PL151436B1 - Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 436

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.⁵ C07D 211/26

Zgłoszono: 86 08 15 (P. 275186) C07D 307/14 //C07F 9/65

Pierwszeństwo-URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 89 07 24

Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31

CZYTELNIA

Urzędu Pałentc *ego

·.' 1’ '^di^;

Twórca wynalazku —

Uprawniony z patentu: SandozA.G.,

Bazylea (Szwajcaria)

Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych, mających zastosowanie jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako środki przeciwnowotworowe.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, rodnik Ci 4-1 ealkilowy, grupę o wzorze -CH2OR2 lub -CH2CH2OR2, w których R2 oznacza rodnik Ci 4-1 ealkilowy, każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie rodnik Ci-ealkilowy, m jest równe 1 lub 2, R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze a(, b), c), d), e), f) lub g), przy czym R3 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-24 atomach węgla, z tym, że gdy R4 i R5 razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają 1/ pierścień o wzorze e), to R oznacza wodór oraz ii/ oznaczają pierścień inny niż e/, to R ma znaczenie inne niż wodór.

Przykładami poszczególnych grup związków objętych zakresem wynalazku są:

Podgrupa la/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze a) lub b), zwłaszcza o wzorze a);

Podgrupa Ib/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze

c) lub d), zwłaszcza o wzorze c);

Podgrupa Ic/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze ^g)^; ... .

Podgrupa Id/, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze 0; _

Wśród związków wymienionych podgrup korzystne są te, w których R oznacza R', który oznacza rodnik n-Ci 6-1 ealkilowy, grupę o wzorze CH2OR2' lub CH2CHOR2', w których R2' oznacza rodnik n-Ci 6-1 ealkilowy (podgrupy la' itd). Zwłaszcza korzystne są związki, w których R

151 436 oznacza R, który oznacza rodnik n-C-ie-iealkilowy lub grupę CH2OR2' (podgrupy Iaitd). Szczególnie korzystne są związki, w których R oznacza R, zdefiniowany powyżej, m jest równe 1, a każdy z R1 oznacza CH3 (podgrupy Ia'itd).

Następną podgrupę związków jest podgrupa Ie, w której R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze e). Wśród związków tej podgrupy korzystne są te, w których R3 oznacza R3', który oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-20 atomach węgla, m jest równe 1 (podgrupa Ie'). Zwłaszcza korzystne są związki, w których R3 oznacza R3, który oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-18 atomach węgla, m jest równe 1 (podgrupa Ie). Szczególnie korzystne są związki, w których Ra oznacza R3', który oznacza grupę alkoksylową, aleknoksylową lub alkonoksylową, zwłaszcza alkoksylową, każda o 12-18 atomach węgla, m jest równe 1 (podgrupa Ie').

Korzystne jest, gdy w związkach o wzorze 1 i wszystkich podgrupach podstawniki R1 są takie same.

Szczególnie korzystnymi związkami są:

wewnętrzny 4-tlenek wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-2-/oktadecylo-5-okso-2-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego, wewnętrzny 4-tlenek wodorotlenku 2-[/2-oktadecyloksymetylotetrahydro-2-furanylometoksy/-hydroksyfosfinyloksy]N,N,N- trimetyloetanoaminio wego.

wewnętrzny 4-tlenek wodorotlenku 2-hydroksy-[l-oktadecyloksykarbonylo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego.

Związki o wzorze 1 sposobem według wynalazku wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze 1 ze związkiem o wzorze CC, w których to wzorach R, R-ι, R4, Rs i m mają wyżej podane znaczenie.

Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak niższy alkanol, np. metanol lub etanol, węglowodór aromatyczny, np. toluen lub benzen, dialkiloamid, taki jak dimetyloformamid albo acetonitryl, w temperaturze np. 50-70°C.

Związki wyjściowe o wzorze L można wytwarzać, poddając reakcji związek o wzorze CCC ze związkiem o wzorze LL, w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform albo węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak Ci -4-trialkiloamina, np. trietyloamina i ewentualnie katalizatora, np. 4-dimetyloaminopirydyny, w temperaturze np. 20-40°C.

Wyjściowy związek o wzorze CCC można wytworzyć według lub analogicznie do reakcji przedstawionej na schemacie 1, w którym Bn oznacza grupę benzylową, M oznacza metal alkaliczny lub ziem alkalicznych, Y oznacza 0 lub S, Z oznacza CH2 lub C = 0, E oznacza CC, Br, J lub grupę toluenosulfonylową.

Przykłady warunków procesów reakcji schematu 1 podano celem ilustracji w tabeli 1 oraz w przykładach.

Zastosowano następujące skróty nazw rozpuszczalników:

JC = obojętny organiczny, MC = węglowodór, HalHC = chlorowcowany węglowodór, THF = tetrahydrofuran, DMSO = dimetylosulfotlenek, DMA = dimetyloacetamid, DMS=dimetylosiarczek, DMF = dimetyloformamid.

I

Tabela

Reakcja	Typ/ etapy	Warunki/reagenty	Temperatura °C	Rozpuszczalnik
1	2	3	4	5
1		Dodaje się alkohol benzylowy; MH, korzystnie wodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza NaH	30-100	JO, taki jak dialkiloamid, np. DMF, DMA, aromatyczny HC, np. toluen, benzen, ksylen; eter cykliczny np. THF
IA		Dodaje się benzyloksymetylolit	-100do-60	JO, taki jak niższy eter dialkilowy, np.

eter dietylowy lub eter cykliczny np. THF

1	2	3	4	5
2	utlenianie	i/utleniacz na bazie chromu np. chlorochromian pirydyniowy lub ii/ a/ bezwodnik, np. /CFjCO/jO lub chlorek kwasowy, np. /COCl/a plus np. DMSO b/ Ci-»trialkiloamina, np. /CsHs/sN	20-40 -78 do 25, zwłaszcza JO, taki jak HalCH, np. CHsCU -78 do 0 JO, taki jak HalCH, np. CHaCU 0-25 aromatyczny HC, np. toluen lub ksylen
3		a/ wytwarzanie CHa=CHCHiCH»M /XX/z M np. Li lub Mg+Halo alken np. 4-bromo-l-buten b/ poddaje się reakcji XX z IV	20-65. -78do20	alifatyczny lub cykliczny eter, np. THF . lub mieszanina, np. z pentanem lub heksanem
4		a/ Oi w strumieniu Oi b/ dodaje się środek redukujący, np. fosforyn trialkilowy lub siarczek dialkilowy, np. DMS	-78 do-50 20-30	jak w 2 V
5		trialkilosilan, np. /C>Hi/iSiH 4- kwas Lewisa, np. eterat trifluorku boru jako katalizator	-30do0	jak w 2 i/
6		Pd, PdOH, Pt /C jako katalizator+Hi pod ciśnieniem 103,4-452,8 kPa	20-50	niższy alkanol, np. CiHeOH, CH3OH +ewentualnie 15% HaO
BA		dodaje się RaE XXI, w obecności MOH	15-50	JO, taki jak dialkilamid np. DMF, DMA, aromatyczny HC, np. toluen, benzen, ksylen lub mi^zaniny albo DMSO, cykliczny eter np. THF lub mieszanina
A	utlenianie	GdyY=0jakw2 Gdy Y = S powietrze lub Oa + Pt/C	jak w2 20-70	cykliczny eter np. dioksan
B	hydrogenoliza	jak w 6	jaKw6	jakw6
AA		bromek metylotrifenylofosfoniowy; obecność zasady, np. MH, zwłaszcza wodorku metalu alkalicznego lub bis-trimetylosililoamidu potasu	-70 do-20	JO, taki jak cykliczny eter, np. THF +ewentualnie aktywowany rozpuszczalnik, np. triamid heksametylo- fosforu
BB		a/ ZN/CU środek sprzęgający b/ CCliCOBr lub zwłaszcza CCbCOCl + PDCl	20-40	JO, taki jak eter dialkilowy, np. eter dietylowy lub eter metylowo-t-butylowy lub eter cykliczny np. THF
CC		kwas chlorowconadbenzoesowy zwłaszcza kwas m-chloronadbenzoesowy	40-60	JO, chlorowany HC np. CH2CU
DD	hydrogenoliza	jak w 6	jak w 6	jak w 6
AAA		a//i-C4H®/AlH; N2 b/ niższy trialkilosilan, zwłaszcza /CaHs/sSiH + kwas Lewisa, zwłaszcza trifluorek boru	-80 do-50
CA		EC/O/Ba w aminie (zasada) np. pirydynie lub trialkiloaminie, zwłaszcza metyloaminie	-20 do 30	JO, taki jak aromatyczny HC, np. benzen lub toluen lub alifatyczny HalHC, np. CHCU CHaCU

Związki pośrednie, zawierające podstawniki inne niż opisane w schemacie reakcji można wytwarzać sposobami analogicznymi lub są one albo znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów.

Wymienione powyżej związki wyjściowe są znane i/lub mogą być wytwarzane w sposób analogiczny do znanych metod.

Produkty końcowe i związki pośrednie można wyodrębniać i oczyszczać znanymi metodami. Związki pośrednie można również stosować bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.

Dla znawcy oczywiste jest, że związki o wzorze 1 mogą występować w postaci racemicznej lub enancjomerycznej i wynalazek obejmuje wszystkie postaci.

Postaci enancjomeryczne można wyodrębniać w znany sposób, np. przez rozdzielenie produktów końcowych lub pośrednich lub przez zastosowanie optycznie czynnego związku wyjściowego.

Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako środki przeciwnowotworowe, służą więc do hamowania wzrostu rozmaitych chłoniaków, mięsaków, szpiczaków i białaczek. Działanie przeciwnowotworowe związków o wzorze 1 można wykazać za pomocą badania cytotoksyczności komórek nowotworowych (test TCC) w sposób następujący:

W płytkach do mikromiareczkowania o płaskim dnie (Nune Roskilde, Dania) umieszcza się chłoniak Abelson 8,1 YAC, L1210, P 815, mięsak włóknisty Meth A lub świeże komórki ludzkiego nerwiaka niedojrzałego w DMEM +10% surowicy płodowej cielęcia, po czym płytki zawierające . komórki nowotworowe indukuje się z 1,3 i 5pg badanego związku w ciągu 6-72 godzin. Ilość komórek nowotworowych obecnych w próbkach Abelson 8.1, YAC, L1210 i P815 określa się przez pomiar alkalicznej fosfatazy w sposób następujący.

Płytki z komórkami nowotworowymi odwirowuje się (500 xg) w ciągu 10 minut. Następnie, bez przemywania dodaje się 100μ1 MgCk * 6H20,2,5 μΜ p-nitrofenylofosforanu i 10 mg Triton X-100. Próbki inkubuje się w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej i kończy reakcję enzymaty 100pg MgCbną dodaniem 100μΐ 0,5 N Na OH. Mierzy się absorbancję przy 405 nm, stosując aparat Tritartek 03 mg Triton Χ-100. Multiskau.

Ilość komórek nowotworowych w próbkach mięsaka włóknistego. Meth A i ludzkiego nerwiaka niedojrzałego mierzy się za pomocą ³H-tymidyny w sposób następujący:

Po 72 godzinach komórki dokładnie przemywa się i każdą traktuje za pomocą około 0,1 //C ³H-tymidyny. Po 4-6 godzinach komórki łączy się, stosując handlowy zbieracz komórek i mierzy się radioaktywność przesączu w liczniku scyntylacyjnym.

Działanie przeciwnowotworowe związków o wzorze 1 można również wykazać stosując badanie wpływu na cytotoksyczność testem ET-I8-OCH3 w sposób następujący;

Duże komórki żerne szpiku kostnego /10⁵/wydrążenie/, otrzymane z myszy /BALB/CX57/BLe/Fl inkubuje się z 10^g l-oktadecylo-2-metoksy-3-fosforylocholiny /ET-I8-OCH3/ w ciągu 24 godzin w płytkach do mikromiareczkowania o płaskim dnie (Nunc Roskilde, Dania), po czym odwirowuje się i przemywa jednokrotnie. Następnie do płytek dodaje się komórki nowotworowe Abelson 8,1 w DMEM +10% surowicy płodowej cielęcia oraz 1,3 i 5//g badanego związku.

Za pomocą próby alkalicznej fosfatazy mierzy się hamowanie lub wzmaganie efektu cytotoksycznego, przyjmując cytotoksyczność samego ET-I8-OCH3 /10/zg/ za 100%. Określa się wartości otrzymane po 72 godzinach dla 1,3 i 5 μ% badanego związku.

Użyteczność związków o wzorze 1 w leczeniu nowotworów można dodatkowo przedstawić w sposób następujący:

U myszy BALB/C wywołuje się komórki mięsaka włóknistego Meth A przez podanie metylocholantrenu, zgodnie z procedurą opisaną przez Old i wsp. /L. J.Old. E. A. Boyse. D.A. Ciarkę i E. Carswell, Ann. N.Y. Acad.Sci., 101,80 /1962/ .Komórki nowotworowe zbiera się z jamy otrzewnej 10-12 dni po podaniu metylocholantrenu. Jako kontrolę stosuje się 10 myszy CBF1 w wieku 10-12 tygodni. Każdym implantowano 7,3 · 10® komórek mięsaka Meth A. Drugą grupę 10 myszy CBFi implantowano za pomocą 7,3 · 10® komórek mięsaka Meth A każdą, a po upływie jednego dnia każdą mysz potraktowano doustnie za pomocą 5-50 jug badanego związku dziennie, w ciągu 20 lub 27 dni. Wzrost nowotworu i utrzymanie się przy życiu określano w 7,14,21 i 28 dniu po implantacji nowotworu.

Tak więc stwierdzono zastosowanie związków o wzorze 1 jako środków przeciwnowotworowych, przy czym dzienne dawki wynoszą około 500-2000 mg, korzystnie 1000-1500 mg, dogodnie podawanych w podzielonych dawkach 125-2000 mg, korzystnie 250-1500 mg 1-4 razy dziennie lub w postaci kontrolowanego uwalniania albo np. 20 mg/kg dożylnie w ciągu okresu 24 godzin. Typowa dawka doustna zawiera 300-600 mg (dawka jednostkowa zwłaszcza 300-500 mg, szczególnie 350-450).

Leczenie nowotworu polega na podawaniu osobnikowi wymagającemu takiego leczenia związku o wzorze 1.

Związki można podawać same lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i ewentualnie innymi dodatkami, doustnie w postaci takiej jak tabletki, proszki dyspergowalne, granulki, eliksyry, kapsułki lub zawiesiny albo pozajelitowo w postaci takiej jak sterylne roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania.

151 436 5

Z uwagi na łatwość wytwarzania i podawania, korzystnymi preparatami farmaceutycznymi są kompozycje stałe, zwłaszcza tabletki i twardo-wypełnione lub wypełnione cieczą kapsułki.

Następujące przykłady, w których temperaturę podano w °C, ilustrują wynalazek.

Przykład I. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-2-/oktadecyloksymetylo-5-okso-2-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: (Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = CH2OC18H37, każdy R1 = CH3, m = 1)

a) Wytwarzanie l-0-oktadecylo-3-0-benzyloglicerolu

Do 12,0 g 60% wodorku sodu w oleju mineralnym (30 mmoli, wolny od oleju przemyty eterem naftowym) dodaje się 32,4 g (300 mmoli) alkoholu benzylowego w 200 ml suchego dimetyloformamidu. Zawiesinę ogrzewa się w strumieniu azotu do 80° i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 45 minut, po czym dodaje się 63,2 g (0,19 mola) epoksydu (wytworzonego przez utlenianie nadkwasem allilooktadecyloeteru) w 100 ml dimetyloformamidu i utrzymuje się w temperaturze 80° w ciągu 15 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru diemetylowego w stosunku 3:2, otrzymując woskowate ciało stałe o niskiej temperaturze topnienia.

b) Wytwarzanie l-0-oktadecylo-3-0-benzylodihydroksyacetonu

Do kompleksu wytworzonego w-60° przez dodanie 10,4 ml suchego dimetylosulfotlenku do 8,9 g (70 mmoli) chlorku oksalilu w 150 ml chlorku metylenu, wkrapla się 27,0 g (62,2 mmola) związku wytworzonego w etapie a). Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 50 ml trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę odstawia się do ogrzania do 0° w ciągu 30 minut, po czym zadaje ją 75 ml wody. Po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury pokojowej warstwę organiczną oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej, który po odstaniu zestala się. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu mieszaniny eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3 daje białe ciało stałe.

c) Wytwarzanie 2-benzyloksymetylo-2-hydroksy-l-oktadecylo-ksyheks-5-enu

1,12 (8 mmoli) 4-bromo-l-butenu w 15 ml suchego eteru podaje się reakcji z 200 mg wiórków magnezowych, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 1 godzny. Otrzymany odczynnik Grignarda oziębia się do -60° i traktuje za pomocą 2,16 g (5 mmoli) związku wytworzonego w etapie b) w 30 ml eteru. Po jednej godzinie w -60° mieszaninę ogrzewa się w ciągu nocy do temperatury pokojowej, po czym zadaje nasyconym wodnym roztworem octanu amonu i rozdziela. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie octanem amonu, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, po czym usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru dietylowego. Otrzymuje się bezbarwny olej.

d) Wytwarzanie 5-benzyloksymetylo-2-hydroksy-5-oktadecylo-ksymetylotetrahydrofuranu

6,0 g (12,3 mmola) związku wytworzonego w etapie c) w 100 ml chlorku metylenu traktuje się ozonem w -60°. Po zużyciu olefiny dodaje się 25 ml siarczku dimetylu i odstawia mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3. Otrzymuje się bezbarwny olej.

e) Wytwarzanie 5-benzyloksymetylo-5-oktadecyloksymetylo-4,5-dihydro-2-/3H/furanonu

Do roztworu 1,6 g (7,4 mmola) chloromianu pirydyniowego w 25 ml chlorku metylenu dodaje się w atmosferze azotu 13,2g (6,5 mmola) związku wytworzonego w etapie d) w 25 ml chlorku metylenu. Po 18 godzinach w 25°, roztwór rozcieńcza się w 150 ml eteru, przesącza przez żel krzemionkowy i przesącz odparowuje, otrzymując olej. Olej poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3. Otrzymuje się bezbarwny olej.

f) Wytwarzanie 5-hydroksymetylo-5-oktadecyloksymetylo-4,5-dihydro-2/3H/furanonu

Mieszaninę zawierającą 10,7 g (21,83 mmola) związku wytworzonego w etapie e), 300 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody w stosunku 9:1 i 1,5 g 5% palladu na węglu (50% zawartości wody) umieszcza się w butli ciśnieniowej i uwodornia w 40° pod ciśnieniem wodoru 344,8 kPa.

151 436

Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z metanolu, otrzymując ciało stałe.

g) Wytwarzanie produktu końcowego

Do 860 g (2,16 mmola) związku wytworzonego w etapie f), 29 mg (0,24 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 0,42 ml (3 mmola) trietyloaminy w 10 ml benzenu dodaje się 455 mg (3,2 mmole) 2-chloro-2-okso-l,3,2-dioksafosfolanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość zadaje się 10 ml suchego acetonitrylu, oziębia w celu wydzielenia nadmiaru skondensowanej trimetyloaminy i ogrzewa w zamkniętej rurze pod ciśnieniem w ciągu 20 godzin w 70°. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, rozcieńcza równą objętością acetonitrylu, sączy i otrzymane białe ciało stałe rekrystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i acetonu. Otrzymuje się ciało stałe o temperaturze topnienia 215-220° (rozkład).

Przykład II. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-2-/ oktadecylo-5-okso-2-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego; /Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = C18H37, m = 1, każdy R1 — CH3/

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 235-240°.

Przykład III. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-[tetrahydro-2-/2-oktadecyloksyetylo/4-okso-2-furanylo]metoksyfosfmyloksy/N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = CH2CH2OC18H37, m = 1, każdy R1 = CH3/

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 107° (rozkład).

Przykład IV. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[hydroksy-2-[-[tetrahydro-2-/oktadecyloksymetylo/-5-okso-2-furanylo]-etoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ib, pierścień o wzorze c), R = CH2OCieH37, m = 2, n = 2, każdy Rn = CH₃/

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 145° (rozkład)

Przykład V. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[/2-oktadecyloksymetylotetrahydro-2-furanylo-metoksy/-hydroksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa la, pierścień o wzorze a), R = CH2OCieH37, m = 1, każdy R1 =CH3/

a) Wytwarzanie tetrahydro-2-oktadecyloksymetylo-2-furanometanolu

Do mieszaniny 2,64 g (0,020 mola) 2,2-bis-/hydroksymetylo/-tetrahydrofuranu i 2,2 g (0,0066 mola) bromooktadekanu w 8 ml mieszaniny dimetylosulfotlenku i tetrahydrofuranu w stosunku 1:1 dodaje się 1,84 g (0,0264 mola) subtelnie sproszkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym wylewa do lOOml wody, rozcieńcza 20ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje eterem. Wyciąg eterowy przemywa się wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i usuwa eter pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym , stosując jako eluent mieszaninę eteru metylowo-t-butylowego i heksanu w stosunku 3:1. Otrzymuje się żądany związek w postaci wosku.

Produkt wytwarza się postępując w sposób analogiczny do opisanego w ostatnim etapie przykładu I. Otrzymuje się białe ciało stałe o temperaturze topnienia 232-235°C.

Przykład VI. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tleneku wodorotlenku 2-[hydroksy-/tetrahydro/-3-/oktadecylo-5-okso-3-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego /Podgrupa Ic, R = CieH37, m= 1, każdy R1 =CH3/

a) Wytwarzanie 2-benzyloksymetylo-l-sikosanu

Do zawiesiny 5,0 g bromku metylotrifenylofosfoniowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 4,0 ml triamidu heksametylofosforu dodaje się stopniowo w trakcie mieszania 27 ml 0,5 M bis-trimetylosililoamidu potasu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym oziębia do -60° (w łaźni suchy lód/oceton), traktuje kroplami roztworem 8,0 g (210 mmoli) związku z przykładu llb) w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 1 godziny w -60° i w ciągu 1 godziny w temperaturze łaźni lodowej. Substancje stałe odsącza się, a

151 436 przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania oleju. Olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowot-butylowego w stosunku 9:1. Otrzymuje się żółty olej.

b) Wytwarzanie 3-benzyloksymetylo-3-oktadecylocyklobutanonu

Mieszaninę zawierającą 7,18 g (19 mmoli) związku wytworzonego powyżej w etapie a), 75 ml bezwodnego eteru dietylowego i l,4g połączenia cynk-miedź osłania się w trakcie mieszania azotem, po czym wkrapla w temperaturze pokojowej roztwór zawierający 3,63 g (20 mmoli) chlorku trichloroacetylu i 3,06 g (20 mmoli) oksychlorku fosforu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin odsącza się sole, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowo-t-butylowego w stosunku 9:1. Otrzymuje się żółty olej.

c) Wytwarzanie 4-benzyloksymetylo-4-oktadecylo-4,5-dihydro-2/3H/-furanonu

Roztwór zawierający 2,27 g (5,1 mmoli) związku wytworzonego powyżej w etapie b) i 2,2 g (12,75 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu, utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszając w ciągu 10 godzin, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, przemywa 10 ml 2M roztworu wodorosiarczynu sodu, dwukrotnie przemywa 10 ml 2M roztworu wodorowęglanu sodu, następnie 10 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do uzyskania bezbarwnej cieczy. Otrzymaną ciecz poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowo-t-butylowego w stosunku 7:3. Otrzymuje się bezbarwną ciecz.

Następnie postępuje się w sposób opisany w przykładzie If i Ig, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 251-256°.

Przykład VII. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[/oktadecylotetrahydro-3-furanylometoksy/hydroksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Id, R = Ci₈H₃₇, m= 1, każdy Ri =CH3/.

a) Wytwarzanie 3-benzyloksy-3-oktadecylotetrahydrofuranu

Roztwór 1,0 g (2,1 mmole) związku z przykładu VIc/ w 25 ml bezwodnego toluenu w atmosferze azotu oziębia się do -70° (łaźnia metanol/suchy lód), po czym wkrapla w ciągu 45 minut 3,2 ml 1,0 M wodorku diizobutyloglinu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin utrzymując temperaturę -70°, a następnie ostrożnie wylewa do mieszaniny 1 ml kwasu octowego i 80 g wody z lodem. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje dwukrotnie 20 ml toluenu. Połączone wyciągi toluenowe przemywa się 20 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie 20 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do uzyskania oleju. Olej rozpuszcza się w roztworze zawierającym 0,366g (3,15mmoli) trietylosilanu i 10ml suchego chlorku metylenu, oziębia do -20° (łaźnia izopropanol/suchy lód) i traktuje za pomocą 0,326 g (2,3 mmola) eteratu trifluorku boru. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę -20°, po czym dodaje 5 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu i odstawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa 5 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania oleju. Olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę eteru naftowego i eteru metylowo-t-butylowego w stosunku 9:1. Otrzymuje się olej.

Następnie postępuje się w sposób opisany w przykładzie If/ i Ig/, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-241° (rozkład).

Przy kład VIII. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-[hydroksy/tetrahydro/-3-/oktadecyloksymetylo-5-okso-3-furanylo/metoksyfosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ic/, R = CH2OCieH37, m= 1, każdy Ri = CH3

W sposób analogiczny do opisanego w przykładach VIa/, b/, c/, If/, g/ otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 220-225° (rozkład)

Przykład IX. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-hydroksy-[-l-oktadecyloksykarbonylo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]-N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa le/, R3 = OC18H37, m = 1, każdy R1 = CH3/

151 436

a) Wytwarzanie 3-hydroksymetyló-N-oktadecyloksykarbonylopiperydyny

Do roztworu 10,52g (91 mmoli) 3-piperydynometanolu w 100ml dichlorometanu i 13,3ml (96 mmoli) trietyloaminy dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 86 mmoli chloromrówczanu oktadecylu w toluenie. Otrzymaną mieszaninę odstawia się w celu przereagowania na 24 godziny, po czym przemywa wodą. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, wyciągi organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy stały produkt. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dichlorometan. Otrzymuje się białe ciało stałe.

b) Wytwarzanie żądanego produktu

0,5 g (1,22 mmola) związku wytworzonego powyżej w etapie a) rozpuszcza się w 20 ml benzenu, zawierającego 15 mg Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny i 0,21 ml (l,52mmole) trietyloaminy. Do mieszaniny dodaje się 0,23g (1,62mmole) 2-chloro-2-okso-l,3,2-dioksafosfolanu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Sole odsącza się, a pozostałość zadaje suchym acetonitrylen i oziębia do -78°. Trimetyloamina kondensuje, naczynie reakcyjne zamyka się ogrzewa do 60° i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się na łaźni lód-metanol, substancje stałe odsącza się, przemywa acetonitrylem i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu, metanolu i wody w stosunku 2:1:0,2. Otrzymuje się białe ciało stałe o temperaturze topnienia >230°.

Przykład X. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-hydroksy-[l-heksadecyloksykarbonylo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego:/Podgrupa Ie, R3 = OC16H33, m — 1, każdy R1 = CH3/

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia >230°.

Przykład XI. Wytwarzanie wewnętrznego 4-tlenku wodorotlenku 2-hydroksy[l-heksadekanoilo-3-piperydynylometoksy]-fosfinyloksy]N,N,N-trimetyloetanoaminiowego: /Podgrupa Ie, R3 — C15H31, m= 1, każdy R1 =CH3/

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 229°.

Claims (2)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, rodnikCi4-iealkilowy, grupę o wzorze CH2OR2 lub CH2CH2OR2, w których R2 oznacza rodnik Cu-iealkilowy, każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie rodnik Ci-3alkilowy, m jest równe 1 lub
2. 2, R4 i R5 razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają pierścień o wzorze a), b), c), d), e), f) lub g), przy czym R3 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową. alkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową, każda o 12-24 atomach węgla, z tym, że gdy R4 i Rs razem z sąsiednim atomem węgla oznaczają i/ pierścień o wzorze e/, to R oznacza wodór oraz ii/ oznaczają pierścień inny niż e/, to R ma znaczenie inne niż wodór, znamienny tym, że związek o wzorze L, w którym R, R4, Rs i m mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze CC, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.

   R o /Rl ii ©/ (C^H2im°‘^F>“^O'^(CH2^,2 ‘^N<“^R1

   \.

   <1

   Wzór 1

   N-Rj ^R1

   Wzór CC

   Wzór CCC

   R , θ^/0_Ι ^(CH2>m-°Z

   O—¹

   Wzór L

   Cl-

   P

   Wzór LL

   ęk Wzór a) Wzór b) Wzór c) Wzór d) 0=C-Ro 1 3 a Wzór e) Wzór f)

   HO (CH₂)_mOBn^ (CH₂)_mOBn

   XII

   XIII

   ΙΛ i

   Schemat 1 str 1 cc

   XIV _v (CH₂^_nOBn _X)Va (CH₂)_mOBn

   CH₂=CHCH₂CH₂ OH V |CH₂)_mOBn ©

   Ck^R

   ICH₂)_mOH [CCC R^+Rg = pierścień f) lub g) J

   Schemat 1 str 2

   QJCH2)_m0H ICH^OH

   IX *Uc^R '(CH^OH [CCC R^+R^ pierścień a) lub b) 3

   (CH₂)_mOBn X XI (CH^OBn ⁰ ' (CH₂)_mOH

   CCCC R^+Rg= pierścień c) lub d)3

   Schemat 1 str 3