DK164051B - 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridin-forbindelser samt farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridin-forbindelser samt farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK164051B
DK164051B DK099588A DK99588A DK164051B DK 164051 B DK164051 B DK 164051B DK 099588 A DK099588 A DK 099588A DK 99588 A DK99588 A DK 99588A DK 164051 B DK164051 B DK 164051B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
group
dihydropyridine
compounds
compound
Prior art date
Application number
DK099588A
Other languages
English (en)
Other versions
DK99588D0 (da
DK164051C (da
DK99588A (da
Inventor
Carmelo A Gandolfi
Marco Frigerio
Silvano Spinelli
Odoardo Tofanetti
Sergio Tognella
Original Assignee
Boehringer Mannheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Italia filed Critical Boehringer Mannheim Italia
Publication of DK99588D0 publication Critical patent/DK99588D0/da
Publication of DK99588A publication Critical patent/DK99588A/da
Publication of DK164051B publication Critical patent/DK164051B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164051C publication Critical patent/DK164051C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 164051 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-(formylami-noalkylthio)methyl-l,4-dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske midler indeholdende dem.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I
i2 risA/r3 10 Λ il ί ϊ1 (I>
CH, N CH-S-(CH) -CH- N
3 k 2 l 2m I
(O) CHO
n 15 hvor R1 er en -COCH3, COCgHg, CN- eller N02-gruppe, en COORa-gruppe, hvor Ra er hydrogen eller Cj-Cg ligekædet eller forgrenet alkyl, der eventuelt bærer en eller flere Cj-Cg-alkoxy-grupper, R2 er en phenylring, der er usubsti tueret eller substitueret 20 med en eller flere grupper valgt blandt C]i-Cg-al ky 1, halogen, nitro, cyano, Cj-Cg-alkoxycarbonyl , Cj-Cg-alkylthio eller C^-Cg-alkylsulfinyl eller R2 er pentaf1uorphenyl, R3 er en COORa-gruppe, hvor Ra er som ovenfor defineret, Q er valgt af gruppen bestående af hydrogen, -(CH2)p-W og 25 Cj-Cg lineært eller forgrenet alkyl,
Qj er valgt af gruppen bestående af hydrogen, en Ci~Cg lavere lineær eller forgrenet alkylgruppe og -(CH2)p-W, W er valgt af gruppen bestående af CN og en phenylring, der eventuelt er substitueret med et eller flere halogener eller 30 Ci-C3~alkoxygrupper, m er et tal fra 1 til 3, n er 0, 1 eller 2, og p er 0 eller et tal fra 1 til 3, deres salte, enantiomerer, diastereoisomerer eller blandinger 35 deraf.
Fra EP nr. 119050A2 og NO-B 159085 kendes forbindelser, der ligner forbindelserne ifølge opfindelsen, men som har et oxy-
DK 164051 B
2 genatom i /3-stilling i 2-subst i tuenten. Disse kendte forbindelser har antihypertensiv virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har ligeledes antihyperten-5 siv virkning, men derudover overraskende stabilitet overfor metabolisk oxidation samt en bedre langtidsvirkning, som det kan ses af nedenstående farmakologiske sammenligning af en forbindelse ifølge opfindelsen (3-ethyl-5-methyl-3,5-dicarbo-xylat-4-(3-nitrophenyl)-6-methyl-2-N-formylaminoethylthiome-10 thyl-l,4-dihydropyridin (forbindelse I) med den kendte forbindelse (3-ethyl-5-methyl-3,5-di carboxylat-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-2-N-formylaminoethyloxymethyl-l,4-dihydropyrid in (forbindelse II).
15 Sammenligningen blev udført in vitro under anvendelse af strimler af rotteaorta. Forbindelsens evne til at hæmme calciuminduceret kontraktion blev målt som IC50 (koncentration, der hæmmer 50% kontraktion) efter forskellige inkubationstider før Ca++ tilsætning.
20
Forbindelse IC50 efter kort inku- IC50 efter lang inku- _bation (2-5 minutter) bation (3 timer)_
Forbindelse I 1,62 x 10'8 8,06 x 10'10 2 5 Forbindelse II_1,68 x 10~8_3,36 x 10~8_
Det er klart, at forbindelsen I har en langsomt begyndende virkning, der når sit maksimum efter lange inkubationstider. Resultaterne blev bekræftet ved en anden in vitro prøve i et 30 normocalciummedium indeholdende 45 mM K+ som depolari serende middel og bedømmelse af genvindingen af kontraktionerne af aortastrimlerne efter fjernelse af de afprøvede forbindelser.
Medens genvindingen er fuldstændig for alle de afprøvede kon-35 centrationer af forbindelse II (10~7 - 10 ~ 9) på 90-150 minutter, er genvindingen for forbindelse I kun 60% efter 4 timer ved 10-8 og 25% ved 10~7.
DK 164051 B
3
Forbindelse I er derfor mere langvarigt virkende end forbindelse II også i fravær af metaboliske virkninger.
In vitro resultaterne blev også bekræftet in vivo i spontant 5 hypertensive rotter, hvor forbindelse I viste sig at have en mere langsomt begyndende virkning og en længere virkning end forbindelse II.
De ugiftige salte af forbindelserne ifølge opfindelsen, som er 10 farmaceutisk acceptable, indbefatter hydrochlorider, hydrobro-mider, hydrojodider, (lavere)alkylsulfater, (1avere)al kyl- og arylsulfonater, phosphater, sulfater, maleater, fumarater, succinater, tartrater, citrater og andre almindeligt anvendte.
15 Saltene, der fås ved variation af den anvendte syre, har i nogle tilfælde en særlig fordel på grund af forøget stabilitet, forøget opløselighed, nedsat opløselighed, lethed til krystallisation, mangel på uheldig smag etc., men disse er alle underordnet den vigtigste fysiologiske virkning af den 20 frie base, som er uafhængig af karakteren af den til fremstilling af saltet anvendte syre.
Særlige eksempler på foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 25 en 4-(3-nitrophenyl)-, 4-(3-chlorpheny1)-, 4-(3-cyanopheny1)-, 4- (4-f1uorpheny1)-, 4-(3-methylthiophenyl)- eller 4-(2-fluor- 5- methylthi opheny1)-2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxy-carbony1-5-methoxycarbony1-6-methyl-l,4-di hydropyr i din, 30 en diastereoisomer af 2-(2-formylamino-2-phenylethylthio)-me-thyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, og 1 2-[2-N-(2-cyanoethyl)-N-formylaminoethylthio]methyl-3-ethoxy-carbony1-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-di-hydropyridin.
DK 164051 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen fås ved en fremgangsmåde, der omfatter i
a) dannelse af en thioetherbinding ved reaktion af en forbin-5 delse med den almene formel II
Ογ* I |
10 Ch3AnAcV
J I
H
med en forbindelse med formlen III 15 q Ql
I I
Yl-(CH2)m-CH - N (III)
CHO
20 hvor R^, R2, R3, m, Q og Qi er som ovenfor defineret, enten Y eller Y* er en thiol eller en maskeret thiolgruppe såsom en thio-C2“Ci2alkanoylester eller et thiouroniumsalt -S-(C=NRø)-NR7R8 · °9 den ar)den er en kendt bortgående gruppe så- 25 som chlor, brom, jod, trif1uormethansulfonat, alkyl- eller arylsulfonat, Rø, R7 og Rø, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller e.n Ci-C4alkylgruppe, og y2^-^ er er> farmaceutisk acceptabel anion, 30
b) cyklisering af en forbindelse med formlen IV
I (IV)
med en alky1 idenforbindel se med formlen V
DK 164051 B
5 h^WR3 |Q P1 (v)
5 (r CH,-S-(CH.) -CH-N
2 2 m I
CKO
hvor Rj, R2/ R3, Q, Qi og m er som ovenfor defineret, 10
c) cyklisering af en forbindelse med formlen VI
». , ' 1) 15 “ C8-(CH2)m-s-H2c'^Ns'm2 (VI)
CHO
med en al kylidenforbindel se med formlen VII
R, 20 r ϊΤ 1 (VII) 0' ^CH3 25 hvor R2/ R3, Q, Qj og m er som ovenfor defineret, og Rj, fortrinsvis er C02Ra, CN, C0CH3 eller C0C6H5,
d) formylering af en forbindelse med formlen VIII
30 j*2 I · I Q (VIII) CIi3 l C82l-(CH2>m-=H- 8
35 (0)n H
hvor Rj, R2, R3, Q, Qj og n er som ovenfor defineret.
DK 164051B
6
De ovenstående reaktioner a) - d) giver forbindelser med formlen I, som eventuelt kan underkastes yderligere processer såsom oxidation, saltdannelse, adskillelse af isomerer etc.
5 Thioforethringsreaktionen mellem en forbindelse med formlen II og en forbindelse med formlen III kan udføres på kendt måde under anvendelse af tilnærmelsesvis ækvimolære mængder reaktionsmidler i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur fra -20 til +60°C i nærværelse af en base.
10
Egnede opløsningsmidler kan vælges i gruppen af alkoholer, amider, lineære eller cykliske ethere, ketoner, estere, halo-generede hydrocarboner, og basen kan være et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, carbonat, bicarbonat, alkoholat, 15 hydrid, amid eller organiske baser såsom triethylamin, pyridin etc.
Den selektive oxidation af thioetherbindingen i forbindelserne med formlen I, hvor n = 0, til dannelse af forbindelser med 20 formlen I, hvor n er 1 eller 2, udføres i et indifferent opløsningsmiddel såsom ethylacetat, ethylformiat, dich1 ormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform eller blandinger deraf, ved reaktion med et eller flere molære ækvivalenter af en persyre såsom perbenzoesyre, m-chlor-perbenzoesyre, perjodsyre, monoper-25 phthalsyre, pereddikesyre, permyresyre eller peroxytrif 1uored-dikesyre, idet der arbejdes ved en temperatur fra -30eC til stuetemperatur. Fortrinsvis udføres reaktionen over 0°C. Forbindelser med formlen I, hvor n = 1, fås ved anvendelse af 1 molækvivalent persyre, mens der ved anvendelse af 2 eller 30 flere molækvivalenter persyre fås forbindelser, hvor n = 2.
Cykliseringen af et enaminoderivat med formlen IV og VI med et ethylenderivat med formlen henholdsvis V og VII er den velkendte Hantzsch reaktion, der er beskrevet af F. Brody & P. R.
35 Ruby i "Pyridines and its derivatives", del I, side 355 - 533, A. Weissbenger - Intersceince, New York 1960.
DK 164051 B
7
Formyleringsreaktionen af en forbindelse med den almene formel VIII udføres også under anvendelse af velkendt teknik, f.eks. ved behandling i et indifferent opløsningsmiddel såsom dime-tylformamid eller dimethylacetamid med et 5 - 10 molært over-5 skud af myresyre og opvarmning af blandingen i 18 timer til en temperatur fra 70 til 120°C.
Alternativt bringes en aminoforbindelse med formlen VIII til at reagere i et indifferent tørt opløsningsmiddel såsom tetra-10 hydrofuran, benzen, ethylacetat, dimethyl formamid eller blan-di nger deraf med mindst et 0,1 molært overskud af N-formy 1 i mi -dazol. Foretrukne reaktionsbetingelser er fra stuetemperatur til 5*C i en tid fra 10 minutter til 1 - 2 timer.
15 Alternativt bringes et salt af en forbindelse med formlen VIII (hydrobromid, nitrat, sulfat eller emisulfat) til at reagere med et overskud af formamid ved en temperatur, der ligger fra 60 til 90® C i en tid fra nogle få minutter til 3 timer.
20 Den optiske opspaltningsproces udføres fortrinsvis på forbindelser med formlen I, hvor n er 0 eller 2, hvorimod chirale forbindelser, hvor n er 1, fortrinsvis fås ved oxidation af antipoderne, hvor n er 0.
25 De optiske opspaltningsprocesser udføres på diastereoisomere derivater af forbindelser I. For eksempel kan diastereoisomere salte af forbindelser I med optisk rene syrer eller baser fremstilles ved kendte saltdannelsesmetoder og eventuelt underkastes optisk spaltning. Når Ra er hydrogen, anvendes op-30 tisk aktive baser, for efter opspaltningsprocessen at få optisk rene syrer med formel I, der eventuelt kan forestres på kendte måder.
På den anden side kan racemiske syrer med formlen I forestres 35 med optisk rene alkoholer, og de fremkomne di astereo i somere estere kan eventuelt underkastes opspaltning ved krystallisation eller kromatografiske metoder. De fremkomne optisk rene
DK 164051 B
8 estere kan omdannes på kendte måder til syrer eller estere med formlen I.
Forbindelserne med formlen II, hvor Y er halogen, er beskrevet 5 i italiensk patentskrift nr. 1.215.298, og forbindelserne med den almene formel IV, hvor y er en thiol og/eller en maskeret thiolfunktion, er beskrevet i PCT/EP 86/00445.
Forbindelserne med formlen III kan, hvis de ikke allerede er 10 kendt, let fremstilles af i handelen værende forbindelser under anvendelse af velkendte, sikre og billige metoder.
En almen kilde til forbindelser III er aminoalkoholer IX
Ql Q
15 I I
HN - CH-(CH2)m-i-CH2OH (IX) hvor m, Q og er som ovenfor defineret, hvilke alkoholer findes i handelen eller fremsti lies ved reduktion af de t i 1 — 20 svarende aminocarboxyestere eller lactamer.
Forbindelser med den almene formel IX omdannes let til forbindelser III ved kendte reaktioner såsom formylering og omdannelse af alkoholgruppen til en thiol.
25
Forbindelser med den almene formel V fremstilles af forbindelser med den almene formel X
Ql Q 0
30 I I
OCH-N -- CH-(CH2)m-S-(CH2)m-C-CH2-C02Ra (X) hvor Q, Qi, X, m og Ra er som ovenfor defineret, ved Knoevena-gel kondensation med a 1dehyd med formlen XI 35 R2CH0 (XI)
DK 164051 B
9 hvor R2 er som ovenfor defineret, medens forbindelser med formlen VII fremstilles af forbindelser med formlen X ved reaktion med ammoniak eller ammoniumsalt.
5 Forbindelser med formlen X fremstilles f.eks. via en thio- forethringsreaktion af forbindelser med formlen III med 4-chlor- 3-oxo-butahsyre.
Forbindelser med den almene formel IV og XI er kendt eller frem-10 stilles let.
Nogle formylaminoalkyltniomethylderivater ifølge opfindelsen såsom 2-formylaminoethylthio-4- (m-nitrophenyl) -3-carboethoxy-5-carbomethoxy-6-methyl-l,4-dihydropyridin udviser særlige egenskaber såsom lav oral akut toksicitet og høj tålsomhed i nogle følsomme forsøgsdyr, f.eks. hunde, i forbindelse med forlænget og langvarig antihypertensiv virkning i meget lave doser (f.eks.
0,2 mg/kg ), når de afprøves oralt i vågne SH-rotter én gang daglig.
20 * *
Den antihypertensive virkning er dosisafhængig i det undersøgte dos is interval, f.eks. fra 0,05 til 0,8 mg/kg. Den maksimale hypotensive virkning, proportional med den administrerede dosis, 25 finder sted 5-7 timer efter administrationen, og blodtrykket holdes på det nedsatte niveau i yderligere 4-5 timer, mindst.
Den gradvise begyndelse af den antihypertensive virkning synes ikke at være koblet med refleks-takykardi, hvilket ofte iagt-30 tages efter behandling med andre antihypertensive midler som f.eks. hydralazin og mange dihydropyridiner med samme forsøgsmodeller.
Tværtimod iagttages der ingen væsentlige ændringer af det gen-35 nemsnitlige blodtryk og bjertefrekvens efter én dags oral administration af forbindelserne til normotensi ve, vågne rotter i samme dosisinterval.
DK 164051B
10
Efter 2 ugers behandling, bestående af en daglig oral administration under anvendelse af et dosisinterval fra 0,1 til 0,8 mg/kg, iagttages et gradvis fald i gennemsnitlig blodtryk, der også er dosis-afhængigt, i de behandlede, vågne SH-rotter.
5
Doseringer som 0,2 - 0,4 mg/kg er tilstrækkelige til gradvis at stabilisere det gennemsnitlige blodtryk til et lavere niveau i en 24 timers periode. Udfaldet af den farmakologiske behandling er ikke forenet med en akut hypertensiv tilbageslags-10 virkning, men i de følgende 2-3 dage stiger gennemsnitsblodtrykket gradvis til den oprindelige værdi.
En lignende farmakologisk profil deles af mange 2-aminoalkyl-thio-methy1-1,4-dihydropyri d i ner med formlen I. I almindelig-15 hed viser de sig at være effektive antihypertensive midler, når de prøves oralt i vågne SH-rotter, og de tåles godt ved subkroniske toksikologiske undersøgelser udført med han- og hun-normotensive rotter, uafhængigt af, at mange af disse stoffer udviser lav LD50 i mus ved oral eller intraperi toneal 20 administration.
Repræsentative resultater af akutte toksicitetsundersøgelser af forbindelser med formlen VIII, der er nærtbeslægtede med forbindelserne med formlen I og kan anvendes som udgangsmate-25 rialer for disse, er vist i tabel I. De samme stoffer, afprøvet oralt i vågne SH-rotter (200 - 250 g/legemsvægt), viser ved 1,6 mg/kg et maksimalt fald i gennemsnitsblodtrykket på ca. 30 - 80 mmg, med udelukkelse af forbindelserne 1, 4, 20, 21 og 31 (blodtryksfald fra 10 til 25 mmHg), 2, 5, 6, 7, 10, 30 11 og 12 (blodtryksfald højere end 85 mmHg), hvorimod forbin delse 16d praktisk taget er inaktiv i en mængde af 3,2 mg/kg.
Han- og hun-Beaglehunde, der blev behandlet oralt med 1,5 mg/-kg/dag (bolus-administration) af forbindelserne 11 og 15, døde 35 imidlertid efter 3 dages behandling.
DK 164051 B
11 TABEL I.
Θ' ‘XX'· Γι'Τ
CH CH -S- (CH ) - CH-NH
3 i 2 2 m
H
P----,p ld5Q i mus, mg/kg R, R X m' CH-NH p.o. i.p.
1 3 1 C02Me C02Et Η 1 CH2NH2 33 31 2 C02Me C02Et 2-CF3 1 CH2NH2 2 2 3 C02Et C02Et 2-CF3 1 CH2NH2 9 5 4 C02Me C02Et 2-N02 1 CH2NH2 3 2 5 C02Et CO 2‘E t 2-Cl 1 CH2NH2 12 9 6 C02Me C02Efc 2"C1 1 CH2NH2 5 4 7 C02Me C02Et 3_C1 1 CH2NH2 40 23 8 C02Me C02Et 2"SCH3 1 CH2NH2 8 5 9 CO.Me CO Et 3-CF, 1 CH->NH_ 40 23 2 2 3 z 2 10 C02Et C02Et 3-N02 1 CH2NH2 21 20 11 C02Et C02Me 3-N02 1 CH2NH2 52 22 12 C02Et C02Me 3-N02 1 CH^iCH^ · 38 25 13 C02Et C02Me 3-N02 1 CH2NH2 21 8 14 CO_Et CO Me 3-NO_ 1 CH.NH-C,Hn 23 12 2 2 2 2 4 9 15 CO.Et CO.Et 3-NO. 1 CH^NH-C,Hn 40 39 2 2 2 2 4 9 16a C02Et C02Me 3-N02 1 j-j 17 7 16b 39 25 16c H 5 5 27 16d 1000 1000 17 C02Et CO Me 3-N02 2 CH2NH2 22 16 13 CO St CO,Me 3-NO 3 CH NH 11 4 ώ 4. L· L· L.
(forts.)
DK 164051 B
12 ?1 P LD50 i mus, mg/kg X m CH-NH p.o. i.p.
19 C02Et c02Et 3-N°2 1 CH2NH-(CH2)2CN 95 54 20 CO^Et C02Me 3“N02 1 CH2NH-(CH2)2CN 63 35 21 C02Et N02 3-N°2 1 CH2NH2 4 51 108 22 C02Et CN 3-N02 1 CH2NH2 611 82 23 CO. CH CH- CO.Et 3-NO. 1 CH-NH. 91 32 z Zj z z z z z c6h5ch2n-ch3 24 C02CH(CH3)2 C02Et 3-N02 1 CH2NH2 53 25 25 C02Me C02Me 3-N02 1 CH2NH2 53 25 26 C02Me C02Et 3-OCH3 1 CH2NH2 82 59 27 C02Me C02Et 4-F 1 CH2NH2 46 28 28 C02Me C02Et 3-CN 1 CH2NH2 34 43 29 CO.Me CO Et 3-NO. 1 CH(NH_) 77 46 2 2 2 i 2 C6H5 30 CO' Me CO.Et 3-NO, 1 CH(NH_) 4 2 50 2 2 2 i 2 ch3 31 CO.Me CO.Et 3-NO. 1 CH-NH. 371 87 2 2 2 i 2 -
CH2OH
32 CO.Et CO Et 3-NO. 1 CH-NH. 763 354 2 2 2 j 2 C02Et
Acylering af aminogruppen i en forbindelse med formlen VIII (f.eks. 2-acetylamino- eller 2-benzoylaminoderivaterne af forbindelserne 11 og 15) reducerer de akutte toksiciteter i mus, men i almindelighed mistes den langvarige antihypertensive 5 virkning i SH-rotter, og forbindelserne kræver næsten to daglige administrationer for at stabilisere gennemsnitsblodtrykværdierne til lavere niveauer i en 24 timers periode. Overra- 13
DK 164051 B
skende viser 2-formylamino-alkylthiomethy1-l,4-dihydropyri dinerne ifølge opfindelsen ikke blot langvarig antihypertensiv virkning og lavere akutte toksiciteter (f.eks. udviser 2-for-my1 am i noethyl thiomethyl-4-(m-nitrophenyl )-3-carboethoxy-5-car-5 boethoxy-6-methyl-l,4-dihydropyridin LD50 i mus på henholdsvis 200 og 150 mg/kg oralt og intraperitonealt), men de tåles godt i hunde. Han- og hun-Beaglehunde, behandlet oralt med sidstnævnte stof ifølge opfindelsen i doser så høje som 5 - 12,5 mg/kg/dag (bolus-administration), dør ikke efter 2 ugers be-10 handling.
Efter N-formylering af sidekædens aminofunktion i forbindelsen med formlen VIII i tabel I iagttages en 5- 12 ganges reduktion af akut toksicitet i mus. For eksempel forøger N-formylering 15 af forbindelse 8 LD50 i mus (oralt) fra 8 mg/kg til 90 mg/kg.
Endvidere blev undersøgt evnen hos forbindelserne ifølge opfindelsen til at hæmme in vitro kontraktil aktivitet, induceret af stigende koncentration af calciumioner i K+-depolarise-20 rede rotteaortastrimler ved teknikken ifølge T. Godfraind m.fl. (Arch. Int. Pharmocodyn. 172, 235, 1968). Repræsentative resultater af disse undersøgelser med forbindelse 11 og dens N-acetyl- og N-formylderivat er vist i tabel II.
25 1 35
DK 164051 B
14 TABEL II.
Hæmning af kontraktile reaktioner i K+-depolariserede rotte- I 11 aortastrimler med stigende Ca -koncentration.
5 .3 -methoxycarbony1-5-ethoxy- IC (lægemiddelkoncentration) carbonyl-6-methyl-4-m-nitro- -50 phenyl-1,4-dihydropyridiner efter forskellige inkubationstider 2-5 min. 2-3 timer 10 rac. 2-amino-ethylthiomethyl 4,15x10-7 9\'10~19 (som fumarat) (+) antipode 5X10-5 1,1X10~7 (-) antipode 1, 7X10~7 2,3X10-9 rac.2-acetylamino-ethylthio- 15 methyl 1, IXICf8 8,5X10"9 (+) antipode 2χ1θ"6 1,67X10-7 (-) antipode 4, 1X10"9 7,49xl0~10 rac.2-formylamino-ethylthio- methyl 1, 62X10 "8 8,06X10~10 20 _r _7 (+) antipode 1x10 ° 5,3X10 (-) antipode 1,07X10"® 7X10_1° nifedipin 2,7X10~8 2,7^10-8 25 Tabel II viser, at in vitro data ikke er tilstrækkelige til at bedømme de anti hypertensive egenskaber af en forbindelse.
De rapporterede resultater bekræfter endvidere, at bedre hæmningsaktiviteter (IC5o liggende fra 10”7 til 10-10) kan iagt-30 tages efter længere inkubationstider med de undersøgte vævspræparater end efter kortere tider (ICgg liggende fra 10“® til 10“9), hvorimod opførselen af standardforbindelsen nifedipin ikke afhænger af inkubationstiden. 1
Den kortere varende ant i hypertensive virkning af N-acetylfor-bindelsen og de langvarige virkninger af forbindelse 11 og dens N-formylder ivat synes ikke at have nogen sammenhæng med
DK 164051 B
15 in vitro forsøgsresultater vedrørende den formodede Ca-antago-niststyrke og evne til at afslappe glat muskel, et fænomen, der ikke let kan forklares på grundlag af den nuværende viden.
Uafhængigt af dette træk er den særlige antihypertensive virkning, dens gradvise begyndelse, den langvarige virkning kombineret med lavere akut toksicitet og med forøget tålsomhed i hunde bevis for, at-forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige i humanterapien og veterinærterapien til behandling af hypertensive situationer af forskellig oprindelse og til behandling og fore-byggelse af kardiovaskulære og koronare sygdomme.
For at opnå de ønskede virkninger i humanterapien og veterinærterapien kan forbindelserne ifølge opfindelsen administreres pa- renteralt, f.eks. ved intravenøs, hypodermisk eller intramusku-15 lær injektion, ved infusion, rektalt eller oralt. Forbindelserne kan også administreres i ren form eller i form af et farmaceutisk middel.
Sammensætningen af et egnet farmaceutisk middel kan ske ved velkendt teknik såsom den, der er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co., USA.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som antihyperten-25 sive lægemidler, vil dosen afhænge af alvoren af hypertensionen og administrationsvejen.
Mængden af aktivt princip, der administreres, kan variere mellem 1 mcg/kg/dag og 1 mg/kg/dag, fortrinsvis mellem 5 mcg/kg/dag og 3ø 0/1 mg/kg/dag ad oral vejfog fra 0,1 mcg/kg/dag til 0,5 mg/kg/dag, fortrinsvis fra 0,5 mcg/kg/dag til 0,2 mg/kg/dag ad den parente-rale vej.
En dosis til oral administration kan indeholde f.eks. mellem 35 50 mcg og 10 mg aktivt princip.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres én gang om dagen eller med mellemrum og/eller ved gentagne administrationer, der kan være mere egnede i nogle tilfælde og kan variere med patientens tilstand og administrationsvejen og dosen.
16
DK 164051 B
Ved oral administration kan forbindelsen være sammensat som faste eller flydende præparater såsom kapsler, piller, tabletter, 5 pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
Ved parenteral administration kan forbindelsen administreres i injicerbare præparater, opløst eller suspenderet i fysiologisk acceptable fortyndingsmidler, med et bærerstof, der kan være en 10 steril væske såsom vand eller en olie, med eller uden tilsætning af andre hjælpestoffer.
Forbindelserne kan også administreres ad rektal vej i form af suppositorier blandet med sædvanlige bærerstoffer.
15
Den foretrukne administrationsvej for forbindelserne ifølge opfindelsen er den orale vej.
20 Opfindelsen illustreres af følgende eksempler, hvori forkortelserne EtOH, DME, THF, Et20, AcOEt, AcOH betyder henholdsvis ethanol, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, ethylether, ethyl-acetat og eddikesyre.
25
Fremstilling 1.
En omrørt opløsning af cysteamin-hydrochlorid (20 g) i formamid 30 (20 ml) opvarmes til 75 - 80°C i 2 timer. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres NH^Cl-bundfaldet og vaskes med lidt formamid. Opløsningen af N-formylcysteamin (ca. 18 g) i formamid fortyndes så med EtOH (160 ml), afkøles til 0°C og behandles i 35 17 en nitrogenatmosfære under omrøring med 20% vandig NaOH (170 ml) og med en opløsning af ethyl-4-chlor-3-oxo-butanoat (28,4 g) i EtOH (20 ml). Efter 30 minutter hældes blandingen i vand (2000 ml) og ekstraheres med AcOEt (3 x 200 ml) . De forenede 5 ekstrakter vaskes med en mættet opløsning af Naf^PO^ (3 x 50 ml), E^O (3 x 100 ml), tørres på Na2S04 og inddampes til tørhed i vakuum til dannelse af 40,5 ethyl-4-(2-formylaminoethylthio)- 3-oxo-butanoat som en olie.
1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 1,10 - 1,30 (3H, t), 2,20 - 2,60 10 (4H, m), 3,40 - 4,10 (6H, m), 6,60 (IH, m), 8,10 (IH, s).
Ved i samme fremgangsmåde at anvende methyl- og methoxyethyl-4-chlor-3-oxobutanoaterne fremstilles de tilsvarende methyl- og methoxyethyl-4- (2-formylaminoethylthio) -3-oxo-butanoater.
Fremstilling 2.
15 Eddikesyre sættes til en opløsning af ethyl-4-(2-formylaminoethylthio) -3-oxo-butanoat (12,5 g) i MeOH (120 ml), der forud er mættet med ammoniak ved 0 C, og afkøles til 0 C indtil en pH-værdi på 4 - 4,5. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, og overskud af opløsningsmiddel afdampes i vakuum 20 til dannelse af en sirup, hvoraf der ved behandling med AcOEt udskilles et fast stof. Efter filtrering vaskes den organiske fase med vand (8 x 10 ml) og med en mættet vandig opløsning af NaHCO^ (3 x 10 ml), tørres (Na2S04) og koncentreres i vakuum til dannelse af 11,5 g ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)-25 crotonatson en gul olie.
1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 1,10 - 1,20 (3H, t), 2,20 - 2,60 (4H, m), 3,80 - 4,10 (4H, m) , 5,20 - 5,40 (2H, m), 5,70 (IH, m), 6,60 (IH, m), 8,10 (IH, s) .
DK 164051 B
18
Methyl- og methoxyethyl-3-amino-4- (2-formylaminoethylthio) crotonat fremstilles på lignende måde.
Fremstilling 3.
En opløsning af 3^chlorbenzaldehyd (10 g), ethyl^-4-(2-formylamino-5 ethylthio)-3-oxo-butanoat (16,7 g), AcOH (2 ml) og piperidin (0,6 ml) i benzen (120 ml) opvarmes under tilbagesvaling i et Dean-Stark apparat i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur vaskes blandingen med R^O (3 x 20 ml), med en mættet opløsning af NaHCOg (3 x 10 ml), med en opløsning af (2N, 3 x 10 ml) 10 og igen med i^O (3 x 30 ml). Den organiske fase tørres (Na2S04) og koncentreres i vakuum til dannelse af 16 g ethyl-2-Z,E-(3-chlorphenylmethylen) -4- (2-formylaminoethylthio) -3-oxobutanoat som en olie.
1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 1,1 - 1,2 (3H, t), 2,2 - 2,4 15 (2H, t), 2,7 - 3,0 (2H, m), 8,9 - 4,2 (4H, m) , 6,8 - 7,9 (7H, m).
EKSEMPEL 1.
En opløsning af ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat (5,3 g) og 3-Z,E-(m-nitrophenylmethylen)-2,4-pentandion (4,9 g, fra Knoevenagel kondensation af 3-nitrobenzaldehyd med 2,4-20 pentandion) i EtOH (100 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, afkøles til 0°C og syrnes (pH 1:2) med nogle få dråber EtOH mættet med luftformig HCl. Efter 15 minutter afdampes opløsningsmidlet ved reduceret tryk, remanensen opløses i AcOEt (80 ml), vaskes med en mættet opløsning af NaHCO^ (3 x 15 ml), 25 med vand (3 x 30 ml), tørres (Na2S0^) og koncentreres. Remanensen renses ved kromatografi på Si02 (300 g, elueringsmiddel AcOEt/MeOH 80/20) til dannelse af 4,9 g 2-(2-formylaminoethyl- 19 thio)methyl-3-ethoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl)-5-acetyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin, smeltepunkt 140 - 142°C (EtOH).
EKSEMPEL 2.
En opløsning af ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat 5 (1 g) og methyl-2-Z,E~(2-nitro-5-methylthiophenylmethylen)-3- oxobutanoat (0,95 g, smeltepunkt 69 - 7 , fremkommet ved Knoevena-gel kondensation af methylacetoacetat og 2-nitro-5-methylthio-benzaldehyd) i EtOH (10 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer og inddampes så til tørhed. Remanensen opløses i Et2<0 10 (30 ml), vaskes med HC1 (2N, 3x5 ml), H^O (3 x 10 ml), tørres og koncentreres i vakuum. Efter søjlekromatografi på SiC>2 (30 g) (elueringsmiddel Et20/AcOEt 60/40) fås 1,1 g 2-(2-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-me thoxycarbonyl“4- (2-nitro- 5-methylthiophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, smeltepunkt 15 148 - 150°C (Et20)-
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 1 eller 2 fremstilles følgende forbindelser: 2- (2-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 20 smeltepunkt 122 - 124°C, 2- (2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-cyano-4-phenyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2- (2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-cyano-4- (3-methoxyphenyl) - 6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 25 2- (2-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-benzoyl-4- pheny1-6-methyl-l,4-d ihydropyridin,
DK 164051B
20 2- (2-formylaminoethylthio) methyl-3-methoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4-(2-fluor-3-methylthiophenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-pyridin og 2- (2-f ormylaminoethylthio) methyl-3-methoxycarbonyl-5-methoxy-5 carbonyl-4- (2-methylthiophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin.
EKSEMPEL 3.
En opløsning af ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat (7 g) og methyl-2-E,Z-(3-nitrophenylmethylen)-3-oxobutanoåt (6 g) i EtOH (70 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer, 10 og koncentreres så i vakuum. Remanensen opløses i AcOEt (100 ml), vaskes med HC1 (2N, 3x30 ml), H20 (3 x 50 ml), tørres på Na2S0^, koncentreres i vakuum og renses ved søjlekromatografi på Si02 (300 g, elueringsmiddel AcOEt/hexan 90/10), hvorved fås 8 g 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-15 carbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, smelte punkt 109 - 111°C.
EKSEMPEL 4.
En opløsning af ethyl-2-Z,E-(3-chlorphenylmethylen)-4-(2-formylaminoethylthio) -3 -oxobutanoat (4 g) og methyl-3-aminocrotonat 20 (1,2 g) i EtOH (40 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, blandingen afkøles til stuetemperatur, syrnes til pH 1:2 med nogle få dråber EtOH mættet med luftformig HC1 og inddampes efter 20 minutter til tørhed. En opløsning af resten i AcOEt (60 ml) vaskes med en mættet opløsning af NaHCO^ (3 x 10 ml), 25 H20 (3 x 20 ml) , tørres (Na^O^) og koncentreres i vakuum.
Efter kromatografi på silikagel (150 g, elueringsmiddel AcOEt) fås 4,3 g 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbony1-4-(3-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin 21 som et skum.
1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 1,10 - 1,25 (3H, t), 2,20 - 2,80 (5H, m), 3,20 - 3,70 (5H, m), 3,80 - 4,20 (4H, m), 5,00 (IH, s), 6,50 (Ih, m), 7,00 - 7,20 (5H, m), 8,10 (IH, s).
5 Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: 2- (2-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-cyano- 4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2- (2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5~ (2-N,N-' 10 dimethylamino) ethoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl) ^6-methyl-l,4- dihydropyridin, 2- (2-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-isopropoxy-carbonyl-4- (m-chlorphenyl) -6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2- (2-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-t-butoxy-15 carbonyl-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin og 2- (2-formylaminoethylthio )methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl- 1,4 -dihydropyridin, smeltepunkt 109 - 111°C.
EKSEMPEL 5. 1 I en nitrogenatmosfære opvarmes en omrørt blanding af 2-mercapto-methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridin (5 g), K2C03 (2 g) og (S)-2-formylamino-2-phenyl-ethanolmethansulfonat (3 g af S(+)-N-formylphenylglycin) i DMAF (50 ml) i 12 timer til 50°C. Den afkølede blanding hældes
DK 164051 B
22 i isvand (500 ml) og ekstraheres med AcOEt (3 x 30 ml). Efter sædvanlig oparbejdning inddampes de forenede organiske ekstrakter til tørhed til dannelse af en diastereoisomer blanding af 4(S)2'(S)- og 4(R)21(S)-2-(21-formylamino-21-phenylethyl-5 thio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) - 6-methyl-l,4-dihydropyridin, som adskilles ved HPL-kromatografi på Si02 (elueringsmiddel AcOEt/hexan). Den mere polære diastereoisomer (1,7 g) er et skum, og den mindre polære fås som en krystallinsk forbindelse (2,2 g, smeltepunkt 66 - 70°C, 10 C27H29N307S,2/3 Et20).
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-formylamino-3-phenylpropylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 15 2- (2-formylaminopropylthio)methyl-3,5-diethoxycarbonyl-4-(m- trifluormethylphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2-[2-formylamino-3-(4-imidazolyl)propylthio] methyl-3-methoxy-carbonyl-5-isopropoxycarbonyl-4-(m-cyanophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 20 21 -R-2-(2'-formylamino-2'-phenylethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin og 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4- (m-nitrophenyJ)-6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 25 smeltepunkt 109 - 111°C.
23 EKSEMPEL 6.
En opløsning af 2-chlormethyl-3-ethoxycarbonyl-4- (o-methylthio-phenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyridin (2,1 g) i EtOH (10 ml) sættes dråbevis ved 0°C til en opløsning af N-n-butyl-N-(2-acetylthioethyl)formamid (1/2 g) og NaOH (20% vandig 5 opløsning, 1,2 g) . Efter 3 timer ved 0°C opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur og omrøres i 30 minutter og koncentreres så i vakuum. Efter sædvanlig oparbejdning og søjlekromatografi på SiC>2 (80 g, elueringsmiddel AcOEt/Et20 70/90) fås 1/8 g 2-[2-(N-formyl-N-butylamino) ethylthio]methyl-3-ethoxy-10 carbonyl-4- (o-methylthiophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-methyl-l ,4- dihydropyridin som et skum.
1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 0,1 - 1,3 (6Hf m), 1,5 - 2,0 (4H, m)/ 2,1 - 3,0 (10H, m), 3,20 - 4,20 (8H, m), 5,10 (IH, s), 6,8 (IH, m), 6,9 - 7,4 (6H, m), 8,1 (IH, s).
15 Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: 2- [ (N-formylpyrrolidin-2-yl)methylthio]methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 2- (2^-formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-20 carbonyl-4- (2-chlorphenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 2- (2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4- (2-trifluormethylphenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 2- (2-f ormylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycar bony 1-5-methoxy- carbonyl-4- (3-cyanophenyl) -6-methyl-l,4-dihydropyridin,
DK 164051B
24 2-(2-formylaminoethylthio)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 4-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4-phenyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 5 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbony1-5-methoxy- carbonyl-4-(p-fluorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3,5-diethoxycarbonyl-4-(3-10 pyridyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2-(4-formylaminoethylthio)methyl-3,5-diethoxycarbonyl-4-(m-chlor-phenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, 15 smeltepunkt 109 - 111°C, 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-4-[ -benzo-[2,3-bJ-1,4-dioxan-a-yl]-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin og 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2-N-methyl-20 N-benzylamino) ethoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl-l, 4- dihydropyridin.
EKSEMPEL 7.
En opløsning af 2-(2-aminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5- 25 methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin (4,4 g) i THF (44 ml) sættes til en omrørt opløsning af N-formyl-imidazol, fremstillet in situ af myresyre (0,6 ml) og N,N-carbonyldiimidazol (2,5 g) ved 0°C i THF (25 ml).
5 Efter 30 minutter hældes reaktionsblandingen i is/vand (2/1, 500 ml), ekstraheres med AcOEt (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med en mættet opløsning af NaH^O^ (3 x 10 ml) , en mættet opløsning af NaHCO^ (3 x 10 ml) og derpå med H^O (3 x 50 ml), tørres (Na2SO^) og koncentreres i vakuum.
10 Der fås 3,7 g 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl- 5-carbomethoxy-4- (2-chlor jphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin af Et20.
EKSEMPEL 8.
En opløsning af 2-[2-[N-(2-cyanoethyl)aminoethyl]thio]methyl- 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl)-6-methyl-15 1,4-dihydropyridin (5,8 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (100 ml) og myresyre (100 ml) opvarmes til 100°C i 6 timer, hældes så i is/ vand (500 ml) og ekstraheres med Et^O (3 x 50 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskes med en mættet opløsning af NaHCO^ (3 x 30 ml), H20 (3 x 20 ml), tørres (Na2S04) og inddampes til 20 tørhed. Remanensen krystalliseres af EtOH til dannelse af 4,15 g 2-[2-N-(2-cyanoethyl)-N-formylaminoethylthio]methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin, smeltepunkt 110 - 112°C.
Under anvendelse af ovenstående fremgangsmåde fremstilles følgen-25 de forbindelser: 2-(2-formylamino-2-ethoxycarbonylethylthio)methyl-3,5-diethoxy- carbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin og
DK 164051 B
26 2-(2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-nitro-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin.
EKSEMPEL 9.
En opløsning af m-chlorperbenzoesyre (1,3 g, 1 molækvivalent) 5 i 1,2-dichlorethan (15 ml) sættes ved -10°C til en opløsning af 2- (2-formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin (3,5 g) i 1,2-dichlorethan (30 ml).
Efter 30 minutter filtreres opløsningen, vaskes med ^2820^ 10 (5% vandig opløsning, 3 x 5 ml), NaHCO^ (mættet vandig opløsning, 3 x 10 ml), H2O (3 x 10 ml), tørres (Na2S04) og inddampes i vakuum til dannelse af 3,4 g 2-(2-formylaminoethylsulfinyl)methyl- 3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4- (m-nitrophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin som et skum.
15 1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 1,00 - 1,2 (3H, t), 2,1 (3H, t), 2,80 - 3,70 (4H, m) , 3,90 - 4,30 (4H, m), 5,10 (IH, m), 6,50 (IH, m), 7,10 - 8,20 (6H, m) .
Ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende 2- (2-formylaminoethylsulfinyl) -6-methyl-l, 4-rdihydro-20 pyridiner: 3-ethoxycarbonyl-5-cyano-4-(m-nitrophenyl), 3-ethoxycarbonyl-5-cyano-4- (m-chlorpheny 1) , 3.5- diethoxycarbonyl-4-(m-methylthiophenyl) og 3.5- dimethoxycarbonyl-4- (m-trifluormethylphenyl) .
27 EKSEMPEL 10.
En opløsning af m-chlorperbenzoesyre (3,8 g, 1 molækvivalent) i MeOH (30 ml) sættes ved 10°C til en opløsning af 2-(2-amino-ethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin (5 g) i MeOH (100 ml), 5 blandingen opvarmes så til 15 - 20°C og omrøres i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdampes så ved reduceret tryk, og remanensen skilles mellem (80 ml) og ^0 (30 ml) , den organiske fase vaskes med natriumthiosulfat (5% vandig opløsning) og oparbejdes som beskrevet i eksempel 8 til dannelse af 4,8 g 2-(2-aminoethyΙ-ΙΟ sulfonyl)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitro-phenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin som et amorft fast stof.
1H-NMR (CDC13), delta (TMS): 1,0 - 1,2 (3H, t), 2,1 (3H, t), 3,0 - 3,7 (4H, m), 4,10 - 4,30 (4H, m), 5,1 (IH, m), 6,8 (IH, m), 7,10 - 8,20 (6H, m).
15 Ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: 2- (2-formylaminoethylsulfonyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridiner: 3,5-diethoxycarbonyl-4-(m-methylthiophenyl) og 3- ethoxycarbonyl-5-methoxyethoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl).
20 EKSEMPEL 11.
Fraktioneret krystallisation af (t)2-(2-ammoniummethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl- 1,4-dihydropyridinsalt med (+) og (-)kamfer-10-sulfonsyrer af
EtOH giver to optiske isomerer: (+)fri base, [a)D = +1,8 (MeOH,

Claims (11)

  1. 5 D Ved at gå ud fra de rene enantiomerer som frie baser fås under anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 7 og 8 de enantiomere 2-(2-formylaminomethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl) -6-methyl-l,4-dihydropyridiner 10 som amorfe faste stoffer. (+)N-formylamino-isomer: ,.1^0^3,1/2 g^O [d]_ = +13,6, [d]c.c = +22,2 (MeOH, c = 2,14). 15 ° 546 (-)N-formylamino-isomer: C2^H35N307S,l/2 H20 [d]D = -13,7, [a]546 = -22,3 (MeOH, c = 2,07). 20 Patentkrav. 25 1 · 2-(aminoalkyl thi o)methyl-1,4-dihydropyri di nforbindelser med formlen I i2
  2. 30 Til J1 X p 2,1 m CH„ N CH.-S- (CH ) -CH- N 3 » 2 i 2 m 1 H 4' I (O) CHO n hvor r! er en -COCH3, COC6H5, CN- eller N02~gruppe, en COORa-gruppe, hvor Ra er hydrogen eller Οχ-Οβ ligekædet eller for- 35 grenet alkyl, der eventuelt bærer en eller flere C^-Cg-a1koxy-grupper, R2 er en phenylring, der er usubsti tueret eller substitueret med en eller flere grupper valgt blandt Ci”Cg-alkyl, halogen, 5 nitro, cyano, Cj-Cg-alkoxycarbonyl, C^-Cg-alkylthio eller C^-Cg-alkylsulfinyl eller R2 er pentaf1uorpheny1, R3 er en COORa-gruppe, hvor Ra er som ovenfor defineret, Q er valgt af gruppen bestående af hydrogen, -(CH2)p-W og Ci-Cg lineært eller forgrenet alkyl,
  3. 10 Qj er valgt af gruppen bestående af hydrogen, en C^-Cg lavere lineær eller forgrenet alkylgruppe og -(CH2)p-W, W er valgt af gruppen bestående af CN og en phenylring, der eventuelt er substitueret med et eller flere halogener eller -alkoxygrupper, 15. er et tal fra 1 til 3, n er 0, 1 eller 2, og p er 0 eller et tal fra 1 til 3, deres salte, enantiomerer, diastereoisomerer eller blandinger deraf. 20
  4. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj er en -COCH3, COCgHs, CN- eller N02~gruppe.
  5. 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 at Ri er en COORa-gruppe, hvor Ra er som ovenfor defineret.
  6. 4. Forbindelser ifølge et af de foregående krav, k e n d e -tegnet ved, at R2 er en phenylring, der er usubstitueret eller substitueret med en eller flere af Ci-Cg-alkoxycarbonyl,
  7. 30 Ci~Cg-alkylthio eller Ci~Cg-a1ky1 sulfi ny 1.
  8. 5. Forbindelser ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at R2 er en 3-nitrophenyl-, 3-chlorphenyl-, 3-cyanophenyl-, 4-fluorphenyl-, 3-methylthiophenyl eller 2-fluor-5-methylthio- 35 phenyIgruppe.
  9. 6. Forbindelse ifølge krav 5, k e n d e t e g n e t ved, at m er 1, n er nul, Q og Qi er hydrogen, R3 er ethoxycarbony1, DK 164051 B og Rj er methoxycarbony1.
  10. 7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er valgt af gruppen af en diastereoisomer af 2-(2-for- 5 mylamino-2-phenyl-ethylthio)-methyl-3-ethoxycarbony1-5-methoxy-carbony1-4-(m-ni trophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridi n og 2-[2-N-(2-cyanoethyl)-N-formyl-ami noethylthio]methyl-3-ethoxy-carbony1-5-methoxycarbony1-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-di-hydropyridin. 10
  11. 8. Farmaceutisk middel indeholdende en forbindelse ifølge krav 1-7 i blanding med et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof. 15 ... - 20 25 30 1
DK099588A 1986-06-27 1988-02-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridin-forbindelser samt farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse DK164051C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2096586 1986-06-27
IT20965/86A IT1204421B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
EP8700335 1987-06-25
PCT/EP1987/000335 WO1988000187A1 (en) 1986-06-27 1987-06-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK99588D0 DK99588D0 (da) 1988-02-25
DK99588A DK99588A (da) 1988-02-25
DK164051B true DK164051B (da) 1992-05-04
DK164051C DK164051C (da) 1992-09-28

Family

ID=11174716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK099588A DK164051C (da) 1986-06-27 1988-02-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridin-forbindelser samt farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5047414A (da)
EP (2) EP0254064B1 (da)
JP (1) JPH0832686B2 (da)
KR (1) KR950002154B1 (da)
AU (1) AU603595B2 (da)
CA (1) CA1322753C (da)
DK (1) DK164051C (da)
ES (1) ES2037029T3 (da)
FI (1) FI91149C (da)
GR (1) GR3004954T3 (da)
HU (1) HU201305B (da)
IT (1) IT1204421B (da)
MX (1) MX7134A (da)
NZ (1) NZ220868A (da)
PH (1) PH23208A (da)
PL (1) PL156170B1 (da)
RU (1) RU1816282C (da)
WO (1) WO1988000187A1 (da)
ZA (1) ZA874636B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (da) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
KR930011486B1 (ko) * 1985-08-06 1993-12-08 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이. 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘

Also Published As

Publication number Publication date
DK99588D0 (da) 1988-02-25
EP0254064A1 (en) 1988-01-27
EP0312541A1 (en) 1989-04-26
WO1988000187A1 (en) 1988-01-14
IT1204421B (it) 1989-03-01
US5047414A (en) 1991-09-10
HUT49572A (en) 1989-10-30
EP0312541B1 (en) 1992-08-26
CA1322753C (en) 1993-10-05
RU1816282C (ru) 1993-05-15
DK164051C (da) 1992-09-28
ES2037029T3 (es) 1993-06-16
EP0254064B1 (en) 1992-06-17
DK99588A (da) 1988-02-25
NZ220868A (en) 1989-10-27
AU603595B2 (en) 1990-11-22
ZA874636B (en) 1988-03-30
HU201305B (en) 1990-10-28
GR3004954T3 (da) 1993-04-28
PL156170B1 (pl) 1992-02-28
FI91149B (fi) 1994-02-15
JPH01503065A (ja) 1989-10-19
AU7696987A (en) 1988-01-29
PL266481A1 (en) 1988-09-01
JPH0832686B2 (ja) 1996-03-29
PH23208A (en) 1989-06-06
MX7134A (es) 1993-10-01
FI91149C (fi) 1994-05-25
KR880701228A (ko) 1988-07-26
FI885930L (fi) 1988-12-21
KR950002154B1 (ko) 1995-03-14
IT8620965A0 (it) 1986-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05271078A (ja) ジヒドロピリジン類
NZ199990A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6131100B2 (da)
CZ285691B6 (cs) Krátce působící dihydropyridiny
SK106595A3 (en) Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use
AU642992B2 (en) Use of N-alkylated 1, 4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters as medicaments, new compounds and processes for their preparation
JPS6222985B2 (da)
US4782069A (en) 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
EP0080220A1 (en) Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
SK47694A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production and using of these compounds
DK164051B (da) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridin-forbindelser samt farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
EP0177965B1 (en) Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use
SU1731049A3 (ru) Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
EP0167371B1 (en) Dihydropyridine compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them
DE3781411T2 (de) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
HU224442B1 (hu) Fenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4988713A (en) 2-selenomethyl-1,4-dihydropyridines having calcium-antagonistic properties and pharmaceutical compositions containing them
CA2403808A1 (en) Thiepino [3,2-b] dihydropyridines and related compositions and methods
NZ226717A (en) Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments
FI80678B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra.
CA2410655A1 (en) Dihydropyridine compounds for the inhibition of calcium-influx
CZ2002126A3 (cs) Oxathiepino [6,5-b] dihydropyridiny
CA2396962A1 (en) Benzosulfones and related compositions and methods

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed