HU199851B - Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199851B
HU199851B HU863723A HU372386A HU199851B HU 199851 B HU199851 B HU 199851B HU 863723 A HU863723 A HU 863723A HU 372386 A HU372386 A HU 372386A HU 199851 B HU199851 B HU 199851B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
defined above
Prior art date
Application number
HU863723A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44261A (en
Inventor
William H Houlihan
Mark L Lee
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT44261A publication Critical patent/HUT44261A/hu
Publication of HU199851B publication Critical patent/HU199851B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A'találmány tárgya eljárás új, szubsztituált hidroxiheterociklil-alkoxi-foszfinil-oxi-trialkil-ammónium-h idroxid- oxidok belső sóinak ez előállítására. E vegyületek elsősorban daganatgátló hatásukkal tűnnek ki.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése hidrogénatom, 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelyben
R2 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent; az Ri csoportok jelentése egymástól függetlenül
1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1 vagy 2; n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a), (c), (e), (f), vagy (g) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelyben
R3 jelentése 12—24 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) R jelentése hidrogénatom, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű csoportot jelent; és ii) R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűtől eltérő csoportot jelent.
Az alábbiakban példákat adunk meg az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban: találmány szerinti vegyületek) különleges alcsoportjaira.
Egy alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (a) képletű gyűrűs csoportot jelent;
egy másik alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (c) képletű gyűrűs csoportot jelent;
egy további alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (g) képletű gyűrűs csoportot jelent;
egy másik alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (f) képletű gyűrűs csoportot jelent.
Ezeken az alcsoportokon belül azok a vegyületek előnyösek, ahol R jelentése R’, amely 16-18 szénatomos n-alkil-csoportot, CH2OR2’ vagy CH2CH2OR2’ általános képletű csoportot jelent, amelyben R2’ jelentése 16-18 szénatomos n-alkilcsoport, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése R”, amely 16-18 szénatomos n-alkil-csoportot vagy CH2OR2’ csoportot jelent, és n értéke 2, 3 vagy 4. Kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott R”, m értéke 1, n értéke 2, és valamennyi Ri metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületeknek egy további alcsoportjában R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű gyűrűs csoportot jelent. Ezen az alcsoporton belül előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3’, amely 12-20 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3”, amely 12-18 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3 vagy 4. Kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3”', amely 12-18 szénatomos alkoxicsoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3 vagy 4. Valamennyi (I) általános képletű vegyületben, és azok mindegyik alcsoportjában az összes Ri csoport jelentése azonos.
Különösen előnyös vegyületek az alábbiak:
2-[hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-5-oxo-2-furil)metoxi- foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só;
2-[(2-oktadecil-oxi-metil-tetrahidro-2-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só; és a
2-hidroxi-[l-oktadecil-oxi-karbonil-3-piperidil-metoxi]-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid^t-oxid belső só.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal amelyben Ri jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.
Ezt a reakciót célszerűen közömbös, szerves oldószer - például rövid szénláncú alkanol, így metanol vagy etanol, vagy valamilyen aromás szénhidrogén, így toluol vagy benzol, vagy valamilyen dialkil-amid, így dimetil-formamid, vagy acetonitril - jelenlétében, például 50-70 *C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ezek a reakciókörülmények különösen kedvezők, ha kilépő csoportként célszerűen brómot, jődot, tozil- vagy mezilcsoportot alkalmazunk.
A (C) általános képletű kiinduló anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (CCC) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CCCC) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n értéke a fentiekben meghatározott.
E reakciót célszerűen például valamilyen aminbázis, így piridin vagy trietil-amin, és valamilyen közömbös szerves oldószer - például valamilyen aromás szénhidrogén, így toluol, benzol vagy xilol, vagy halogénezett alifás szénhidrogén, így diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy halogénezett aromás szénhidrogén, így klór-benzol, vagy valamilyen éter, így dietil- éter — jelenlétében, 20 ’C és 70 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Az így kapott terméket azután bázisos hidrolízisnek vethetjük alá, például úgy, hogy vízben szuszpendáljuk, és a hidrolízist célszerűen 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 2, úgy is előállíthatok, hogy egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Ri jelentése a fentiekben meghatározott. E reakciót lényegében úgy játszatjuk le, mint ahogyan azt a (C) általános képletű vegyületek (CC) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakciójára vonatkozóan leírtuk.
Az (L) általános képletű kiinduló anyagokat úgy készíthetjük, hogy egy (CCC) általános képletű vegyületet - amelyben R, R4, Rs és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (LL) képletű vegyülettel reagáltaunk.
E reakciót közömbös, szerves oldószerben - így valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban - valamilyen tercier amin, így egy 1-4 szén3
HU 199851 Β atomos trialkil-amin, például trietil-amin és adott esetben valamilyen katalizátor, például 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében - például 20 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (CCC) általános képletű kiinduló anyagokat az
1. reakcióvázlatban feltüntetett vagy ahhoz hasonló módon állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlatban az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
Βή = benzil
M = alkálifém vagy alkáliföldfém
Y = oxigénZ = CH2 vagy C=O csoport
E = klór-, bróm-, jódatom vagy toluol-szulfonilcsoport.
Az 1. reakcióvázlatban szemléltetett folyamatok körülményeit példaként a következő táblázatokban és példákban adjuk meg.
A táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmaz5 zuk:
= közömbös (inért), szerves
HC = szénhidrogén
HalHC = halogénezett szénhidrogén
THF = tetrahidrofurán 10 DMSO = dimetil-szulfoxid
DMA = dimetil-acetamid
DMS = dimetil-szulfid
DMF = dimetil-formamid.
Táblázat
A reakció Típus/lépések Speciális körülmények/komponensek Hőmérséklet Oldószer
1 Benzil-alkoholt adunk hozzá; MH előnyösen alkálifém-hidrid, különösen NaH 30-100 ’C Az IO például: dialkil-amid, például DMF, DMA; aromás HC; így toluol, benzol, xilol; gyűrűs éter, így THF
1A Benzil-oxi-metil-lítiumot adunk hozzá -100-(-60) ’C Az IO például: rövid szénláncú dialkil-éter, így dietil-éter; vagy gyűrűs éter, így THF
2 Oxidáció i) Króm-alapú oxidálószer, pl. piridinium-kloro-kromát, vagy 20-40 ’C Az IO pl. HalCH, így diklór-metán
ü) a) anhidrid, pl. (CF3CO)2 vagy savklorid, pl. (COC1)2 plusz pl. DMSO; b) 1-3 szénatomos trialkil-amin, pl. trietil-amin (-78)-25 ’C különösen -78-0 ’C 0-25 ’C Az IO pl.: HalHC, így diklór-metán Aromás HC, pl. toluol vagy xilol
3 a) CH2=CHCH2CH2M (XX) előállítása M (pl. Li vagy Mg) és halogén-alkén, pl. 4-bróm-l-butén reakciójával 20-65 ’C Alifás vagy gyűrűs éter, pl. THF
b) (XX)-at (IV)-gyel reagáltatjuk (-78)-20 ’C Mint a) esetén, vagy például azok pentánnal vagy hexánnal alkotott keveréke
4 a) b) O3 oxigénáramban Redukálószert adunk hozzá: pl. trialkil-foszfitot vagy dialkil-szulfidot, pl. DMS-t (-78H-50) ’C 20-30 ’C Mint 2 i) esetén
5 Trialkil-szilán, pl. trietil-szilán + Lewis-sav, pl. BF3-éterát katalizátorként (-30)-0 ’C Mint 2 i) esetén
6 Pd, Pt/C katalizátorként H2 gázzal, nyomáson 20-50 ’C Rövid szénláncú alkanol, pl. etanol, metanol, adott esetben 15 % víztartalommal
HU 199851 Β
A reakció Típus/lépések Speciális körülmények/ komponensek Hőmérséklet Oldószer
BA R2E (XXI) vegyületet adunk hozzá MOH jelenlétében 15-50 ’C Az 10 pl.: dialkil-amid, így DMF, DMA; aromás HC, így toluol, benzol, xilol vagy ezek keverékei; vagy DMSO, gyűrűs éter, így THF vagy ezek keveréke
A Oxidáció Mint 2 esetén 20-70 ’C Mint 2 esetén Gyűrűs éter, pl. dioxán
B Hidrogénezés Mint 6 esetén Mint 6 esetén Mint 6 esetén
AA Metil-trifenil-foszfónium-bromid; bázis, pl. MH, különösen alkálihidrid, vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)amid jelenlétében -70-(-20) •c Az IO pl.: gyűrűs éter, így THf + adott esetben aktiváló oldószer, így hexametil-foszforsav-triamid
BB a) b) Zn/Cu fémpár CCbCOBr vagy különösen CCI3COCI + + POCI3 20-40’C Az IO. pl.: dialkil-éter, így dietil-éter, vagy metil-terc.-butil- éter vagy gyűrűs éter, így THF
CC Halogén-perbenzoesav, különösen m-klór-perbenzoesav 40-60’C Az IO klórozott HC, pl. diklór-metán
DD Hidrogénezés Mint 6 esetén Mint 6 esetén Mint 6 esetén
AAA a) b) Diizobutil-alumínium; N2 Rövid szénláncú trialkil-szilán, különösen trietil-szilán + Lewis-sav, különösen BF3 (-80)-(-50) ’C
CA O ECR3 aminbázisban, például piridinben vagy valamilyen trialkil-aminban, különösen trietil-aminban (-20)-30 ’C Az IO pl. aromás HC, így benzol vagy toluol; vagy alifás HalHC, így kloroform vagy diklór-metán
Azok a közbenső termékek, amelyek az 1. reakcióvázlatban fel nem tüntetett szubsztituenseket tar- 45 talmaznak, a reakcióvázlatban szemléltetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő; vagy ismertek; vagy ismert módszerekhez hasonlóan állíthatók elő.
A kiinduló anyagok ismertek és/vagy ismert módszerekhez hasonló, célszerű módon kaphatók. 50
Mind a végtermékek, mind a közbenső termékek a szokásos módon elkülöníthetők és tisztíthatok. A közbenső termékek - ahol ez lehetséges - közvetlenül, tisztítás nélkül használhatók a következő lépés végrehajtására.
A tapasztalt szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek racemátok vagy enantiomer fonnák lehetnek. A találmány mindezekre a formákra vonatkozik.
Az enantiomereket a szokásos módon kaphatjuk, 60 például a végtermékek vagy a közbenső termékek rezolválása útján, vagy úgy, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk.
Amint fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló szerekként alkalmazhatók, 65 így indokolt alkalmazásuk a különböző limfómák, szarkómák, mielómák és leukémiák növekvésének a meggátlására. Az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatása a „tumorsejtekre kifejtett citotoxicitási vizsgálattal (TCC teszttel)” igazolható az alábbiak szerint
Laposfenekű mikrotitráló lemezekben (Nunc Roskilde, Dánia) DMEM 10 % borjúmagzati szérumban Abelson 8,1 limfóma YAC L1210, P815, Meth A fibroszarkóma vagy friss, emberi neuroblasztóma daganatsejteket helyezünk el, majd a daganatsejteket 55 tartalmazó lemezeket 1, 3, illetve 5 pg vizsgálandó vegyülettel 6-72 órán át inkubáljuk. Az Abelson 8.1, YAC, L1210 és P815 anyagban jelenlévő daganatsejtek számát az alkálikus foszfatáz mérése útján határozzuk meg a következőképpen:
A tumorsejteket tartalmazó lemezeket 500 x g sebességgel 10 percig centrifugáljuk, és a felülúszót leemeljük. További mosás nélkül hozzáadunk 100 μΐ pufferoldatot, amely 20 μΐ dietanol- amint, 2 μΜ magnézium-klorid-hexahidrátot, 2,5 μΜ 4-nitro-fenilfoszfátot és 10 mg Triton Χ-100-at tartalmaz. A 5
HU 199851 Β mintákat 60 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd az enzimreakciót 100 μΐ 0,5 n nátronlúg hozzáadásával leállítjuk. Ezután Ti térték Multiskan berendezésben, 405 nm hullámhosszon megmérjük az abszorbanciát.
A Meth A fibroszarkómában és az emberi neuroblasztómában jelenlévő daganatsejtek számát a 3Htimidin-felvétellel mérjük az alábbiak szerint:
óra elmúltával a sejteket alaposan kimossuk, és körülbelül 0,1 pC 3H-timidinnel kezelünk minden egyes edényt. 4-6 óra elmúltával a sejteket egy kereskedelmi forgalomból beszerezhető sejtszedővel összegyűjtjük, és a szűrlet radioaktivitását szcintillációs számlálással mérjük.
Az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatását az ,ET- I8-OCH3 citotoxicitásra gyakorolt hatása” vizsgálattal is kimutathatjuk. Ezt a következőképpen végezzük:
(BALB/CX57/BL6)F1 egerekből vett csontvelősejtmakrofágokat (105 üregenként) 10 pg l-oktadecil-2metoxi-3-foszforil- kolinnal (ET-I8-OCH3 anyaggal) laposfenekű mikrotitráló lemezeken (Nunc Roskilde, Dánia) 24 órán át inkubálunk, majd centrifugáljuk, és egyszer mossuk. Ezután a lemezekhez DMEM-ban + 10 % borjúmagzati szérumban Abelson 8.1 daganatsejteket és 1,3, illetve 5 pg vizsgálandó vegyületet adunk. Az ET-I8-OCH3 (10 pg) cltotoxicitását önmagában 100 %-nak tekintve meghatározzuk a citotoxikus hatás gátlását vagy növekedését az alkálikus foszfatáz mérésével; az értékeket 72 óra után 1, 3 és 5 pg vizsgálandó anyag esetében állapítjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületeknek daganatok kezelésére való alkalmasságát az alábbi eljárással is igazolhatjuk.
Old és munkatársai eljárásával [L. J. Old. és munkatársai: Ann. N.Y. Acad. Sci. 101, 80 (1962)] Meth A fibroszarkóma sejteket indukálunk BALB/C egerekben metil-kolantrén adagolásával. Ezeket a daganatsejteket a metil-kolantrén adagolása után 12 nappal a hasüregből összegyűtjtük. Ezután 10 darab 10—12 hetes CBFi egeret 7,3 χ 106 Meth A szarkómasejttel oltunk be, s ezeket az állatokat kontrollként használjuk. CBFi egerekből álló másik csoportot szintén 7,3 χ 106 Meth A szarkómasejttel oltunk, és a daganatsejtek beültetése után egy nappal minden egyes egeret orálisan naponta 5-50 pg vizsgálandó vegyülettel kezelünk összesen 20 vagy 27 napig. A daganatok növekedését és a túlélő állatok számát a daganatsejtek oltása után 7, 14, 21 és 28 nappal állapítjuk meg.
A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek daganatgátló szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 500-2000 mg, előnyösen 1000-1500 mg, amelyet célszerűen 125-2000 mg-os adagokra elosztva, előnyösen 2501500 mg-os adagokra elosztva, előnyösen 250-1500 mg-os adagokra elosztva napi 1—4 részletben, vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában, vagy például 24 órás időszak alatt 20 mg/kg intravénás adagolásával biztosítunk. A tipikus orális adagolási forma 300-600 mg találmány szerinti vegyületet, az adagolási egység 300-500 mg, különösen 350-450 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
A találmány értelmében tehát daganatokat is kezelhetünk, s ez a módszer abban áll, hogy egy kezelésre szoruló egyén számára egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható hígítóvagy vivőanyaggal együtt - és adott esetben más töltőanyagokkal együtt - orálisan, például tabletták, diszpergálható porok, szemcsék, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában vagy parenterálisan, például steril, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatjuk.
Az előállítás és az adagolás könnyedsége szempontjából a szilárd halmazállapotú készítmények, különösen a tabletták és a szilárd anyaggal vagy cseppfolyós termékkel töltött kapszulák az előnyös gyógyszerkészítmények.
E gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet- értékeket Celsius-fokokban adjuk meg.
1. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-oxi-metil-5-oxo-2-furil)-metoxi-foszfmil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4- oxid belső só előállítása [(lb) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2OC|8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés
-O-Oktadecil-3-O-benzil-glicerin előállítása
12,0 g (30 mmól) 60 %-os ásványolajos nátriumhidrid diszperziót petroléterrel olajmentesítünk, és
32,4 g (300 mmól) benzil- alkohol 200 ml száraz dimetil-fonnamiddal készült oldatához adjuk. A szuszpenziót nitrogénáramban 80 ’C-ra melegítjük, 45 percig e hőmérsékleten tartjuk, majd 63,2 g (0,19 mól) olyan epoxidot adunk hozzá 100 ml dimetilformamidban oldva, amelyet allil-oktadecil-éter persavas oxidációjával állítottunk elő, s utána a reakcióelegy hőmérsékletét 15 órán át 80 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és dietil-éter 3:2 arányú elegyét alkalmazva kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét alacsony olvadáspontú, viasszerű szilárd anyagként.
b) lépés:
l-(Oktadecil-oxi)-3-(benzil-oxi)-aceton előállítása
-60 °C hőmérsékleten komplexet állítunk elő úgy, hogy 8,9 g (70 mmól) oxalil-klorid 150 ml diklórmetánnal készült oldatához 10,4 ml száraz dimetilszulfoxidot adunk. Ehhez a komlpexhez 27,0 g (62,2 mmól) a) lépésben készült terméket csepegtetünk, majd az elegyet nitrogén-atmoszférában 1 órán át keverjük, utána 50 ml trietil-amin és 50 ml diklórmetán elegyét adjuk hozzá, az elegyet 30 perc alatt 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, és 75 ml vízzel elbontjuk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű termék állás közben megszilárdul. Ezután szilikagélen „flash” kromatográfiát végzünk, eluálószerként petroléter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk.
HU 199851 Β így fehér, szilárd alakban kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét
c) lépés:
2-(Benzil-oxi-metil)-2-hidroxi-l-(oktadecil-oxi)-5-hexén előállítása
1,12 g (8 mmól) 4-bróm-1-butént 15 ml száraz éterben, nitrogén-atmoszférában 200 mg magnéziumreszelékkel egy órán át visszafolyató hűtő alatt forralva reagáltatunk. Az így kapott Grignard-reagenst -60 “C-ra hűtjük, és 30 ml éterben oldott 2,16 g (5 mmól) b) lépésben készült vegyülettel kezeljük. Az elegyet egy órán át -60 ’C-on állni hagyjuk, utána éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd telített, vizes ammónium-acetát oldattal elbontjuk, és utána elválasztjuk. A szerves fázist kétszer mossuk ammónium-acetát oldattal, majd telített konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton megszárítjuk, s után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként petroléter és dietil-éter elegyét alkalmazzuk. A c) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű alakban kapjuk.
d) lépés:
5-(Benzil-oxi-metil)-2-hidroxi-5-(oktadecil-oxi-metil)-tetrahidrofurán előállítása
6,0 g (12,3 mmól) c) lépésben készült termék és 100 ml diklór- metán elegyét -60 ’C hőmérsékleten ózonnal kezeljük. Az olefinvegyület elfogyása után 25 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva a d) lépés cím szerinti termékét színtelen olaj alakjában kapjuk.
e) lépés:
5-(Benzil-oxi-metil)-4,5-dihidro-5-(oktadecil-oxi-metil)-2(3H)-furanon előállítása
1,6 g (7,4 mmól) piridinium-(kloro-kromát) 25 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában 25 ml diklór-metánban oldott 13,2 g (6,5 mmól) d) lépésben készült vegyületet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 25 ’C-on tartjuk, majd 150 ml éterrel hígítjuk, szilikagélen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá; eluálószerként petrol-éter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva az e) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű alakban kapjuk.
f) lépés:
4,5-Dihidro-5-(hidroxi-metil)-5-(oktadecil-oxi-metil)-2(3H)-furanon előállítása
10,7 g (21,83 mmól) e) lépésben készült termék 300 ml 9:1 arányú etanol-víz eleggyel készült oldatához 1,5 g 5 %-os csontszenes palládiumot adunk (a katalizátor víztartalma 50 %), és autoklávban 40 ’C hőmérsékleten, 345 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményitjük. A maradékot metanolból átkristályosítva szilárd alakban kapjuk az f) lépés cím szerinti termékét.
g) lépés:
Az 1. példa cím szerinti vegyületének előállítása 860 mg (2,16 mmól) f) lépésben készült vegyület, mg (0,24 mmól) 4-(dimetil- amino)piridin, 0,42 ml (3 mmól) trietil-amin és 10 ml benzol elegyéhez 455 mg (3,2 mmól) 2-klór-2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfolánt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml száraz acetonitrillel felvesszük, hűtés közben fölös mennyiségű trimetilamint vezetünk bele (miközben a gázalakú trimetilamin cseppfolyósodik), majd zárt csőben, nyomás alatt, 20 órán át 70 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, azonos térfogatú acetonitrillel hígítjuk, és szűrjük. Az így kapott szilárd terméket diklór-metán és aceton elegyéből átkristályosítva szilárd alakban kapjuk az 1. példa cím szerinti vegyületét, o.p.: 215-220 ’C (bomlás közben). Kitermelés: 32 %.
2. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-5-oxo-2-furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=Cí8H37; valamennyi Rl=CH3; n=2; m=l]
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 235-240 ’C, kitermelés: 37 %.
3. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-[2-(oktadecil-oxi-etil)-5-oxo-2-furil]metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2CH2OCt8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2, m=lj
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 107 ’C (bomlás közben), kitermelés: 41%.
4. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-[2-(oktadecil-oxi-metil)-5-oxo-2-furil]-etoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=2]
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 145’C (bomlás közben), kitermelés: 32 %.
5. példa
2-[(2-Oktadecil-oxi-metil-tetrahidro-2-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(la) alcsoport; a) gyűrű; R=CH2OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
2-(Oktadecil-oxi-metil)-tetrahidrofurán-2-metanol előállítása ml 1:1 arányú dimetil-szulfoxid-tetrahidrofurán elegyben oldott 2,64 g (0,020 mól) 2,2-bisz(hidroximetil)-tetrahidrofurán és 2,2 g (0,0066 mól) brómoktadekán keverékéhez 1,84 g (0,0264 mól) finoman porított kálium-hidroxidot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml vízre öntjük, 20 ml telített, vizes konyhasóoldattal hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot telített, 7
HU 199851 Β vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt, nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metil-(tercier-butil)-éter és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így viasszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
Az 5. példa cím szerinti vegyületét az 1. példa utolsó lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és fehér, szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 232-235 ’C, kitermelés: 49 %.
6. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-3-(oktadecil-5-oxo-3-furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ic) alcsoport; c) gyűrű; R=Ci8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
2- (Benzil-oxi-metil)-1 -eikozén előállítása
5,0 g metil-trifenil-foszfónium-bromid, 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 4,0 ml hexametil-foszforsav-triamid szuszepnziójához keverés közben fokozatosan 27 ml 0,5 mólos kálium-bisz(trimetil-szilil)amidot adagolunk, az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd aceton és szárazjég keverékével -60 °C-ra hűtjük, és 8,0 g (210 mmól) 2. példa b) lépésében készült termék 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, utána egy órán át -60 °C hőmérsékleten, további egy órán át jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Ekkor a szilárd terméket szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerü terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz petroléter és metil- (tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így az a) lépés cím szerinti termékét sárga olaj alakjában kapjuk.
b) lépés:
3- (Benzil-oxi-metil)-3-oktadecil-ciklobutanon előállítása
7,18 g (18 mmól) a) lépésben készült vegyület, 75 ml vízmentes dietil-éter és 1,4 g cink-réz fémpor keveréket keverés közben nitrogénnel átöblítjük és fedjük, majd szobahőmérsékleten 3,63 g (20 mmól) triklór-acetil-klorid és 3,06 g (20 mmól) foszfor-oxiklorid elegyét csepegtetjük hozzá, s utána szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ekkor a sókat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét használjuk. így a b) lépés cím szerinti termékét sárga olaj alakjában kapjuk.
c) lépés:
4- (Benzil-oxi-metil)-4,5-dihidro-4-oktadecil-2(3H)-furanon előállítása
2,27 g (5,1 mmól) b) lépésben készült tennék és
2,2 g (12,75 mmól) m-klór-perbenzoesav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyét nitrogén-atmoszférában 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml 2 mólos nátrium-hidrogén-szulfit oldattal mossuk, utána kétszer mossuk 10 ml 2 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 10 ml telített, vizes konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott, színtelen folyadékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva a c) lépés cím szerinti termékét színtelen folyadék alakjában kapjuk.
Ezután az 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el, s így a 6. példa cím szerinti vegyületét fehér, szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 251-255 °C, kitermelés: 37 %.
7. példa
2- [(3-Oktadecil-tetrahidro-3-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Id) alcsoport: R=CisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
3- (Benzil-oxi)-3 -oktadecil-tetrahidrofurán előállítása
1,0 g (2,1 mmól) 6. példa c) lépésében készült vegyület 25 ml vízmentes toluollal készült oldatát nitrogén-atmoszférában (metanol és szárazjég keverékével) -70 °C-ra hűtjük, majd 45 perc alatt 3,2 ml 1,0 mólos diizobutil-alumínium-hidridet adagolunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át keverjük, közben a hőmérsékletet -75 C-on tartjuk, majd igen óvatosan 1 ml ecetsav és 80 g jeges víz elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 20 ml toluollal kétszer extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, s előbb 20 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 20 ml telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket 0,366 g (3,15 mmól) trietil-szilánt tartalmazó 10 ml száraz diklór-metánban oldjuk, -20 °C-ra hűtjük (izopropanol és szárazjég elegyével), és 0,326 g (2,3 mmól) bór- trifluorid-éteráttal kezeljük. Az így kapott keveréket -20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 5 ml 1 n nátrium- hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szerves réteget elkülönítjük, 5 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazva olajszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
Ezután a 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el, és így a 7. példa cím szerinti vegyületét fehér szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 235-241 °C (bomlás közben), kitermelés: 37 %.
8. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-3-(oktadecil-oxi-metil-oxo-3-furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ic) alcsoport: c) gyűrű; R=CH2OCi8H37', valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
A 6. példa a), b) és c) lépéséhez, valamint az 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el; a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk, o.p.: 220-225 °C (bomlás közben), kitermelés: 31 %.
HU 199851 Β
9. példa
2- Hídroxí-[ 1 -(oktadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidiI-metoxi)-foszfinil-oxi]~N,N,N-trimétil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
3- (Hidroxi-metil)-N-(oktadecil-oxi-karbonil)piperidin előállítása
10,52 g (91 mmól) 3-(hidroximetil)piperidin, 100 ml diklór-metán és 13,3 ml (96 mmól) trietil-amin elegyéhez szobahőmérsékleten 97 mmól oktadecil(klór-formiát)-ot adunk toluolos oldatban. Az így kapott elegyet 24 órán át reagáltatjuk, majd vízzel mossuk, a vizes réteget diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után szilárd, nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószeiként diklór-metánt alkalmazva az a) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd alakban kapjuk.
b) lépés:
A 9. példa cím szerinti vegyületének előállítása
0,5 g (1,22 mmól) a) lépésben készült vegyület 20 ml benzollal, 15 mg N,N-(dimetil-amino)piridinnel és 0,21 ml (1,52 mmól) trietil-aminnal készült oldatához 0,23 g (1,62 mmól) 2-klór-2- oxo-l,3,2-dioxa-foszfolánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a sókat szűréssel eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrilben félvesszük, majd -78 °C-ra hűtjük. Az elegyhez trimetil-amint kondenzálunk, utána az edényt zárjuk, és 24 órán át 60 ’C-on melegítjük, majd szárazjég- metanol eleggyel hűtve a szilárd terméket szűrjük, acetonitrillel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és víz 2:1:0,2 arányú elegyét alkalmazva jutunk a 9. példa cím szerinti vegyületéhez fehér, szilárd termék alakjában, amely 230 ’C felett olvad, kitermelés: 40%.
10. példa
2-Hidroxi-[ 1 -(hexadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidil-metoxi)foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4- oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCiőH33; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, fehér, szilárd anyag, o.p.: 230 ’C felett, kitermelés: 38 %.
11. példa
2-Hidroxi-[l-hexadekanoil-3-(piperidil-metoxi)foszfinil-oxi]- N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=Ci5H3i; valamennyi Ri=CH3! n=2; m=l]
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, fehér, szilárd anyag, o.p.: 229 ’C, kitermelés: 41 %.
12. példa
6-Hidroxi[l-(oktadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidilmetoxi)foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-hexil-ammónium-hidroxid-8- oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OC|8H37; valamennyi Ri=CH3; n=6; m=lj
0,358 g (1,2 mmól) (6-bróm-hexil-oxi)foszfor-diklóridátot tartalmazó 10 ml száraz benzolos oldathoz 0,411 g (1,0 mmól) 1. példa a) lépésében készült vegyületet adunk, az elegyet sójégfürdőben hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában 103 ml piridin és 1 ml benzol oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízben szuszpendáljuk, és gőzfürdőn egy órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot a fentiekben leírt módon trimetil-aminnal kezeljük (ugyanúgy, mint az 1. példa utolsó lépésében), és így a cím szerinti vegyület hidrobromid-sójához jutunk. E sót 10 ml metanolban felvesszük, 0,310 g ezüst- karbonátot adunk hozzá, majd 90 perc elmúltával a szilárd anyagokat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményitjük. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és víz 2:1:0,2 arányú elegyét alkalmazva fehér, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, o.p.: 137—140 ’C, kitermelés: 46 %.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol
    R jelentése hidrogénatom, 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelyben
    R2 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent; az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül
    1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1 vagy 2; n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a), (c), (e), (f) vagy (g) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelyben
    R3 jelentése 12-24 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
    i) R jelentése hidrogénatom, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű csoportot jelent; és ii) R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűtől eltérő csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rt jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
    HU 199851 Β
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol
    R jelentése hidrogénatom;
    az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül
    1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1;
    n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és
    R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelyben
    R3 jelentése 12-24 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, Rs, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rj jelentése a fentiekben meghatározott, (Elsőbbsége: 1985. 08. 30.).
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol
    R jelentése egyenes szénláncú 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelyben
    R2 egyenes szénláncú 14—18 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül
    1-3 szénatomos alkilcsoport;
    m értéke 1 vagy 2;
    n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és
    R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a) vagy (c) képletű gyűrűs csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott.
    (Elsőbbsége: 1985. 10.28.)
  4. 4. Eljárás daganatgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az
    1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az (I) képletben R, R4, R5, m és n jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
HU863723A 1985-08-30 1986-08-28 Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199851B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128885A 1985-08-30 1985-08-30
US79209585A 1985-10-28 1985-10-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44261A HUT44261A (en) 1988-02-29
HU199851B true HU199851B (en) 1990-03-28

Family

ID=27118435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863723A HU199851B (en) 1985-08-30 1986-08-28 Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0213082B1 (hu)
JP (1) JPH0633293B2 (hu)
AU (1) AU598744B2 (hu)
CA (1) CA1276024C (hu)
CY (1) CY1673A (hu)
DE (1) DE3666435D1 (hu)
DK (1) DK414886A (hu)
ES (1) ES2001766A6 (hu)
FI (1) FI83224C (hu)
GR (1) GR862220B (hu)
HK (1) HK74893A (hu)
HU (1) HU199851B (hu)
IE (1) IE59077B1 (hu)
IL (1) IL79875A (hu)
NZ (1) NZ217389A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8604000D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
HU210548B (en) * 1990-06-19 1995-05-29 Sandoz Ag Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1551060A (hu) * 1967-09-21 1968-12-27
JPS5772914A (en) * 1980-10-22 1982-05-07 Takeda Chem Ind Ltd Antitumor agent
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
JPS61267592A (ja) * 1985-01-16 1986-11-27 Sankyo Co Ltd 燐酸エステル誘導体、その製法およびそれを含有する抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0213082B1 (en) 1989-10-18
FI83224C (fi) 1991-06-10
DK414886D0 (da) 1986-08-29
IL79875A0 (en) 1986-11-30
ES2001766A6 (es) 1988-06-16
JPH0633293B2 (ja) 1994-05-02
DE3666435D1 (en) 1989-11-23
IL79875A (en) 1991-06-10
DK414886A (da) 1987-03-01
IE862300L (en) 1987-02-28
FI83224B (fi) 1991-02-28
IE59077B1 (en) 1994-01-12
NZ217389A (en) 1990-04-26
AU598744B2 (en) 1990-07-05
GR862220B (en) 1986-12-31
AU6203886A (en) 1987-03-05
CA1276024C (en) 1990-11-06
EP0213082A1 (en) 1987-03-04
CY1673A (en) 1993-05-14
FI863492A (fi) 1987-03-01
HUT44261A (en) 1988-02-29
JPS6251692A (ja) 1987-03-06
FI863492A0 (fi) 1986-08-28
HK74893A (en) 1993-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU679344B2 (en) Phosphonic diester derivative
EP2170831B1 (en) Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists
JP2617546B2 (ja) ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法
EP0559079B1 (en) Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0184905A1 (en) 2-Acetoacetylglycerol derivatives, their production and use
US4283541A (en) Pyridylacyl-hydroxamates
KR100429754B1 (ko) 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도
US4673672A (en) Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
HU199851B (en) Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
US3919244A (en) 3h-oxazolo-{8 4,5-6{9 -pyridine-2-one ester of 3-(-o-) (-5-)-o-lower alkyl aminophosphates and thiophosphates
US6468992B1 (en) Phosphonic acid diester derivatives
AU730345B2 (en) Naphthyridine derivatives
Baraldi et al. Synthesis and cytostatic activity of geiparvarin analogs
KR940011222B1 (ko) 치환된 하이드록시-헤테로사이클릴-알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염 산화물의 제조방법
AU604085B2 (en) Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these
EP0185132B1 (en) Novel ethyl benzylphosphinate derivatives, process for production thereof, and their use as calcium antagonist
JPH0480027B2 (hu)
US4605660A (en) Indeno[2,1-c]pyridine compounds, and their use as calcium channel blockers
EP0197829A1 (fr) Nouveaux dérivés de la 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrolo (3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
EP1556387B1 (fr) Derives de benzo (e) (1,4) oxazino (3,2-g) isoindole substi tues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
PL151436B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych
CS185191A3 (en) Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee