PL151436B1 - Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowychInfo
- Publication number
- PL151436B1 PL151436B1 PL27518686A PL27518686A PL151436B1 PL 151436 B1 PL151436 B1 PL 151436B1 PL 27518686 A PL27518686 A PL 27518686A PL 27518686 A PL27518686 A PL 27518686A PL 151436 B1 PL151436 B1 PL 151436B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- ring
- obn
- mmol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 436
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07D 211/26
Zgłoszono: 86 08 15 (P. 275186) C07D 307/14 //C07F 9/65
Pierwszeństwo-URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 07 24
Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31
CZYTELNIA
Urzędu Pałentc *ego
·.' 1’ 'di;
Twórca wynalazku —
Uprawniony z patentu: SandozA.G.,
Bazylea (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych, mających zastosowanie jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako środki przeciwnowotworowe.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, rodnik Ci 4-1 ealkilowy, grupę o wzorze -CH2OR2 lub -CH2CH2OR2, w których R2 oznacza rodnik Ci 4-1 ealkilowy, każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie rodnik Ci-ealkilowy, m jest równe 1 lub 2, R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze a(, b), c), d), e), f) lub g), przy czym R3 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-24 atomach węgla, z tym, że gdy R4 i R5 razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają 1/ pierścień o wzorze e), to R oznacza wodór oraz ii/ oznaczają pierścień inny niż e/, to R ma znaczenie inne niż wodór.
Przykładami poszczególnych grup związków objętych zakresem wynalazku są:
Podgrupa la/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze a) lub b), zwłaszcza o wzorze a);
Podgrupa Ib/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze
c) lub d), zwłaszcza o wzorze c);
Podgrupa Ic/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze g); ... .
Podgrupa Id/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze 0; _
Wśród związków wymienionych podgrup korzystne są te, w których R oznacza R', który oznacza rodnik n-Ci 6-1 ealkilowy, grupę o wzorze CH2OR2' lub CH2CHOR2', w których R2' oznacza rodnik n-Ci 6-1 ealkilowy (podgrupy la' itd). Zwłaszcza korzystne są związki, w których R
151 436 oznacza R, który oznacza rodnik n-C-ie-iealkilowy lub grupę CH2OR2' (podgrupy Iaitd). Szczególnie korzystne są związki, w których R oznacza R, zdefiniowany powyżej, m jest równe 1, a każdy z R1 oznacza CH3 (podgrupy Ia'itd).
Następną podgrupę związków jest podgrupa Ie, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze e). Wśród związków tej podgrupy korzystne są te, w których R3 oznacza R3', który oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-20 atomach węgla, m jest równe 1 (podgrupa Ie'). Zwłaszcza korzystne są związki, w których R3 oznacza R3, który oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-18 atomach węgla, m jest równe 1 (podgrupa Ie). Szczególnie korzystne są związki, w których Ra oznacza R3', który oznacza grupę alkoksylową, aleknoksylową lub alkonoksylową, zwłaszcza alkoksylową, każda o 12-18 atomach węgla, m jest równe 1 (podgrupa Ie').
Korzystne jest, gdy w związkach o wzorze 1 i wszystkich podgrupach podstawniki R1 są takie same.
Szczególnie korzystnymi związkami są:
wewnętrzny 4-tlenek wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-2-/oktadecylo-5-okso-2-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego, wewnętrzny 4-tlenek wodorotlenku 2-[/2-oktadecyloksymetylotetrahydro-2-furanylometoksy/-hydroksyfosfinyloksy]N,N,N- trimetyloetanoaminio wego.
wewnętrzny 4-tlenek wodorotlenku 2-hydroksy-[l-oktadecyloksykarbonylo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego.
Związki o wzorze 1 sposobem według wynalazku wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze 1 ze związkiem o wzorze CC, w których to wzorach R, R-ι, R4, Rs i m mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak niższy alkanol, np. metanol lub etanol, węglowodór aromatyczny, np. toluen lub benzen, dialkiloamid, taki jak dimetyloformamid albo acetonitryl, w temperaturze np. 50-70°C.
Związki wyjściowe o wzorze L można wytwarzać, poddając reakcji związek o wzorze CCC ze związkiem o wzorze LL, w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform albo węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak Ci -4-trialkiloamina, np. trietyloamina i ewentualnie katalizatora, np. 4-dimetyloaminopirydyny, w temperaturze np. 20-40°C.
Wyjściowy związek o wzorze CCC można wytworzyć według lub analogicznie do reakcji przedstawionej na schemacie 1, w którym Bn oznacza grupę benzylową, M oznacza metal alkaliczny lub ziem alkalicznych, Y oznacza 0 lub S, Z oznacza CH2 lub C = 0, E oznacza CC, Br, J lub grupę toluenosulfonylową.
Przykłady warunków procesów reakcji schematu 1 podano celem ilustracji w tabeli 1 oraz w przykładach.
Zastosowano następujące skróty nazw rozpuszczalników:
JC = obojętny organiczny, MC = węglowodór, HalHC = chlorowcowany węglowodór, THF = tetrahydrofuran, DMSO = dimetylosulfotlenek, DMA = dimetyloacetamid, DMS=dimetylosiarczek, DMF = dimetyloformamid.
I
Tabela
Reakcja | Typ/ etapy | Warunki/reagenty | Temperatura °C | Rozpuszczalnik |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
1 | Dodaje się alkohol benzylowy; MH, korzystnie wodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza NaH | 30-100 | JO, taki jak dialkiloamid, np. DMF, DMA, aromatyczny HC, np. toluen, benzen, ksylen; eter cykliczny np. THF | |
IA | Dodaje się benzyloksymetylolit | -100do-60 | JO, taki jak niższy eter dialkilowy, np. |
eter dietylowy lub eter cykliczny np. THF
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
2 | utlenianie | i/utleniacz na bazie chromu np. chlorochromian pirydyniowy lub ii/ a/ bezwodnik, np. /CFjCO/jO lub chlorek kwasowy, np. /COCl/a plus np. DMSO b/ Ci-»trialkiloamina, np. /CsHs/sN | 20-40 -78 do 25, zwłaszcza JO, taki jak HalCH, np. CHsCU -78 do 0 JO, taki jak HalCH, np. CHaCU 0-25 aromatyczny HC, np. toluen lub ksylen | |
3 | a/ wytwarzanie CHa=CHCHiCH»M /XX/z M np. Li lub Mg+Halo alken np. 4-bromo-l-buten b/ poddaje się reakcji XX z IV | 20-65. -78do20 | alifatyczny lub cykliczny eter, np. THF . lub mieszanina, np. z pentanem lub heksanem | |
4 | a/ Oi w strumieniu Oi b/ dodaje się środek redukujący, np. fosforyn trialkilowy lub siarczek dialkilowy, np. DMS | -78 do-50 20-30 | jak w 2 V | |
5 | trialkilosilan, np. /C>Hi/iSiH 4- kwas Lewisa, np. eterat trifluorku boru jako katalizator | -30do0 | jak w 2 i/ | |
6 | Pd, PdOH, Pt /C jako katalizator+Hi pod ciśnieniem 103,4-452,8 kPa | 20-50 | niższy alkanol, np. CiHeOH, CH3OH +ewentualnie 15% HaO | |
BA | dodaje się RaE XXI, w obecności MOH | 15-50 | JO, taki jak dialkilamid np. DMF, DMA, aromatyczny HC, np. toluen, benzen, ksylen lub mi^zaniny albo DMSO, cykliczny eter np. THF lub mieszanina | |
A | utlenianie | GdyY=0jakw2 Gdy Y = S powietrze lub Oa + Pt/C | jak w2 20-70 | cykliczny eter np. dioksan |
B | hydrogenoliza | jak w 6 | jaKw6 | jakw6 |
AA | bromek metylotrifenylofosfoniowy; obecność zasady, np. MH, zwłaszcza wodorku metalu alkalicznego lub bis-trimetylosililoamidu potasu | -70 do-20 | JO, taki jak cykliczny eter, np. THF +ewentualnie aktywowany rozpuszczalnik, np. triamid heksametylo- fosforu | |
BB | a/ ZN/CU środek sprzęgający b/ CCliCOBr lub zwłaszcza CCbCOCl + PDCl | 20-40 | JO, taki jak eter dialkilowy, np. eter dietylowy lub eter metylowo-t-butylowy lub eter cykliczny np. THF | |
CC | kwas chlorowconadbenzoesowy zwłaszcza kwas m-chloronadbenzoesowy | 40-60 | JO, chlorowany HC np. CH2CU | |
DD | hydrogenoliza | jak w 6 | jak w 6 | jak w 6 |
AAA | a//i-C4H®/AlH; N2 b/ niższy trialkilosilan, zwłaszcza /CaHs/sSiH + kwas Lewisa, zwłaszcza trifluorek boru | -80 do-50 | ||
CA | EC/O/Ba w aminie (zasada) np. pirydynie lub trialkiloaminie, zwłaszcza metyloaminie | -20 do 30 | JO, taki jak aromatyczny HC, np. benzen lub toluen lub alifatyczny HalHC, np. CHCU CHaCU |
Związki pośrednie, zawierające podstawniki inne niż opisane w schemacie reakcji można wytwarzać sposobami analogicznymi lub są one albo znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów.
Wymienione powyżej związki wyjściowe są znane i/lub mogą być wytwarzane w sposób analogiczny do znanych metod.
Produkty końcowe i związki pośrednie można wyodrębniać i oczyszczać znanymi metodami. Związki pośrednie można również stosować bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Dla znawcy oczywiste jest, że związki o wzorze 1 mogą występować w postaci racemicznej lub enancjomerycznej i wynalazek obejmuje wszystkie postaci.
Postaci enancjomeryczne można wyodrębniać w znany sposób, np. przez rozdzielenie produktów końcowych lub pośrednich lub przez zastosowanie optycznie czynnego związku wyjściowego.
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako środki przeciwnowotworowe, służą więc do hamowania wzrostu rozmaitych chłoniaków, mięsaków, szpiczaków i białaczek. Działanie przeciwnowotworowe związków o wzorze 1 można wykazać za pomocą badania cytotoksyczności komórek nowotworowych (test TCC) w sposób następujący:
W płytkach do mikromiareczkowania o płaskim dnie (Nune Roskilde, Dania) umieszcza się chłoniak Abelson 8,1 YAC, L1210, P 815, mięsak włóknisty Meth A lub świeże komórki ludzkiego nerwiaka niedojrzałego w DMEM +10% surowicy płodowej cielęcia, po czym płytki zawierające . komórki nowotworowe indukuje się z 1,3 i 5pg badanego związku w ciągu 6-72 godzin. Ilość komórek nowotworowych obecnych w próbkach Abelson 8.1, YAC, L1210 i P815 określa się przez pomiar alkalicznej fosfatazy w sposób następujący.
Płytki z komórkami nowotworowymi odwirowuje się (500 xg) w ciągu 10 minut. Następnie, bez przemywania dodaje się 100μ1 MgCk * 6H20,2,5 μΜ p-nitrofenylofosforanu i 10 mg Triton X-100. Próbki inkubuje się w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej i kończy reakcję enzymaty 100pg MgCbną dodaniem 100μΐ 0,5 N Na OH. Mierzy się absorbancję przy 405 nm, stosując aparat Tritartek 03 mg Triton Χ-100. Multiskau.
Ilość komórek nowotworowych w próbkach mięsaka włóknistego. Meth A i ludzkiego nerwiaka niedojrzałego mierzy się za pomocą 3H-tymidyny w sposób następujący:
Po 72 godzinach komórki dokładnie przemywa się i każdą traktuje za pomocą około 0,1 //C 3H-tymidyny. Po 4-6 godzinach komórki łączy się, stosując handlowy zbieracz komórek i mierzy się radioaktywność przesączu w liczniku scyntylacyjnym.
Działanie przeciwnowotworowe związków o wzorze 1 można również wykazać stosując badanie wpływu na cytotoksyczność testem ET-I8-OCH3 w sposób następujący;
Duże komórki żerne szpiku kostnego /105/wydrążenie/, otrzymane z myszy /BALB/CX57/BLe/Fl inkubuje się z 10^g l-oktadecylo-2-metoksy-3-fosforylocholiny /ET-I8-OCH3/ w ciągu 24 godzin w płytkach do mikromiareczkowania o płaskim dnie (Nunc Roskilde, Dania), po czym odwirowuje się i przemywa jednokrotnie. Następnie do płytek dodaje się komórki nowotworowe Abelson 8,1 w DMEM +10% surowicy płodowej cielęcia oraz 1,3 i 5//g badanego związku.
Za pomocą próby alkalicznej fosfatazy mierzy się hamowanie lub wzmaganie efektu cytotoksycznego, przyjmując cytotoksyczność samego ET-I8-OCH3 /10/zg/ za 100%. Określa się wartości otrzymane po 72 godzinach dla 1,3 i 5 μ% badanego związku.
Użyteczność związków o wzorze 1 w leczeniu nowotworów można dodatkowo przedstawić w sposób następujący:
U myszy BALB/C wywołuje się komórki mięsaka włóknistego Meth A przez podanie metylocholantrenu, zgodnie z procedurą opisaną przez Old i wsp. /L. J.Old. E. A. Boyse. D.A. Ciarkę i E. Carswell, Ann. N.Y. Acad.Sci., 101,80 /1962/ .Komórki nowotworowe zbiera się z jamy otrzewnej 10-12 dni po podaniu metylocholantrenu. Jako kontrolę stosuje się 10 myszy CBF1 w wieku 10-12 tygodni. Każdym implantowano 7,3 · 10® komórek mięsaka Meth A. Drugą grupę 10 myszy CBFi implantowano za pomocą 7,3 · 10® komórek mięsaka Meth A każdą, a po upływie jednego dnia każdą mysz potraktowano doustnie za pomocą 5-50 jug badanego związku dziennie, w ciągu 20 lub 27 dni. Wzrost nowotworu i utrzymanie się przy życiu określano w 7,14,21 i 28 dniu po implantacji nowotworu.
Tak więc stwierdzono zastosowanie związków o wzorze 1 jako środków przeciwnowotworowych, przy czym dzienne dawki wynoszą około 500-2000 mg, korzystnie 1000-1500 mg, dogodnie podawanych w podzielonych dawkach 125-2000 mg, korzystnie 250-1500 mg 1-4 razy dziennie lub w postaci kontrolowanego uwalniania albo np. 20 mg/kg dożylnie w ciągu okresu 24 godzin. Typowa dawka doustna zawiera 300-600 mg (dawka jednostkowa zwłaszcza 300-500 mg, szczególnie 350-450).
Leczenie nowotworu polega na podawaniu osobnikowi wymagającemu takiego leczenia związku o wzorze 1.
Związki można podawać same lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i ewentualnie innymi dodatkami, doustnie w postaci takiej jak tabletki, proszki dyspergowalne, granulki, eliksyry, kapsułki lub zawiesiny albo pozajelitowo w postaci takiej jak sterylne roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania.
151 436 5
Z uwagi na łatwość wytwarzania i podawania, korzystnymi preparatami farmaceutycznymi są kompozycje stałe, zwłaszcza tabletki i twardo-wypełnione lub wypełnione cieczą kapsułki.
Następujące przykłady, w których temperaturę podano w °C, ilustrują wynalazek.
Przykład I. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-2-/oktadecyloksymetylo-5-okso-2-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: (Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = CH2OC18H37, każdy R1 = CH3, m = 1)
a) Wytwarzanie l-0-oktadecylo-3-0-benzyloglicerolu
Do 12,0 g 60% wodorku sodu w oleju mineralnym (30 mmoli, wolny od oleju przemyty eterem naftowym) dodaje się 32,4 g (300 mmoli) alkoholu benzylowego w 200 ml suchego dimetyloformamidu. Zawiesinę ogrzewa się w strumieniu azotu do 80° i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 45 minut, po czym dodaje się 63,2 g (0,19 mola) epoksydu (wytworzonego przez utlenianie nadkwasem allilooktadecyloeteru) w 100 ml dimetyloformamidu i utrzymuje się w temperaturze 80° w ciągu 15 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru diemetylowego w stosunku 3:2, otrzymując woskowate ciało stałe o niskiej temperaturze topnienia.
b) Wytwarzanie l-0-oktadecylo-3-0-benzylodihydroksyacetonu
Do kompleksu wytworzonego w-60° przez dodanie 10,4 ml suchego dimetylosulfotlenku do 8,9 g (70 mmoli) chlorku oksalilu w 150 ml chlorku metylenu, wkrapla się 27,0 g (62,2 mmola) związku wytworzonego w etapie a). Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 50 ml trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę odstawia się do ogrzania do 0° w ciągu 30 minut, po czym zadaje ją 75 ml wody. Po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury pokojowej warstwę organiczną oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej, który po odstaniu zestala się. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu mieszaniny eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3 daje białe ciało stałe.
c) Wytwarzanie 2-benzyloksymetylo-2-hydroksy-l-oktadecylo-ksyheks-5-enu
1,12 (8 mmoli) 4-bromo-l-butenu w 15 ml suchego eteru podaje się reakcji z 200 mg wiórków magnezowych, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 1 godzny. Otrzymany odczynnik Grignarda oziębia się do -60° i traktuje za pomocą 2,16 g (5 mmoli) związku wytworzonego w etapie b) w 30 ml eteru. Po jednej godzinie w -60° mieszaninę ogrzewa się w ciągu nocy do temperatury pokojowej, po czym zadaje nasyconym wodnym roztworem octanu amonu i rozdziela. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie octanem amonu, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, po czym usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru dietylowego. Otrzymuje się bezbarwny olej.
d) Wytwarzanie 5-benzyloksymetylo-2-hydroksy-5-oktadecylo-ksymetylotetrahydrofuranu
6,0 g (12,3 mmola) związku wytworzonego w etapie c) w 100 ml chlorku metylenu traktuje się ozonem w -60°. Po zużyciu olefiny dodaje się 25 ml siarczku dimetylu i odstawia mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3. Otrzymuje się bezbarwny olej.
e) Wytwarzanie 5-benzyloksymetylo-5-oktadecyloksymetylo-4,5-dihydro-2-/3H/furanonu
Do roztworu 1,6 g (7,4 mmola) chloromianu pirydyniowego w 25 ml chlorku metylenu dodaje się w atmosferze azotu 13,2g (6,5 mmola) związku wytworzonego w etapie d) w 25 ml chlorku metylenu. Po 18 godzinach w 25°, roztwór rozcieńcza się w 150 ml eteru, przesącza przez żel krzemionkowy i przesącz odparowuje, otrzymując olej. Olej poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3. Otrzymuje się bezbarwny olej.
f) Wytwarzanie 5-hydroksymetylo-5-oktadecyloksymetylo-4,5-dihydro-2/3H/furanonu
Mieszaninę zawierającą 10,7 g (21,83 mmola) związku wytworzonego w etapie e), 300 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody w stosunku 9:1 i 1,5 g 5% palladu na węglu (50% zawartości wody) umieszcza się w butli ciśnieniowej i uwodornia w 40° pod ciśnieniem wodoru 344,8 kPa.
151 436
Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z metanolu, otrzymując ciało stałe.
g) Wytwarzanie produktu końcowego
Do 860 g (2,16 mmola) związku wytworzonego w etapie f), 29 mg (0,24 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 0,42 ml (3 mmola) trietyloaminy w 10 ml benzenu dodaje się 455 mg (3,2 mmole) 2-chloro-2-okso-l,3,2-dioksafosfolanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość zadaje się 10 ml suchego acetonitrylu, oziębia w celu wydzielenia nadmiaru skondensowanej trimetyloaminy i ogrzewa w zamkniętej rurze pod ciśnieniem w ciągu 20 godzin w 70°. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, rozcieńcza równą objętością acetonitrylu, sączy i otrzymane białe ciało stałe rekrystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i acetonu. Otrzymuje się ciało stałe o temperaturze topnienia 215-220° (rozkład).
Przykład II. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-2-/ oktadecylo-5-okso-2-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego; /Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = C18H37, m = 1, każdy R1 — CH3/
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 235-240°.
Przykład III. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-[tetrahydro-2-/2-oktadecyloksyetylo/4-okso-2-furanylo]metoksyfosfmyloksy/N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = CH2CH2OC18H37, m = 1, każdy R1 = CH3/
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 107° (rozkład).
Przykład IV. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[hydroksy-2-[-[tetrahydro-2-/oktadecyloksymetylo/-5-okso-2-furanylo]-etoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = CH2OCieH37, m = 2, n = 2, każdy Rn = CH3/
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 145° (rozkład)
Przykład V. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[/2-oktadecyloksymetylotetrahydro-2-furanylo-metoksy/-hydroksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa la, pierścień o wzorze a), R = CH2OCieH37, m = 1, każdy R1 =CH3/
a) Wytwarzanie tetrahydro-2-oktadecyloksymetylo-2-furanometanolu
Do mieszaniny 2,64 g (0,020 mola) 2,2-bis-/hydroksymetylo/-tetrahydrofuranu i 2,2 g (0,0066 mola) bromooktadekanu w 8 ml mieszaniny dimetylosulfotlenku i tetrahydrofuranu w stosunku 1:1 dodaje się 1,84 g (0,0264 mola) subtelnie sproszkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym wylewa do lOOml wody, rozcieńcza 20ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje eterem. Wyciąg eterowy przemywa się wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i usuwa eter pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym , stosując jako eluent mieszaninę eteru metylowo-t-butylowego i heksanu w stosunku 3:1. Otrzymuje się żądany związek w postaci wosku.
Produkt wytwarza się postępując w sposób analogiczny do opisanego w ostatnim etapie przykładu I. Otrzymuje się białe ciało stałe o temperaturze topnienia 232-235°C.
Przykład VI. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-3-/oktadecylo-5-okso-3-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego /Podgrupa Ic, R = CieH37, m= 1, każdy R1 =CH3/
a) Wytwarzanie 2-benzyloksymetylo-l-sikosanu
Do zawiesiny 5,0 g bromku metylotrifenylofosfoniowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 4,0 ml triamidu heksametylofosforu dodaje się stopniowo w trakcie mieszania 27 ml 0,5 M bis-trimetylosililoamidu potasu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym oziębia do -60° (w łaźni suchy lód/oceton), traktuje kroplami roztworem 8,0 g (210 mmoli) związku z przykładu llb) w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 1 godziny w -60° i w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni lodowej. Substancje stałe odsącza się, a
151 436 przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania oleju. Olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowot-butylowego w stosunku 9:1. Otrzymuje się żółty olej.
b) Wytwarzanie 3-benzyloksymetylo-3-oktadecylocyklobutanonu
Mieszaninę zawierającą 7,18 g (19 mmoli) związku wytworzonego powyżej w etapie a), 75 ml bezwodnego eteru dietylowego i l,4g połączenia cynk-miedź osłania się w trakcie mieszania azotem, po czym wkrapla w temperaturze pokojowej roztwór zawierający 3,63 g (20 mmoli) chlorku trichloroacetylu i 3,06 g (20 mmoli) oksychlorku fosforu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin odsącza się sole, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowo-t-butylowego w stosunku 9:1. Otrzymuje się żółty olej.
c) Wytwarzanie 4-benzyloksymetylo-4-oktadecylo-4,5-dihydro-2/3H/-furanonu
Roztwór zawierający 2,27 g (5,1 mmoli) związku wytworzonego powyżej w etapie b) i 2,2 g (12,75 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu, utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszając w ciągu 10 godzin, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, przemywa 10 ml 2M roztworu wodorosiarczynu sodu, dwukrotnie przemywa 10 ml 2M roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 10 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do uzyskania bezbarwnej cieczy. Otrzymaną ciecz poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowo-t-butylowego w stosunku 7:3. Otrzymuje się bezbarwną ciecz.
Następnie postępuje się w sposób opisany w przykładzie If i Ig, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 251-256°.
Przykład VII. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[/oktadecylotetrahydro-3-furanylometoksy/hydroksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Id, R = Ci8H37, m= 1, każdy Ri =CH3/.
a) Wytwarzanie 3-benzyloksy-3-oktadecylotetrahydrofuranu
Roztwór 1,0 g (2,1 mmole) związku z przykładu VIc/ w 25 ml bezwodnego toluenu w atmosferze azotu oziębia się do -70° (łaźnia metanol/suchy lód), po czym wkrapla w ciągu 45 minut 3,2 ml 1,0 M wodorku diizobutyloglinu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin utrzymując temperaturę -70°, a następnie ostrożnie wylewa do mieszaniny 1 ml kwasu octowego i 80 g wody z lodem. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje dwukrotnie 20 ml toluenu. Połączone wyciągi toluenowe przemywa się 20 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie 20 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do uzyskania oleju. Olej rozpuszcza się w roztworze zawierającym 0,366g (3,15mmoli) trietylosilanu i 10ml suchego chlorku metylenu, oziębia do -20° (łaźnia izopropanol/suchy lód) i traktuje za pomocą 0,326 g (2,3 mmola) eteratu trifluorku boru. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę -20°, po czym dodaje 5 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu i odstawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa 5 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania oleju. Olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowo-t-butylowego w stosunku 9:1. Otrzymuje się olej.
Następnie postępuje się w sposób opisany w przykładzie If/ i Ig/, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-241° (rozkład).
Przy kład VIII. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[hydroksy/tetrahydro/-3-/oktadecyloksymetylo-5-okso-3-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ic/, R = CH2OCieH37, m= 1, każdy Ri = CH3
W sposób analogiczny do opisanego w przykładach VIa/, b/, c/, If/, g/ otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 220-225° (rozkład)
Przykład IX. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-hydroksy-[-l-oktadecyloksykarbonylo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]-N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa le/, R3 = OC18H37, m = 1, każdy R1 = CH3/
151 436
a) Wytwarzanie 3-hydroksymetyló-N-oktadecyloksykarbonylopiperydyny
Do roztworu 10,52g (91 mmoli) 3-piperydynometanolu w 100ml dichlorometanu i 13,3ml (96 mmoli) trietyloaminy dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 86 mmoli chloromrówczanu oktadecylu w toluenie. Otrzymaną mieszaninę odstawia się w celu przereagowania na 24 godziny, po czym przemywa wodą. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, wyciągi organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy stały produkt. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan. Otrzymuje się białe ciało stałe.
b) Wytwarzanie żądanego produktu
0,5 g (1,22 mmola) związku wytworzonego powyżej w etapie a) rozpuszcza się w 20 ml benzenu, zawierającego 15 mg Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny i 0,21 ml (l,52mmole) trietyloaminy. Do mieszaniny dodaje się 0,23g (1,62mmole) 2-chloro-2-okso-l,3,2-dioksafosfolanu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Sole odsącza się, a pozostałość zadaje suchym acetonitrylen i oziębia do -78°. Trimetyloamina kondensuje, naczynie reakcyjne zamyka się ogrzewa do 60° i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się na łaźni lód-metanol, substancje stałe odsącza się, przemywa acetonitrylem i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu, metanolu i wody w stosunku 2:1:0,2. Otrzymuje się białe ciało stałe o temperaturze topnienia >230°.
Przykład X. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-hydroksy-[l-heksadecyloksykarbonylo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego:/Podgrupa Ie, R3 = OC16H33, m — 1, każdy R1 = CH3/
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia >230°.
Przykład XI. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-hydroksy[l-heksadekanoilo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ie, R3 — C15H31, m= 1, każdy R1 =CH3/
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 229°.
Claims (2)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, rodnikCi4-iealkilowy, grupę o wzorze CH2OR2 lub CH2CH2OR2, w których R2 oznacza rodnik Cu-iealkilowy, każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie rodnik Ci-3alkilowy, m jest równe 1 lub
- 2, R4 i R5 razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze a), b), c), d), e), f) lub g), przy czym R3 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową. alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-24 atomach węgla, z tym, że gdy R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają i/ pierścień o wzorze e/, to R oznacza wodór oraz ii/ oznaczają pierścień inny niż e/, to R ma znaczenie inne niż wodór, znamienny tym, że związek o wzorze L, w którym R, R4, Rs i m mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze CC, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.R o /Rl ii ©/ (CH2im°‘F>“O'(CH2,2 ‘N<“R1\.<1Wzór 1N-Rj R1Wzór CCWzór CCCR , θ/0_Ι (CH2>m-°ZO—1Wzór LCl-PWzór LL
ęk Wzór a) Wzór b) Wzór c) Wzór d) 0=C-Ro 1 3 a Wzór e) Wzór f) HO (CH2)mOBn^ (CH2)mOBnXIIXIIIΙΛ iSchemat 1 str 1 ccXIV v (CH2^nOBn X)Va (CH2)mOBnCH2=CHCH2CH2 OH V |CH2)mOBn ©CkRICH2)mOH [CCC R^+Rg = pierścień f) lub g) JSchemat 1 str 2QJCH2)m0H ICH^OHIX *UcR '(CH^OH [CCC R^+R^ pierścień a) lub b) 3(CH2)mOBn X XI (CH^OBn 0 ' (CH2)mOHCCCC R^+Rg= pierścień c) lub d)3Schemat 1 str 3
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL27518686A PL151436B1 (pl) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL27518686A PL151436B1 (pl) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL275186A1 PL275186A1 (en) | 1989-07-24 |
PL151436B1 true PL151436B1 (pl) | 1990-09-28 |
Family
ID=20044498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL27518686A PL151436B1 (pl) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL151436B1 (pl) |
-
1986
- 1986-08-15 PL PL27518686A patent/PL151436B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL275186A1 (en) | 1989-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE38333E1 (en) | Antiviral phosphonomethoxy nucleotide analogs having increased oral bioavailability | |
AU643533B2 (en) | 9-purinyl phosphonic acid derivatives | |
JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
EP0343133B1 (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
KR950006713B1 (ko) | 6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 항 비루스제 | |
CA1336978C (en) | Bisphosphonates | |
US5696263A (en) | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkylsubstituted alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives | |
EP0164970A2 (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
EP2250180A1 (en) | Phosphate derivatives of substituted benzoxazoles | |
SE452159B (sv) | Oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror, deras neutrala salter, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar | |
US5284837A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
US4673672A (en) | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides | |
PL151436B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych | |
PT89098B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de guanina | |
US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
JP2006524672A (ja) | ウイルス感染の治療において使用するための複素環式化合物 | |
EP0213082B1 (en) | Substituted hydroxy-heterocyclyl-alkoxy phosphinyloxy trialkylaminium hydroxide inner salt oxides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
KR940011222B1 (ko) | 치환된 하이드록시-헤테로사이클릴-알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염 산화물의 제조방법 | |
JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
HU202245B (en) | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
DE69113338T2 (de) | Pyranobenzoxadiazolderivate. | |
US4605660A (en) | Indeno[2,1-c]pyridine compounds, and their use as calcium channel blockers | |
DK151630B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater | |
WO2004026242A2 (en) | Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation |