PL156170B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL

Info

Publication number
PL156170B1
PL156170B1 PL1987266481A PL26648187A PL156170B1 PL 156170 B1 PL156170 B1 PL 156170B1 PL 1987266481 A PL1987266481 A PL 1987266481A PL 26648187 A PL26648187 A PL 26648187A PL 156170 B1 PL156170 B1 PL 156170B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
compounds
formula
dihydropyridine
ethyl
Prior art date
Application number
PL1987266481A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266481A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL266481A1 publication Critical patent/PL266481A1/xx
Publication of PL156170B1 publication Critical patent/PL156170B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania pochodnych 2-/amino- alkilotio/metylo-l,4-dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe metoksykar- bonylowa, III-rzed.butoksykarbonylowa, karbo- ksylowa, nitrowa, cyjanowa lub acetylowa, R2 oznacza grupe 3-nitrofenylowa, 2-nitro-5-metylotio- fenylowa, 2,3-dwuchlorofenylowa, 3-metylotio- fenylowa, 3-chlorofenylowa, 5- lub 6-benzodioksa- nylowa lub 3-benzofurazanylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe 2-cyjanoetylowa, a n oznacza zero lub liczbe calkowita 1 lub 2, ewentualnie w postaci soli, enancjomerów, diastereoizomerów, lub ich mieszanin, znamienny tym, ze cyklizuje sie aminokrotonian o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem alkilidenowym o ogólnym wzorze 3, przy czym w ogólnych wzorach 2 i 3, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt ewentual- nie poddaje sie utlenianiu, i/lub, gdy R3 ma znacze- nie inne niz atom wodoru, rozdzielaniu na enan- cjomery i/lub ewentualnie przeksztalca sie w sól. Wzór 1 PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
@ OPIS PATENTOWY® PL © 156170 © Bl (</ Numer zgłoszenia: 266481 © IntCl5:
C07D 211/86
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
Data zgłoszenia: 27.06.1987
GZYTELEHA G Ó L l··
Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny
© Pierwszeństwo: 27.06.1986,IT,20965A/86 Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim Italia S.p.A., Mediolan, IT
© Zgłoszenie ogłoszono: 01.09.1988 BUP 18/88 ® Twórcy wynalazku: Carmelo A. Gandolfi, Mediolan, IT Marco Frigerio, Mediolan, IT Sikano Spinelli, Monza, IT Odoardo Tofanetti, Mediolan, IT Sergio Tognella, Mediolan, IT
© O udzieleniu patentu ogłoszono: 28.02.1992 WUP 02/92
PL 156170 Bl
1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylo-l,4-dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę metoksykarbonylową, III-rzęd.butoksykarbonylową, karboksylową, nitrową, cyjanową lub acetylową, R2 oznacza grupę 3-nitrofenylową, 2-nitro-5-metylotiofenylową, 2,3-dwuchlorofenylową, 3-metylotiofenylową, 3-chlorofenylową, 5- lub 6-benzodioksanylową lub 3-benzofurazanylową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę 2-cyjanoetylową, a n oznacza zero lub liczbę całkowitą 1 lub 2, ewentualnie w postaci soli, enancjomerów, diastereoizomerów, lub ich mieszanin, znamienny tym, że cyklizuje się aminokrotonian o ogólnym wzorze 2 ze związkiem alkilidenowym o ogólnym wzorze 3, przy czym w ogólnych wzorach 2 i 3, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, i otrzymany produkt ewentualnie poddaje się utlenianiu, i/lub, gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, rozdzielaniu na enancjomery i/lub ewentualnie przekształca się w sól.
ΪΎ & λ dCN^CR-S-CR-d-N^ H (0)n C0
Wzór 1
SPOSÓB WYTARZANIA POCHOD-iYCH 2-/AIIN0AIOIL00I0/ MT?YYO-1,4-DI1YD)ZOP IZYDY NY

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wYtwrzania pochodnych 2-/amiiOoolbi-lotio/metylo-l, ą-di-hydropirydyny o ogólnym wedrze 1, w którym Z^ oznacza grupę metoksykarbonylową, III-ięęd.Uutoksylartenytową, karboksylową, nitrową, cyjanową lub acetylową, Zg oznacza grupę J-nitooeenyoową, 2-nitro-5-metylotiofenylową, 2,3-dwuchloroOenylową, 3-metylotiofenylową, 3-rhl3rofenytową, 5- lub 6-benzodioksanylową lub 3-benzoOurazanylową, Zj ozmcza’atoa wodoru lub grupę fenylową,
    Z^ oznacza atom wodoru lub grupę 2-cyjanoetylową a n oznacza zero lub liczbę całkowitą 1 lub 2, ewenniulnie w postaci soli, enlelcjolrrów, diasterooioomerów, lub ich mieszanin, znamienny tym, że cyklizuje się aminolk~otteiae o ogólnym wzorze 2 ze związkiem alkilidenowym o ogólnym wzorze 3, przy czym w ogólnych wzorach. 2 i 3, Z^, Zg, Zj i Z^ imją wyżej podane znaczenie, i otrzymany produkt ewenn-iulnie poddaje się utlenianiu, i/lub, gdy Zj ma znaczenie inne niż atom wodoru, rozdzielaniu na enancjomery i/lub ewentualnie przekształca się w sól.
  2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z^ oznacza grupę acetylową, cyjanową lub nitrową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z- oznacza grupę karboksylową, M^eot^^sykarbonylową lub III-ięęd.butoksyklΓbonylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z2 oznacza pierścień fenylowy, ewene^.uιleie podstawiony grupą 3-meeylotio.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-/2-foroyltlminotrylotio/metylo-3-etoksykarbteylo-4-/3-nitooeeyyto/-0-re0okSklarto.eylt-6-metylo-l,4-di'nydropirydyny, cyklizuje się 3-aminot4-/2-OoroyloamOneotylotio/krttteiae metylu z 2-T,A-/3-elitooίenytometyreoo/-3-ketonaśaeeem meeylu.
    Przedmiotem ity.Talazku jest sposób 'wtwrzenia pochodnych 2-/amieo3lkilttio0raetylt-1,ą-dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z^ oznacza grupę me^ks/karbonylow-ą, III-ręęd.Uutoksklabtonylooą, karboksylową, nitrową, cyjanową lub acetylową, Zg oznacza grupę 3-nitrofenyoową, 2-eitro55-mrtylottoreny0ową, 2,3-dw.ιcrh.OΓoOeeylową, 3-meeylotioOenylową, 3-ćhlorofenylową, 5- lub 6-benzodioksanylową lub 3-beeztOurazanylową, Zj oznacza atom wodoru, lub grupę fenylową, Z^ oznacza atom wodoru lub grupę 2-cyjanortytooą, a n oznacza zero lub liczbę całkowitą 1 lub 2.
    Sposób według wynalazku dotyczy również wrt'wlzanil farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o ogólnym wzorze 1, jak również ich antypodów optycznych, maoiiwych izomerów geomeerycznych, diasterooitomeΓÓw i ich mieszanin.
    Nietoksyczne sole, dopuszczalne farmakologicznie, obejmują chlorowodorki, bromowodorki, jodowodooki, /niższe/ alkilosaarzzany, /niższe/alkilo- i arylo-sulfoniany, fosforany, siarczany, mιaeieiany, fumarany, bursztyniany, winiany, cytryniany, i inne sole, zwykle stosowane w technice.
    Sole otrzm&ne przez zmianę użytego kwasu w pewnych przypadkach są szczególnie korzystne, dzięki zwiększonej trwałości, zwiększonej rozpuszczalności, zmneejsiteej rozpuszczalności, łatwości krystalizacji, braku kwestionowanego smaku i podobnym właściwościom, ale
    156 170 wszystkie te zalety są podporządkowane głównemu działaniu fizjologicznemu wolnej zasady, które jest niezależne od rodzaju kwasu, użytego do wywarzania soli.
    Przykładowymi korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według w/mlazku są: 4-/3-nitrofenylo/-, /3-ihlorofenylo/-, /2-fluoro-ó-mmeylotiofenylo/-2-/2-formyloaminooeylotio/metylo-3-etolssykarbonylo-5-metoksykaΓbonylo-6-meeylo-l,4-dihydropirydyna; diasteeeoioomery 2-/2foΓeylo^rnenZl22ffnyloetylotio/metylo-3-etoksykarbonylo-5-meeoksyyaΓbbnylOl4-//l-nżtrofenylo/-6-metyln-l,4-dihydropiyydyny; diasteeooioomery -2-/2-formyloaInennetylo0io/metlll-3-metoksyetoksyiarbnnylo-5-meeokiykiΓbonylo-4-/3-4-tylo0iofenylo/-6-meeylo-l, 4-dihydropiyydyny; diastereo izomery -2-/- ^iI-^-cjanoet^oAN-fnΓmyloam-ntotylotio ^nmtyl.o^-etoksykartonylo-5-metoksykarbonnloo4-/m-nżtrofmylo/-6-meeylo-l,4-dihydrppirydyny .
    Sposób według wynalazku polega na tym, że cyklizuje się amLnokrotonian o ogólnym wzorze 2, ze związkiem alkilidenowym o ogólnym wzorze 3, przy czym w ogólnych wzorach 2 i 3 podstawniki Rn R2, Rą i Rą mają w^ej podane znaczenie, i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie poddaje się utlenianiu i/lub, gdy R- ma znaczenie inne niż atom wodoru, rozdzielaniu na enancjomery i/lub ewentualnie przekształca się w sól.
    Selektywne utlenianie wiązania tioetenowego związków o wzorze 1, w którym n oznacza zero w celu ntrzyeatia związków o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, mrówczan etylu, dw.ιcih.OΓoeetat, 1,2-douchlorn/ etan, chloroform lub w ich mieszaninach, w reakcji z Jednym lub większą liczbą równoirażników molowych nadk-wasu, takiego jak kwas tadbenioesowy, m-chlnrntαZbetioesooy, nadjodowy, eonomdztalooy, nadoctowy, taderóoknoy lub nadtlenntΓÓjflnonoocOowy, prowadząc reakcję w temperaturze od -30oC do temperatury pokojowej. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze powyżej 0°C. Związki o wzorze 1, w którym n oznacza 1 otrzymuje się, stosując Jeden róonO'ważrn.k molowy nadkwasu, natomiast stosując dwa lub więcej róono\wantki molowe nadkwasu otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym n oznacza 2.
    Cyklizacja pochodnej ena-itooej o wedrze 2 z etyleno-pochodną, o wzorze 3 jest dobrze znaną reakcją Hantzscha, opisaną w publikacji F.Brndy and P.R.Ruby, Pyridines and its derivatives, cz.I, str. 355-533, A. Weissbenger - Interscience, New York, 1960.
    Rozdzielanie na izomery optyczne korzystnie prowadzi się w przypadku związków o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 2, podczas gdy chiralne związki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 1 otrzymuje się korzystnie przez utlenianie antypodów, w których n oznacza zero.
    Rozdzielanie na iioeery optyczne prowadzi się w przypadku diasteeooinemeróo pochodnych związków o wedrze 1. Np. Ziasteeooin-^ieryczne sole związków o wzorze 1 optycznie czynnymi kwasami lub zasadami można wytwarzać znanymi sposobami w/tOrzania soli i ewenniulnie poddawać je rozdzielaniu na izomery optyczne. Gdy Rą oznacza atom wodoru - stosuje się optycznie czynne zasady, ahy po rozdzieleniu otrzymać optycznie czynne kwasy o wzorze 1, które można ewennualnie estryfinować w znany sposób. Z drugiej strony, raceeiczne kwasy o wzorze 1 można estryfikować optycznie czynnymi alkoholami, a otrzymane Ziasterooinemeryczne alkohole można ewerniuaLnie rozdzielać przez krystalizację lub metodami chromlaograficznymi. Otrzymane optycznie czynne estry można przekształcać znanymi sposobami w kwasy lub estry o wzorze 1.
    Związki o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i Rą .mają wyżej podane znaczenia wytwarza się. ze związków o worze -, w którym Rj i Rą mją w/żej podane znaczenie, w reakcji z amoniakiem lub solą amoniową.
    Zwwązki o ogólnym wzorze - wytwarza się np. w reakcji tioeteryfikacji związków o ogólnym wzorze 5, w którym Y oznacza funkcję tiooową lub zamaskowaną funkcję tiooową z kv/ase.m 3/ChloΓo-2ikenopnoptnokarnoksynowye-l.
    Zwóązki o ogólnym wzorze 5, o ile nie są znane, mogą być łatwo otrzymane ze związków dostępnych w handlu przy użyciu znanych, bezpiecznych i tanich sposobów.
    156 170
    Głównym źródłem, związków o ogólnym wzorze 5 są aniroalkohole o ogólnym wzorze 6, w którym Rj i R^ mają wyżej podane znaczenie. Są one dostępne w handlu albo też wytwnza się je przez redukcję odpowiednich aminokarboksyestrów lub laktamów.
    Związki o ogólnym wzorze 6 dają się łatwo przekształcać w związki o ogólnym -wzc^r-ze 5 za pomocą znanych reakcji, takich jak formylowanie i przekształcanie grupy alkoholowej w grupę tiooową.
    Pewne formyloaminoolkilotiometylopochodne, wytwrzane sposobem według wynlazku, takie jak 2-formyloaminootylo0to-4-/m-nitrofenylo/-3-teιrboetoksy-5-klrbometoksy-66mitylOil,4-dihydropirydyna w/ikzują szczególne właściwości, takie jak mała toksyczność ostra przy podawaniu doustnym i wysoka tolerowalność przez wrażliwe zwierzęta doświadczalne, np. psy, w połączeniu z silnym i długotrwałym działaneem przeciwnadciśnieniovyym przy bardzo miłych dawkach /np. 0,2 , gdy podaje się je doustnie raz dziennie nieuśpionym szczurom SH.
    Działanie przeciwnadciśnieniowe jest ściśle związane z badanym zakresem dawki, np. od 0,05 do 0,0 mg/kg. Maksymalne- działanie hipotensyjne, proporcjonalne do podanej dawki, mi miejsce 5-7 godzin po podaniu, a obniżone ciśnienie krwi utrzymuje się w ciągu dalszych co najmniej 4-5 godzin.
    Stopniowe występoYwmie działania przeciwiadciślienOowego nie wydaje się być sprzężone z odruchem częstoskurczu, który często obserwuje się po leczeniu innymi środkami przeciwnadΗέη^ηόο^,™!, takimi jak np. hydralizine i wiele dihydropirydyn w tych samych modelach doświadczał nych.
    Przeciwnie, przy tym samym zakresie dawki nie obserwowano zasadniczych zmian średniego ciśnienia krwi i rytmu serca po jednodnio·^ym doustnym podaniu tych samych związków świadomym szczurom o normalnym ciśnieniu.
    Po dwuty/odniowrm leczeniu, polegającym na podawaniu doustnie raz dziennie dawki w granicach od 0,1 do 0,0 mg/kg u leczonych świadomych szczurów SH obserwowano stopniowe obniżenie średniego ciśnienia krwi, także związane z podaną dawką.
    Dawkowaie w ilości 0,2 - 0,4 mg/kg jest wystarczające do stopniowego ustaWliom-ia średniego ciśnienia krwi na niższym poziomie na okres 24 godzin. Zaniechanie leczenia far.makologηczlego nie jest połączone z ostrym nawrotem nadciśnienia, natomiast w ciągu następnych 2-3 dni średnie ciśnienie krwi wzrasta stopnóowo do początkowej wartości.
    Podobny profil farmakologiczny wizuje wele 2-aminooakilotiometylo-l, 4-dihydropiΓydyl o ogólnym 5. Ha ogół okazały się one być skutecznymi środkami priecirmadciśnilηirwyyi do doustnego podawania świadomym szczurom SH i dobrze tolerowanymi w podchrolicznych próbach toksykologicznych, prowadzonych ii m^l^i.ch i żeńskich osobnikach szczurów o normalnym ciśnieniu, niezależnie od faktu, że wiele z tych związków wszywało niską wartość LDw badaniach prowadzonych ii myszach przy podawaniu doustnym lub dootierwnowm.
    Reprezentatywne w/niki badań toksyczności ostrej znanych związków, przedstawionych wzorem 7, w którym P oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkioową o 1-6 atomach w^gla, grupę /CL^/guH, P- oznacza atom wodoru, grupę fenylową, metylową, hydroksymetylową lub grupę propionyloksy albo Pi Pp razem z atomem azotu i wf>lai do których są przyłączone, tworzą grupę o 9 lub grupę o wz^r-ze C^j/^N/Cj/;/» podano w tablicy 1.
    W tablicy tej podano znaczenie poszczególnych symboli we wzorze 7 oraz ugrupowania o wzorze 8, w którym P i P^ maą poprzednio podane znaczenie, stanowiącego część ^oru 7. Te same związki o wzorze 7, badane przy doustnym podawaniu świadomym szczurom SH o ciężarze ciała 200 - 250 g wykazywały przy dawce 1,6 mg/kg maks/mmlne obniżenie średniego ciśnienia krwi o około 30 - 00 m/ Hg, za wyjątkiem związków 1, 4, 2(0, 21 /spadek ciśnienia krwi od 10 do 25 mm Hg/; związków 2, 5, 6, 7, 10, 11, 12 /spadek ciśnienia krwi wyższy niż 05 mm Hg/, podczas gdy związek 16 d jest praktycznie nieaktywny przy dawce 3,2 mg/kg.
    Jednak mskie i żeńskie osobniki psów gończych trakoowano doustnie dawką 1,5 mg/kg/dzień /w postaci dużych pigułek/ związków nr nr 11 i 15 zdychały po trzech dniach taktowania.
    156 170
    Tablica 1 Związek o ogólnym wzorze 7 Zwią- j} J ' r3 1 1 1 X m ! Grupa o w^t^i^ze 8 1 1 1 ^50 badane na my- zek nr ł 1 1 i 5 1 1 1 1 i _szach _______ 1 1 1 1 1 1 I i OS 1 ł i.p. 1 1 ł 2 ! 3 i 1 4 5 i 6 1 ł 7 1 1 8 ~r· ------- ---1' --Γ ---η 1 1 1 1 C02Ke 5 CO^fEt l I 1 H 1 j CH2NH2 1 i i 33 1 1 1 31 2 1 1 1 COgKe i CO-gEt I 1 1 2-CF3 1 1 CH2^J^2 1 1 1 2 1 1 1 2 3 i 1 1 CO^-t j C0OEt 1 i 1 | 2-CFj 1 { CH2NH2 1 > ł 1 9 1 1 1 ł 5 4 1 1 CO2Me ! CO^Et 1 1 1 2-N02 1 1 CH2NH2 1 1 1 3 t 1 1 2 5 1 l CO^Et ; cO^E-t ł 1 1 | 2-01 1 j CH2NH2 1 j 1 12 ł 1 i 9 6 1 ^Me ! co^t 1 J 1 2-C1 1 ! CH2NH2 1 ł 1 5 1 i 1 4 7 1 CO^ie ; CO^Et 1 1 1 1 3-C1 1 j CH2MH2 1 1 1 1 40 1 1 i 1 23 8 CO^le ! CO^Et 1 1 1 2-SCHj 1 i CH2NH2 i 1 1 8 1 1 1 5 9 COgMe { CO^Et 1 l 1 | 3-CF3 1 j CH2NH2 i 1 1 1 40 1 ł 1 1 23 ίο COoEt 1 co^n 1 1 1 3-Χ02 1 ! CH2NH2 1 1 1 21 1 1 i 20 11 1 1 CO^Et j COgMe 1 1 1 1 j CH2NH2 » 1 i 52 I 1 ł I 22 12 COoEt i COgMe 1 » 1 3-NO2 1 ! CH2N/CH3/2 1 1 1 38 1 1 1 25 13 1 1 | ‘ ^Me 1 I 1 3-N02 1 ; CHgNHg 1 1 1 ł 21 1 1 1 | 8 14 1 1 1 CO^Et i CO^e 1 1 1 3-Χ02 1 ! C^Mi-CzHg 1 ł 1 23 1 1 12 15 1 1 ł C02Et ! COOEt I 1 i 3-N02 1 j CH^Ni-C^Hg I ł 1 40 1 1 1 39 16a 1 1 1 CO^Et [ C02Me I l 1 1 3-.ΊΟ2 1 1 wzó'r 9 1 ł 17 1 1 1 7 16b J 1 1 1 1 i 1 t i 1 1 39 1 25 I6c 1 1 ł ( 1 i 1 i 1 1 1 55 27 I6d 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1000 i 1000 I 17 ł 1 ( | CO2Et 1 l C02Ke 1 1 1 3-^!102 2 i CH2NH2 22 16 15 1 1 1 C°2Et ! C02Ke 1 1 J 3 -U02 3 ! ch2;h2 11 4 19 1 1 1 1 CO2Et 1 j C^OEt l J 1 3-ΧΟ2 1 , CH21H-/CH2/2C: 95 1 54 20 1 1 1 CO^Et ! COgMe 1 3-J°2 1 ‘ Cli2'N:-/CH2/2C;i 63 1 35 21 1 1 | CO^E; ! ro2 1 3-M02 1 i CH2NH2 451 1 1 108 22 1 1 1 C02Et ! CM 1 f 3-M02 1 1 0¾¾ t 611 1 ł 32 23 1 ł 1 I C02CH2CH2 ; ccyEt 3-?JO2 1 i CH2?H2 91 1 1 J 1 32 1 1 1 C6H6CH2 1 1 t 1 1 i i ł 1 n-ch3 ł ł l 1 1 1 1 1 24 ; co^ch/ch^/^, co2Et 3-MC2 1 ' CH2MH2 1 f 53 1 i 1 1 25 25 1 1 1 CO^ie I COgMe 3-N02 1 ! chą 1 < 1 53 i 1 1 25 26 ł 1 l 1 CO^Me ; co^t 3-OCH3 1 ; ej 1 1 | 82 i 1 1 | 59 27 1 1 I C02Me ! COgEt 4-F 1 ! CH2NH2 1 1 1 46 1 1 1 28 28 1 1 1 COgMe j co^t 1 3-CN 1 i CH2NH2 1 1 1 1 34 ) t 1 1 43
    156 170
    Tablica 1 c.d.
    ------- ! 29 1 1 C02Xe 1 1 1 1 1 1 1 I I ι CO-gEt I I 1 I 1 I J 3-\O2 1 I 1 1 1 I ł | ch/mh,/ I C6H5 1 I 1 I I I I 77 ---1_ I I I I 1 1 I 46 ----4 ! 30 1 C02Me 1 1 I 1 i 1 1 i 1 CO2Et 1 I i i 1 1 3-N02 1 I I I I I I ch/nh?/ I CH3 ł I I I I I 42 I I I I I I 50 ! 31 ! C02Me 1 I I i 1 1 I I 1 CO^it 1 I 1 i i I 3-NO2 1 I I I i I I ch-nh2 I ch2oh I I I I I I 371 I I 1 I i I 87 ! 32 ! C02Et 1 1 1 1 1 1 I ł 1 i 1 COoEt i i ł I I I I 3-U02 1 I I I I I ł I ch-nh2 I CO^St I I I I ł I ł 763 I I I I I I I 354
    Acylowanie grupy aminowej związku nr 8 /np. 2-acetyloamino- lub 2-benzoiloaminopochodne związków nr nr 11, 15/ zmiejsza toksyczność ostrą u myszy, powaduje jednak na ogół zniknięcie długotrwałego działania przeciwiadciśiieniowego u szczurów SH i związki te wyMggją nie· ml dwukrotnego podawania dziennie aby ustabilioować średnie ciśnienie krwi na okres 24 godzin na niższym poziomie.
    Nieoczekiwnie, 2-foreyloamenialkilotioeeeylo-l,4-dihydropirydyny wywarzane sposobem według wynlazku wiązują nie tylko długotrwałe działanie przeciwiadciśnieniowe i niższą toksyczność ostrą /np. 2-foΓmyloameniety9oliomety9Ol4-/m-nitrofenylo/-3-karboetoksy-5-karboetoksy-4-/m-nitrofenylo/-6-eetylo-l, 4-dihydrlpirydyna wizuje wartość LD^ u myszy 200 i 150 mg/kg przy podawaniu, odpowiednio, doustnie i i.p./ ale są także dobrze toleoowane przez psy. Męskie i żeńskie osobniki psów gończych, którym doustnie podawano ostatnio wyme niony związek wytworzony sposobem według w/mlazku w tak wydiej dawce jak 5-12,5 mg/kg/dzi /w postaci dużych pigułek/ nie zdychały nawet po dwóch tygodniach takiego traktowania.
    Po N-formylovraniu funkcji aminowej w łańcuchu bocznym związku nr 8 z tablicy 1, obserwowano u myszy 5-12-krotne ieniljsienie toksyczności ostrej. Np. N-foΓeylooanie związku nr 8 powoduje zwiększenie wartości LD^ dla myszy /przy podawniu doustnych/ z 8 mg/kg do 90 mg/kg.
    Co więcej, badano zdolność związków wywarzanych sposobem według w/mlazku do inhibitoiwnia in vitro działania skurczowego, wywoanego zwiększonym stężeniem jonów wapnia w K+ zdepoiaryzowanych paskach aorty szczura zgodnie z techniką opisaną przez T. Godfraiuda i in. /Arch. Jnt. Pharracodyn., 172, 235, 1968/. Reprezentatywne wyaiki tych badań dla związku nr 11 1 jego pochodnej ?I-acetylowej i N-formylowej podano w tablicy 2.
    Tablica 2 3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-4/m-nitrofenylo/-1,4-dihydropirydyny — Ί .... -------------------------_----------------------- Inhibitowanie reakcji kurczenia się depolaryzowanych K+ Msków aorty szczura poprzez wzrost stężenia Ca* IC50 /stężenie leku/ po różnych czasach 3 inkubacji 2-5 minut ---1 2-3 godziny _ __ i_ . . _______ __ _ .. _ 3 _ racemiczny 2-amiioetylotioeetylo /w postaci fumranu/ 4,15.10-7 9.10-10 izomer /+/ 5.1O-5 1,1.10-7 izomer I-I 1,7.10-7 2,3.10-9 racemiczny 2-acetyloaeiiletylltloeetyll 1,1.10-8 8,5.10-9 U______________-____________________ ___J ___ ________________________)
    156 170
    Tablica 2 - c.d.
    ! 1 ! 2 1 ______i _ s !
    { izomer /+/ ί 2.10-6 i 1 ł i 1,67.10-7 ;
    i izomer I-I ! 4,1.10-9 ł i ł i i 7,49.10-10 j [ racemiczny 2-fQΓ.icloamiaoetc- 1 t 1 ł J lotiometylo i 1,62.10 ° 1 ł 8,06.10 !
    ! izomer /+/ ; 10~5.106 1 1 I 5,3.10-7 · i izomer I-I ! 1,07.10-8 1 1 i 7.10'10 !
    i iifeicpi!na J 2,7.10-8 1 1 1 i 1 2,7.10-8 ;
    Przedstawione wyniki dalej potwierdzają, że wyższe aktywności inhibitujące /Π3,„ w zakresie od 10”' do 10“ / można zaobserwować po dłuższych okresach inkubacji, niż po okresach krótszych /Κΐ^θ w zakresto od Ki-9 do W-9/, podczas gdy zachodnie związku rtandardowego - nifedypiny nie zależy od czasu inkubacji.
    Krócej trwające działanie przecirnadciśnieniowe związku N-acylowego i długotrwałe działanie związku nr 11 oraz jego pochodnej K-formylowej nie wydaje się być skorelowane z wynikami prób przeprowadzonych in vitro, dotyczących przypuszczalnej mocy antagonisty C i zdolności zmniejszania napięcia mięśni gładkich - zjawiska którego nie można łatwo wytłumaczyć na podstawie obecnego stanu wiedzy.
    Niezależnie od tego aspektu szczególne działanie przeciwnadciśiieniowe, jego stopniowe narastanie, długotrwałe działanie połączone z niższą toksycznością ostrą i ze zwiększoną tolerancją u psa, wTaźnie wykazuje, że związki otrzymane sposobem według wynalazku są przydatne w terapii ludzi i w weeeryrarii do leczenia stanów zwiększonego ciśnienia krwi różnego pochodzenia oraz do leczenia i zapobiegania chorobom sercowonaczyntowm1 i wieńcowym.
    V celu uzyskania pożądanego efektu w leczeniu ludzi i w weteryrarii związki otrzymane sposobem według wmlazku można podawać pozajelioowo, na przykład przez iniekcje dożylne, podskórne lub domięśniowe, przez infuzję, doodbytniczo lub doustnie. Związki te nogą być również podawane w postaci czystej lub w postaci kompozycji farmaceutycznej.
    Sporządzanie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych można przeprowadzić znanym, sposobem, takim jak sposoby opisane w Reminggon's Pharmaacetical Sciences Handbook, Hack Publishing Co, St. Zjedn. Ammeyki.
    Gdy związki otrzymane sposobem weiług wyralazku zostaną użyte jako leki przeciewnac^iciśnieniu, to dawkowmie ich będzie zależało od tego jak poważne jest nadciśnienie i od drogi podawnia.
    Ilość podawanego składnika aktywnego może być różna, jednakowoż przy podawaniu doustnym wynosi ona między 1 y^^^/kg/dobę a 1 mg/kg/dobę, korzystnie między 5 yng/kg/dobę a 0,1 mg/kg/dobę i przy podawaniu pozajelitowym od 0,1 /ug/kg/dobę do 0,5 mg^g/dobę, korzystnie od 0,5 ris/kg/dobę do 0,2 mg/kg/dobę.
    Dawka przy podawniu doustnym może zawierać, na przykład, między 50 /ug a 10 mg składnika aktywnego.
    Związki o^j-z^mmane sposobem według wrolazku mogą być podawane nawet Jeden raz dziennie, ale co najmniej w niektórych przypadkach, odpowiedniejsye może być podawanie w dłuższych okresach czasu i /lub może być powtarzane podawanie i może się ono zmieniać w zależności od stanu pacjenta, drogi podawania lub dawkowmia.
    Do podawania doustnego związki otrzymane sposobem według 'wralazku mogą być przygotowane w preparatach stałych lub ciekłych, takich jak kapsułki, pigułki, tabletki, proszki, roztwory, zawiesiny lub emusje.
    156 170
    Przy podawaniu pozajelitowa związki otrzymane sposobe. według 'wynalazku mogą być sporządzone w postaci preparatów iniekcyjnych, rozpuszczone lub zawieszone w rozpuszczalnikach fizjologicznie dopuszczalnych, z nośnikiem, którym noże być sterylna ciecz taka jak woda lub olej, z dodatkiem lub bez dodatku innych zarobek.
    Związki te mogą być również podawane doodbytniczo, w postaci czopków, zrneszane z tradycyjnymi nośnikami.
    Korzystną drogą podawania związków otrzymanych sposobem według wyrnlazku jest droga doustna.
    './ynalazek został zilustrwwany następującymi przykładami nie ograniczającymi jego zakresu, przy czym przykłady VIII - X dotyczą w^itwr-z^nia związków vryjściowych. Skróty EtOH, DM2, THf, Et20, AeOEE, AcOH stosowane w przykładach oznaczają odpowiednio etanol, dw.umtorsyetan, metanol, tetrahydrofuran, eter etylowy, octan etylu i kwas octowy.
    Przykład I. Roztwór 5,3 g j-aminoo4-/2-formyloaminootylioio/-krotonianu etylu i 4,9 g 3-% E-/i-nitroίenyloietyleoo/peotaoodionu-2,4 /z kondensacji Knoevemigela 3-nitrobenzaldehydu z 2,4-pentanodionem/ w 100 ml EtOH utrzmnywano we wrzeniu przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono do pH 1,2 kilku kroplami EtOH nasyconego gazowym HC1. Po 15 minutach rozpuszczalnik odparowano pod zimlOejszonyi ciśnie^em, pozostałość rozpuszczono w AcOEt /80 ml/, przemyto nasyconym roztworem HaHCO^ /3x15 ml/, wodą /3x30 rai/, osuszono nad NagSO^ i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromtograficznie na SiOg /300 g, eluent AcCEt/MeOH 80/20/ otrzymując 4,9 g 2-/2-foimyloαiinoetylotio/-tetylr-3-etoksyktrbooylo-4-/m-nitrofenylo/-5taeeZlΌ--6imetylo-l,4-dihydropiryyyny o temperaturze topnienia 140-142°C /EtOH/.
    Przykład II. Roztwór 1 g 3-αmino-4-/2-fotiyloaminootyZl0io/-ktotooianu etylu i 0,95 g 2-Z,E-/2-nitro--inetylotrfdoyyrimetyleno/-3-ke0inaślanu metylu o temperaturze topnienia 69-78°C /otΓzmnanego przez kondensację acetooctanu meeylu i 2-nitro-5-metylrtiobeozαldehzdu/ w 10 ml EtOH utrymmywano we wrzeniu przez 24 godziny, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml EtgO, przemyto 2n HC1 /3x5 ml/, wadą /3x10 ml/, osuszono i zatężono pod próżnią. Po cliΓomtogrtfii kolumnowej na 30 g Si02 stosując jako eluent St2O/AcQEt 60/40 otrzymano 1,1 g 2-/2-romrayloaii-Ίoetylotir/medylo-3-etrksykarbonylo-5-ieeoksykatbonylz-4-/2-n0tro-5-ieeylotiofenylo/-S-metylo-l, ą-diyydropiyydynę o temperaturze topnienia 148-150oC /ΕΪ2θ/.
    Postępując tak jak w przykładach I lub II wywarzono następujące związki: 2-/2-foΓmylo3fflinoreyZo0io/raeylo-3-etoksyka rbonylo-5-oetoksykarbooylo-4-/2,3-dwucll·Lorofeozlo/-6-aetylo-l,4-dihdtroptzddynę o temperaturze topnienia 122-124°C.
    Przykład III. Roztwór 7 g 3-αiinor4-/2-for.iyloaminootyZl0io/-ktotooianu etylu i 6 g 2-E,Z-/3-nitrfdony0o.'^etyleno/-3-ke0oiaślanu meylu w 70 ml EtOH utrzmnywaoo przez 18 godzin w wrunkach wrzenia, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml AcOEt, przemyto 2o HC1 /3x30 ml/, wodą /3x50 ml/, osuszono nad nagSO^, zatężono pod próżnią i oczyszczono za pomocą chroImatogttii kolumnowej na S1O2 /300 g, eluent AcOEt-heksan 90/10/, otrzymując 8 g 2-/2-fommyloaiinoetzlotioimetylo-3dt0okzylt)rbonylo-5-tetoksykatboΩylo-4-/.t-ΩitΓoίenylo/-óii)etylo-l, 4-di’zdάooptzyd'JΎly o temperaturze topnienia 109-lll°C.
    Przykład IV. Roztwór 4 g 2-Z-Ξ-/3-cilorofenylometzleoo/-4-/2-foΓiyloatinoetylotro/-3-de0imαślanu etylu i 1,2 g 3-aminokrotonianu meeylu w 40 ml EtOH utrzmnzeano we wrzeniu przez 3 godziny, mieszaninę ochłodzoną do temperatury pokojowej zakoszono do pH 1,2 kilku kroplami EtOH nasyconego gazowym HC1 i po 20 minutach odparowano do sucha. Roztwór pozostałości w 60 ml AcOEt przemyto nasyconym roztworem HaHCO^ /3x10 ml/, wodą /3x20 ml/, osuszono nad KagSO^ i zatężono pod próżnią. Po chromaoggrfii na żelu /150 g, eluent AcO^/ otrzymano 4,3 g 2-/2-formyZoaminortyZotio/metylo-3-etoksykaΓbonylo-4-/3-chrorfdoyy0o/-5-meroksyteιrbonylr-6-^metylo-l,4-dihydjoopizydynę w postaci piany.
    W-N/R /CDCC3/: dT TKS/= 1,10-1,25 /3^ t/, 2,20-2,80 /5H, ml, 3,20-3,70 /5^ m, 3,80-4,20
    156 170 /4Η, -η/, 5,00 /li-I, s/, 6,50 /jH, m/, 7,00-7,20 /5H, r/, 8,10 /lH,s/.
    Postępując w powyższy sposób sporządzono następujące związki: 2-/2-formyloaainoetylot io/metylo-3-etoksykarbonylo-5-cyjano-4-/m-chlorofenylo/-6-metylo-l, 4-dihydropirydynę , 2-/2-for~.yloaninoetylotio/neyyo---eetokyykrrbonyoo55-metoksykrbonyyo-4-/3-meeylotio-enylo/-6-/etylo-l,4-diyydropiyydynę, o temperaturze topnienia 80-110°C, widmo NMR: 8,1 /szerokie, CHO/, 7,1 //, aro^tyczny h/, 6,6 /szeroki, NH/, 5,55 /0Η2Λ 3,55 /l, WCCj/, 2,5 /1, CHj/, 2,35 /s, SCHj/;
    2-/2-fokyy0oamdnottylotto/metylo-3ettkkhykarbonylo-5-metoksykkkbrtohot4-/3-chloro-enylo/-S-m-yńo^l, 4-dihydropirydynę, o temperaturze topnienia 95-105°C,
    2-/2-0o/πlyloa/inoetylotio//et.ylo-3-etoksyykrrooylo-54 Ill.rzęd. butoysylyjrbonnlOo44/3-nitrofenylo^S-metylo-l,4-dihydropirydynę, o temperaturze topnienia 146-l43°Cj 2-/2-:to/myltaminoeeylotdo/metylo-3-etokShkarronyho-5--yιabrtky-4-/3-40tro-enylo/-6-/etylo-1,^^hydro^ry-^^ o temperaturze tapnienta r70-172°C,
    2-/2-Oo/rayloa/inoetylot.io//etylo-3-etoksylk^rbonylo-5-/etoysyίy Γbotlylo-4-/5-renzodioysaoylo/ -6-metylo-l,4-dihydropiyydynę o temperaturze topnienia 16O-162°C,
    2-/2-to/ayloa/inoetylotio//,etylo-3-etoksykarbonylo-5-/etoysy’ryΓbonylo-4-/6-renzodioysknylo/ -6-metylo-l, 4^ίΙ^ΓορΪΓ}-^^, o temperaturze topnienia 147-153°C,
    2-/2-fomπ]hloaminoetylotio/metylo-3-etoysh^k^Γronyho-5-III.Γzęd.-butoksykkrbonhlo-4-/6-benzodioysknylo/-6-metylo-l,4-dihydropiry-iynę, o temperaturze topnienia 177-183°C, 2-/2-tommyloaminoeeylotio/metylo-3-etokShkarbonyhot5-III.rzęd.-butoksykkrboohlt-4-/5-benzoddoysknylo/-6-metylo4l,4-dihydropih—lynię o temperaturze topnienia 19O-195°C, 2-/2-to/myloa/inoethlotio/metylo-3-e0okyy)kłrbonylo-5-metoysylyιΓbonyho-4-/3-renzo-urk zanylo/ -6-metylo-l,4-dihydropirydlynę, o temperaturze topnienia 106-108°C,
    24/2-fommyloamidlOt424'enyhoetylotit/methlt43-etoksyykrrtnylo-5-π/totsyyaΓbrnylo-4-/3-40tro-e4 nylo^ć-metylo-l,4~dihydropirydynę, o temperaturze topnienia 67-7O°C, 24/2-/I422chykotoehy04-^^-0o/myloa/iooetyl·otio/mttylqJ433te0oksy^krbonhlo-5-/.etoysyyarronylo-4-/ /3-nitt-tonylo4-6/mttylo-l,4-dihydΓopiryrtłhoą, o temperaturze topnienia 11O-112°C, 2-/2-foΓmhloaminootyhotio/metylo-3-etoysylyłΓbonnhlo55-chjkO-4-/3340tro- enylo/-6-metylo-l, 4dihydropdΓydhoę, o temperaturze topnienia 150-153°C,
    24/2!-/;.’-cyjanoethlo-J-- ormyhook0nooeyho0io//etylo_7-3-etoksyhkkbrtylo-5-cyhakOt4-/3-nitro-enhlo/-6-.methlo-l,4-dihydΓopirydynę, o temperaturze topnienia 140°C,
    2-/2-fo/[3ylokminoetylotio/methlo-3-etoksyyarronnhlt--III4rzęd. rutokshkarronylo-44/m-chloro-enhlt/-6-methlo4l,l—iiyydropirydynę,
    24/2-oO/nhloami;ooetylotio/l/ethlo-3-etoksykkrbooyl04 5-/etoksyhyrbr tylo-4-/rΓ/;'lOtΓofeoylo/464
    -raetylo-Hą-dihydropirydynę o temperaturze topnienia 109-Hl°C.
    Przykład V, Roztwór 1,3 g /l równowżnik rolowy/ kwasu m-chloroϊk^dbenzoetowego w 15 ml 1,2-dwjchloroetanu dodano w temperaturze 10°C do roztworu 3,5 g 2-/2-trm^Γ.ylO3mioo4 etylodto/mehy043-tetokhykartonylO5 5/metoysykkrronyl;i-4-//-n0tro-enylo/-6-metylo-l, 4-dihhdrO4 pirydyny w 30 ml 1,2-^^w^jcHloro^^-t;anu.
    Po 30 minutach roztwór przesączono, przemyto 5% wodnym roztworem Na2S203 /3x5 ml/, nasyconym roztworem JaHCOj /3x10 ml/, wodą /3x10 ml/, osuszono nad NagSOj i odparowano pod próżnią otrzymując 3,4 g 24/2-.fommyltaminoetylosul-inylt//etylo43-etoksyyarbooylo-5-oletokSh4 yarronylo-4-/m-nitro-enylo/-ó-metylo-l,4-dihydtopihddynh w postaci piany.
    ΙΗ-JKR /ODdj d- /TMS/, 1,00-1,2 /3H, t/, 2,1 /3H, t/, 2,30-3,70 /4H, m/, 3,90-4,030 /4H, m/',
    5,10 /lii, m/, 6,50 /1H, m/, 7,10-8,20 /6H, m/.
    Postępując jak opisano w^ej, ^tworzono następujące związki: 2-/2-0o/rayloaminoethlosulf0hy0//raehy0----etoksykartoyl04-4-metoksyyaΓbo ny lo-4-/3-initrofenylo/-6-metylo-l,4-dihddtopihydynę o temperaturze topnienia 1O5-113°C,
    2-/2-formhloaminooeyhl0ulfinylo/metylo-3-ettkShkaΓ'bonnhoo55^-arboltyy-4-/33nOdΓOftnylo/-6-metylo-1,4-dihydropihydyolę o temperaturze topn-ienia 2O9-2lO°C.
    156 170
    Przykład VI. Roztwór 3,8 g /l równo 7,'ażnik m-chloronadbenzoesowego w 30 ml MeOH dodano w temperaturze 10°C do roztworu 5 g 2-/2-formyloaminoetylotio/metylo-3-etoksykarbonylo-5-meeokssyaabonylo--trofeeylo/----aeylo-l, 4-dihydropirydyny w 100 ml MeOH, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury 15-20°0 i mieszano przez 30 mirtu-t. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zrannejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono między fazy CH2C12 /80 ml/ i wodną /30 iJ./, fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem tiosiacczanu sodu, osuszono nad i.Ta2S0^ i odparowano do sucha. Pozostałość krystaiioowano z Et/OH/, otrzymując 4,3 g 2-/2-amrtoitylosulfonylo/metylo-3-efoksyllibbonylo-5-metoksykarbonylf---3m-nltrofetylo/-6-metylo-l,4-dihddoopiΓydyny w formie bezpostacoowego ciała stałego. 1H-NMR /CDCC./ cf/TMS/ 1,0-1,2 /3H, t/, 2,1 /3H, t/, 3,0-3,7 /4H, p/, 4,10-4,30 /4H, m,
    5,1 /1H, m/, -,8 /LH, m/, 7,10-8,20 /-H, m.
    Przykład VII. W wyniku eluowania przez kolumnę z maaeriału chira^n-iego i wychodząc z mieszanin racemicznych, otrzymano następujące czyste enancjomery:
    2-/2-foΓmyloamintoeylotif/metylo-3-etoksykarbonylo-5-InetofsykaΓbonylo-4-/3-nitΓofenylo/--meiylo-l,4-dihydropirydytę, enancjomer /-/: temperatura topnienia 104-10-°C.
    -12,'1 /cel, CHjOH/, enancjomer /+/: temperatura topnienia 91-lO3°C = +12,5 /c=l, CHjOH/,
    2-/2-foΓmyloaminOf2-fenyloetylotio/metylf-3-etoksykaΓbonylo-5-metofsykarbonylo-4-/3-nitrifenylo/-δ-metylo-l,4-dihydropirydynę, enancjomer /-/: temperatura topnienia -7-70°C.
    2cCj~e -10,5 /c=4,28, CH2CH2/, enancjomer /+/: temperatura topnienia -4--7°C,
    2oCJD = +10,8 /cel, CH2CH2/,
    2-/2-foΓmyloamino-2-fenyloetylotir/metylOf3-etofsykarbobfto-0-nitrt-4-/3-nitrifenylo/--meeylo-1,4-dihydropirydy.nę, enancjomer /-/: temperatura topnienia 152-157°C,
    -5,7 /c=2,l, CHF/, enancjomer /+/: temperatura topnienia 147-151°C, = +-,2 /c=2,1, CMM/
    2-/2-iorayloaminoetylotio/metylo-3-etoksykaΓbonylOf-5-yjantf4-/33nitrifenylo/-ó-metylo-1,4-dihydropirydynę, enancjomer /-/: temoeratura topnienia 151-1530C = - 1δ3 /ce0,9, CHjOH/, enancj^omer /+/: temperatura topnienia 150-152°C
    2 o£7c e + 1Ó5 /cel,4 CHjOH/,
    Przykład VIII. Roztwór 20 g chlorowodorku cystaminy w 20 ml formamidu mieszano i ogrzewano w temperaturze 75-80°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej ^trącony ΝΗ^ΟΙ odsączono i przemyto niewielką ilością formamidu. Roztwór około 18 g N-fonylo cystaminy w formamidzie rozcieńczono następnie 1-0 ml EtOH, ochłodzono do temperatury 0°C i. w atmosferze azotu zadano mieszając 170 m.l 20% wodnej roztworu NaOH z roztworem 28,4 g --chlfrf-3-ketoiιaślatu etylu w 20 ml EtOH. Po 30 minutach mieszaninę przelano do wody /2000 ml/ i wyekstrahowano 3x200 ml AcOOt. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem Na^PO^ /3x50 rai//, H20 /3x100 ml/, osuszono nad Ma2S0^ i odparowano do sucha pod próżnią otrzymując 40,5 g --/2-forraylfaminoeeylotio/-3-keto-maślanu etylu w postaci oleju; 1H-7MR /CCC1j/, Cf h/MMl·. 1,10-1,30 /3^ t/ 2,20-2,60 /4^ rn/, 3,40-4,10 /&b m/ -,-0 /H ©, 8,10 /ω, s/.
    Postępując w taki sam sposób i stosując 4-chloro-3-ketoraaślany meeylu i metoksyetylu sporządzono odpowiadające im --/2-foΓmyloam.noeeylotrf/-3-kefomaślany metylu i metoksyetylu.
    156 170
    Przykład IX. Do roztworu 12,5 g 4-/2-iormyloaminoetylotio/-3-ketorr.aślanu etylu w 120 nl HeOH, uprzednio nasyconego amoniakiem w temperaturze 0°C i ochłodzonego do temperatury 0°C dodano kws^^u octowego do pH 4-4,5. Mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod próżnią otrzymując syrop, z którego oddzielono substancję stałą przez zadanie AcOt. Po odsączeniu, fazę organiczną przemyto wocią /8x10 ml/ i nasyconym wodnym roztworem NaHCO^ /3x10 ml/, osuszono nad NagSO^ i zatężono pod próżnią otrzymując 11,5 g 3-aminoe-^-/2--orrayloarynottyZl0io/ krotonianu etylu w postaci żółtego oleju.
    1H-NMR: /CDCCj/ ć /TI-S/: 1,10-1,20 /3H, t/, 2,20-2,60 /4H, m/, 3,80-4,10 /4H, m/, 5,205,40 /2H, m/, 5,70 /jH, m', 6,60 /łH, m/ 8,10 /LH, s/.
    V podobny sposób sporządzono 3-ayino-4-/2-f'ormyloaϊ]ynootyZo0to/krotonian metylu i metoksyetylu.
    Przykład X. Roztwór 10 g 3-chltrobenzaldehydu, 16,7 g 4-/2-fommyloaminoetylotio-33-keomaśl^anu etylu, 2 ml AcOH i 0,6 ml piperydyny w 120 m benzenu utrzmmywrano w warunkach wrzenia przez 6 godzin w aparacie Dean-Starka. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, meszaninę przemyto H20 /3x20 ml/, nasyconym roztworem NaHCO^ /3x10 m./, 2n roztworem H2S0^ /3x10 ml/ i ponownie H20 /3x30 ml/. Fazę organiczną osuszono /.Na^O^/ i zatężono pod próżnią otrzymując 16 g 2-Z,E-/3-chloro-enylometyltno/-4-/2-fory.yloaminootyZotio/-3-ketomaślanu etylu w postaci oleju.
    1H-NMR /lOClj, C /TMS/, 1,1-1,2/3H, t/, 2,2-2,4 /2H, t/, 2,7-3,0 /2H, m/, 8,9-4,2 /4h, m/, 6,8-7,9 /7H, n/.
    R3 /h Y—CHj-CH-n'
    OHO
    Wzór 5 hn-ch-ch2-ch2oh
    Wzór 6
    Wzór 8
    Wzór- 9
    156 170
    Rk
    CH3
    COOCHzCHa
    Wzór 1
    FU
    CHO
    Ru r3 CHaCHjCOO^ i 1 X
    N — Cł-CHz-S-HaC^NHz CHO
    Wzór 2
    R,
    R,
    U CH3 Wzór 3
    O
    OHC-N—W-CHa-S-CH^ Ć-CH^COhCHtCHj
PL1987266481A 1986-06-27 1987-06-27 Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL PL156170B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20965/86A IT1204421B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266481A1 PL266481A1 (en) 1988-09-01
PL156170B1 true PL156170B1 (pl) 1992-02-28

Family

ID=11174716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266481A PL156170B1 (pl) 1986-06-27 1987-06-27 Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5047414A (pl)
EP (2) EP0312541B1 (pl)
JP (1) JPH0832686B2 (pl)
KR (1) KR950002154B1 (pl)
AU (1) AU603595B2 (pl)
CA (1) CA1322753C (pl)
DK (1) DK164051C (pl)
ES (1) ES2037029T3 (pl)
FI (1) FI91149C (pl)
GR (1) GR3004954T3 (pl)
HU (1) HU201305B (pl)
IT (1) IT1204421B (pl)
MX (1) MX7134A (pl)
NZ (1) NZ220868A (pl)
PH (1) PH23208A (pl)
PL (1) PL156170B1 (pl)
RU (1) RU1816282C (pl)
WO (1) WO1988000187A1 (pl)
ZA (1) ZA874636B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (pl) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
HU199796B (en) * 1985-08-06 1990-03-28 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU1816282C (ru) 1993-05-15
EP0312541A1 (en) 1989-04-26
EP0312541B1 (en) 1992-08-26
AU7696987A (en) 1988-01-29
DK164051C (da) 1992-09-28
DK99588A (da) 1988-02-25
DK99588D0 (da) 1988-02-25
KR950002154B1 (ko) 1995-03-14
PL266481A1 (en) 1988-09-01
KR880701228A (ko) 1988-07-26
FI91149C (fi) 1994-05-25
FI885930A (fi) 1988-12-21
EP0254064A1 (en) 1988-01-27
IT8620965A0 (it) 1986-06-27
US5047414A (en) 1991-09-10
EP0254064B1 (en) 1992-06-17
HUT49572A (en) 1989-10-30
ZA874636B (en) 1988-03-30
MX7134A (es) 1993-10-01
ES2037029T3 (es) 1993-06-16
CA1322753C (en) 1993-10-05
WO1988000187A1 (en) 1988-01-14
GR3004954T3 (pl) 1993-04-28
HU201305B (en) 1990-10-28
DK164051B (da) 1992-05-04
AU603595B2 (en) 1990-11-22
JPH01503065A (ja) 1989-10-19
IT1204421B (it) 1989-03-01
FI91149B (fi) 1994-02-15
JPH0832686B2 (ja) 1996-03-29
PH23208A (en) 1989-06-06
NZ220868A (en) 1989-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
FI79700B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt anvaendbara dihydropyridin-derivat.
DK160985B (da) Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4675321A (en) Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
CA2174969C (en) Short-acting dihydropyridines
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
AU642992B2 (en) Use of N-alkylated 1, 4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters as medicaments, new compounds and processes for their preparation
HU192760B (en) Process for preparing 4-/n-oxido-pyridyl/-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
SU1731049A3 (ru) Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей
US4500527A (en) Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4992451A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
PL156170B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
US4839348A (en) 1,4-dihydropyridines
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
NZ220022A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
JP2003502374A (ja) Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体
DE3781411T2 (de) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IE66677B1 (en) New Diaryl Compounds
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
EP0216542A1 (en) Dihydropyridine derivatives
EP0265947A2 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use