HU199851B - Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU199851B HU199851B HU863723A HU372386A HU199851B HU 199851 B HU199851 B HU 199851B HU 863723 A HU863723 A HU 863723A HU 372386 A HU372386 A HU 372386A HU 199851 B HU199851 B HU 199851B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 octadecyl-5-oxo-2-furyl Chemical group 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEWZGBLJCYAMEG-UHFFFAOYSA-N [2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC1(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)CCCO1 OEWZGBLJCYAMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYGARJXZHTSPW-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxy-2-(phenylmethoxymethyl)hex-5-en-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)(CCC=C)COCC1=CC=CC=C1 IEYGARJXZHTSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEKEXPQIXEGBH-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC=C FZEKEXPQIXEGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYZWTLBIACRNV-UHFFFAOYSA-N 3-octadecyl-3-(phenylmethoxymethyl)cyclobutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)CC(=O)C1 IFYZWTLBIACRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEAQTTWVWLOCH-UHFFFAOYSA-N 3-octadecyl-3-phenylmethoxyoxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCOC1 JPEAQTTWVWLOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJMSWXHPLPUAU-UHFFFAOYSA-N 4-octadecyl-4-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)C1 POJMSWXHPLPUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCPXKYATPOVOU-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-5-(octadecoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC1(CO)CCC(=O)O1 OUCPXKYATPOVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBZEDYTSCCGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(octadecoxymethyl)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC(O)O1 KPBZEDYTSCCGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSRPPKXOBCMOO-UHFFFAOYSA-N 5-(octadecoxymethyl)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC(=O)O1 AUSRPPKXOBCMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCCO1 DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBYQXBQHNZALC-UHFFFAOYSA-N [2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC1(CO)CCCO1 CVBYQXBQHNZALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVEYBHDILNXFLA-UHFFFAOYSA-N lithium;methanidyloxymethylbenzene Chemical compound [Li+].[CH2-]OCC1=CC=CC=C1 BVEYBHDILNXFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTPVSKCSAQSBIX-UHFFFAOYSA-N octadecyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)N1CCCC(CO)C1 BTPVSKCSAQSBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDURWGNZCVESS-UHFFFAOYSA-N octadecyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(Cl)=O JQDURWGNZCVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000005324 oxide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A'találmány tárgya eljárás új, szubsztituált hidroxiheterociklil-alkoxi-foszfinil-oxi-trialkil-ammónium-h idroxid- oxidok belső sóinak ez előállítására. E vegyületek elsősorban daganatgátló hatásukkal tűnnek ki.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése hidrogénatom, 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelyben
R2 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent; az Ri csoportok jelentése egymástól függetlenül
1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1 vagy 2; n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a), (c), (e), (f), vagy (g) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelyben
R3 jelentése 12—24 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) R jelentése hidrogénatom, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű csoportot jelent; és ii) R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűtől eltérő csoportot jelent.
Az alábbiakban példákat adunk meg az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban: találmány szerinti vegyületek) különleges alcsoportjaira.
Egy alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (a) képletű gyűrűs csoportot jelent;
egy másik alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (c) képletű gyűrűs csoportot jelent;
egy további alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (g) képletű gyűrűs csoportot jelent;
egy másik alcsoportban R4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt (f) képletű gyűrűs csoportot jelent.
Ezeken az alcsoportokon belül azok a vegyületek előnyösek, ahol R jelentése R’, amely 16-18 szénatomos n-alkil-csoportot, CH2OR2’ vagy CH2CH2OR2’ általános képletű csoportot jelent, amelyben R2’ jelentése 16-18 szénatomos n-alkilcsoport, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése R”, amely 16-18 szénatomos n-alkil-csoportot vagy CH2OR2’ csoportot jelent, és n értéke 2, 3 vagy 4. Kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott R”, m értéke 1, n értéke 2, és valamennyi Ri metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületeknek egy további alcsoportjában R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű gyűrűs csoportot jelent. Ezen az alcsoporton belül előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3’, amely 12-20 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3”, amely 12-18 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3 vagy 4. Kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése R3”', amely 12-18 szénatomos alkoxicsoportot jelent, m értéke 1, és n értéke 2, 3 vagy 4. Valamennyi (I) általános képletű vegyületben, és azok mindegyik alcsoportjában az összes Ri csoport jelentése azonos.
Különösen előnyös vegyületek az alábbiak:
2-[hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-5-oxo-2-furil)metoxi- foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só;
2-[(2-oktadecil-oxi-metil-tetrahidro-2-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só; és a
2-hidroxi-[l-oktadecil-oxi-karbonil-3-piperidil-metoxi]-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid^t-oxid belső só.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal amelyben Ri jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.
Ezt a reakciót célszerűen közömbös, szerves oldószer - például rövid szénláncú alkanol, így metanol vagy etanol, vagy valamilyen aromás szénhidrogén, így toluol vagy benzol, vagy valamilyen dialkil-amid, így dimetil-formamid, vagy acetonitril - jelenlétében, például 50-70 *C hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ezek a reakciókörülmények különösen kedvezők, ha kilépő csoportként célszerűen brómot, jődot, tozil- vagy mezilcsoportot alkalmazunk.
A (C) általános képletű kiinduló anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (CCC) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CCCC) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n értéke a fentiekben meghatározott.
E reakciót célszerűen például valamilyen aminbázis, így piridin vagy trietil-amin, és valamilyen közömbös szerves oldószer - például valamilyen aromás szénhidrogén, így toluol, benzol vagy xilol, vagy halogénezett alifás szénhidrogén, így diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy halogénezett aromás szénhidrogén, így klór-benzol, vagy valamilyen éter, így dietil- éter — jelenlétében, 20 ’C és 70 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Az így kapott terméket azután bázisos hidrolízisnek vethetjük alá, például úgy, hogy vízben szuszpendáljuk, és a hidrolízist célszerűen 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 2, úgy is előállíthatok, hogy egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Ri jelentése a fentiekben meghatározott. E reakciót lényegében úgy játszatjuk le, mint ahogyan azt a (C) általános képletű vegyületek (CC) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakciójára vonatkozóan leírtuk.
Az (L) általános képletű kiinduló anyagokat úgy készíthetjük, hogy egy (CCC) általános képletű vegyületet - amelyben R, R4, Rs és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (LL) képletű vegyülettel reagáltaunk.
E reakciót közömbös, szerves oldószerben - így valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban - valamilyen tercier amin, így egy 1-4 szén3
HU 199851 Β atomos trialkil-amin, például trietil-amin és adott esetben valamilyen katalizátor, például 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében - például 20 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (CCC) általános képletű kiinduló anyagokat az
1. reakcióvázlatban feltüntetett vagy ahhoz hasonló módon állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlatban az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
Βή = benzil
M = alkálifém vagy alkáliföldfém
Y = oxigénZ = CH2 vagy C=O csoport
E = klór-, bróm-, jódatom vagy toluol-szulfonilcsoport.
Az 1. reakcióvázlatban szemléltetett folyamatok körülményeit példaként a következő táblázatokban és példákban adjuk meg.
A táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmaz5 zuk:
= közömbös (inért), szerves
HC = szénhidrogén
HalHC = halogénezett szénhidrogén
THF = tetrahidrofurán 10 DMSO = dimetil-szulfoxid
DMA = dimetil-acetamid
DMS = dimetil-szulfid
DMF = dimetil-formamid.
Táblázat
A reakció Típus/lépések Speciális körülmények/komponensek | Hőmérséklet | Oldószer | ||
1 | Benzil-alkoholt adunk hozzá; MH előnyösen alkálifém-hidrid, különösen NaH | 30-100 ’C | Az IO például: dialkil-amid, például DMF, DMA; aromás HC; így toluol, benzol, xilol; gyűrűs éter, így THF | |
1A | Benzil-oxi-metil-lítiumot adunk hozzá | -100-(-60) ’C | Az IO például: rövid szénláncú dialkil-éter, így dietil-éter; vagy gyűrűs éter, így THF | |
2 Oxidáció | i) | Króm-alapú oxidálószer, pl. piridinium-kloro-kromát, vagy | 20-40 ’C | Az IO pl. HalCH, így diklór-metán |
ü) | a) anhidrid, pl. (CF3CO)2 vagy savklorid, pl. (COC1)2 plusz pl. DMSO; b) 1-3 szénatomos trialkil-amin, pl. trietil-amin | (-78)-25 ’C különösen -78-0 ’C 0-25 ’C | Az IO pl.: HalHC, így diklór-metán Aromás HC, pl. toluol vagy xilol | |
3 | a) | CH2=CHCH2CH2M (XX) előállítása M (pl. Li vagy Mg) és halogén-alkén, pl. 4-bróm-l-butén reakciójával | 20-65 ’C | Alifás vagy gyűrűs éter, pl. THF |
b) | (XX)-at (IV)-gyel reagáltatjuk | (-78)-20 ’C | Mint a) esetén, vagy például azok pentánnal vagy hexánnal alkotott keveréke | |
4 | a) b) | O3 oxigénáramban Redukálószert adunk hozzá: pl. trialkil-foszfitot vagy dialkil-szulfidot, pl. DMS-t | (-78H-50) ’C 20-30 ’C | Mint 2 i) esetén |
5 | Trialkil-szilán, pl. trietil-szilán + Lewis-sav, pl. BF3-éterát katalizátorként | (-30)-0 ’C | Mint 2 i) esetén | |
6 | Pd, Pt/C katalizátorként H2 gázzal, nyomáson | 20-50 ’C | Rövid szénláncú alkanol, pl. etanol, metanol, adott esetben 15 % víztartalommal |
HU 199851 Β
A reakció Típus/lépések Speciális körülmények/ komponensek | Hőmérséklet | Oldószer | ||
BA | R2E (XXI) vegyületet adunk hozzá MOH jelenlétében | 15-50 ’C | Az 10 pl.: dialkil-amid, így DMF, DMA; aromás HC, így toluol, benzol, xilol vagy ezek keverékei; vagy DMSO, gyűrűs éter, így THF vagy ezek keveréke | |
A | Oxidáció | Mint 2 esetén 20-70 ’C | Mint 2 esetén Gyűrűs éter, pl. dioxán | |
B | Hidrogénezés | Mint 6 esetén | Mint 6 esetén | Mint 6 esetén |
AA | Metil-trifenil-foszfónium-bromid; bázis, pl. MH, különösen alkálihidrid, vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)amid jelenlétében | -70-(-20) •c | Az IO pl.: gyűrűs éter, így THf + adott esetben aktiváló oldószer, így hexametil-foszforsav-triamid | |
BB | a) b) | Zn/Cu fémpár CCbCOBr vagy különösen CCI3COCI + + POCI3 | 20-40’C | Az IO. pl.: dialkil-éter, így dietil-éter, vagy metil-terc.-butil- éter vagy gyűrűs éter, így THF |
CC | Halogén-perbenzoesav, különösen m-klór-perbenzoesav | 40-60’C | Az IO klórozott HC, pl. diklór-metán | |
DD | Hidrogénezés | Mint 6 esetén | Mint 6 esetén | Mint 6 esetén |
AAA | a) b) | Diizobutil-alumínium; N2 Rövid szénláncú trialkil-szilán, különösen trietil-szilán + Lewis-sav, különösen BF3 | (-80)-(-50) ’C | |
CA | O ECR3 aminbázisban, például piridinben vagy valamilyen trialkil-aminban, különösen trietil-aminban | (-20)-30 ’C | Az IO pl. aromás HC, így benzol vagy toluol; vagy alifás HalHC, így kloroform vagy diklór-metán |
Azok a közbenső termékek, amelyek az 1. reakcióvázlatban fel nem tüntetett szubsztituenseket tar- 45 talmaznak, a reakcióvázlatban szemléltetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő; vagy ismertek; vagy ismert módszerekhez hasonlóan állíthatók elő.
A kiinduló anyagok ismertek és/vagy ismert módszerekhez hasonló, célszerű módon kaphatók. 50
Mind a végtermékek, mind a közbenső termékek a szokásos módon elkülöníthetők és tisztíthatok. A közbenső termékek - ahol ez lehetséges - közvetlenül, tisztítás nélkül használhatók a következő lépés végrehajtására.
A tapasztalt szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek racemátok vagy enantiomer fonnák lehetnek. A találmány mindezekre a formákra vonatkozik.
Az enantiomereket a szokásos módon kaphatjuk, 60 például a végtermékek vagy a közbenső termékek rezolválása útján, vagy úgy, hogy optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmazunk.
Amint fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló szerekként alkalmazhatók, 65 így indokolt alkalmazásuk a különböző limfómák, szarkómák, mielómák és leukémiák növekvésének a meggátlására. Az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatása a „tumorsejtekre kifejtett citotoxicitási vizsgálattal (TCC teszttel)” igazolható az alábbiak szerint
Laposfenekű mikrotitráló lemezekben (Nunc Roskilde, Dánia) DMEM 10 % borjúmagzati szérumban Abelson 8,1 limfóma YAC L1210, P815, Meth A fibroszarkóma vagy friss, emberi neuroblasztóma daganatsejteket helyezünk el, majd a daganatsejteket 55 tartalmazó lemezeket 1, 3, illetve 5 pg vizsgálandó vegyülettel 6-72 órán át inkubáljuk. Az Abelson 8.1, YAC, L1210 és P815 anyagban jelenlévő daganatsejtek számát az alkálikus foszfatáz mérése útján határozzuk meg a következőképpen:
A tumorsejteket tartalmazó lemezeket 500 x g sebességgel 10 percig centrifugáljuk, és a felülúszót leemeljük. További mosás nélkül hozzáadunk 100 μΐ pufferoldatot, amely 20 μΐ dietanol- amint, 2 μΜ magnézium-klorid-hexahidrátot, 2,5 μΜ 4-nitro-fenilfoszfátot és 10 mg Triton Χ-100-at tartalmaz. A 5
HU 199851 Β mintákat 60 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd az enzimreakciót 100 μΐ 0,5 n nátronlúg hozzáadásával leállítjuk. Ezután Ti térték Multiskan berendezésben, 405 nm hullámhosszon megmérjük az abszorbanciát.
A Meth A fibroszarkómában és az emberi neuroblasztómában jelenlévő daganatsejtek számát a 3Htimidin-felvétellel mérjük az alábbiak szerint:
óra elmúltával a sejteket alaposan kimossuk, és körülbelül 0,1 pC 3H-timidinnel kezelünk minden egyes edényt. 4-6 óra elmúltával a sejteket egy kereskedelmi forgalomból beszerezhető sejtszedővel összegyűjtjük, és a szűrlet radioaktivitását szcintillációs számlálással mérjük.
Az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatását az ,ET- I8-OCH3 citotoxicitásra gyakorolt hatása” vizsgálattal is kimutathatjuk. Ezt a következőképpen végezzük:
(BALB/CX57/BL6)F1 egerekből vett csontvelősejtmakrofágokat (105 üregenként) 10 pg l-oktadecil-2metoxi-3-foszforil- kolinnal (ET-I8-OCH3 anyaggal) laposfenekű mikrotitráló lemezeken (Nunc Roskilde, Dánia) 24 órán át inkubálunk, majd centrifugáljuk, és egyszer mossuk. Ezután a lemezekhez DMEM-ban + 10 % borjúmagzati szérumban Abelson 8.1 daganatsejteket és 1,3, illetve 5 pg vizsgálandó vegyületet adunk. Az ET-I8-OCH3 (10 pg) cltotoxicitását önmagában 100 %-nak tekintve meghatározzuk a citotoxikus hatás gátlását vagy növekedését az alkálikus foszfatáz mérésével; az értékeket 72 óra után 1, 3 és 5 pg vizsgálandó anyag esetében állapítjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületeknek daganatok kezelésére való alkalmasságát az alábbi eljárással is igazolhatjuk.
Old és munkatársai eljárásával [L. J. Old. és munkatársai: Ann. N.Y. Acad. Sci. 101, 80 (1962)] Meth A fibroszarkóma sejteket indukálunk BALB/C egerekben metil-kolantrén adagolásával. Ezeket a daganatsejteket a metil-kolantrén adagolása után 12 nappal a hasüregből összegyűtjtük. Ezután 10 darab 10—12 hetes CBFi egeret 7,3 χ 106 Meth A szarkómasejttel oltunk be, s ezeket az állatokat kontrollként használjuk. CBFi egerekből álló másik csoportot szintén 7,3 χ 106 Meth A szarkómasejttel oltunk, és a daganatsejtek beültetése után egy nappal minden egyes egeret orálisan naponta 5-50 pg vizsgálandó vegyülettel kezelünk összesen 20 vagy 27 napig. A daganatok növekedését és a túlélő állatok számát a daganatsejtek oltása után 7, 14, 21 és 28 nappal állapítjuk meg.
A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek daganatgátló szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 500-2000 mg, előnyösen 1000-1500 mg, amelyet célszerűen 125-2000 mg-os adagokra elosztva, előnyösen 2501500 mg-os adagokra elosztva, előnyösen 250-1500 mg-os adagokra elosztva napi 1—4 részletben, vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában, vagy például 24 órás időszak alatt 20 mg/kg intravénás adagolásával biztosítunk. A tipikus orális adagolási forma 300-600 mg találmány szerinti vegyületet, az adagolási egység 300-500 mg, különösen 350-450 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
A találmány értelmében tehát daganatokat is kezelhetünk, s ez a módszer abban áll, hogy egy kezelésre szoruló egyén számára egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható hígítóvagy vivőanyaggal együtt - és adott esetben más töltőanyagokkal együtt - orálisan, például tabletták, diszpergálható porok, szemcsék, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában vagy parenterálisan, például steril, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatjuk.
Az előállítás és az adagolás könnyedsége szempontjából a szilárd halmazállapotú készítmények, különösen a tabletták és a szilárd anyaggal vagy cseppfolyós termékkel töltött kapszulák az előnyös gyógyszerkészítmények.
E gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet- értékeket Celsius-fokokban adjuk meg.
1. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-oxi-metil-5-oxo-2-furil)-metoxi-foszfmil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4- oxid belső só előállítása [(lb) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2OC|8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés
-O-Oktadecil-3-O-benzil-glicerin előállítása
12,0 g (30 mmól) 60 %-os ásványolajos nátriumhidrid diszperziót petroléterrel olajmentesítünk, és
32,4 g (300 mmól) benzil- alkohol 200 ml száraz dimetil-fonnamiddal készült oldatához adjuk. A szuszpenziót nitrogénáramban 80 ’C-ra melegítjük, 45 percig e hőmérsékleten tartjuk, majd 63,2 g (0,19 mól) olyan epoxidot adunk hozzá 100 ml dimetilformamidban oldva, amelyet allil-oktadecil-éter persavas oxidációjával állítottunk elő, s utána a reakcióelegy hőmérsékletét 15 órán át 80 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és dietil-éter 3:2 arányú elegyét alkalmazva kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét alacsony olvadáspontú, viasszerű szilárd anyagként.
b) lépés:
l-(Oktadecil-oxi)-3-(benzil-oxi)-aceton előállítása
-60 °C hőmérsékleten komplexet állítunk elő úgy, hogy 8,9 g (70 mmól) oxalil-klorid 150 ml diklórmetánnal készült oldatához 10,4 ml száraz dimetilszulfoxidot adunk. Ehhez a komlpexhez 27,0 g (62,2 mmól) a) lépésben készült terméket csepegtetünk, majd az elegyet nitrogén-atmoszférában 1 órán át keverjük, utána 50 ml trietil-amin és 50 ml diklórmetán elegyét adjuk hozzá, az elegyet 30 perc alatt 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, és 75 ml vízzel elbontjuk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű termék állás közben megszilárdul. Ezután szilikagélen „flash” kromatográfiát végzünk, eluálószerként petroléter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk.
HU 199851 Β így fehér, szilárd alakban kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét
c) lépés:
2-(Benzil-oxi-metil)-2-hidroxi-l-(oktadecil-oxi)-5-hexén előállítása
1,12 g (8 mmól) 4-bróm-1-butént 15 ml száraz éterben, nitrogén-atmoszférában 200 mg magnéziumreszelékkel egy órán át visszafolyató hűtő alatt forralva reagáltatunk. Az így kapott Grignard-reagenst -60 “C-ra hűtjük, és 30 ml éterben oldott 2,16 g (5 mmól) b) lépésben készült vegyülettel kezeljük. Az elegyet egy órán át -60 ’C-on állni hagyjuk, utána éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd telített, vizes ammónium-acetát oldattal elbontjuk, és utána elválasztjuk. A szerves fázist kétszer mossuk ammónium-acetát oldattal, majd telített konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton megszárítjuk, s után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként petroléter és dietil-éter elegyét alkalmazzuk. A c) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű alakban kapjuk.
d) lépés:
5-(Benzil-oxi-metil)-2-hidroxi-5-(oktadecil-oxi-metil)-tetrahidrofurán előállítása
6,0 g (12,3 mmól) c) lépésben készült termék és 100 ml diklór- metán elegyét -60 ’C hőmérsékleten ózonnal kezeljük. Az olefinvegyület elfogyása után 25 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva a d) lépés cím szerinti termékét színtelen olaj alakjában kapjuk.
e) lépés:
5-(Benzil-oxi-metil)-4,5-dihidro-5-(oktadecil-oxi-metil)-2(3H)-furanon előállítása
1,6 g (7,4 mmól) piridinium-(kloro-kromát) 25 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában 25 ml diklór-metánban oldott 13,2 g (6,5 mmól) d) lépésben készült vegyületet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 25 ’C-on tartjuk, majd 150 ml éterrel hígítjuk, szilikagélen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá; eluálószerként petrol-éter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva az e) lépés cím szerinti termékét színtelen, olajszerű alakban kapjuk.
f) lépés:
4,5-Dihidro-5-(hidroxi-metil)-5-(oktadecil-oxi-metil)-2(3H)-furanon előállítása
10,7 g (21,83 mmól) e) lépésben készült termék 300 ml 9:1 arányú etanol-víz eleggyel készült oldatához 1,5 g 5 %-os csontszenes palládiumot adunk (a katalizátor víztartalma 50 %), és autoklávban 40 ’C hőmérsékleten, 345 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményitjük. A maradékot metanolból átkristályosítva szilárd alakban kapjuk az f) lépés cím szerinti termékét.
g) lépés:
Az 1. példa cím szerinti vegyületének előállítása 860 mg (2,16 mmól) f) lépésben készült vegyület, mg (0,24 mmól) 4-(dimetil- amino)piridin, 0,42 ml (3 mmól) trietil-amin és 10 ml benzol elegyéhez 455 mg (3,2 mmól) 2-klór-2-oxo-l,3,2-dioxa-foszfolánt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml száraz acetonitrillel felvesszük, hűtés közben fölös mennyiségű trimetilamint vezetünk bele (miközben a gázalakú trimetilamin cseppfolyósodik), majd zárt csőben, nyomás alatt, 20 órán át 70 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, azonos térfogatú acetonitrillel hígítjuk, és szűrjük. Az így kapott szilárd terméket diklór-metán és aceton elegyéből átkristályosítva szilárd alakban kapjuk az 1. példa cím szerinti vegyületét, o.p.: 215-220 ’C (bomlás közben). Kitermelés: 32 %.
2. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-(oktadecil-5-oxo-2-furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=Cí8H37; valamennyi Rl=CH3; n=2; m=l]
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 235-240 ’C, kitermelés: 37 %.
3. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-[2-(oktadecil-oxi-etil)-5-oxo-2-furil]metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2CH2OCt8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2, m=lj
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 107 ’C (bomlás közben), kitermelés: 41%.
4. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-2-[2-(oktadecil-oxi-metil)-5-oxo-2-furil]-etoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ib) alcsoport; c) gyűrű; R=CH2OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=2]
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, o.p.: 145’C (bomlás közben), kitermelés: 32 %.
5. példa
2-[(2-Oktadecil-oxi-metil-tetrahidro-2-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(la) alcsoport; a) gyűrű; R=CH2OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
2-(Oktadecil-oxi-metil)-tetrahidrofurán-2-metanol előállítása ml 1:1 arányú dimetil-szulfoxid-tetrahidrofurán elegyben oldott 2,64 g (0,020 mól) 2,2-bisz(hidroximetil)-tetrahidrofurán és 2,2 g (0,0066 mól) brómoktadekán keverékéhez 1,84 g (0,0264 mól) finoman porított kálium-hidroxidot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 100 ml vízre öntjük, 20 ml telített, vizes konyhasóoldattal hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot telített, 7
HU 199851 Β vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt, nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metil-(tercier-butil)-éter és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így viasszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
Az 5. példa cím szerinti vegyületét az 1. példa utolsó lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és fehér, szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 232-235 ’C, kitermelés: 49 %.
6. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-3-(oktadecil-5-oxo-3-furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ic) alcsoport; c) gyűrű; R=Ci8H37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
2- (Benzil-oxi-metil)-1 -eikozén előállítása
5,0 g metil-trifenil-foszfónium-bromid, 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 4,0 ml hexametil-foszforsav-triamid szuszepnziójához keverés közben fokozatosan 27 ml 0,5 mólos kálium-bisz(trimetil-szilil)amidot adagolunk, az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd aceton és szárazjég keverékével -60 °C-ra hűtjük, és 8,0 g (210 mmól) 2. példa b) lépésében készült termék 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, utána egy órán át -60 °C hőmérsékleten, további egy órán át jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Ekkor a szilárd terméket szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerü terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz petroléter és metil- (tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így az a) lépés cím szerinti termékét sárga olaj alakjában kapjuk.
b) lépés:
3- (Benzil-oxi-metil)-3-oktadecil-ciklobutanon előállítása
7,18 g (18 mmól) a) lépésben készült vegyület, 75 ml vízmentes dietil-éter és 1,4 g cink-réz fémpor keveréket keverés közben nitrogénnel átöblítjük és fedjük, majd szobahőmérsékleten 3,63 g (20 mmól) triklór-acetil-klorid és 3,06 g (20 mmól) foszfor-oxiklorid elegyét csepegtetjük hozzá, s utána szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ekkor a sókat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét használjuk. így a b) lépés cím szerinti termékét sárga olaj alakjában kapjuk.
c) lépés:
4- (Benzil-oxi-metil)-4,5-dihidro-4-oktadecil-2(3H)-furanon előállítása
2,27 g (5,1 mmól) b) lépésben készült tennék és
2,2 g (12,75 mmól) m-klór-perbenzoesav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyét nitrogén-atmoszférában 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml 2 mólos nátrium-hidrogén-szulfit oldattal mossuk, utána kétszer mossuk 10 ml 2 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 10 ml telített, vizes konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott, színtelen folyadékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 7:3 arányú elegyét alkalmazva a c) lépés cím szerinti termékét színtelen folyadék alakjában kapjuk.
Ezután az 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el, s így a 6. példa cím szerinti vegyületét fehér, szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 251-255 °C, kitermelés: 37 %.
7. példa
2- [(3-Oktadecil-tetrahidro-3-furil-metoxi)-hidroxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Id) alcsoport: R=CisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
3- (Benzil-oxi)-3 -oktadecil-tetrahidrofurán előállítása
1,0 g (2,1 mmól) 6. példa c) lépésében készült vegyület 25 ml vízmentes toluollal készült oldatát nitrogén-atmoszférában (metanol és szárazjég keverékével) -70 °C-ra hűtjük, majd 45 perc alatt 3,2 ml 1,0 mólos diizobutil-alumínium-hidridet adagolunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át keverjük, közben a hőmérsékletet -75 C-on tartjuk, majd igen óvatosan 1 ml ecetsav és 80 g jeges víz elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 20 ml toluollal kétszer extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, s előbb 20 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 20 ml telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket 0,366 g (3,15 mmól) trietil-szilánt tartalmazó 10 ml száraz diklór-metánban oldjuk, -20 °C-ra hűtjük (izopropanol és szárazjég elegyével), és 0,326 g (2,3 mmól) bór- trifluorid-éteráttal kezeljük. Az így kapott keveréket -20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 5 ml 1 n nátrium- hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szerves réteget elkülönítjük, 5 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként petroléter és metil-(tercier-butil)-éter 9:1 arányú elegyét alkalmazva olajszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
Ezután a 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el, és így a 7. példa cím szerinti vegyületét fehér szilárd termék alakjában kapjuk, o.p.: 235-241 °C (bomlás közben), kitermelés: 37 %.
8. példa
2-[Hidroxi-tetrahidro-3-(oktadecil-oxi-metil-oxo-3-furil)metoxi-foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(Ic) alcsoport: c) gyűrű; R=CH2OCi8H37', valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
A 6. példa a), b) és c) lépéséhez, valamint az 1. példa f) és g) lépéséhez hasonlóan járunk el; a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk, o.p.: 220-225 °C (bomlás közben), kitermelés: 31 %.
HU 199851 Β
9. példa
2- Hídroxí-[ 1 -(oktadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidiI-metoxi)-foszfinil-oxi]~N,N,N-trimétil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCisH37; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
a) lépés:
3- (Hidroxi-metil)-N-(oktadecil-oxi-karbonil)piperidin előállítása
10,52 g (91 mmól) 3-(hidroximetil)piperidin, 100 ml diklór-metán és 13,3 ml (96 mmól) trietil-amin elegyéhez szobahőmérsékleten 97 mmól oktadecil(klór-formiát)-ot adunk toluolos oldatban. Az így kapott elegyet 24 órán át reagáltatjuk, majd vízzel mossuk, a vizes réteget diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után szilárd, nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószeiként diklór-metánt alkalmazva az a) lépés cím szerinti termékét fehér, szilárd alakban kapjuk.
b) lépés:
A 9. példa cím szerinti vegyületének előállítása
0,5 g (1,22 mmól) a) lépésben készült vegyület 20 ml benzollal, 15 mg N,N-(dimetil-amino)piridinnel és 0,21 ml (1,52 mmól) trietil-aminnal készült oldatához 0,23 g (1,62 mmól) 2-klór-2- oxo-l,3,2-dioxa-foszfolánt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a sókat szűréssel eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrilben félvesszük, majd -78 °C-ra hűtjük. Az elegyhez trimetil-amint kondenzálunk, utána az edényt zárjuk, és 24 órán át 60 ’C-on melegítjük, majd szárazjég- metanol eleggyel hűtve a szilárd terméket szűrjük, acetonitrillel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és víz 2:1:0,2 arányú elegyét alkalmazva jutunk a 9. példa cím szerinti vegyületéhez fehér, szilárd termék alakjában, amely 230 ’C felett olvad, kitermelés: 40%.
10. példa
2-Hidroxi-[ 1 -(hexadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidil-metoxi)foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4- oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OCiőH33; valamennyi Ri=CH3; n=2; m=l]
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, fehér, szilárd anyag, o.p.: 230 ’C felett, kitermelés: 38 %.
11. példa
2-Hidroxi-[l-hexadekanoil-3-(piperidil-metoxi)foszfinil-oxi]- N,N,N-trimetil-etil-ammónium-hidroxid-4-oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=Ci5H3i; valamennyi Ri=CH3! n=2; m=l]
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, fehér, szilárd anyag, o.p.: 229 ’C, kitermelés: 41 %.
12. példa
6-Hidroxi[l-(oktadecil-oxi-karbonil)-3-(piperidilmetoxi)foszfinil-oxi]-N,N,N-trimetil-hexil-ammónium-hidroxid-8- oxid belső só előállítása [(le) alcsoport: R3=OC|8H37; valamennyi Ri=CH3; n=6; m=lj
0,358 g (1,2 mmól) (6-bróm-hexil-oxi)foszfor-diklóridátot tartalmazó 10 ml száraz benzolos oldathoz 0,411 g (1,0 mmól) 1. példa a) lépésében készült vegyületet adunk, az elegyet sójégfürdőben hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában 103 ml piridin és 1 ml benzol oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízben szuszpendáljuk, és gőzfürdőn egy órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot a fentiekben leírt módon trimetil-aminnal kezeljük (ugyanúgy, mint az 1. példa utolsó lépésében), és így a cím szerinti vegyület hidrobromid-sójához jutunk. E sót 10 ml metanolban felvesszük, 0,310 g ezüst- karbonátot adunk hozzá, majd 90 perc elmúltával a szilárd anyagokat szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményitjük. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és víz 2:1:0,2 arányú elegyét alkalmazva fehér, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, o.p.: 137—140 ’C, kitermelés: 46 %.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - aholR jelentése hidrogénatom, 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelybenR2 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent; az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1 vagy 2; n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; és R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a), (c), (e), (f) vagy (g) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelybenR3 jelentése 12-24 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogyi) R jelentése hidrogénatom, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) általános képletű csoportot jelent; és ii) R jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha R4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűtől eltérő csoportot jelent, azzal jellemezve, hogya) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rt jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott.(Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)HU 199851 Β
- 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - aholR jelentése hidrogénatom;az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül1-3 szénatomos alkilcsoport; m értéke 1;n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; ésR4 és Rs a szomszédos szénatommal együtt egy (e) képletű gyűrűs csoportot alkot, amelybenR3 jelentése 12-24 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogya) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, Rs, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rj jelentése a fentiekben meghatározott, (Elsőbbsége: 1985. 08. 30.).
- 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - aholR jelentése egyenes szénláncú 14-18 szénatomos alkilcsoport, vagy CH2OR2 vagy CH2CH2OR2 általános képletű csoport, amelybenR2 egyenes szénláncú 14—18 szénatomos alkilcsoportot jelent;az Rí csoportok jelentése egymástól függetlenül1-3 szénatomos alkilcsoport;m értéke 1 vagy 2;n értéke 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; ésR4 és R5 a szomszédos szénatommal együtt egy (a) vagy (c) képletű gyűrűs csoportot alkot, azzal jellemezve, hogya) egy (C) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X kilépő csoportot jelent - egy (CC) általános képletű aminnal - amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, egy (L) általános képletű vegyületet - ahol R, R4, R5 és m jelentése a fentiekben meghatározott - egy (CC) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott.(Elsőbbsége: 1985. 10.28.)
- 4. Eljárás daganatgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az (I) képletben R, R4, R5, m és n jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.(Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77128885A | 1985-08-30 | 1985-08-30 | |
US79209585A | 1985-10-28 | 1985-10-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44261A HUT44261A (en) | 1988-02-29 |
HU199851B true HU199851B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=27118435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU863723A HU199851B (en) | 1985-08-30 | 1986-08-28 | Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0213082B1 (hu) |
JP (1) | JPH0633293B2 (hu) |
AU (1) | AU598744B2 (hu) |
CA (1) | CA1276024C (hu) |
CY (1) | CY1673A (hu) |
DE (1) | DE3666435D1 (hu) |
DK (1) | DK414886A (hu) |
ES (1) | ES2001766A6 (hu) |
FI (1) | FI83224C (hu) |
GR (1) | GR862220B (hu) |
HK (1) | HK74893A (hu) |
HU (1) | HU199851B (hu) |
IE (1) | IE59077B1 (hu) |
IL (1) | IL79875A (hu) |
NZ (1) | NZ217389A (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8604000D0 (en) * | 1986-02-18 | 1986-03-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
HU210548B (en) * | 1990-06-19 | 1995-05-29 | Sandoz Ag | Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1551060A (hu) * | 1967-09-21 | 1968-12-27 | ||
JPS5772914A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Antitumor agent |
EP0178261A3 (en) * | 1984-10-10 | 1986-12-30 | Sandoz Ag | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts |
JPS61267592A (ja) * | 1985-01-16 | 1986-11-27 | Sankyo Co Ltd | 燐酸エステル誘導体、その製法およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
-
1986
- 1986-08-25 DE DE8686810379T patent/DE3666435D1/de not_active Expired
- 1986-08-25 EP EP86810379A patent/EP0213082B1/en not_active Expired
- 1986-08-28 FI FI863492A patent/FI83224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 IE IE230086A patent/IE59077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 HU HU863723A patent/HU199851B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 AU AU62038/86A patent/AU598744B2/en not_active Ceased
- 1986-08-28 IL IL79875A patent/IL79875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-28 CA CA000517110A patent/CA1276024C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 GR GR862220A patent/GR862220B/el unknown
- 1986-08-28 NZ NZ217389A patent/NZ217389A/en unknown
- 1986-08-29 DK DK414886A patent/DK414886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-29 JP JP61201921A patent/JPH0633293B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 ES ES8601486A patent/ES2001766A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1673A patent/CY1673A/xx unknown
- 1993-07-29 HK HK748/93A patent/HK74893A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR862220B (en) | 1986-12-31 |
JPH0633293B2 (ja) | 1994-05-02 |
HK74893A (en) | 1993-08-06 |
FI83224C (fi) | 1991-06-10 |
IL79875A (en) | 1991-06-10 |
DK414886D0 (da) | 1986-08-29 |
AU6203886A (en) | 1987-03-05 |
IE59077B1 (en) | 1994-01-12 |
FI863492A (fi) | 1987-03-01 |
HUT44261A (en) | 1988-02-29 |
IL79875A0 (en) | 1986-11-30 |
AU598744B2 (en) | 1990-07-05 |
FI863492A0 (fi) | 1986-08-28 |
FI83224B (fi) | 1991-02-28 |
NZ217389A (en) | 1990-04-26 |
EP0213082B1 (en) | 1989-10-18 |
DK414886A (da) | 1987-03-01 |
IE862300L (en) | 1987-02-28 |
CY1673A (en) | 1993-05-14 |
EP0213082A1 (en) | 1987-03-04 |
JPS6251692A (ja) | 1987-03-06 |
ES2001766A6 (es) | 1988-06-16 |
DE3666435D1 (en) | 1989-11-23 |
CA1276024C (en) | 1990-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69521500T2 (de) | Phosphorsäurediester-derivate | |
JP2617546B2 (ja) | 3‐〔4(1‐置換‐4‐ピペラジニル)ブチル〕‐4‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
EP0559079B1 (en) | Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0184905A1 (en) | 2-Acetoacetylglycerol derivatives, their production and use | |
HU205755B (en) | Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US4283541A (en) | Pyridylacyl-hydroxamates | |
KR100429754B1 (ko) | 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도 | |
US4673672A (en) | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides | |
JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての4↓−ピロン誘導体 | |
HU199851B (en) | Process for producing inner salts of substituted hydroxy-(heterocyclic alkoxyphosphinyloxy)-trialkyl ammonium hydroxide oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US3919244A (en) | 3h-oxazolo-{8 4,5-6{9 -pyridine-2-one ester of 3-(-o-) (-5-)-o-lower alkyl aminophosphates and thiophosphates | |
US6468992B1 (en) | Phosphonic acid diester derivatives | |
AU730345B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
Baraldi et al. | Synthesis and cytostatic activity of geiparvarin analogs | |
KR940011222B1 (ko) | 치환된 하이드록시-헤테로사이클릴-알콕시포스피닐옥시-트리알킬아미늄 하이드록사이드 분자내염 산화물의 제조방법 | |
US3171778A (en) | Biologically active applications of hexachloro-trithiane-tetroxide and trimethyl-tritiane-dioxide | |
AU604085B2 (en) | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these | |
EP0185132B1 (en) | Novel ethyl benzylphosphinate derivatives, process for production thereof, and their use as calcium antagonist | |
JPH0480027B2 (hu) | ||
US4605660A (en) | Indeno[2,1-c]pyridine compounds, and their use as calcium channel blockers | |
EP0197829A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrolo (3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale | |
EP1556387B1 (fr) | Derives de benzo (e) (1,4) oxazino (3,2-g) isoindole substi tues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
PL151436B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych wewnętrznych tlenków podstawionych wodorotlenków hydroksy-heterocykliloalkoksyfosfinyloksy-trialkiloaminiowych | |
CS185191A3 (en) | Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |