FI79700C - Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79700C
FI79700C FI831604A FI831604A FI79700C FI 79700 C FI79700 C FI 79700C FI 831604 A FI831604 A FI 831604A FI 831604 A FI831604 A FI 831604A FI 79700 C FI79700 C FI 79700C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazinyl
compound
ethyl
dihydropyridine
dimethyl
Prior art date
Application number
FI831604A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79700B (fi
FI831604L (fi
FI831604A0 (fi
Inventor
Kanji Meguro
Akinobu Nagaoka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1982/000159 external-priority patent/WO1983004023A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1983/000008 external-priority patent/WO1984002702A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI831604A0 publication Critical patent/FI831604A0/fi
Publication of FI831604L publication Critical patent/FI831604L/fi
Publication of FI79700B publication Critical patent/FI79700B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79700C publication Critical patent/FI79700C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 79700
Menetelmä uusien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Förfarande för framställning av nya, farmaceutiskt användbara dihydropyr idin-derivat.
Tunnetaan aikaisemmin useita dihydropyridiinejä, joilla on samankaltainen runkorakenne kuin keksinnön kohteena olevilla yhdisteillä, ja joilla on sepelvaltimoa laajentavia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.
Kuitenkin dihydropyridiini johdannaisten laajalla synteettisen kemian alalla on edelleen paljon tutkimattomia aloja ja etenkin tämä koskee tällaisten yhdisteiden farmakologisia tutkimuksia.
Keksinnön tarkoitus on valmistaa uusia dihydropyridiini johdannaisia, joilla on haluttuja farmakologisia ominaisuuksia.
Etenkin keksinnön mukaan valmistetaan dihydropyridiinijohdannaisia, joiden yleinen kaava on R5 E2°oc viv. COO-A-n/ \ ( ChV— Ar IX ^
R1 H
jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat kulloinkin Ci-4-alkyyliä, r2 tarkoittaa Ci_4~alkyyliä tai Ci_4-alkoksi-Ci_4-alkyyliä, r4 ja r5 ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, halogeenia, nitroa, trifluorimetyyliä, Ci_4-alkyyliä, Ci_4~ alkoksia, syanoa tai C2-4~alkoksikarbonyyliä, R^ tarkoittaa vetyä tai substituoimatonta tai halogeenilla, Ci_4-alkyylillä 2 79700 tai Cj-4-alkoksilla monosubstituoitua fenyyliä, X tarkoittaa vinyleeniä tai ryhmää, jonka kaava on yn\, A tarkoittaa C2-4-alkyleeniä, Ar tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoimaton tai halogeenilla, Ci_4-alkyylillä, Cj_4-alkok-silla tai trifluorimetyylillä monosubstituoitu tai halogeenilla tai Ci_4-alkyylillä disubstituoitu, m on kokonaisluku 1.. .3, ja n on kokonaisluku 0...2, sekä näiden johdannaisten happoadditiosuoloja.
Näillä yhdisteillä on pitkävaikutteinen verenpainetta alentava, ääreisverisuonia laajentava, sepelvaltimoa laajentava, aivoverisuonia laajentava, munuaisverisuonia laajentava vaikutus sekä muita vaikutuksia, ja niillä on siten arvoa lääkeaineina .
Edellä esitettyyn kaavaan viitaten substituentteja R*, R2 ja R^ tarkoittavat alkyylit ovat parhaiten alempia (C_4) alkyy-leja, jotka voivat olla joko suoraketjuisia tai haarautuneita, kuten, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, iso-butyyli, secbutyyli, t-butyyli, jne.
Substituentin R2 tarkoittamalla alkoksialkyylillä on parhaiten 3.. .7 hiiliatomia ja voi olla esimerkiksi metoksietyyli, etoksietyyli, propoksietyyli, isopropoksietyyli, butoksietyy-li, metoksipropyyli, 2-metoksi-l-metyylietyyli, 2-etoksi-l-metyylietyyli tai vastaava.
Substituentit, jotka on merkitty R^ ja R^, voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja voivat sijaita missä tahansa vaihtoehtoisessa asemassa renkaassa, vaikka ne edullisesti sijaitsevat dihydropyridiinirenkaan liitoskohtaan nähden 2-ja/tai 3-asemassa. Tätä substituenttia vastaava halogeeni voi esimerkiksi olla fluori, kloori, bromi tai jodi ja on edullisesti fluori tai kloori. Alkyyli on edullisesti sama kuin edellä ii 3 79700 mainittiin R^-in, R2: n ja R3: n yhteydessä. Alkoksi on edullisesti sellainen, joka sisältää alempia (Ci_3) alkyyleja, ja joka siten voi olla esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi ja isopropoksi. Esimerkkeinä alkoksikarbonyyleistä mainittakoon ne, jotka sisältävät 2...4 hiiliatomia, kuten metoksikarbonyy-li, etoksikarbonyyli jne.
R6:tta tarkoittavan fenyylin alkyylisubstituentteina voivat esiintyä esimerkiksi ne, jotka mainittiin R^n, R2: n ja R3 : n yhteydessä.
Alkyleeni, joka on merkitty A:11a on edullisesti ryhmä, jossa on 2...4 hiiliatomia ja joka voi olla suoraketjuinen tai haarautunut. Esimerkkeinä mainittakoon etyleeni, trimetyleeni, propyleeni, tetrametyleeni, 1,2-dimetyylietyleeni jne.
Aryyli joka on merkitty Ar:lla voi olla sama tai eri kuin R®:n tarkoittama substituoimaton tai substituoitu fenyyli tai se voi olla monosubstituoitu trifluorimetyylillä tai disubsti-tuoitu halogeenilla tai Ci_4-alkyylillä.
Kaavassa oleva m on kokonaisluku 1...3 ja n on kokonaisluku 0...2, jolloin sinä tapauksessa, että n on 0, typpiatomi on sidottu suoraan ryhmään Ar.
f=\
Rengas joka dihydropyridiinirenkaan 4-asemassa oleva substituentti, on bentseenirengas kun X on vinyleeni (-CH=CH-), mutta tarkoittaa fuusioitunutta heterosyklistä rengeistä muissa tapauksissa. Näin ollen, kun X on rengas on 2,1,3-bentsoksadiatsoli. Nämä heterosykliset renkaat voivat olla sitoutuneet mistä asemastaan tahansa dihydropyridiinirenkaan 4-asemaan, mutta ne tapaukset, joissa X on sitoutunut dihydropyridiinirenkaan sitoutumiskohdan vieressä olevaan asemaan, ovat erikoisen edullisia. Edullinen esimerkki tällaisista heterosyklisistä ryhmistä on 2,1,3-bentsoksadiat- sol-4-yyli, jne.
4 79700
Kaavan (I) mukaisten dihydropyridiinijohdannaisten .rk R li /x R2OOC COO-A-i/ \ —( CH) Ar TY i6"
* H
valmistuksessa lähtöaine, joka vastaa dihydropyridiinijohdannaisen (I) erästä osaa voidaan saattaa dehydraus- tai sykli-sointireaktioon johdannaisen toisen osan (osien) kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön maukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa oheisten patenttivaatimusten esittämillä menetelmillä.
Seuraavassa on esitetty yhdisteen (I) tyypillisiä valmistusmenetelmiä.
5 79700
Valnistusnenetelnä A
H^COC ? ^CCO-A-r/ j^CHf-Ar Ί . t* _rK . ;** 1 _3 R1 NHP O ä7
* CHO
(::) (III) (-) 10 -> (I)
Valrr.istusr.er.etelnä B
R5 / S / \ -2 - - =U CCC-A-" N-fCH-j-Ar : ··; b) NCH2 R^--X I ;CK£), R^a l . ^ ♦ u ν^ϊ3 .:::; cH0 2 : : (V) (III) (VI) 0- 20 -> (I)
Valnisturienetelrrä C
:T: R5 ft f=K / V / \ c> R X COC-A-S S—f CH ^— Ar , ψ r ^vT^77 ISKY " s1 o lv:> (VII) -* C) 6 79700
Valmistusmenetelmä D
E5
5C COO-A-N
Lw VchX ΜΛ 5 p T r*2 2 m R6 X + ^3 + R3
Rl O
Cv::;
10 -—-> CD
Valmistusmenetelmä 5 r5
15 4 pH
R4--X
M
R-OCC \ / \ / \ r1X_„. * Vcco'ADcHu^i:VAr R -·η~ | 2 3 £θ 2" ~ R3 ;::: (v::i)
_-> CD
23
Valmistneneneteinä _F
R2
H^Y
-W
30 K2ccr f_^ SCKp L CCO-A-N J’“fvHT"Ar
X + NK? + V
E 0^ E^ 35 (v) (Vili)
--> (D
li 7 79700
Edellä esitetyissä kaavoissa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
Valmistusmenetelmä A
Tässä menetelmässä yhdisteet (II), (III) ja (IV) saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa n. 20...160 °C, edullisesti n. 50...130 °C, ja parhaiten käytetyn liuottimen keihumi spi steessä. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka on reaktioon nähden inertti. Esimerkkinä liuottimista mainittakoon alka-nolit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopcopyylialko-holi, butanoli, sek-butanoli jne.; eetterit, kuten etyylieet-teri, dioksaani, tetrahydrofuraani, etyleeniglykolimonoetyyli-eetteri, etyleeniglykolidimetyylieetteri jne; etikkahappo, pyridiini, N , N-d ime tyvi i formamidi , dimetyylisulfoksidi , ase-tonitriili jne. Reaktio kuluu yleensä loppuun n 0,5...15 tunnissa. Yhdisteiden (II), (III) ja (IV) määräsuhteet ovat sellaiset, että kulloinkin yhden yhdisteen yhtä moolia kohti käytetään 1...1,5 moolia muita kahta yhdistettä. Lähtöaineena käytetty yhdiste (II) on joko tunnettu yhdiste tai se voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla valmistusmenetelmällä (esim. J.Am. Chem. Soc. 6J_, 1017 (1945)). Yhdiste (IV) voidaan valmistaa seuraavan esimerkkimenetelmän mukaisesti (1) / \ /-\ Epoksi- , . /-^
An-f-CH-]—:: NH —^ic?te—> Ar-f-CH-4—N N-A-CK
UJ7 i tai Tl 7T'iCHj
Rb - ^ α Υ-Α-0Η R6 d 3 (VII) (IX) (VIII)
Diketeeni tai -5---> (IV)
R'COCH^CCCR
(X) jossa kaaviossa R7 on alempi aikyvli; X on halogeeni ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
8 79700
Ensiksi yhdiste (VII) saatetaan reagoimaan epoksiyhdisteen kanssa, jossa on alkyleeniryhmä, joka vastaa osaa A (esim. etyleenioksidi, propyleenioksidi), tai kaavan (IX) mukaisen halonydridin kanssa yhdisteen (VIII) syntetisoimiseksi. Yhdisteen (VII) reaktio mainitun epoksiyhdisteen kanssa suoritetaan yleensä sopivassa liuottimessa (esim. vedessä, metanolissa etanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne.) lämpötilan ollessa 20...100 °C. Yhdisteiden (VII) ja (IX) välinen reaktio yhdisteen (VIII) saamiseksi suoritetaan edullisesti emäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin jne. läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää paitsi yllämainittuja liuottimia, myös asetonia, metyvli-etyvliketonia, N,N-di-metyyliformamidia jne., ja reaktio voidaan myös suorittaa lämpötilan ollessa 20...100 °C. Halogeeni Y kaavassa (IX) on kloori, bromi tai jodi, ja kun Y on kloori tai bromi, reaktio-seokseen voidaan lisätä n. 0,1...1 molaari-ekvivalenttia nat-riumjodidia, kaliumjodidia tai vastaavaa, yhtä moolia yhdistettä (VII) kohti reaktion nopeuttamiseksi.
Yhdiste (VIII) saatetaan sitten reagoimaan diketeenin tai kaavan (X) mukaisen /3-ketoesterin kanssa yhdisteen (IV) svn-tetisoimiseksi. Yhdisteen (VII) reaktio diketeenin kanssa suoritetaan tavallisesti lämmittämällä reaktiokomponentteja lämpötilan ollessa n. 40...130 °C. Tämä reaktio voidaan suorittaa reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa. Reaktio tuottaa yhdistettä (IV), jossa on metyyli. Vaihtoehtoisesti (IV) voidaan valmistaa siten, että (VIII) saatetaan reagoimaan kaavan (X) mukaisen fi -ketoesterin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa emäksen, kuten natriummetoksid in, natriumetoksid in , natriummetallin tai vastaavan läsnäollessa sekä sopivan inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, lämpötilan ollessa n. 20...100 °C.
Yhdiste (IV) voidaan myös valmistaa seuraavasti li (2) 9 79700
Ar—ί—CK-^—γ + ΗΝ Ν-Α-ΟΗ-> Ar—/-CH-X-N M-A-CH
ρ6 η (C**2;s E6 i'n (XI) (XII) (VIII·) diketeeni tai /Y\ f \ / \ ---» N-A-CCOCH.CCR5 ' · . . (rv Y * R - - (XV·) jossa kaaviossa n' on 1 tai 2 ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määriteltv.
Tämän reaktion mukaan saadaan lähtöaine (IV), jossa n=0, toisin sanoen yhdiste, jonka kaava on (IV'). Yhdisteiden (XI) ja (XII) välinen reaktio sekä yhdisteen (Vili') reaktio diketee-nin tai kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa kuin edellä mainittiin reaktio-kaavion (1) yhteydessä yhdisteiden (VII) ja (IX) välisessä reaktiossa ja vastaavasti yhdisteen (VII) reaktiossa diketee-nin tai kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa.
Valmistusmenetelmä B
Tämä valmistusmenetelmä voidaan suorittaa pääasiallisesti samoissa olosuhteissa kun Valmistusmenetelmä A. Lähtöaine (VI) voidaan syntetisoida siten, että ammoniakki saatetaan reagoimaan Valmistusmenetelmässä A käytetyn lähtöaineen (IV) kanssa. Tällöin yhdiste (IV) liuotetaan sopivaan liuottimeen (esim. metanoliin, etanoliin, etylieetteriin, dioksaaniin, tetrahyd-rofuraaniin) ja ylimäärin ammoniakkikaasua annetaan kuplia reaktioseokseen lämpötilan ollessa n. 0...60 °C. Tai ammoniakin liuos edellä mainitussa liuottimessa lisätään reaktioas-tiaan ja reaktio suoritetaan suljetussa astiassa lämpötilan ollessa n. 0...60 °C. Kummallakin tavalla yhdiste (IV) voidaan helposti syntetisoida.
10 79700
Valmistusmenetelmä C
Tässä valmistusmenetelmässä bentsylideeni /i-ketoester i (VII) saatetaan reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa halutun yhdisteen (I) saamiseksi. Tämän menetelmän reaktio-olosuhteet ovat myös pääasiallisesti samat kuin Valmistusmenetelmässä A. Näin ollen jokainen mooli yhdistettä (VII) saatetaan reagoimaan 0,8...1,5 moolin kanssa yhdistettä (VI). Lähtöaineena oleva bentsyli-deeni /3 -ketoestert (VII) on joko tunnettu yhdiste tai se voidaan valmistaa tavalliseen tapaan aldehydistä (III) ja y4-ketoes ter i s tä (V) (esim. Organic Reactions 15^, 204-599 (1967)) .
Valmistusmenetelmä D
Tässä valmistusmenetelmässä ammoniakki ja yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan samanaikaisesti yhdisteen (VII) kanssa eikä yksistään yhdisteet (VI) ja (VII) kuten Valmistusmenetelmässä C. Onkin osoittautunut että ammoniakki reagoi ensin yhdisteen (VII) kanssa. Tästä syystä tämä reaktio voidaan suorittaa pääasiallisesti samoissa reaktio-olosuhteissa kuin Valmistusmenetelmä C. Moolisuhteet yhdisteen (IV) ja yhdisteen (VII) ··; välillä ovat yleensä 0,8...1,5 ja ammoniakin määrä on vastaa vasti 1...5 moolia yhtä moolia yhdistettä (IV) kohti.
Valmistusmenetelmä E
Tässä valmistusmenetelmässä yhdisteet (II) ja (VIII) saatetaan reagoimaan pääasiallisesti samoissa olosuhteissa kuin Valmistusmenetelmässä C. Kuten yhdisteen (VII) lähtöaineena oleva bentsylideeni -ketoesteri (VIII) voidaan syntetisoida siten, että aldehydi (III) saatetaan reagoimaan yi-ketoester in kanssa (esim. Organic Reactions J.5, 204-599 (1967)). Yleensä tämä reaktio suoritetaan käyttämällä 0,8...1,5 moolia yhdistettä (II) jokaista moolia yhdistettä (VIII) kohti.
Valmistusmenetelmä F
Tässä menetelmässä ammon i ak ki ja yhdiste (V) saatetaan reagoimaan samanaikaisesti yhdisteen (VIII) kanssa, eikä kuten Valmistusmenetelmässä E yhdiste (VIII) yksin yhdisteen (II) li U 79700 kanssa. Onkin osoittautunut että tässä menetelmässä ammoniakki ensin reagoi yhdisteen (V) kanssa muodostaen yhdisteen (II), joka sitten reagoi yhdisteen (Vili) kanssa. Siksi tämä reaktio voidaan suorittaa pääasiallisesti samoissa olosuhteissa kuin Valmistusmenetelmä E. Jokaista moolia kohti yhdistettä (VIII) käytetään yleensä 0,8...1,5 moolia yhdistettä (V) ja vastaavasti 1...5 moolia ammoniakkia.
Uusi dihvdrooyr idi ini johdannainen (I), joka on valmistettu edellä selitetyillä tavoilla, voidaan eristää halutun puhtauden omaavana sinänsä tavanomaisilla eristys- ja puhdistusmenetelmillä, kuten konsentraat io , uuttaminen, kromatogr af ia, uudelleensaostus, uudelleenkiteyttäminen jne. Koska yhdiste (I) sisältää emäksisen ryhmän, se voidaan muuttaa happoaddi-tiosuoloiksi tunnetulla tavalla. Suola on parhaiten farmaseuttisesti siedettävä myrkytön suola, kuten mineraalihappojen kanssa muodostetut suolat (hydrokloridi , hydrobromidi , fosfaatti, sulfaatti jne.) ja orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat (asetaatti, sukkinaatti, maleaatti, fumaraat-ti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti jne.).
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste (I) ja sen suolat omaavat alhaisen toksisuuden ja niillä on voimakas ja pitkävaikutteinen verenpainetta alentava, ääreisverisuonia laajentava, sepelvaltimoa laajentava, aivoverisuonia laajentava, munuaisverisuonia laajentava ja muita vaikutuksia nisäkkäissä (esim. hiiri, rotta, kani, koira, kissa, ihminen) ja ovat arvokkaita pyrittäessä estämään ja hoitamaan esimerkiksi sydänverisuoni sa irauksia , kuten korkea verenpaine, sydämen ve-rettömyvssairaus (angina pectoris, sydänlihasinfarkti jne.), aivo- ja ääreisverenkiertosairauksLa (aivoinfarkti, ohimenevä aivojen verettömyyskohtaus , äär e i svalt imoahtauma jne.) jne.
Uudet yhdisteet ovat hyvin käyttökelpoisia koska ne ovat yli voimaisia verrattuina tunnettuihin dihydropyridiini johdannaisiin (esim. nifedipiini, nikardioiini) intensiteettinsä ja vaikutuksensa kestoajan suhteen ja koska niillä on erityisen selvänä ominaisuutena ir.unua i sve r i suonia laajentava vaikutus 12 79700 munuaisverenkierron lisäämiseksi, mitä vaikutusta ei ole todettu tunnetuissa yhdisteissä. Esimerkiksi kun näitä yhdisteitä käytetään ennalta ehkäisevänä tai terapeuttisena lääkkeenä korkeaa verenpainetta vastaan, nämä yhdisteet aikaansaavat stabiilin verenpainetta alentavan vaikutuksen harvemmin tapahtuvalla annostuksella (esim 1-2 annosta päivässä) . Munuaisverenkier ron lisäys, joka johtuu yhdisteiden munuaisveri-suonia laajentavasta vaikutuksesta, edistää ylimääräisen natriumin eritystä ja alentaa natriumin pidättymistä kehossa. Toisin sanoen korkeaa verenpainetta sairastavien potilaiden natriumin pidättyminen kehossa, mikä taas johtuu liiallisesta natriumkloridin nauttimisesta ja potilaiden alentuneesta natriumin eritysf unkt iosta, paranee ja tämä johtaa erinomaiseen verenpainetta alentavaan vaikutukseen. Edelleen, koska on tunnettua, että liiallinen natriumklorid in nauttiminen ei ainoastaan aiheuta korkeaa verenpainetta, vaan aiheuttaa myös aivohalvauksen alun, heikko virtsaneritystä parantava vaikutus munuaisverenkierron lisäyksen ansiosta näyttää olevan eduksi korkean verenpaineen aiheuttamissa sairauksissa, kuten aivohalvauksessa. Edelleen alentunut munuaisverenkierto edistää reniinin purkautumista munuaisesta (reniini on entsyymi, joka muodostaa aivolisäkeainetta, angiotensiiniä). Tämän vuoksi uusien yhdisteiden munuaisverenkiertoa parantavan vaikutuksen voidaan olettaa alentavan reniinin erittymistä ja yhdisteet (I) ja niiden suolat ovat täten käyttökelpoisia verenpainetta alentavina lääkkeinä.
yhdisteitä (I) tai sen suoloja käytettäessä ne voidaan annostaa suun kautta tai muulla tavoin sellaisissa annostusmuodois-sa, kuten jauheina, rakeina, tabletteina, kapseleina, injek-tiona jne., jotka voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, täyteaineen tai laimentavan aineen kanssa. Annostuksen tulisi vaihdella riippuen sellaisista tekijöistä, kuten antotie potilaan kunto, paino ja ikä jne., mutta korkeaa verenpainetta sairastavalle aikuiselle ihmiselle esimerkiksi li 13 79700 0. 05.1. .20 mg/kg kehon paino/päivä tai mieluummin 0,1...4 mg/kg kehon paino/päivä annetaan jaettuna yhdestä useampaan kertaan päivässä.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan mm. FI patenttijulkaisuista 55997 ja 58772 ja FI patenttihakemuksesta 793848. Kuten seuraavista koetuloksista ilmenee keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ainakin yhtä suuri tai suurempi vaikutus kuin aikaisemmin kaupallisesti käytetyillä dihydropyridiinijohdannaisilla. Koetulokset osoittavat myös, että niillä on parempi vaikutus kuin vertailun kohteeksi valittu FI patenttijulkaisun 55997 mukainen läheinen yhdiste.
Seuraavassa on esitetty farmakologisten kokeiden tulokset, joista ilmenevät yhdisteiden (I) käyttökelpoisuus ja myrkyllisyys .
1. Verenpainetta alentava vaikutus (Menetelmä)
Urospuolisia spontaanisti korkeaa verenpainetta sairastavia rottia, joiden ikä oli 10 - 11 viikkoa, käytettiin 3...6 yksilön ryhminä. Verenpaineet olivat n. 200 mmHg systolisissa verenpaineissa. Verenpaineen mittaamiseksi käytettiin Ueda Medical Co, Ltd:n (USM-105R) automaattista verenpainemittaria jokaisen rotan systolisen verenpainen mittaamiseksi hännän-puoleisessa valtimossa.
Jokainen koeyhdiste suspendoitiin arabikumin 5% :11a liuoksella ja annettiin suun kautta. Annos oli 10 mg/kg kaikilla yhdisteillä. Kontrolliryhmässä oleville eläimille annettiin ainoas- taan yllämainittua arabikumiliuosta. Verenpainemittaukset suoritettiin 1, 5, 8 ja 24 tuntia annostuksen jälkeen (Taulukko 1) ja vastaavaasti 1, 3, 5, 8 ja 24 tuntia annostuksen jälkeen (Vertailutaulukko A ja Taulukko B).
11 79700 (Tulokset)
Taulukossa 1 on esitetty keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus (verenpaine lääkin-nän jälkeen miinus verenpaine ennen lääkintää).
Taulukossa A on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja FI patenttijulkaisun 55997 (esim.32) mukaisen yhdisteen vertailutulokset.
Taulukossa B on esitetty eräiden muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavan vaikutuksen maksimi ja kesto.
I 1
II
is 79700
Taulukko 1
Verenpainetta alentavat vaikutukset --f-
Verenpaineen muutos Verenpainetta
Yhdiste _(mitiHg)_| alentavan (Esimerkki No.) tunti käsit- 5 tuntia j60 telyn J«l- Käsittelyn __keen_ lalkeen_;_'__
Kontrolliryhmä
(annettu arabi- 0 _P O
kumia) ** 1 -89* - 91· >24 2 -99* -101* 8-24 | e -30* - 33* 8-24 | 7 -39* - 79* >24 8 -96* - 98* >24 9 -96* - 98* >24 10 -88* - 37* 8-24 12 -85· -87* >24 13 -34* -31· 8-24 15 -38* -18* 5-8 16 -51* -45* 8-24 17 -77* -46* 8-24 18 -68* -43* 8-24 22 -97* -83* 8-24 23 -59* -66* 8-24 24 -49* -30· ca.8 28 -93* -75* 8-24 30 -48* -31* 8-24 31 -77* -77* 8-24 32 -46* -48* 8-24 35 -51* -60* 8-24 37 -63* -30* ca.8 38 -50* -42* 8-24 41 -55* -67* ca.24 42 -25* -35* 8-24 43 -54· -44* 8-24 16 79700
Taulukko 1
Verenpainetta alentavat vaikutukset -------—-—
Verenpaineen muutos Verenpainetta
Yhdiste _(mmHg)_alentavan (Esimerkki No.) tunti käsit- 5 tuntia vaikutuksen telvn jäi- käsittelyn Kestoaika __keen__jälkeen tunneissa)
Kontrolliryhmä
(annettu arabi- +2 "2 O
kumia) 44 ’’ -441 -221 8-24 45 -57· -421 8-24 46 -441 -431 8-24 50 -581 -371 8-24 51 -691 -541 8-24 52 -541 -141 ca.8 53 -601 -341 ca.8 57 -851 -691 8-24 58 -271 -391 8-24 60 “981 -901 8-24
Nifedipiini^ -45· «3 <5
Nikardipiini.HCl^ -381 + 2 <5 ( t υ 2) K 11 dSjS>sK'HC)2
CH J\^,C00CH
li Hl 3 ch5ooc Acoo-(ch2)2-< 1 1hci ch,-'Vj'Js'ch Π Π CH? J H -5 ,Α.
CH5 l CH3 s P< 0,05 (verrattuna kontrolliryhmään) *5 17 79700 O· CE- N CH-
J H J
Taulukko A
. R Verenpainetta alen-
Xdieteet -1-, 2 tava *aikutUB
Γ R- β A ^CK—) Ar Maksimi Kesto N. 1=ψζ/ η (mmHg) (h)
Keksinnön mukainen 3-N0--C.H,- Me 2 -(CH.*, (C H ) CH- -82 8-24 yhdiste 264 22 652 FI patentti 55997 3-NO,-C.H - Me 2 -|CH> CH - -2
Esim.32 264 23 3
Taulukko B
t , 2 4CH4· Ar Verenpainetta alen- ,ρν- \ R m A I Tn tava vaikutue V Ιβ Maksimi Keeto L=±=/ R (mmHg) (h) mukainen" ^»VW Et 2 «V2 '101 8-24 yhdiste 1 3-N02-CgH- CH2CH2OMe 2 -do- -do- -48 -do- 2- Cl-CgH^- Me 2 -do- -do- -80 -do- 3- Cl-CgH^- Me 2 -do- -do- -97 -do- 3-Cl-C6H4- Et 2 -do- -do- -93 -do- Ιβ 79700 I ? i-1 _j_ -fCHf-Ar Verenpainetta alen- p4-!=TV, R2 m , I D tava vaikutus R I_iJp A ις Maksimi Kesto '~~Γ R (imnHg) (h)
Keksinnön mukainen 2,3-C1,-C,HEt 2 -(CH f (r Hr)_CH- -79 ca.24 yhdiste 263 * 6 5 2 3-CF3-CgH4- Me 2 “d°- -do- -66 8-24 s/r* n a M ^0 Me 2 _d°- -co- -98 8-24 3-N0,-C,H-' Me 2 -äo- (4-F-C.HJ,CH- -98 ca.24 4 b 4 0 4 2 -do- Me 2 -do- «-C1-C.H.) _CH- -87 ca.24 6 4 2 -do- Me 2 -äo- (4-Me-C,H.) .CH- -98 ca.24 0 4 2 —do— Et 2 —do— —do— -77 8-24 -do- Me 2 -do- (4-MeO-C.H J„CH- -88 8-24 0 4 2 3-C1-C.H— Et 2 -do- (4-Me-C,H ) CH- -60 8-24 6 4 0 4 2 2,3-Clj-^H - Et 2 -do- -do- -49 ca.8 3-CF3-CgH4- Et 2 -do- -do- -48 8-24 3-COMe-CH- Et 2 -do- -do- -42 ca.8 2 o 4 3-N02-C6H4- Me 2 «0^*3 (CgH^CH- r63 ca.8 3-Cl-C6H4- Me 2 -do- -do- -50 8-24 3-N0.-C.H- Me 2 -(CH,f2 C.H- -60 ca.8 2 0 4 2 0 5 -do- Me 2 -do- 4-F-C.H - -51 8-24 6 4 -do- Et 2 -do- -do- -67 ca.24 -do- Me 2 -do- 3-C1-C.H - -77 8-24 0 4 -do- Me 2 -do- 4-Cl-C.H - -57 8-24 0 4 -do- Me 2 -do— 2-Me-C.H — -69 8-24 0 4 -do- Me 2 -do- 3-CF,-C,H - -63 8-24 3 0 4 li
19 7 S 7 O O
.R -{CHf Ar Verenpainetta alen-
f=*=\ R2 m A L " tava vaikutUB
p4—j- X '6 Maksimi Kesto I ~yJ (mmHg) (h)
Niinet* 3-»02-C**4- ** 2 <CH2f2 '46 Ca'8 yhdiste -do- Me 2 -do- 3-Cl-4-Me-C,H,- -85 8-24 O 3 3-Cl-CgH^- Me 2 -do- 4-Cl-C^- -58 8-24 -do- Me 2 -do- 2-Me-C,H - -54 ca.8 0 4 2,3-Cl2~C6H3- Me 2 -do- 4-F-C^- -54 8-24
Et = etyyli
Me = metyyli -do- = sama ca = noin 20 79700
Taulokosta 1 ja B ilmenee, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on ainakin yhtä suuri tai suurempi vaikutuksen intensiteetti kuin tunnetuilla dihydropyridiini johdannaisilla (nifedipiini ja nikardipiini) ja että niiden vaikutus on huomattavasti pitkävaikutteisempi kuin mainittujen tunnettujen yhdisteiden vaikutus.
Tulukosta A ilmenee, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on huomattavasti edullisempi vaikutusprofiili kuin FI patenttijulkaisun 55997 mukaisella, rakenteellisesti läheisellä yhdisteellä.
2. Munuaisverenkiertoa parantava vaikutus (Menetelmä)
Ulkopuolisia spontaanisti korkeaa verenpainetta sairastavia 10 - 11 viikkoa vanhoja rottia nukutettiin pentobarbitaalilla 3 -6 eläintä käsittävissä ryhmissä. Vatsanavauksen jälkeen elektromagneettisen virtausmittarin antenni (Narco) asetettiin vasemman munuaisen valtimoon ja munuaisen verenkierto tulostettiin jatkuvasti polygrafilla (Sanei Sokki K.K.). Munuais-verenvirtaus ennen lääkintää oli n. 6,5 ml/min.
Jokainen koeyhdiste liuotettiin polyetyleeniglykoliin 400 perusliuoksen valmistamiseksi. Tämä perusliuos laimennettiin viisinkertaisesti fysiologisella suolaliuoksella ja laimennet-.· tua seosta annettiin suonensisäisesti rotille tilavuuden ol- lessa 0,5 ml/kg kehon painoa. Annostus oli näin 0,01 mg/kg kaikilla koeyhdisteillä. Munuaisten verenkierto mitattiin 40 minuutin ajan lääkinnän jälkeen.
(Tulokset)
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden vaikutus munuais-verenkiertoon on esitetty Taulukossa 2. Arvot on laskettu seuraavan yhtälön mukaan:
Munuaisverenkierto - Munuaisverenkierto lääkinnän jälkeen ennen lääkintää _ x 100 (%)
Munuaisverenkierto ennen lääkintää 21 79700
Taulukko 2
Munuaisverenkiertoa lisäävä vaikutus
Yhdiste Munuasiverenkierron muutos (%) (Esimerkki No.) ~~ !-1 --— 1 minuutti |20 minuuttia40 minuuttia lääkinnän ‘lääkinnän lääkinnän jälkeen_jälkeen_ijälkeen_
Kontrolliryhmä g z (ainoastaan liuotinta 1 I 10.41 13.-1 12.3’ 6 4.51 7.31 6.01 a q n1 q Λ · Q 71 --1 ^ · ' v" · '' · 1 10 6.91 8.31 6.31 1 = 4 21 4 21 2 9 18 8.51 4.2 3.01 22 7.51 7.81 9.61 23 6.r71 9.71 10.91 7 Ί 77 4 71 Ί8 ^ s · · s · w 37 8.51 10.81 11.31 .. . Nifedipiini 7 q 3 2 2.2
Nikardipiini 1HC1 -15.01 -j-.9 0.2 : P <0,05 (verrattuna kontrolliryhmään) 22 79700 3. Akuutti myrkyllisyys (Menetelmä) 2- (4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyvlimetyyli-4-(3-nitro-fenyyli) -2,6-dimetyyli-l, 4-dihydropyr idi ini-3,5-d ikarboksy-laatin dihydrokloridia suspendoitiin arabikumin 5%:een liuokseen ja annettiin suun kautta 5 viikkoa vanhoille uros- ja naaraspuolisille Wistar-rotille (joiden kehon painot olivat 105...139g) 4...8 eläimen ryhmissä. Annosten suuruudet olivat 62,5, 125, 250, 500 ja 1000 mg/kg ja näin käsiteltyjä eläimiä tarkkailtiin 7 päivän aikana.
(Tulokset)
Akuutin myrkyllisyyskokeen tulokset on esitetty Taulukossa 3. Taulukko 3
Akuutti myrkyllisyys (LD50, mg/kg)
Rotta J 250 < LD50 < 500 ^ 250 < LD50 < 500
Seuraavassa esitetyt vertailuesimerkit ja viite-esimerkit selittävät keksintöä tarkemmin.
Sulami sp i s tear vot, jotka on esitetty esimerkeissä on mitattu kuumalevy-menetelmällä ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä (2,66 g), 2-(4-bents-hydryyli-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia (6,09 g), metyyli-3-aminokrotonaattia (2,03 g) ja isopropyylialkoholia (25 ml), keitettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli: 250 g; eluentti: heksaanietyyliasetaatti (1:1)). Tuloksena saatu öljvmäinen aine liuotettiin pieneen määrään isopropyylieetteriä ja jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin heksaania, jolloin saatiin jauhemaista (7,35 g,
II
23 79700 75,2%) 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli) etyylimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaattia. Osa jauheesta kiteytettiin uudelleen isopropyy-lieetteriheksaanista, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, s.p. 102-104 °C.
NMH (:DC1^) 5: 2.26-2.69(8H,m), 2.33(6K,s), 2.57(2H,t, J=6), ;.6G<?~,3), 4.15(2H,t,J=6), *.i3(iH,s), 5.03(1H,ö), 5.^(::-:,3), -.::-8.m).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste 755H53^06:
Laskettu C, 68.83; H, 6.27; li, 9.17 Saatu C, 68.97; H, 6.27; N, 9.05 Näin saatu vapaa emäs (3,90 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja pieni ylimäärä kloorivetyä dioksaanissa lisättiin liuokseen. Seosta jäähdytettiin jäillä, minkä jälkeen seokseen lisättiin pari tippaa vettä ja sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Näin saatu kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 2-(4-bentshyd-ryyli-l-piperatsinyyli) etyylimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattidihydroklo-ridia monohydraatin muodossa, saanto 4,23 g (94,4%). Tämä ! tuote liuotettiin dikloorimetaaniin, jossa oli pieni määrä metanolia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veden lisäyksen jälkeen seoksen annettiin seistä jäillä jäähdyttäen. Tämän uudelleenkiteytyk-sen tuloksena saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, s.p.
167-170 °C.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste c35H5ar^06-2HCl-H20:
Laskettu C, c9 9C; H. 6 C7 ; N - aa Saatu: C, 50.06; H, 5.97; N, 7.3^
Esimerkki 2 24 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli)etyvliasetoasetaattia ja etyyli-3-aminokroto-naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-pi-peratsinyyli) etyylietyyli-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli) - 1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 80-82 °C (sintrautuu). Saanto 48,3%.
IR(NUyOl)cm~1: 3320, 1695, 1660. NMiKCDCl^) δ: 1.18 (5H, t, J =6, -CH^CH, ) , 2.53 (6H, s, =0-0¾ ) , 4.C3(2H, q,J =6, -CH2CH,), ^.15(2H,t,J=6, -C0CCH2CH2-), 4.13(lH,s, >-C< )/5.C3(1H,s,C(4) -H), 5.79(13,8,®.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste
Laskettu C, 69.21; H, 6,45; N, 3.97 Saatu: C, 68.32; H, 6.63; N, 8.72
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli o-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyl i) etyvliase toase taa 11 i a ja metyyli-3-aminokro-tonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli- l-piperatsinyyli) etyylin»etyyli-2,6-dimetyyli-4- (2-nitrofenyy-li)-1,4-dihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaattia vaalenkeltai-sena jauheena. Tätä yhdistettä käsiteltiin edelleen metano-lisella hydrokloridi1la , jolloin saatiin yhdisteen dihydro-kloridimonohydraattia vaaleankeltaisina kiteinä. s.p. 162-164 °C. Saanto 11,4 %.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C35H58N406-2HC1-H20:
Laskettu c, 59.90; H, 6.03; N, 7.99 Saatu: C, 60.12; H, 6.15; N, 7.39
Esimerkki 4 25 79700
Seosta, jossa oli o-klooribentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli)etvyliasetoasetaattia ja metyyli-3-aminokro-tonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(2-kloor i fenyy-li) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena , s.p. 81-83 °C (sintrautuu). Saanto 30,8 %.
IR(Nuj oi)cm-1: 3320, 1680. NKE(CDC15) b: 2.26(6H, s, =y-CH,.) , 3.56(3H, s,COOCH ) , ^.12(2H,t,J=6,-COOCH2CH2-), <17(lH,s, >-CHC ), 5.36(1H, 3,C(4) ~H)» 5.63(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi: yhdiste C7^HjqC1NjO^:
Laskettu C, 70.04; H, 6.38; N, 7.00 Saatu: C, 69.84; H, 6.45; N, 6.83
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli o-kloor ibentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli) etyyliasetoasetaattia ja etyyli-3-amino-krotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli)etyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(2-kloorife-nyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena , s.p. 76-78 °C (sintrautuu). Saanto 34.7%.
IR(Nujol) cm-1: 3320, 1690, 1680. NMR (CDCl^) δ: 1.17(3H, t, J=7, -CiUCH-,), 2.20(6H, s,=C-CH3), 4.20(lH,s, "N-CH; ), 5.^0(1H,s,C(4) -H), 6.3?(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C56H40C1N304:
Laskettu G, 70.40; H, 6.86; N, 6.84 Saatu: C, 70.12; H, 6.77; N, 6.57
Esimerkki 6 26 79700
Seosta, jossa oli 2 , 3-diklooribentsaldehydiä, 2-(4-bentshyd-ryyli-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2f6-din»etyyli-4-{2,3-dikloo-rif enyyli) -1,4-dihydropyr id iini-3,5-dikarboksylaatt ia vaaleankeltaisena jauheena , s.p. 84-88 °C (s intrautuu). Saanto 31,%.
IRCiujoUcnT1: 3320, 1730, 1690. NTffiCCDCl^) 6: 2.28(6H, s,=<J-CH5), 3.58(3H,s,COCCH5), 4,15(2H,t,J=6, -C00CH2CH2-), 4.19(lH,s, >-CK^), 5.45(1H,s,C(4) -H), 5.61 (1H, s, NH). Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C55H37C12N504:
Laskettu C, 66.24; H, 5.88; N, 6.62 Saatu C, 66.38; H, 5.99; N, 6.37
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä, 2-(4-bentshyd-ryyli-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja etyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli)etyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloo-rifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena , s.p. 87-89 °C (sintrautuu). Saanto 30,7%.
IR(Nujol)cm_1: 3335, 1695, 1630. NKR(CDClj) 6: 1.15(3», t, J=7, -CH2CH3). 3.25(6H,s,=C-CH3), 4.16(1H,s, 'N-CH' ) , ; 5.^1(1H,s,C(4)-H), 5.96(1H, s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C56H3gCl2N304:
Laskettu C, 66.66; H, 6.06; N, 6.48 Saatu c, 66.32; H, 5.97; N, 6.27
Esimerkki 8 27 79700
Seosta, jossa oli m-nitro-bentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-difluori-bentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropa-nolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-difluoribentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyli-metyyli 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 68-72°c (sintrautuu). Saanto 33,3%. Tätä yhdistettä käsiteltiin meta-nolisella hydrokloridillä, jolloin saatiin dihydrokloridia värittöminä kiteinä, s.p. 190-193°c.
Alkuaineanalyysi yhdiste C35H36F2W2HC1:
Laskettu C, 58.42; H, 5.32; N, 7.79 Saatu C, 58.25; H, 5.38; N, 7.44
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dimetyyli-bentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-diaetyylibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyy-li 2,6-dinetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 83-87 °C (sintrautuu). Saanto 53,1%.
IR(Nujol)cm”1: 333Ο, 1695, 1680(olkapää). KKR(CIC15) 6: 2.32(6H,s, «(j-CH^), 2.36(6H,s, hQ- CH^), 3.60(3H, s ,COOCHj) , 4.10(lH,s,^N-CH-C), 4.14(2H, 11J-6, -C00CH2CH2-), 5.09(1H,s,C(4)-H), 5.84(1H. levekSf NH).
Alkuaineanalyysi Yhdiste C37H42N406:
Laskettu c, 69.57; H, 6.63; N, 8.77 Saatu c, 69.88; H, 6.82; N, 8.42
Esimerkki 10 28 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dimetoksi-bentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-dimetoksibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyy-li-2f 6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 76-80°C (sintrautuu). Saanto 39,3%- IE(Nujol)cm“ : 3330, 1695, 1680( olkapää). NME(CDC15) δ: 2.36(6H, s,=C-CH5), 3.57(3H,s,-COOCH5), 3.75(6H,s,OCH3), 4.ll(lH,s, >N-CHO, 4.15(2H,t,J=6, -COOCH2CH2-), 5.08(1H,s,C(4)-H), 5.80(1H,leveä s,NH).
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C37H42N4°3:
Laskettu C, 66.25; H, 6.31; N, 8.35 7 Saatu C, 66.22; H, 6.41; N, 8.12 ; Esimerkki 11
Seosta, jossa oli o-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-difluo-r i-bentshydryyli) -1-piperatsinyyli) etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-difluoribentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyyli 2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 90-93°C (sintrautuu). Saanto 21,3%.
IR(KBr)cm : 3350, 1695.
NMR(CDC13) 6: 2.26(3H, s, ) , 2.3l(3H,s, =C-CH?) , ; 3.33(3H,s,COOCH3), 6.0 —4.3(3H,m, ^N-CH< + -C00CH2CH2-), 5.72(1H,s,C(4)-K), 5.77(1H, leveä s, NH) .
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C35H36F2N4°6:
Laskettu c, 65.01; H, 5.61; N, 8.66 Saatu c, 65.40; H, 5.60; N, 8.39 li
Esimerkki 12 29 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dikloori-bentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyyli-asetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-diklooribentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli 2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 83 - 87°C (sintrautuu). Saanto 57,8%. Tätä tuotetta käsiteltiin edelleen etanolisella kloorivedyllä, jolloin saatiin yhdisteen dihydro-kloridia. Uudelleenkiteytys etanoli-etyyli-eetter istä tuotti vaaleankeltasia särmiöitä, s.p. 208-211°C.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C^5H^6C12N406‘2HC1:
Laskettu C, 55.36; H, 5.09; N, 7.^5 Saatu C, 53.00; H, 5.3^; N, 7.33 :· Esimerkki 13 . Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä, 2— (4— (4,4'—di— fluori-bentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyli-asetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopro-panolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2- (4-(4,4 '-di f luor ibentshydryyli) -l-piperatsinyylijetyylime-tyyli 2,6-dimetyyli-4- (2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p.
; 90-93°C (sintrautuu) . Saanto 52,9%.
: IR(KBr)cm_1: 3340, 1695.
nmr(cdci3) 6: 2.28(6h,s,=c-ch3), 3.57(3H,s,cooch,.) , V*; t,J-6, -C00CK2CH2-), 4.16(1H,s, >N-CH< 3 , "· · 5.44:(1H,s,C^^-H) , 5.70(1H, leveä s, NH) .
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C,cH,cCioFoN,0,, : 35 35 2234
Laskettu C, 62.69; H, 5.26; N, 6.27
Saatu C, 62.77; H, 5.5Ο; N, 6.06 i
Esimerkki 14 30 79700
Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-di-klooribentshydryyli) -1-piperatsinyyli) etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopro-panolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2- (4- (4,4'-diklooribentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylime-tyyli-2,6-dimetyyli-4- (2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 104-107°C (sintrautuu). Saanto 43,2%.
IR(KBr)cm-1: 3340, 1695.
NMR(CDCl^) 6: 2.27(6H, s,=0-0^), 5.57(3H,ε,ΟΟΟΟΗ^, 4.12(2H,t,J=6,-C00CH2CH2-), 4.18(lH,s, >N-CH<) , 5.43(1H, s,C(4)-H), 5.70(1H,leveä s, NH).
Alkuaineanalyysi Yhdiste C^H^Cl^O^:
Laskettu c, 59.76; H, 5.01‘» N, 5.97 Saatu c, 59.52; H, 4.97; N, 5.75
Esimerkki 15
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli-homopiperatsin-l-yyli)etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryy-lihomopiperatsin-l-yyli) etyylimetyyli-2,6-din»etyyli-4- (3-nit-rofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3f5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 60-63 °C (sintrautuu). Saanto 31,7%.
IR(KBr)cm_i: 3330, 1690. NMR(CDC1 ) 6: 2.33(6H,s, =0-0^) , 3.60(3H,s), 4.12(2H,t,J=6), 4.57(1H,s, -N-CHO, 5.10(1H,s,C(4)-H), 5.92(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C^H^Og·.
Laskettu C, 69.21; H, 6.45; N, 8.97 Saatu C, 69.24; H, 6.51; N, 8.77
II
Esimerkki 16 31 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4-fluorifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etvvliasetoasetaattia ia metyvli-3-amino-krotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, ja saatu tuote käsiteltiin edelleen hydrokloridin dioksaaniliuoksella 2-(4-(4-fluorifenyyli) -1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-1 i) -1,4-d ihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaatin hydroklor idin saamiseksi vaaleankeltaisena jauheena, s.o. 108-110 °C (sint-rautuu). Saanto 76,4%. BMH(DMS0-d6)6: 2.50(3H, s,^-CH5), 2.38(3H,s,=C-CH3), 3.60(3H,s,C00CH3), 4.48(2H, tn,-CCOCH2CH2-), 5.03 (1H, s ,C (4)-H) .
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C28H31FN406*HC1*H20:
Laskettu C, 56.71; H, 5.78; N, 9Λ5 Saatu C, 56.78; H, 5.85; N, 9.35
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli tn-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(3-kloorifenyy-li-l-piperatsinyyli) etyyl iasetoasetaat t ia ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(3-kloori-fenyyli) -1-piperatsinyyli) etyyl ime tyyli-2#6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 65-68 °C (sintrautuu) . Saanto 29,0%.
IRCiu.joDcm-1: 3300. iiKR(CDClx)5 : 2.34(3H,s,=0-0¾^), . 2.3ti.2H,s,=C-CH3), 3.63(.3H,s,CC0CH5) , 4.21 (2H, t, J=6, -CCOCH-CH^-), 5.12v1H,3,C^-H) , 5.59(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C28H31C1N406:
Laskettu c, 63.26; H, 6.22; N, 10.18 Saatu c, 63.33; H, 6.43; N, 9.83
Esimerkki 18 32 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyy-li-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli) -1-piperatsinyyli)etyylimetyyli 2,6-d ime tyyli-4- (3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 95-87 °C (sint-rautuu). Saanto 82,7%.
IRC^ajoDcm'1: 3345, 1695, 1645. NMRCCDCl^H: 2.34(6H, S,=?~CH3)’ 3.64(3H,s,COOCH5), 4.21(2H,t,J=5.5,-COOCH2CH2-), 5.H(1H,s,C(4)-H), 6.39(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C29H31F3N4°6:
Laskettu C, 59.13; H, 5.31; N, 9.52 Saatu C, 59.15; H, 5.53; N, 9.43
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(2-metoksifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-amino-krotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2-metoksi-fenyyli)piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3#5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 58 °C (sintrautuu). Saanto 55,6%.
NMR(CDC13)6:2.3^(6H,s,=C-CH5), 3.63(3H,s,OCH3), 5.83(3H,s,0CH_), 4.21(2H,t,J=6, -cocc_h2ch2-), 5.14(ih,3,c(4)-h), 6.60(ih,s,:;k). Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C29H34N407:
Laskettu C, 63.26; H, 6.22; N, 10.18 Saatu C, 63.33; H, 6.43; N, 9.33 li
Esimerkki 20 33 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-bentsyyli-l-pi-peratsinyyli) etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-aminokroto-naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentsyyli-l-piperat-sinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-di-hydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 106-108 °C (sintrautuu). Saanto 86,0%.
IR(Nujol)cm”^: 3325.
NMR(CDC13)6: 2.33(6H, s, t 5 -46(2H, s TCCH CH2-) .
3.6i(3H,s,COOCH3), 4.14(2H,t,J=6, -COOCH2CH2-37 5.09 (1H, s,C(4)-H), 5.82(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste c H N Ω · υ29 34W4U6·
Laskettu c, 65.15; H, 6.41; N, 10.48 Saatu c, 64.93; H, 6.57; N, 10.48 *\ Esimerkki 21
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-aminokroto-naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-{2-pyridyyli)-l-pi-peratsinyyli) etyylimetyyli-2r6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 53-56 °C (sintrautuu). Saanto 54,5%.
IRCNujoDcm"1: 3280.
NMR(CDC13)6: 2.35(3H,s, =<J-CH3), 2.3?(3H, s, =C-CH3), 3.64(3H,s,COOCH3), 4.21(2H,t,J=6,C00CH2CH2-), 5,13(lH,s, C(4)-H), 5.77(1H,s,NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste ^27^31^5^6:
Laskettu 0, 62.18; H, 5.99; N, 13.43
Saatu C, 62.20; H, 6.07; N, 13.03
Esimerkki 22 34 79700
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-aminokro-tonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli) etyylimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)-2,6-dime-tyyli-1,4-dihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 74-80 °C (sintrautuu). Saanto 28,3%.
IRCNujoDcnT1: 3325, 1695, 1680. NMR(CDCl^)δ: 2.52(6H,s,^C-CH^), 3,60(3H,s,C00CHz), 4.96(1H,s,C(4)-H), 5.64(1H, leveä s, NH).
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C35H2gClN30^:
Laskettu C, 70.04; h' 6.38; N, 7.00 Saatu C, "0.15; H, 6.29; N, 7.13
Esimerkki 23
Seosta, jossa oli m-1rifluorimetyviibentsaldehydiä, 2—(4 — bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyy-li-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-diinetyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 70-72 °C (sintrautuu) . Saanto 52,5%. Tuotetta käsiteltiin edelleen metanoli-sella hydrokloridillä ja se kiteytettiin uudelleen metanoli-etyylieetteristä värittömien dihydrokloridikiteiden saamiseksi, s.p. 168-170 °C.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C36H58F3N504'2HC1*^H20:
Laskettu C, 60.42; H, 5.77; N, 5.87 Saatu C, 60.52; H, 5.^9; N, 5.66
Esimerkki 24 35 79700
Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä , 2-(4-(4,4'-di-metyylibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyli-asetoasetaattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropa-nolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2- (4- (4,4 '-dimetyylibentshydryyli) -1-piperatsinyyli)etyyli-etyyli-4- (2,3-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 85-88°C (sintrautuu). Saanto 27,3%.
IR(Nujoi)cm-1: 3330, 1690.
Nm?(CDCl3)6: 1.14QH,t,J»7.-CH^CH ). 2.25(12H,s,=C-CH ), 4.05(2H,q,J=7,-CH2CH3), 4.08(lH,s, ^N-CHC ), J=6,-C00CH2CH2-), 5.^1(1H,s,C(4)-H), 5.68(1H, leveä s,’ NH) . Alkuaineanalyysi
Yhdiste C38H43C12N3°4:
Laskettu C, 67.45; H, 6.41; N, 6.21
Saatu C, 67.29; H, 6.27; N, 6.00
Esimerkki 25
Seosta, jossa oli nikotiinialdehydiä, 2-(4-bentshydryyli-l-pi- peratsinyyli) etyyliasetoasetaatt ia ja metyyli-3-aminokroto- naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-pi- per at s i nyyli)etyylimetyyli 2,6-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin värittömiä kiteitä, s.p. 227-228 °C.
Saanto 46,3%.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste n H N 0 · υ34η38 4U4’
Laskettu C, 72.06; H, 6.76; N, 9.89 Saatu c, 72.08; H, 6.73; N, 9.9^
Esimerkki 26 (Valmistusmenetelmä E) 36 79700 (1) Seokseen, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä (307 mg), 2-(4- bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyyli asetoasetaattia (668 mg) ja bentseeniä (20 ml) lisättiin piperidiiniä (2 tippaa), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia samalla kun vettä poistettiin Dean-Stark loukulla. Reaktioseos jäähdytettiin tämän jälkeen ja pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Näin saatiin raakaa 2-(4-bentshydryyli-l-piperat-sinyyli) etyyli-2- (3-ni trobentsylideeni) asetoasetaattia öljy-mäisenä tuotteena. NKR(CDC1 )6: 2.?8OH,s,C0CH3), 53(JH,m,-C00CH2CH2-, 2N-CHC ), 7.10-3.75(14H,n).
Tätä tuotetta käytettiin puhdistamattomana seuraavassa reak-tiovaiheessa.
(2) Yllä esitetyssä kohdassa (1) saatu öljy (kokonaisuudessaan) ja metyyli-3-aminokrotonaattia (280 mg) liuotettiin isopropyylialkoholiin (10 ml) ja seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografoinnilla, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-d ime tyyli-4- (3-ni tr of enyyli)-l,4-dihydropyridiini-3f 5-dikar-boksylaattia (725 mg, 67,6%). Tätä tuotetta käsiteltiin edelleen samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 dihydrokloridin saamiseksi. Uudelleenkiteytyksellä saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, s.p. 166-169 °C. IR- ja NMR-spektrit olivat samat kuin ne arvot, jotka saatiin Esimerkin 1 mukaiselle dihydrokloridi-monohydraati lie.
Esimerkki 27 (Valmistusmenetelmä B) (1) Seokseen, jossa oli 2-(4-bentshydryyli-l-piperats inyyl i ) -etyyliasetoasetaattia (3,21 g) etanolissa (5 ml), lisättiin 20%:sta ammoniakin etanoliliuosta (15 ml) ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa yli yön. Liuotin ja ammoniakki poistettiin 37 79700 tislaamalla, jolloin saatiin raakaa 2-(4-bentshydryyli-l-pi-peratsinyyli)etyyli-3-aminokrotonaattia öljymäisenä tuotteena.
(2) Edellä esitetyssä kohdassa (1) saatu öljy sekä m-nitro-bentsaldehydiä (0,88 g) ja metyyliasetoasetaattia (1,15 g) liuotettiin isopropyylialkoholiin (15 ml) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografoinnilla. Näin saatu tuote käsiteltiin edelleen samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 dihydrokloridin saamiseksi. Tällä tavalla saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyyli metyyli 2,6-dimetyyli-4- (3-ni tr of enyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaatin dihydrokloridimonohydraattia (1,06 g, 17,8%), s.p. 166-170 °C. IR-ja NMR-spektrit olivat samat kuin ne, jotka saatiin Esimerkissä 1 valmistetulle yhdisteelle.
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja etyyli-3-aminokroto-naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-pi-peratsinyyli) etyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 72-75 °C (sintrautuu). Saanto 43,3%. Tämä tuote liuotettiin pieneen määrään etanolia, siihen lisättiin ylimäärin kloorivedyn etanoliliuosta ja seoksen annettiin seistä. Näin saatu kidemäinen saostuma liuotettiin kloroformi-metano-liin (3:1, vol/vol) ja liuos konsentroitiin. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin satiin kiteistä 2-(4-bentshyd-ryyli-l-piperatsinyyli) etyylietyyli-4- (3-kloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin dihydro-kloridia, s.p. 179-182 °C.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C76H40C1N,04*2HC1:
Laskettu C, 62.93; H, 6.16; N, 6.12 Saatu C, 62.67; H, 6.44; N, 6.00
Esimerkki 29 38 79700
Seosta, jossa oli p-klooribentsaldehydiä, 2-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia ja etyyli-3-aminokroto- naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-pi- peratsinyyli)etyylietyyli-4- (4-kloorifenyyli)-2, 6-dimetyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 75-79 °C (sintrautuu). Saanto 32,8%.
IRCNujoDcm-1: 33ΟΟ, 1695, 1670.
NMR(CDCl^) 6 : 1.1? (JH, t, J=7.5 , -CH^ ) , 2.23(6H,s,=C-CH3), 4.95(1H,s,C(4)-H), 5.77(1H,leveä s, NH). '
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C,cH, -ΟΙΝ,Ο,, : 36 3 4
Laskettu C, 70.4C; 6.56; N, 6.84
Saatu C, 70.04; H, 6.51; N, 6.82
Esimerkki 30
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-bentshydrvyli-l-piperatsinyyli)etyvliasetoasetaattia ja 2-metoksietyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli) etyyli-2-metoksietyyli 2,6-dimetyyli-4-(3-ni tr of enyyli ) -1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 62-66 °C (sintrautuu). Saanto 19,5%* IR(Nuj oi)cm-1: 3300, 1685, 1675. NMRCCDCl^t: 2.33(6H,s,=9-CH3), 2. 5(2H,t,J=6, -CH2CH2NC ), 3.29(3H, s,CCH3), 3.^9(2H,t,J=4.5, -CH2CH20-), 5.08(1H,s,C(4)-H), 5.77(lH,leveä s, NH) .
Alkuaineanalyysi;
Yhdiste C37H42V)7:
Laskettu c, 67.87; H, 6.4?; N, 8.56 Saatu c, 67.69; H, 6.49; N, 8.30 li
Esimerkki 31 39 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dimetyyli-bentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4 '-dimetyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylietyy-li-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 82-85°C (sintrautuu). Saanto 50,8%.
IB(Nujol)cm-1: 3330, 1685. OTffiCCDCl^ö: 1.19(?H,t,J=?T-CH2CH,). 2.26(6H,s,=9-CH3), 2.33(6H,s, =C-CH3), ^.05(2H,q,J=7,-CH2CH7), 4.10(lH,s, ^N-CHC ), 4.12(2H,t,J=6, -COOCH2CH2-), 5.0?(1H,s,C(4)-H), 5.75(1H, leveä s, NH).
Alkuaineanalyysi . . Yhdiste C3qH44N406:
Laskettu C, 69.92; H, 6.79; N, 8.58 Saatu C, 69.94; H, 6.75; N, 8.25
Esimerkki 32
Seosta, jossa oli m-trifluorimetyylibentsaldehydiä, 2-(4-(4,4 '-dimetyylibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoase-taattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-dimetyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)-etyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-trifluorinetyylifenyyli)-1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia värittömänä jauheena, s.p. 74-77°C (sintrautuu). Saanto 44,1%.
IR(Nujoi)cm"1: 3320, 1680. NNR(CDCl7)e: 1.17(3H,t,J='^,-CH2CH5), 2.26(6H,s,=C-CH3), 2.32(6h's, =C-CH3), 4.05(2H,q,J=7,-CH2CH5), 4.10(lH,s, -N-CHC ), 4.12(2H,t,J=5, -C00CH2CH2-), 5.02(1H,s,C(4)-H), 5.t5(lH, leveä s , *<’H).
4» 79700
Alkuaineanalyysi Yhdiste n ~H, F N O ·
Laskettu c, 69.32; H, 6.56, N, 6.22 Saatu c, 69.23; H, 6.55; N, 6.07
Esimerkki 33
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dimetyy-libentshydryyl i) -1-piper a ts inyyl i )etyyliasetoasetaattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4 '-dimetyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylietyy-li-2,6-dimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)-1,4-dihydropyr id i ini- 3,5-dikarboksylaattia värittömänä jauheena, s.p. 79-81°C (sintrautuu). Saanto 48,4%.
IHCNujoDcm-1: 3330, 1680. NHR(CDC13)6: 1.16(3H,t,J=7, -CH2CH3), 2.22(6H,s,=C-CH3), 2.28(6H, s,=C-CH3), 4.05(2H,q,J=7,-CH2CH3), 4.CS(lH,s, ^N-CHC ), 4.11(2H,t,J=6,-C00CH2CH2-), 4.93(1H,s,C-H), 5.64(1H, leveä s, NH).
Alkuaineanalyysi Yhdiste C3SH^C1N304:
Laskettu C, ‘1.07; 6.91; N, 6.54
Saatu c, 71.19; H, 6.87; N, 6.38
Esimerkki 34
Seosta, jossa oli m-anisaldehydiä, 2- (4-(4,4'-dimetyylibents-hydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-dimetyylibentshydryyli) -l-piperatsinyyli)etyylietyyli-2,6-di-me tyyli-4- (3-me t oksi f enyyli )-l,4-dihydropyr idiini-3,5-dikar-boksylaattia värittömänä jauheena, s.p. 75-78°C (sintrautuu). Saanto 42,2%.
41 79700 IR(Nujol)cm_1: 3330, 1690. NMR(CDC13)6: 1.18(3H,t, J=7, -CH2CH3), 2.25(6H,s, =0-01^), 2.27(38,s, =0-01^), 2.29(3H,s, =0-0¾) , 3.68(3H,s,-OCH3), 4.05(2H,q' ), 4.09(lH,s, ^N-CHC), 4.14(2H,t,J=6, -C00CH2CH2-), 4.96(1H, 3,C(4)-H), 5.62(lH,leveä s, NH) .
Alkuaineanalyysi Yhdiste C3gH47N3C>3:
Laskettu C, 73.44; H, 7.43; N, 6.59 Saatu C, 73.09; H, 7.64; N, 6.41
Esimerkki 35
Seosta, jossa oli m-metoksikarbonyylibentsaldehydiä, 2-(4-(4,4 '-dimetyylibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoase-taattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-dimetyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)-etyy 1i etyyli-2,6-d imetyy1i-4- (3-metoks ikarbonyyli fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 80-83°C (sintrautuu). Saanto 47,5%.
IR(Nujol)cm_1: 3330, 1720, 1690. NMR(CDG13)6: 1.17(3H, t, J=7, -0^0¾). 2.25(6H,s, =C-CH3), 2.3K6H,s,=C-CH3), 3.83(3H,s,-COOCK3), 4.03C2H, q,J=7, -CH2CH3), 4.1C(1H,s, rN-CHC), 4.10(2H,t,J=6, -000CH2CH2-) ,/.00(111,3,0^-H), 5.78(1H,leveä s, ΓΓΗ) . Alkuaineanalyysi Yhdiste C40H47N306:
Laskettu c, 72.12; H, 7.12; N, 6.3I Saatu c, 71.74; H, 7.24; N, 6.12
Esimerkki 36
Seosta, jossa oli p-syanobentsaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dimetyy-libentshydryyli) -1-piper at s inyyl i)etyyliasetoasetaattia, ja etyyl i-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4- (4,4 '-dimetyylibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyylietyy- 42 7970 0 li- 2, 6-d i*etyyli-4- (4-syanofenyyli) -1, 4-dihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena iauheena, s.p. 93-96°C (sintrautuu). Saanto 61,9%.
IR(Nujol)cn : 3330, 2220, 1685. NMR(CDCl^) 6 : 1.15 (JH, t, J=7, 2.24(6H,s, =C-CHZ), 2.29(6H,s.=C-CH3), 4.03(2H,q, J^7, -Ci^CHj), 4.11(i.H,s, ^N-CHO, 4.13(2H,t,J=7, -CC0CH2CH2-)/5.0KIH, 3>C(4.)_i0, 5.77(1H, leveä s, NH).
Alkuaineanalyysi
Yhdiste
Laskettu C, 74.02; H, 7.01; N, 8.86 Saatu C, 74.07; H, 7.22; N, 9.06
Esimerkki 37
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 3-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)propyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-aminokro-tonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 3- (4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli)propyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitro-f enyyli ) -1,4-dihydropyr idiini-3,5-d ikarboksylaattia öljynä. Tätä tuotetta käsiteltiin edelleen metanolisella hydroklori-dilla. Kiteytettäessä uudelleen metanolista saatiin dihydro-kloridia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 168-173 °C. Saanto 34,3%.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste 036Η40Ν^06·2Η01·1/2Η20:
Laskettu C, 61.19; H, 6.13; N, 7.93 Saatu C, 61.09; H, 6.07; N, 7.93
Esimerkki 38
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 3-(4-bentshydryyli- 1-piperatsinvyli) propyvliasetoasetaattia ja metyyli-3-amino-krotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 3-(4-bentshydryy-li-l-piperatsinyyli)propyylimetyyli-2r6-dimetyyli-4-(3-kloori- 43 79700 f enyyli) -1,4-dihydropyr id i ini-3,5-dikarboksylaattia öljynä. Tätä tuotetta käsiteltiin edelleen metanolisella hydroklori-dilla. Kiteytettäessä uudelleen metanolista saatiin dihydro-kloridia vaaleankeltaisena jauheena# s.p. 169-172 °C. Saanto 45,6%.
Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C56H40C1N504-2HC1:
Laskettu C, 62.93; H, 6.16; N, 6.12 Saatu C, 62.89; H, 6.36; N, 6.07
Esimerkki 39
Seosta, jossa oli furfuralia, 3-(4-bentshydryyli-l-piperat-sinyyli)etyyliasetoasetaattia ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 3-(4-bentshydryyli-l-piperat-s inyyli)etyy1imetyy1i-2,6-dimetyyli-4-(2-furyyli)-1,4-d ihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 71-77 °C (sintrautuu). Saanto 33,4%.
IR(Nuj oi)cm”1: 3310, 1700, 1685. liKR(CDCl^)6 : 2.30(6H, s , =0-0^) , 2.64(2H,t, J=6, ).
3.c2(3H,s,OCH3), 5.16(1h|3,C(4)-H), 5.7?aeveä s, NH). Alkuaineanalyysi:
Yhdiste C^H^N^O^:
Laskettu C, 71.33; H, 6.71; N, 7.56 Saatu C, 71.02; H, 6.69; N, 7.64
Esimerkki 40
Seosta, jossa oli 5-metyyli-2-tiofeenikarbaldehydiä, 2-(4-(4,4'-dimetyylibentshydryyli)-1-piperatsinvyli)etyyliasetoasetaattia, ja etyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-dimetyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)-etyylietyyli-2,6-d imetyyli-4-(5-metyyli-2-tienyyli)-1,4-dihyd-ropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 82-85°C (sintrautuu). Saanto 25,8%.
44 . 79700 IHCNujoUcnT1: J330, 1690.
tmE(CD01?)6: 1.22(JH,t,J-7, -CH;CH,). 2.24(6H,s[«C-Ch"), 2.28(6H,s(*Cj-CHj) , 2.J0(3H, s, , 4.10UH, s ’ 5N-CHt ) , 4.13(2H,q,J-7, -CHjCHj), 4,20(2H, t, J=6, -COOCH^H,-) , 5.20(1H,s,C(4)-H), 5.75(1H.leveä s, NH).
Alkuaineanalyys i Yhdiste
Laskettu C, 70.79; H, 7.23; N, 6.69 Saatu C, -0.76; H, 7.30; N 6.51
Esimerkki 41
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4-fluorifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja etyyli-3-amino-krotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-fluorife- nyyli)-1-piperatsinyyli)etyylietyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitro-f enyyli) -1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, s.p. 129-131°C (uudelleenkiteytetty etyy-liasetaatti-heksaanista) . Saanto 45,3%.
Alkuaineanalyys i Yhdiste O-^H^FN^O^:
Laskettu C, 63.03; H, 6.02; N, 10.14 Saatu C, 62.95; H, 6.10; N, 10.10
Esimerkki 42
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(4-fluorifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-fluori-f enyyli) -1-piperatsinyyli) etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisena jauheena, s.p. 44-49°C. Saanto 34,1%.
li is 79700 IR(Nujol)cm-1: 3^3°. WO, 1685. NMBCCDCIjH: 2.JO(3H,s, =C-CH,), 2.34(3H,s,-9-CHj), 3.63(3H,S,-OOOCH,), 4!l8(2H,t,J=6.-C00CH2CH2-), 4.99(1H,s,C(4)-h5, 5.69(1H, s,;ih).
Alkuaineanalyysi Yhdiste ’
Laskettu C, 64.26; H, 6,14; N, 7,75 Saatu C, 63.9^; H, 5.94; N, 7.48
Esimerkki 43
Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä, 2-(4-(4-fluori-fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metvyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-fluor i fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2 r 6-dimetyyli-4-(2,3-dikloor ifenyyli)-1,4-dihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaat-tia värittöminä särmiöinä, s.p. 146-148°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-etyylieetteristä). Saanto 34,9%. Alkuaineanalyysi
Yhdiste C28H30FC12V4:
Laskettu C, 59.79; H, 5.38; N, 7.47 Saatu C, 59.84; H, 5.40; N, 7.16
Esimerkki 44
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä , 2-(4-(2-kloorifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2-kloorife-nyyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dieetyyli-4- (3-nit-rofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, s.p. 153-154°C (uudelleenkiteytetty etyy-lieetteri-heksaanista). Saanto 46,5%.
<6 79700
Alkuaineanalyysi
Yhdiste ^28^31^^4^61
Laskettu C, 60.59; H, 5.65; N, 10.09
Saatu C, 60.47; H, 5.84; N, 9.91
Esimerkki 45
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(4-kloorifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-kloorife-nyyli) -1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-diraetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, s.p. 141,5-143°C (uudelleenkiteytetty etyylieetteri-heksaanista).Saanto 55,7%.
Alkuaineanalyysi Yhdiste C28H31C1N406:
Laskettu C, 60.59; H, 5.63; N, 10.09 Saatu C, 60.52; H, 5.74; N, 9.33
Esimerkki 46
Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä, 2-(4-(3-kloori-fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokr otonaatt ia , saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2r6-dimetyyli-4-(3-ni tr of enyyli) -1,4-dihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä särmiöinä, s.p. 140-143°C (uudelleenkiteytetty etyylieetteri-heksaanista).Saanto 29,2%.
Alkuaineanalyysi Yhdiste C28H30C15N304:
Laskettu C, 58.09; H, 5.22; N, 7.26 Saatu C, 58.2?; H, 5.25; N, 6.87 li
Esimerkki 47 47 79700
Seosta, jossa oli m-trifluorimetyylibentsaldehydiä, 2-(4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4 - (3-kloor ifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2f6-dime-tyyli-4- (3-trifluoriraetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä prismoina, s.p. 141-143°C (uu-delleenkiteytetty etyvlieetteri-heksaanista). Saanto 44,6%. Alkuaineanalyysi Yhdiste C29H31C1P5N50^:
Laskettu C, 60.26; H, 5,41; N, 7.27 Saatu C, 60.13; H, 5.5I; N, 6.95
Esimerkki 48
Seosta, jossa oli o-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(3-kloorifenyy-li)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-ami-nokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(3-kloori-fenyyli) -1-piperatsinyyli) etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4- (2-kloor ifenyyli)-1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä särmiöinä, s.p. 130-132°C (uudelleenkiteytetty isopropyylieetteri-heksaanista). Saanto 24,1%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C28H31C12N3°4:
Laskettu C, 61.77; H, 5.74; N, 7.72 Saatu C, 62.06; H, 5.74; N, 7.69
Esimerkki 49
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(2-kloorife-nyyli)-1-piperatsinyyli) etyyl iasetoasetaatt i a , ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2-kloor i fenyyli)-1-piperats inyyli)etyylimetyyli-2,6-d imetyyli-4- 48 79700 (3-kloor i f enyyl i) -1,4-d ihydropyr idiin 1-3,5-dikarboksylaattia värittöminä särmiöinä, s.p. 161,5-163°C (uudelleenkiteytetty isopropyylieetteri-heksaanista). Saanto 52,6%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C28H^1C12N304:
Laskettu C, 61.77; H, 5.74; N, 7.72
Saatu C, 61.36; H, 5.73; N, 7.58
Esimerkki 50
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(4-kloorife-nyyli)-1-piperatsinyyli) etyyliasetoasetaattia , ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-kloor if enyyl i) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä kiteinä, s.o. 127-131°C (uudelleenkiteytetty iso-propyylieetteri-heksaanista). Saanto 47,5%.
Alkuaineanalyysi Yhdiste C0gH^. Ί Cl^N^O^:
Laskettu C, 61.7"; H, 5.74; N, 7.72 Saatu C, 61.SI; H, 5.93; N, 7.73
Esimerkki 51
Seosta, jossa oli m-ni trobentsaldehydiä, 2-(4-(2-metyylife-nyyli)-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2-me-tyylif enyy li) -1-piperatsinyyli) etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrof enyyl i) -1,4-d ihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä kiteinä, s.p. 156-157°C (uudelleenkiteytetty iso-propyylieetteri-heksaanista). Saanto 72,1%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste ^29^34^4^6:
Laskettu C, 65.15; H, 6.41; N, 10.48 Saatu C, 64.98; H, 6.40; N, 10.27
Esimerkki 52 49 79700
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(2-metyyli£e-nyyli)-1-piperatsinyyli) etyyliasetoasetaatt ia , ja metyyli-3-aminokr otonaatt ia , saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2-me-tyylif enyyli) -1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2r6-dimetyyli-4-(3-kloor if enyyli) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä kiteinä, s.o. 151-153°C (uudelleenkoteytetty iso-propyylieetteri-heksaanista) . Saanto 48,6%.
Alkuaineanalyysi Yhdiste C29H54C1N504:
Laskettu C, 66.47; H, 6.54; N, 8.02 Saatu C, 66.47; H, 6.55; N, 7.79
Esimerkki 53
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-fenyyli-l-piper-atsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaat-tia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-di-hydropyridiini-3r5-dikarboksylaattia keltaisina kiteinä, s.p. 113-118°C (uudelleenk i teytetty isopropyylieetter i-heksaanis-ta). Saanto 51.2%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C28H32N4°6:
Laskettu C, 64.60; H, 6.20; M, 10.76 Saatu C, 64.41; H, 6.16; N, 10.58
Esimerkki 54
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehvdiä, 2-(4-fenyyli-l-pi-peratsinyyli) etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokroto-naattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-fenyyli-l-piperatsi- so 79700 nyyli) etyylieetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)-l,4-di-hydropyridiini-3r5-dikarboksylaattia värittöminä kiteinä, s.p. 147-148,5°C (uudelleenkiteytetty isopropyylieetteri-heksaanis-ta). Saanto 44,2%.
Alkuaineanalyysi Yhdiste C28H52C1N50^:
Laskettu c, 65.9^; H, 6.32; N, 3.24 Saatu c, 65.86; H, 6.25; N, 8.17
Esimerkki 55
Seosta, jossa oli m-ni trobentsaldehydiä, 2-(4-(4-metoksife-nyyli)-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia , saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-me-toksif enyyli)-l-piperatsinyyli) etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattia keltaisina särmiöinä, s.p. 169-171°C (uudelleenkiteytetty isopropyylieetteristä). Saanto 62,1%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste c ''JO,-,: 29 3^- 4 7
Laskettu c, 63.26; H, 6.22; N, 10.18 Saatu c, 63.10; H, 6.28; N, 10.16
Esimerkki 56
Seosta, jossa oli m-klooribentsaldehydiä, 2-(4-(4-metoksife-nyyli)-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(4-metoksifenyyli)-1-pi-peratsinyyli) etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4- (3-kloorifenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia värittöminä särmiöinä, s.p. 163,5-164,5°C (uudelleenkiteytetty isopropyylieet-teristä) Saanto 50,9%.
51 79700
Alkuaineanalyysi Yhdiste C29H34C1N305:
Laskettu c, 64.50; H, 6.55; N, 7.78 Saatu c, 64.51; H, 6.28; N, 7.78
Esimerkki 57
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(3-kloori-4-me-tyylifenyyli)-1-piperatsinyyli) etyyl iasetoasetaatt ia , ja me-tyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropano-lissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli- 2,6-dimetyyl i-4- (3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksylaattia keltaisina kiteinä, s.p. 155-157°C (uudelleen-kiteytetty etyylieetteri-heksaanista). Saanto 54,8%. Alkuaineanalyysi Yhdiste C29H55C1N406:
Laskettu C, 61.21; H, 5.85; N, 9.85 Saatu C, 61.35; H, 5.87; N, 9.78
Esimerkki 58
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(2,3-dikloori-fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2,3-dikloorifenyyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyy-li-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaat-tia keltaisina kiteinä, s.p. 189-190°C. Saanto 75,7%. Alkuaineanalyysi Yhdiste C28H50CW6:
Laskettu c, 57.05; H, 5.15; N, 9.50 Saatu c, 56.99; H, 5.12: N, 9.47
Esimerkki 59 52 79700
Seosta, jossa oli m-nitrobentsaldehydiä, 2-(4-(2,5-dikloori-fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia, ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, jolloin saatiin 2-(4-(2,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli- 4- (3-nitrofenyyli) -l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia keltaisina kiteinä, s.p. 170-172°C (uudel.leenkiteytetty iso-propyylieetteri-heksaanista). Saanto 54,9%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste n u pi iyr n .
C28H30L12N4°6·
Laskettu C, 57.05; H, 5.13; N, 9.50 Saatu c, 56.88; H, 5.14; N, 9.17
Esimerkki 60
Seosta, jossa oli 2,1,3-bentsoksadiatsol-4-karbaldehydia, 2-(4-bentshydryyli-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatt ia , ja metyyli-3-aminokrotonaattia, saatettiin reagoimaan isopropanolissa samalla tavalla kuin Esimerkissä 1, ja tuotetta käsiteltiin edelleen metanolisella hydrokloridiliuoksella, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli) etyylimetyyli-4-(2,1,3-bentsoksad iatsol-4-yyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyr i-diini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, s.p. 192-198°C. Saanto 45,0%.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste 0,,-H Nc-Oc ·2HC1 *V£Ho0:
Laskettu C, 60.96; H, 5.85; N, 10.16 Saatu C, 60.89; H, 5.55; N, 10.09
Esimerkki 61
Esimerkissä 1 saatu monohydraatti liuotettiin metanoliin ja liuos konsentroitiin. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin vedetöntä 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyyli-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini- li 53 79700 3,5-dikarboksylaattidihydrokloridia, s.p. 174-180 °c (204-206,5 °C hajoaa kun mitataan kapillaariputkessa). Alkuaineanalyysi Yhdiste σ55Η58Ν406·2Κσΐ:
Laskettu C, 61.49; H, 5.90; N, 8.20 Saatu C, 61.50; H, 5.91; N, 8.32
Esimerkki 62
Esimerkissä 9 saatu vapaa emäs liuotettiin pieneen määrään metanolia, siihen lisättiin ylimäärin metanolissa olevaa kloorivetyä, ja seos konsentroitiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli-etyylieettristä, jolloin saatiin 2-(4-(4,4'-di-etyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dime-tyyli-4- (3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laattidihydrokloridia vaaleankeltaisina kiteinä, s.p. 182-183 °C.
Alkuaineanalyysi Yhdiste O^yH^N^Og * 2HC1:
Laskettu 0, 62.44; H, 6.23; N, 7.87 ' Saatu 0, 62.31; H, 6.19; N, 7.90
Esimerkki 63
Esimerkissä 17 saatu vapaa emäs lisättiin pieneen määrään metanolia, siihen lisättiin ylimäärin metanolissa olevaa kloorivetyä ja seos konsentroitiin. Näin saatu kiteinen saostuma otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen meta-nolista jolloin saatiin 2-(4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyy-1i)etyylimetyyli-2,6-dimetyy1i-4-(3-nitrofenyyli)-1f4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattihydrokloridia keltaisina kiteinä, s.p. 192-196 °C.
Alkuaineanalyysi
Yhdiste C28H*1C1N4°6’HC1:
Laskettu c, 56.86; H, 5.65; N, 9.47; Cl, 11.99 Saatu c, 56.79; H, 5.-3; N, 9.67; Cl, 11.85
Esimerkki 64 (Valmistumenetelmä C) 54 79700 (1) Liuokseen, jossa oli 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)-etyyliasetoasetaattia (3,0 g) etanolissa (15 ml) lisättiin 15% ammoniakin etanoliliuosta (15 ml). Seoksen annettiin seistä jääkaapissa 2 päivää. Liuotin ja ammoniakki poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin raakaa 2-(4-bentshydryyli-l-piperat-sinyyli)etyyli-3-aminokrotonaattia öljymäisenä tuotteena.
(2) Edellisessä kohdassa (1) saatu öljy sekä metyyli-2-(3-nit-robentsylideeni)asetoasetaattia (1,97 g) liuotettiin isopro-pyylialkoholiin (30 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyt-täen 10 tuntia. Liuos poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin kromatografoinni11a (piihappogeeli). Tämä tuote muutettiin dihydrokloridiksi samalla tavalla kuin Esimerkissä 1 on selitetty, jolloin saatiin 2-(4-bentshydryyli-l-piperat-sinyyli)etyylimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-lr4-di-hydropyr idiini-3,5-dikarboksylaattidihydrokloridin monohyd-raattia (0,83 g 15%), s.p. 164-169 °C. Tämän yhdisteen IR- ja NMR-spektrit olivat samat kuin esimerkissä 1 saadun dihydro-kloridin monohydraatin arvot.
Viite-esimerkki 1 (1) Seokseen, jossa oli 1-piperatsiinietanoli (11,4 g), kaliumkarbonaattia jauheena (24,3 g) ja N,N-dimetyyli formamidia (100 ml) lisättiin tipoittain bentshydryylibromidia (21,6 g) sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyylieetterillä. Etyyli-eetterikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappo-geelikromatoqrafoinnilla (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti (2:1)) jolloin saatiin 21,9 g (84,2%) 4-bentshydryyli-l-piper-atsiinietanolia öljynä. IR(Neat): T330cn~^
Wffi(CDCl3)6: 2.46(1CH, leVeä s), 3.57(2K,t ,,T=6.f), 4.20(lH,s), 7.03-^.4-5(12H,m).
55 79700
Samalla tavalla kuin yllä saatiin seuraavia yhdisteitä: 4- (4,4-difluoribentshydryyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy IR(Neat): 3380cm"1. NMR(CDC13)6: 2.2-2.7(10H, m), 3.54(2H,t,J=6), 4.18(lH,s), 6.8-7.4(8H,m).
4- (4,4-diklooribentshydryyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy, IR(Neat): 3400cm"1. NMR(CDC15)6: 2.2-2.6(10H,m), 2.82(1H,s,0H), 3.53(2H,t,J=6), 4.14(lH,s), 7.23(SH,s).
4- (4,4-dimetoksibentshydryyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy IR(Neat): 3330cm"1. NMR(CDC15)6: 2.3-2.7(10H,m), 3.15(lH,leveä ,0H) , 3.55(2H,t, J=6) , 3.74(6H,s), 4.14(1H, s), 6.78(4H,d,J=9), 7.27(4H,d,J=9).
4-(4,4-dimetyylibentshydryyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy, IR(Neat): 3400cm"1. NMR(CDC13)6: 2.24(6H,s), 2.2-2.7(10H,m), 3.54(2H,t,J=6), 4.21(lH,s), 6^9-7.3(8H, m).
(2) 4-bentshydryyli-l-piperatsiinietanoliin (18,1 g) lisättiin diketeeniä (5,1 g) ja seosta lämmitettiin sekoittaen lämpötilan ollessa 70-80 °C 1,5 tunnin ajan. Näin saatu tuote puhdistettiin piihappogeelikromatografoinnilla (eluentti: hek-saani-etyyliasetaatti (3:2)) jolloin saatiin 2-(4-bentshyd-ryyli-l-piperatsinyyli)-etyyliasetoasetaattia öljynä. Saanto 17,1 g (73,6%) .
IR(Neat): 1730, 1715cm"1. NMRiCDClj)6: 2.22(3H,s), 2.43(10H,leveä) 3.39(2H,s), 4.l8(lH,s), 4.20(2H,t,J=6), 6.04-7.73(10H,m).
Samalla tavalla kuin yllä saatiin seuraavia yhdisteitä: 2-(4-(4,4rdifluoribentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyli-asetoasetaattia:öljyIR(Neat): 1740, 1715cm"1. NMR(CDC1,)6: 2.25(3H,s), 2.2-2.7(10H,m), 3.40(2H,s), 4.18(lH,s), 4.25(2H,t,J=6), 6.8-7.5(8H,m).
2-(4-(4,4-diklooribentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliaseto-asetaatti: Öljy IR(Neat): 1740, 1713cm"1. NKR
(CDCl^)6: 2.23(3H,s), 2.3-2.8(l0H,m), 3.42(2H,s), 4,17(lH,s), 4.23(2H,t,J=6), 7.28(8H,s).
2-(4-(4,4-dimetoksibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliaseto-asetaatti: öljy IR(Neat) : 1740, l^cm"1. NMR
56 79700 (CDC15)6: 2.23(3H,s), 2.3-2.8(10H,m), 3.40(2H,s), 3.?3(6H, s), 4.13(lH,s), 4.24(2H,t,J«6), 6.77(4H,d,J=9), 7.31(4H,a, J-9).
2-(4-(4,4-dimetyylibentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyyliaseto-asetaatti: öljy, IR(Neat): 1740, 1715cm"1. NMR(CDC1,)6: 2.23^3H,s), 2.25(6H,s), 2.3-2.8(10H,m), 3.40(2H,s), 4.12(lH,s), 4.23(2H,t,J»6), 7.03(4H,d,J-9), 7.27(4H,d J=9).
Viite-esimerkki 2 (1) Seokseen, jossa oli 1-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia (7,24 g), kaliumkarbonaattijauhetta (13,9 g) ja N,N-dimetyy 1 i f orma-. midia (30 ml) lisättiin tipoittain etyleenibromihydriiniä (10,0 g) sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 : tuntia, laimennettiin 100 mlslla vettä ja uutettiin etyyli- eetterillä. Etyylieetterikerros pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografoinni1la (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti (1:3)) jolloin saatiin 7,12 g (79,0%) 4- (4-fluorifenyyli)-1-piperatsiinietanolia öljynä.
: IR(Neat): 3150cm"1. NMR
(CDC15)6: 2.47-2.80(6H,m), 2.97-3.20(4H,m), 3.1C(lH,s), 3.65(2H,t J»5.5), 6.71-7.13(4H,m).
Samalla tavalla kuin yllä saatiin seuraavia yhdisteitä: 4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy, IR(Neat): 3380cm"1. NMRCCDCl^ö: 2.47-2.?9(6H,n), 3.06-3.35(5H,m), 3.68(2H,t,J=5.5), 6.65-7.43(+H,n).
4- (2-metoksifenyyli) -1-nineratsiinietanoli : ^Värittömiä kiteitä, s.p. 71 “ 72°C *IR(Nujol) : 33?Ocnf\ i:KR (CDC1 )ö: 2.47-2.82(6H,m), 2.97~3.22(4H,a), 3.85C2H,t, J=5.5), 3.82(3H,s). 6.87(4H,leveä s).
4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: öljyflR(Neat): 3375cm"1. NMR(CDC1X)δ: 2.47-2.80(6H,m), 3.13-3.38(5H,m), 3.67(2H,t, J=5.5) /6.8C-7.44(<-H,m).
57 79700 (2) Edellä kohdassa (1) saadut 4-fenyyli-l-piperatsiinietano-liyhdisteet saatettiin reagoimaan diketeenin kanssa samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin seuraa-via yhdisteitä.
2- (4- (4-fluorifenyyli)-1-oiperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti öljy, IR(Neat): 1740, 1715cm"1. NmKCDCl^) 6: 2.25(3H,s), 2.4?-2.84(7H,m), 2.93-3.24(4H,m), 3.46(2H,s), 4.28(2H,t, J-5.3), 6.67-7.07(4H.m).
2- (4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti öljy, IR(Neat): 1740, 1715cm"1. NMR(CDC15)6: 2.24(3H,s), 2.50-2.82(7H,m), 3.06-3.13 OH,m) , 3.44(2H,s), 4.28(2H, ·:. t), 6.60-7.36(4H,m).
2-(4- (2-metoksifenyyli)-l-oiperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti öljy, IR(Neat): 1740, 1710cm"x. NMR(CDC15)6: 2.30(3H,s), 2.59-2.85C6H,m), 2.96-3.20(4H,m), 3.44(2H,s), 3.83(3H, .! . s), 4.29(2H,t,J-6), 6.87(4H, leveä s).
2- (4- (3-trifluorimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliase-• · toa9etaatti: öljy , IR(Neat): 1735, 1715cm 1. NMR(CDC1^)6: 2.28,3H,s), 2.54-2,83 (6H,m), 3.12-3.36(4H,m), 3.48(2H,s), 4.31(2H,t,J=6), 6.87-7.45(4H,m).
Viite-esimerkki 3 (1) Seokseen, jossa oli homopiperatsiinia (5,0 g), kaliumkarbonaatti jauhetta (13,8 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (80 ml) lisättiin etyleenibromihydriiniä (6,3 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Tämän jälkeen bentshyd-ryylibromidia (12,4 g) lisättiin ja koko seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 6 tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyylieetterillä . Etyylieetterikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja öljymäinen jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografoinnilla (eluentti: klorofor-mi-metanoli (20:1)) jolloin saatiin 4-betshydryylihomopiper-atsiini-l-etanolia öljynä (2,7 g, 17,4%).
58 79700 IR(Neat): 3400cm-1. NMRCCDCl^)^: 1.6-1.9(2H,m), 2.5-2.9(10H,m), 3.08(lH,s), 3.52(2H,t,J=6), 4.57(lH,s), 7.0- 7.5(10H,m).
(2) 4-bentshydryylihomopiperatsiini-l-etanoli (2,6 g) saatettiin reagoimaan diketeenin kanssa samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1—(2) jolloin saatiin 2-(4-bentshydryylihomopiper-atsiini-l-yyli)etyyliasetoasetaattia öljynä (2,7 g, 81,8%).
IR(Neat): L735 > 1715cm”1. NMR(CDC13)6: 1.6-1.9(2H,m), 2.26(3H,s), 2.5-2.9(10H1n), 3.^0(2H,s), 4.20(2H,t,J=6), 4.57(lH,s), 7.1- \5(10H,m).
Viite-esimerkki 4 (1) 1-piperatsi inietanolia bentsyloi ti in bentsyylibromidilla samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1—(1) jolloin saatiin 4-bentsyyli-l-piperatsiinietanolia öljynä. Saanto 80,8%. NME;CDC15)6: 2.42-2.65(10H,m), 3.33(lH,s), 3.49(2H,s) 3.59(2H,t,j.5), 7.23(5H,a).
(2) 4-bentsyyli-l-piper ats i in ietanol i saatettiin reagoimaan diketeenin kanssa samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1—(2) jolloin saatiin 2- (4-bentsyyli-l-piper ats inyyl i ) etyyl iaseto-asetattia öljynä. Saanto 90,2%.
NMR(CDC13)6: 2.26(3H,s), 2.47(8H,s), 2.6i(2H,t,J=6), 3.^U2H,s), ;.47(2H,s), 4.22(2H,t,J»6), . 7.2K5H, s).
Viite-esimerkki 5 (1) Seokseen, jossa oli 1- (2-pyr idyyli) piperatsi inia (5 g), kaliumkarbonaatti jauhetta (9 g) ja N,Ν-dimetyyliformamidia (30 ml) lisättiin tipoittain etyleenibromihydriiniä (5,74 g) sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografoinnilla (elu- 59 79700 entti: dikloorimetaani-metanoli (95:5)) jolloin saatiin 4-(2-pyridyyli)-1-piperatsiinietanolia kiteinä, s.p. 82,5-84 °C. Saanto 4,68 g (73,7%).
(2) Seokseen, jossa oli 4-( 2-pyridyyli)-1-piperatsiinieta-nolia (4,65 g) tolueenissa (3 ml) lisättiin tipoittain dike-teeniä (2,26 g) sekoittaen lämpötilan ollessa 70-80 °C. Seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja puhdistettiin piihappogeelikromatografoinnilla (eluentti: dikloorimetaani-metanoli (95:5)) jolloin saatiin 2-(4-(2-pyridyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaattia öljynä (5,12 g, 78,3%).
IR(Neat): 1740, 1715cm"1. NMR(CDClj)δ: 2.26(3H,s), 2.47-2.79(6H,m), 3.40-3.64(6H,m), 4.27(2H,t,J-6), 6.43-6.69(2H,m), 7.24-7.56 (lH,m), 8,02-8.18(lH,m).
Viite-esimerkki 6 (1) 1-piperatsiinipropanoli saatettiin reagoimaan bentshydryy-libromidin kanssa samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1-(1) jolloin saatiin 4-bentshydryyli-l-piperatsiinipropanolin kiteitä, s.p. 126-128 °C. Saanto 76,3%.
(2) 4-bentshydryyli-l-piperatsiinipropanolia saatettiin reagoimaan diketeenin kanssa samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 2-(l) jolloin saatiin 3-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyy-li)propyyliasetoasetaattia öljynä. Saanto 96,3%.
:Y: NKR(CDCl^)6: 1.62-1.98(2H,m), 10 3.40(2H,s), 4.16(2H,t,J=6.8), 4.20(lH,s), 7.10-7.49(10H,m).
Viite-esimerkki 7
Samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 2-(l) saatiin seuraavia yhdisteitä: 1 (2-kloor ifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy 60 79700 4-(4-kloorifenyyli)-l-piperatsiinietanoli: s.p. 107-108 °C 4-(2-metyylifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: öljy 4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: s.p. 87,5-88 °C 4-fenyyli-l-piperatsiinietanoli: s.p. 80-81,5 °C 4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: s.p.
91-93 °C
4-(2,3-dikloorifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: Öljy 4-(2,5-dikloor ifenyyli)-1-piperatsiinietanoli: Öljy
Viite-esimerkki 8
Samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä l-(2) saatiin seuraavia yhdisteitä: 2-(4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy 2-(4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy 2-(4-(2-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: öljy 2-(4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy 2-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy 2-(4-(3-kloori-4-metyyli fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy 2-(4-(2,3-dikloor i fenyyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy 2-(4-(2,5-dikloor i fenvyli)-1-piperatsinyyli)etyyliasetoasetaatti: Öljy Käyttöesimerkki
Yhdistettä (I), joka on valmistettu keksinnön mukaisesti, voidaan käyttää korkeaa verenpainetta vastustavana lääkkeenä esimerkiksi seuraavien valmistuohjeiden mukaan.
61 79700 A. Tabletti (1) 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)etyyli metyyli 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi monohydraatti 5 g (2) Laktoosi 95 g (3) Maissitärkkelys 29 g
(4) Magnesium stearaatti 1 Q
130 g 1000 tablettia varten
Koko määrä (1) ja (2) sekoitetaan 17 g:aan maissitärkkelystä (3) ja seos granuloidaan tahnan kanssa/ joka on muodostettu 7 g:sta maissitärkkelystä (3). Tämän jälkeen 5 g maissitärkkelystä (3) ja koko määrä (4) lisätään ja koko seos muottipu-ristetään puristuskoneessa niin, että saadaan 1000 tablettia, jotka ovat 7 mm halkaisijaltaan ja jotka kaikki sisältävät 5 mg yhdistettä (1) .
B. Kapseli (1) 2-(4-(4,4'-difluoribentshydryyli-1-piperatsinyyli)etyyli metyyli 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1.4- dihydropyr idiini-3,5- dikarboksylaatti dihydrokloridi 5 g (2) Laktoosi 140 g (3) Mikrokiteinen selluloosa 70 g (4) Magnesium stearaatti 5 g 220 g 1000 kapselia varten
Kaikki yllämainitut seosaineet sekoitetaan ja täytetään 1000 gelatiinikapseliin No 3 (Japanese Pharmacopeia IX) niin, että saadaan 5 mg yhdistettä (1) sisältäviä kapseleita.

Claims (7)

  1. 62 79700
  2. 1. Menetelmä uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten dihyd-ropyr.idiinijohdannaisten, joiden kaava on A5 *4-fcx j^ (I) R2OOcA . COO-A- N H -f θΛ Ar Xi., r1 h R jossa kaavassa R1 ja r3 tarkoittavat kulloinkin Ci_4~alkyyliä, R2 tarkoittaa Ci_4-alkyyliä tai Ci_4-alkoksi-Ci_4-alkyyliä, R4 ja r5 ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat vetyä, halogeenia, nitroa, trifluorimetyyliä, Ci_4~alkyyliä, Ci_4~ alkoksia, syanoa tai C2-4-alkoksikarbonyyliä, R6 tarkoittaa vetyä tai substituoimatonta tai halogeenilla, Ci_4-alkyylillä tai Cj_4-alkoksilla monosubstituoitua fenyy-liä, X tarkoittaa vinyleeniä tai ryhmää, jonka kaava on >5 ν' A tarkoittaa C2-4~alkyleeniä, Ar tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoimaton tai halogeenilla, Ci_4-alkyylillä, Ci_4-alkoksilla tai trifluorimetyylil-lä monosubstituoitu tai halogeenilla tai Cj_4-alkyylillä di-substituoitu, m on kokonaisluku 1...3, ja n on kokonaisluku 0...2, sekä näiden johdannaisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan yleisten kaavojen (II), (III) ja (IV) 63 79700 R?OOC ? . COO-A-N^ XN—(chA-Αγ X * *-Cx * X2 H l6 R1 NH- T O R? d CHO (II) (III) (IV) mukaiset yhdisteet, joissa kaavoissa kaikki symbolit tarkoittavat1 samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan keskenään edullisesti inertissä liuottimessa, tai b) saatetaan yleisten kaavojen (V), (III) ja (VI) R5 ,-v R2CCC v , pk COO-A-N N —fCH^—Ar Γ2 X & plA0 * CHO + H2>* 83 (V) (III) (VI) mukaiset yhdisteet, joissa kaavoissa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan keskenään tai c) saatetaan bentsylideeni-fh -ketoesteri, jonka yleinen kaava (VII) on R#—φ1 (VII) R200cy R1 0 reagoimaan yleisen kaavan (VI) XCOO-k-V \-4 CH V—Ar XCH2^ fc TT <VD Λ B5 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai » 64 79700 d) saatetaan yleisen kaavan (II) P2OOC X (II) R1 NH2 mukainen yr:d:fte reagoimaan yleisen kaavan (.VIII) ' R1 2 •-6 ^ ^ COC-A-i/ ^N-^ChA—Ar (Vili) R2 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, jonka jälkeen edellä saadut vapaat emäkset voidaan haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyy-li ) etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-4-(4,41-difluoribentshydryyli)-1-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia. l Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-(4,4'-dimetyylibentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 2 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia. es 79700
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-(4,4'-diklooribentshydryyli)-l-piperatsinyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-di-hydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-bentshydryyli-l-piperatsinyyli)-etyylimetyyli-4-(2,1,3-bentsoksadiatsoli-4-yyli)-2,6-dimetyy-li-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia. ‘ \ 66 79700
FI831604A 1982-05-10 1983-05-09 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat. FI79700C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8200159 1982-05-10
PCT/JP1982/000159 WO1983004023A1 (en) 1982-05-10 1982-05-10 Dihydropyridine derivatives
PCT/JP1983/000008 WO1984002702A1 (en) 1983-01-11 1983-01-11 Dihydropyridine derivatives
JP8300008 1983-01-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831604A0 FI831604A0 (fi) 1983-05-09
FI831604L FI831604L (fi) 1983-11-11
FI79700B FI79700B (fi) 1989-10-31
FI79700C true FI79700C (fi) 1990-02-12

Family

ID=26422991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831604A FI79700C (fi) 1982-05-10 1983-05-09 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4892875A (fi)
EP (1) EP0094159B1 (fi)
KR (1) KR880002357B1 (fi)
AT (1) ATE50987T1 (fi)
AU (1) AU556150B2 (fi)
CA (1) CA1333487C (fi)
DK (1) DK160984C (fi)
ES (3) ES8607966A1 (fi)
FI (1) FI79700C (fi)
GR (1) GR78252B (fi)
HK (1) HK3293A (fi)
IE (1) IE56057B1 (fi)
IL (1) IL68494A (fi)
MY (1) MY102082A (fi)
NO (1) NO159593C (fi)
PT (1) PT76653B (fi)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US4895846A (en) * 1984-04-11 1990-01-23 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
FI853477L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av karbonylfoereningar.
IT1196272B (it) * 1984-09-28 1988-11-16 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1,4-diidropiridina e composizioni farmaceutiche che li contengono
ATE107284T1 (de) * 1984-09-28 1994-07-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue diarylverbindungen.
NL8503262A (nl) * 1984-12-10 1986-07-01 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
JPS62501972A (ja) * 1984-12-21 1987-08-06 ビク・グルデン・ロムベルク・ヘミッシエ・フアブリ−ク・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 新規ピペラジン誘導体
IT1191845B (it) * 1986-01-20 1988-03-23 Dompe Farmaceutici Spa Alchiloli derivati farmacologicamente attivi
DK114587A (da) * 1986-03-12 1987-09-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Monocycliske esterderivater
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
EP0342577B1 (en) * 1988-05-19 2000-03-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
JP2838282B2 (ja) * 1988-12-29 1998-12-16 吉富製薬株式会社 血管攣縮治療剤
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
AU4688301A (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
AU2005251909A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-22 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige New disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
AU2005269465A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
HUE029790T2 (hu) 2004-10-13 2017-04-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Eljárás 4-(3-metánszulfonil-fenil)-l-N-propil-piperidin elõállítására
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CN101215258A (zh) * 2008-01-21 2008-07-09 中国药科大学 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途
CN101575313B (zh) * 2009-01-20 2012-04-18 许昌恒生制药有限公司 无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺
WO2011023954A2 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Cipla Limited Polymorphic forms of manidipine
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
CN102875451B (zh) * 2012-04-05 2014-12-03 常州制药厂有限公司 一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
CN103351362A (zh) * 2013-06-17 2013-10-16 张家港威胜生物医药有限公司 一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法
CN103467364B (zh) * 2013-06-21 2015-07-15 四川海思科制药有限公司 一种盐酸马尼地平化合物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN106518806A (zh) * 2016-09-07 2017-03-22 张家港威胜生物医药有限公司 一种马尼地平中间体2‑(4‑二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法
CN106380442A (zh) * 2016-09-07 2017-02-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2239815C2 (de) * 1972-08-12 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
GB1455502A (en) * 1973-02-20 1976-11-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
DE2949464A1 (de) * 1978-12-18 1980-06-26 Sandoz Ag Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3042769A1 (de) * 1980-11-13 1982-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
AU1415583A (en) 1983-11-17
AU556150B2 (en) 1986-10-23
EP0094159B1 (en) 1990-03-14
NO159593B (no) 1988-10-10
IE56057B1 (en) 1991-04-10
DK203083D0 (da) 1983-05-06
IL68494A (en) 1988-01-31
ES541668A0 (es) 1985-12-01
CA1333487C (en) 1994-12-13
ATE50987T1 (de) 1990-03-15
ES8602661A1 (es) 1985-12-01
US4892875A (en) 1990-01-09
KR840004741A (ko) 1984-10-24
DK203083A (da) 1983-11-11
FI79700B (fi) 1989-10-31
ES8607966A1 (es) 1986-01-16
NO159593C (no) 1989-01-18
FI831604L (fi) 1983-11-11
PT76653B (en) 1986-01-27
PT76653A (en) 1983-06-01
GR78252B (fi) 1984-09-26
ES522199A0 (es) 1986-01-16
KR880002357B1 (ko) 1988-10-29
EP0094159A1 (en) 1983-11-16
IE830897L (en) 1983-11-10
HK3293A (en) 1993-01-21
DK160984C (da) 1991-11-11
MY102082A (en) 1992-03-31
IL68494A0 (en) 1983-07-31
ES547275A0 (es) 1986-11-16
NO831613L (no) 1983-11-11
FI831604A0 (fi) 1983-05-09
ES8701171A1 (es) 1986-11-16
DK160984B (da) 1991-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79700C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat.
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
US4603135A (en) Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
SK15082002A3 (sk) Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny
AU610130B2 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4500527A (en) Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
JPS63130581A (ja) ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
US4491582A (en) N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
FI83957C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar.
US4610819A (en) Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones
US4783535A (en) Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones
HU190900B (en) Process for preparing dihydro-pyridine derivatives
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
US4302591A (en) Antihypertensive amines
JPH0155268B2 (fi)
JPH02184681A (ja) １，５‐ベンゾチアゼピン‐２‐カルボン酸アミド化合物
JPH053850B2 (fi)
PL156170B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.