세포를 태자 혈청을 바닥이 평평한 마이크로라이터(Microtiter) 플레이트(Nunc Roskilde, 덴마아크)에 놓고, 종양세포를 포함하는 플레이트를 시험 화합물 1, 3 및 5㎍으로 6 내지 72시간 동안 배양한다. 아벨슨 8.1, YAC, L1210 및 P815 검정물에 존재하는 종양세포의 수는 다음과 같이 알칼리 포스파타제를 측정함으로써 확인된다.

종양세포 플레이트를 10분 동안 원심분리(500xg)하고 상등액을 가볍게 떨어뜨린 다음, 더이상 세척하지 않고 디에탄올아민 20μl, MgCl₂·6H₂O 2μM, p-니트로-페닐 포스페이트 2.5μM 및 트리톤(Triton) X-100 10mg을 포함하는 완충액 100μl를 가한다. 시료를 실온에서 60분 동안 배양하고 0.5N NaOH 100μl를 가하여 효소반응을 종결시킨다. 이어서, 타이터택 멀티스칸(Titertek Multiskan) 기구를 사용하여 405nm에서 흡광도를 측정한다.

Meth A섬유육종 및 사람 신경 아세포종 검정물에 존재하는 종양세포의 수는 하기와 같은³H-티미딘 흡수량에 의해 측정된다.

72시간후, 세포를 철저히 세척하고, 각 웰(well)을 약 0.1μC³H-티미딘으로 처리한다. 4 내지 6시간후, 세포를 시판용 세포수집기를 사용하여 수집하여, 여액중의 방사능을 섬광계수기로 측정한다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 항종양 활성은 또한 하기와 같이 ET-18-OCH₃의 세포 독성 영향 시험을 사용하여 입증할 수 있다.

(BALB/CX57/BL₆) F1 생쥐로부터 수득한 골수세포 대식구(macrophages)(10⁵/웰)를 1-옥타데실-2-메톡시-3-포스포릴 콜린(ET-18-OCH₃) 10㎍으로 바닥이 평평한 마이크로타이터 플레이트(Nunc Roskilde, 덴마아크)에서 24시간 동안 배양시킨 다음, 원심분리하고 1회 세척한다. 이어서 DMEM+10% 송아지 태자 혈청 중의 아벨슨 8.1종양세포 및 시험 화합물 1, 3 및 5㎍을 플레이트에 가한다. ET-18-OCH(10㎍) 단독의 세포 독성을 100%로 하여, 알칼리 포스파타제 검정으로 세포 독성 효과의 억제 또는 증가를 측정하고 72시간 후에 시험물질 1, 3 및 5㎍에 대한 값을 기록한다.

종양치료에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유용성은 하기 방법을 사용하여 또한 입증할 수 있다.

Meth A섬유육종 세포는 BALB/C 마우스에게 오울드(Old) 등의 방법[L.J. Old, E.A. Boyse, D.A. Clarke and E.Carswell, Ann, N. Y. Acad. Sci., 101, 80(1962)]에 따라 메틸콜안트렌을 투여하여 형성시킨다.

이들 종양세포를 메틸콜안트렌 투여 10 내지 12일후에 복강으로부터 수집한다. 10 내지 12주된 CBF₁마우스 10마리 각각에게 Meth A육종세포 7.3×10⁶개를 이식하여 대조용으로 한다. 10마리의 CBF₁마우스로 이루어진 제 2 그룹 각각에게 Meth A육종세포 7.3×10⁶개를 이식하고, 이식한 다음날 각각의 마우스를 1일당 시험 화합물 5 내지 50㎍으로 총 20일 또는 27일 동안 경구투여하여 처리한다. 종양의 증식률 및 생존률은 종양이식후 7, 14, 21 및 28일째 되는 날 검정한다.

본 발명의 화합물은 항종양제로서의 용도를 나타내며, 이 용도에 적합한 일일투여량은 약 50 내지 2000㎎, 바람직하게는 1000 내지 1500㎎이고, 1일 1회 내지 4회, 125 내지 2000㎎, 바람직하게는, 250 내지 1500㎎의 분할 투여량으로 또는 방출이 조절된 제제 형태로, 또는 예를들면 20㎎/㎏을 24시간에 걸쳐 정맥내 투여하는 것이 적합하다. 전형적인 경구투여 제제 형태는 300 내지 600㎎(단위투여량, 특히 300 내지 500㎎, 더욱 특히 350 내지 450㎎)을 포함한다.

따라서 본 발명은 또한 약제로서, 예를 들면 종양치료용 약제로서 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이러한 종양치료를 필요로 하는 환자에게 일반식(Ⅰ) 화합물을 투여하여 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체, 및 임의로는 기타 부형제와의 혼합물로 투여할 수 있으며, 정제, 분산제, 과립제, 앨릭서제(elixirs), 캡슐제 또는 현탁제와 같은 형태로 경구투여하거나 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 형태로 비경구 투여할 수 있다.

제조 및 투여의 용이성의 관점에서 바람직한 약제학적 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 경질(hard-filled) 또는 연질(liquid-filled) 캅셀제이다.

또한 이러한 조성물도 본 발명의 일부이다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며, 여기에서 모든 온도는 ℃이다.

[실시예 1]

2-[하이드록시(테트라하이드로)-2-(옥타데실옥시메틸-5-옥소-2-푸라닐)메톡시포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브글래스(Ⅰd) : 환(c), R=CH₂OC₁₈H₃₇; R₁은 각각 CH₃; n=2, m=1]

a) 1-O-옥타데실-3-O-벤질글리세롤의 제조

무수 디메틸포름아미드 200ml중의 벤질알콜 32.4g(300밀리몰)을 광유중의 60% 수소화나트륨 12.0g(30밀몰 ; 석유에테르를 사용하여 오일이 없어지도록 세척한)에 가한다. 현탁액을 질소류하에서 80℃로 가열하고, 이 온도를 45분동안 유지시킨 후, 디메틸포름아미드 100ml중의 에폭시드(알릴옥타데실에테르의 과산산화반응에 의해 제조된) 63.2g(0.19몰)을 가하고 온도는 80℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 이어서, 용매를 진공중에서 제거하고, 석유에테르와 디에틸에테르와의 혼합물을 3 : 2의 비로 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 저융점 왁스상 고체를 수득한다.

b) 1-O-옥타데실-3-O-벤질디하이드록시아세톤의 제조

메틸렌 클로라이드 150ml중의 옥살릴 클로라이드 8.9g(70밀리몰)에 무수 디메틸 설폭사이드 10.4ml를 첨가하여 -60℃에서 제조한 착화합물에 상기 공정 a)에서 제조한 화합물 27.0g(62.2밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 질소대기하에서 1시간동안 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드 50ml중의 트리에틸아민 50ml를 가하여 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온한 후, 이것을 물 75ml로 급냉(quenching)시킨다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘상에 건조시키고 진공중에서 농축시켜, 정지하면 고화되는 오일을 수득한다. 이 오일을, 7 : 3의 비의 석유에테르와 디에틸에테르와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득한다.

c) 2-벤질옥시메틸-2-하이드록시-1-옥타데실옥시헥스-5-엔의 제조

무수 에테르 15ml중의 4-브로모-1-부텐 1.12g(8밀리몰)을 질소 대기하에서 1시간동안 환류시키면서 마그네슘 터닝(turnings) 200㎎과 반응시킨다. 생성된 그리나드(Grignard) 시약을 -60℃로 냉각시킨 다음, 이것을 에테르 30ml중의 상기 공정 b)에서 제조한 화합물 2.16g(5밀리몰)으로 처리한다. -60℃에서 1시간 후, 혼합물을밤새 실온으로 가온한 다음 암모늄 아세테이트 포화 수용액으로 급냉시켜 분배한다. 이어서, 유기층을 암모늄 아세테이트로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 조생성물을 석유에테르와 디에틸 에테르와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 무색 오일을 수득한다.

d) 5-벤질옥시메틸-2-하이드록시-5-옥타데실옥시메틸테트라 하이드로푸란의 제조

메틸렌 클로라이드 100ml중의 상기 공정 c)에서 제조한 화합물 6.0g(12.3밀리몰)을 -60℃에서 오존으로 처리한다. 올레핀을 소모시킨 후, 디메틸설파이드 25ml를 가하여, 혼합물을 실온으로 가온한다. 용매를 진공중에서 제거하고 조생성물을, 석유에테르와 디에틸 에테르와의 혼합물을 7 : 3의 비로 용출제로서, 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 무색 오일을 수득한다.

e) 5-벤조옥시메틸-5-옥타데실옥시메틸-4, 5-디하이드로-2(3H)-푸란온의 제조

메틸렌 클로라이드 25ml중의 상기 공정 d)에서 제조한 화합물 13.2g(6.5밀리몰)을 질소대기하에서 메틸렌 클로라이드 25ml중의 피리디늄 클로로크로메이트 1.6g(7.4밀리몰) 용액을 가한다. 25℃에서 18시간 후, 용액을 에테르 150ml로 희석하여 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 오일을 수득한다. 이어서, 수득한 오일을, 7 : 3의 비의 석유에테르와 디에틸 에테르와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득한다.

f) 5-하이드록시메틸-5-옥타데실옥시메틸-4, 5-디하이드로-2(3H)-푸란온의 제조

상기 공정 e)에서 제조한 화합물 10.7g(21.83밀리몰), 에틸 알콜과 물과의 혼합물(9 : 1의 비) 300ml 및 5% 탄소상 팔라듐(수분함량 50%) 1.5g을 포함하는 혼합물을 압력병에 넣고, 흡수가 완결될 때까지 40℃에서 수소 50lbs.의 압력하에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 고체를 수득한다.

g) 표제 화합물의 제조

벤젠 10ml중의 트리에틸아민 0.42ml(3밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 29㎎(0.24밀리몰) 및 상기 공정 f)에서 제조한 화합물 860㎎(2.16밀리몰)에 2-클로로-2-옥소-1, 3, 2-디옥사포스폴란 455㎎(3.2밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하여 여액을 증발 건고시킨다. 잔사를 무수 아세토니트릴 10ml에 용해시키고 냉각시켜 과량의 축합된 트리메틸아민을 도입시킨 다음, 70℃에서 가압하에서 20시간동안 밀봉튜브내에서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 동 용적의 아세토니트릴로 희석하고 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이것을 메틸렌 클로라이드와 아세톤과의 혼합물로 부터 재결정화시켜 융점 215 내지 220℃(분해)의 고체를 수득한다.

[실시예 2]

2-[하이드록시[테트라하이드로]-2-(옥타데실-5-옥소-2-푸라닐)메톡시-포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰd) : 환(c), R=C₁₈H₃₇; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.

융점 235 내지 240℃

[실시예 3]

2-[하이드록시(테트라하이드로-2-(2-옥타데실-옥시에틸-5-옥소-2-푸라닐]메톡시포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰd) : 환(c), R=CH₂CH₂OC₁₈H₃₇; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.

융점 107℃(분해)

[실시예 4]

2-[하이드록시-2-(테트라하이드로-2-(옥타데실-옥시메틸)-5-옥시-2-푸라닐]에톡시-포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰd) : 환(c), R=CH₂OC₁₈H₃₇; m=2, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.

융점 145℃(분해) .

[실시예 5]

2-[(2-옥타데실옥시메틸테트라하이드로-2-푸라닐메톡시)하이드록시포스피닐-옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰa) : 환(a), R=CH₂OC₁₈H₃₇; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

a) 테트라하이드로-2-옥타데실옥시메틸-2-푸란메탄올의 제조

미세한 수산화칼륨 분말 1.84g(0.0264몰)을, 디메틸설폭사이드와 테트라하이드로푸란과의 1: 1 혼합물 8ml중의 2, 2-비스-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란 2.64g(0.020몰)과 브로모옥타데칸 2.2g(0.0066몰)과의 혼합물에 가한다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음, 이것을 물 100ml에 부처 염화나트륨 포화수용액 20ml로 희석하고 에테르로 추출한다. 이어서, 에테르 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 에테르를 제거한다. 이어서 3 : 1의 비의 메틸-3급-부틸 에테르와 헥산과의 혼합물을 용출제로 사용하여 조생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 목적 화합물을 왁스로서 수득한다.

융점이 232 내지 235℃인 백색고체의 표제 화합물을 실시예 1의 최종 단계와 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 6]

2-[하이드록시-(테트라하이드로)-3-(옥타데실-5-옥소-3-푸라닐)메톡시포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰc) ; R=C₁₈H₃₇; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

a) 2-벤질옥시메틸-1-아이코센의 제조

0.5M 칼륨 비스-트리메틸실릴아미드 27ml를, 무수 테트라하이드로푸란 50ml 및 헥사메틸포스포러스 트리아미드 4.0ml중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 5.0g 교반 현탁액에 서서히 가한다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 후, -60℃[드라이아이스/아세톤욕(bath)]로 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 실시예 2b)의 화합물 8.0g(210밀리몰) 용액을 적가하여 처리하고 -60℃에서 1시간 동안 교반시키고 빙욕온도에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서, 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 이어서, 9 : 1의 비의 석유에테르와 메틸-3급-부틸에테르와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 수득한 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득한다.

b) 3-벤질옥시메틸-3-옥타데실 사이클로부타온의 제조

상기 a)에서 제조한 화합물 7.18g(18밀리몰), 무수 디에틸 에테르 75ml 및 아연-구리 결합체 1.4g을 포함하는 교반된 혼합물을 질소로 덮고(blanketing), 실온에서 트리클로로아세틸 클로라이드 3.63g(20밀리몰)와 포스포러스 옥시클로라이드 3.06g(20밀리몰)를 포함하는 용액을 적가하여 처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시킨 후, 염을 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축시킨다. 이어서 9 : 1의 비의 석유에테르와 메틸-3급-부틸 에테르와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득한다.

c) 4-벤질옥시메틸-4-옥타데실-4, 5-디하이드로-2(3H)-푸라온의 제조

무수 메틸렌 클로라이드 30ml중의 상기 b)에서 제조한 화합물 2.27g(5.1밀리몰) 및 m-클로로퍼벤조산 2.2g(12.75밀리몰)을 포함하는 교반된 용액을 질소대기하에서 10시간동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2M 중아황산나트륨 용액 10ml로 세척하고, 2M 중탄산나트륨 용액 10ml로 2회 세척한 다음 염수 10ml로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 무색 액체를 수득한다. 7 : 3의 비의 석유에테르와 메틸-3급-부틸에테르와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 이 액체를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 액체를 수득한다.

제조공정을 실시예 1f) 및 1g)와 유사하게 계속 진행시켜 융점 251°내지 256℃의 백색고체로서 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 7]

2-[(3-옥타데실테트라하이드로-3-푸라닐메톡시)하이드록시 포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰd) ; R=C₁₈H₃₇; m=1; n=2, R₁은 각각 CH₃]

a) 3-벤질옥시-3-옥타메실 테트라하이드로푸란의 제조

질소대기하에외, 무수 톨루엔 25ml중의 실시예 6c)와 화합물 1.0g(2.1밀리몰) 용액을 -70℃(메탄올/드라이아이스욕)로 냉각시키고 1.0M 디-이소부틸 알루미늄 하이드라이드 3.2ml를 45분에 걸쳐 적가하여 처리한다. 이어서, 생성된 혼합물을, 온도를 -70℃에서 유지시키면서, 2시간 동안 추가로 교반시킨 다음 이것을 아세트산 1ml와 얼음/물 80g과의 혼합물에 조심스럽게 붓는다. 이어서, 유기층을 분리하고 수성층은 톨루엔 20ml로 2회 추출한다. 톨루엔층을 합하여 1N 중탄산나트륨 용액 20ml로 세척하고 염수 20ml로 2회 세척한 다음, 이것을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 수득한다. 이어서, 트리에틸실란 0.366g(3.15밀리몰) 및 무수 메틸렌 클로라이드 10ml를 포함하는 용액중에 수득된 오일을 용해시키고, -20℃(이소프로판올/드라이아이스욕)로 냉각시켜 보론 트리플루오라이드/드라이아이스욕)로 냉각시켜 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.326g(2.3밀리몰)로 처리한다. 이어서, 생성된 혼합물을 -20℃의 온도를 유지시키면서 1시간 동안 교반시킨 후, 1N 중탄산나트륨 용액 5ml를 가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 이어서, 유기층을 분리하여 염수 5ml로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시켜 오일을 수득한다. 이어서, 석유에테르와 메틸-3급-부틸에테르(9 : 1 비율)와의 혼합물을 용출제로서 사용하여 상기 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득한다.

제조공정을 실시예 1f) 및 1g)와 유사한 방법으로 계속 진행시켜 융점 235 내지 241℃(분해)의 백색고체로서 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 8]

2-[하이드록시(테트라하이드로)-3-(옥타데실옥시에틸-5-옥소-3-푸라닐)메톡시포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰc) ; R=CH₂OC₁₈H₃₇; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 6a), b), c), 1f), 1g)와 유사한 방법으로 제조하여 융점 220 내지 225℃(분해)의 백색고체를 수득한다.

[실시예 9]

2-하이드록시-[1-옥타데실옥시카보닐-3-피페리디닐메톡시]-포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄 아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰe) ; R₃=OC₁₈H₃₇; m=1; n=2, R₁은 각각 CH₃]

a) 3-하이드록시메틸-N-옥타데실옥시카보닐 피페리딘의 제조

톨루엔중 옥타데실클로로포르메이트 87밀리몰 용액을, 실온에서 디클로로메탄 100ml 및 트리에틸아민 13.3ml(96밀리몰)중의 3-피페리딘메탄올 10.52g(91밀리몰) 용액에 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 24시간 동안 반응시킨 다음, 물로 세척한다. 이어서, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 합하여, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 이어서, 용매를 진공중에서 제거하여 조생성물을 고체로서 수득한다. 이어서, 디-클로로메탄을 용출제로서 사용하여 이 조생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색고체를 수득한다.

b) 표제 화합물의 제조

상기 a)에서 제조한 화합물 0.5g(1.22밀리몰)을, N, N-디메틸아미노피리딘 15㎎을 포함하는 벤젠 20ml 및 트리에틸아민 0.21ml(1.52밀리몰)중에 용해시킨다. 생성된 혼합물에 2-클로로-2-옥소-1, 3, 2-디옥사포스포란 0.23g(1.62밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이어서, 염을 여과시켜 제거하고 잔사를 무수 아세토니트릴에 용해시킨 후 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, 여기에서 트리메틸아민을 축합시키고, 반응용기를 밀봉하여, 60℃로 가온하고 이 온도에서 24시간 동안 유지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음-메탄올욕에서 냉각시킨 다음, 고체를 여과시켜 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고 진공하에 건조시켜 조생성물을 수득한다. 이어서, 용출제로서 클로로포름, 메탄올과 물과의 혼합물을 2 : 1 : 0.2의 비로 사용하여 이 조생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 융점이 230℃보다 큰 백색고체를 수득한다.

[실시예 10]

2-하이드록시-[1-헥사데실옥시카보닐]-3-피페리디닐-메톡시]-포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰe) ; R₃=OC₁₆H₂₃; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 9와 유사한 방법으로 제조하여 융점이 230°보다 큰 백색고체를 수득한다.

[실시예 11]

2-하이드록시-[1-헥사데카노일-3-피페리디닐-메톡시]포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸에탄아미늄 하이드록사이드, 분자내염-4-옥사이드

[서브클래스(Ⅰe) ; R₃=OC₁₅H₃₁; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 9와 동일한 방법으로 제조하여 융점 229℃의 백색고체를 수득한다.

[실시예 12]

6-하이드록시-[1-옥타데실옥시카보닐-3-피페리디닐메톡시]-포스피닐옥시]-N, N, N-트리메틸헥산아미늄 하이드록사이드, 분자내염-8-옥사이드

[서브클래스(Ⅰe) ; R₃=OC₁₈H₃₇; m=1, n=2, R₁은 각각 CH₃]

실시예 1a)의 화합물 0.411g(1.0밀리몰)을, 6-브로모 헥실옥시포스포로디클로리데이트 0.358g(1.2밀리몰)을 포함하는 무수 벤젠 10ml에 가하여 생성된 혼합물을 얼음-염욕에서 냉각시킨 후, 질소대기하에서 벤젠 1ml중의 피리딘 103μl용액을 적하하여 처리한다.

이어서, 얼음-염욕을 제거하여 혼합물을 6시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 이어서, 휘발 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 물 15ml중에 현탁시키고 1시간동안 스팀욕중에서 가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 클로로포름으로 추출하여 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 진공중에서 제거한다. 이어서, 잔사를 상기 실시예 1의 제조방법중 최종 단계에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 트리메틸아민으로 처리하여 표제 화합물인 하이드로 브로마이드염을 수득한다. 이어서, 수득한 하이드로브로마이드 염을 메탄올 10ml중에 용해시키고, 여기에 탄산은 0.310g을 현탁시킨다. 90분후에, 고체를 여과시켜 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득한다. 이어서, 클로로포름, 메탄올과 물과 혼합물(2 : 1 : 0.2의 비)을 용출제로서 사용하여 이 조생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 융점 137°내지 140℃의 백색고체를 수득한다.

Claims

일반식(c)의 화합물을 일반식(cc)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R은 수소, C_14-18알킬, CH₂OR₂또는 CH₂CH₂OR₂(여기에서, R₂는 C_14-18알킬을 나타낸다)를 나타내고 ; R₁은 각각 독립적으로 C_1-3알킬을 나타내고 ; m은 1 또는 2이고 ; n는 2 내지 8중 한 정수이며 ; R₄및 R₅는 인접한 탄소원자가 함께 하기 환(a) 내지 (g) :

(여기에서, R₃은 각각의 탄소수가 12 내지 24인 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알켄옥시 또는 알킬옥시를 나타낸다)중의 1개를 나타내고 ; X는 이탈기이고 ; 단, R₄및 R₅가 인접한 탄소와 함께 (ⅰ) 환(e)인 경우 R은 수소이고, (ⅱ) 환(e) 이외의 다른 환일 경우 R은 수소가 아니다.
일반식(L)의 화합물을 일반식(cc)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R, R₁, R₄, R₅및 m은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 2-[(2-옥타데실옥시메틸테트라하이드로-2-푸라닐메톡시)하이드록시포스포닐옥시]-N, N, N-트리메틸-에탄아미늄 하이드록사이드 분자내염 4-옥사이드[일반식(Ⅰ)에서 R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(a)를 나타내고, R은 CH₂OC₁₈H₃₇이고, m은 1이고 n은 2이고, 각 R₁은 CH₃임]인 방법.
제 2 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 2-[(2-옥타데실옥시메틸테트라하이드로-2-푸라닐메톡시)하이드록시포스포닐옥시]-N, N, N-트리메틸-에탄아미늄. 하이드록사이드 분자내염 4-옥사이드[일반식(Ⅰ)에서 R₄및 R₅가 인접한 탄소원자와 함께 환(a)를 나타내고, R은 CH₂OC₁₈H₃₇이고, m은 1이고, n은 2이고, 각 R₁은 CH₃임)인 방법.