JPH02184681A

JPH02184681A - １，５‐ベンゾチアゼピン‐２‐カルボン酸アミド化合物

Info

Publication number: JPH02184681A
Application number: JP333689A
Authority: JP
Inventors: Eiboku Ao; 青　英木; Minoru Obata; 小畑　実; Tatsu Nakao; 中尾　達; Toru Nakajima; 透中島
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-01-09
Filing date: 1989-01-09
Publication date: 1990-07-19
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: JP2751287B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規かつ医薬として有用な１．５ベンゾチア
ゼピン−２−カルボン酸アミド化合物またはその医薬上
許容しうる酸付加塩に関する。

（従来の技術〕１．５−ベンゾチアゼピンを主骨格とする化合物は、種
々の薬理作用を有するものが多く、臨床の場にも供され
ている。しかしながら、２位カルボン酸アミド化合物に
関するものは未だな（、特開昭６０−３２７７８号公報
に２位カルボン酸化合物が植物病害防除作用を有してい
ることが開示されているにすぎない。

一以下余白一〔発明が解決しようとする課題〕１．５−ベンゾチアゼピン化合物には未開拓の分野がま
だ多く残されており、本発明はすぐれた薬理活性を有す
る新規１．５−ベンゾチアゼピン−２−カルボン酸アミ
ド化合物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ１、
Ｒ１は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基または低級アルコキシＲ３，Ｒ４は同一ま
たは異なって水素原子、低級アルキル基、アラルキル基
、ピロリジニルアルキル基または１−アラルキルピペリ
ジル基を示すか、あるいは隣接する窒素原子と共に複素
環を形成する基を、Ｒ’、Ｒ’は同一または異なって水
素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示すか、
あるいは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を
、ｎは２〜４を示す。）を示す。〕により表わされる１
、５−ベンゾチアゼピン−２力ルボン酸アミド化合物ま
たはその医薬上許容されうる酸付加塩に関する。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を、低級アルキル基とはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルなどを、
低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを、
アラルキル基とはベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピルなど、またはベンゼン環上にハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルなど
で置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロ
ピルなどを、ピロリジニルアルキル基とは（１−メチル
−２−ピロリジニル）メチル、（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチル、２−（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）エチルなどを、１−アラルキルピペリジル基とは１
−ベンジル−４−ピペリジル、１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ヒヘ＋Ｊ　’；ル、１−（３−フェニルプロ
ピル）４−ピペリジルなど（これらのアラルキルは前記
の置換基を有していてもよい）を、隣接する窒素原子と
共に複素環を形成する基としては該窒素原子の他に窒素
、酸素、硫黄などのへテロ原子を有していてもよい環状
アミノ基があげられ、たとえばピロリジニル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモ
ピペラジニルなどの５〜７員環の飽和環状アミノ基が含
まれる。

該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基を有していて
もよく、かかる置換基としては低級アルキル基（前記と
同義）、アラルキル基（前記と同義）、アシル基（アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなど）、フ
ェニル基（１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、水酸基などに
よって置換されていてもよい）またはベンズヒドリル基
（１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アコ
キシ基、トリフルオロメチルにより置換されていてもよ
い）などである。

本発明の一般式（１）の医薬上許容されうる酸付加塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など
の無機酸塩およびマレイン酸塩、フマール酸塩、クエン
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
−）ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩があげられる。

また、水和物も本発明に包含される。

本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光学異性体
およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含されるもの
である。

本発明の一般式（１）の化合物は、たとえば−般式（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式％式％（［［）（式中、Ｚは前記と同義である。）により表わされる化合物とを反応させることにより製造
することができる。

（１）一般式（ｎ）の化合物が遊離のカルボン酸である
場合、反応はジシクロへキシルカルボジイミド、四塩化
チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リン
、五塩化リン）、ジエチルクロロホスファイト、Ｏ−フ
ェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファ
イトなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室
温または加温下に行なわれる。

（２）化合物（Ｉ［）の反応性誘導体として対称型酸無
水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸
混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物などの混
合酸無水物を用いる場合、反応は不活性溶媒中にてトリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの３級塩基の存在下、冷却下
、室温または加温下に行なわれる。

（３）化合物（ｎ）の反応性誘導体として酸イミダゾリ
ド、酸ピロリシト、２．４−ジエチルアニリンなどの活
性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中、室温また
は加温下に行なわれる。

（４）化合物（ＩＩ）の反応性誘導体がエステル（メチ
ルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、ｐ−クロロフェニルエステルなど）を用いる場合
、反応は不活性溶媒中、室温または加温下に、好ましく
は加熱還流下に行なわれる。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックアミド
、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合溶媒
であり、適当に選択して用いることができる。

このようにして得られる本発明の一般式（１）の化合物
は、再結晶法、クロマト法などの常法を単独または適宜
組合せることにより単離精製することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、フマール酸
、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの有機酸と常法により処理す
ることにより、前記した医薬上許容される酸付加塩とす
ることができる。また、光学活性体は常法によりラセミ
体を光学分割するか、または光学活性な原料を用いるこ
とによって製造される。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常、担体、
賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散剤
、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などの形態で患者に安全
に投与されうる。投与量は通常成人１日当たり１〜５０
０■程度である。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物は、強力なカルモジュリン拮抗作用、冠血
流増加作用、血圧降下作用などを示し、血管拡張薬、脳
循環改善薬、狭心症治療薬、血圧降下剤などとして有用
である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン７．０ｇおよびＮ−メチル
モルホリン８．１ｇをジメチルホルムアミド５０ｄに溶
かし、−１５〜−２０’Ｃに冷却し、攪拌しながらクロ
ロギ酸イソブチル６．０ｇを加えた後、−２０’Ｃで１
０分間攪拌する。次いで、同温度で１−〔ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチルコピペラジン１１．５ｇのジメ
チルホルムアミド５０ｄ溶液を加えた後、反応混合物を
室温で３時間攪拌する。反応混合物を水にあけ、析出す
る飴状物質を酢酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去後、アセトニ
トリルから再結晶すると、融点２０２〜２０５℃の白色
結晶として２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）
メチルツー１−ピペラジニルカルボニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５）−オン７
．０ｇが得られる。

実施例２２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１，５＝ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１６．８　ｇおよびＮ−メ
チルモルホリン１５．２　ｇをジメチルホルムアミド１
３０威に？容かし、−１５〜−２０゛Ｃに冷却し、攪拌
しながらクロロギ酸イソブチル１１．３ｇを加えた後、
−２０℃で１５分間攪拌する。次いで、同温度で１−メ
チルピペラジン１６．０ｇを加えた後、反応混合物を室
温で３時間攪拌する。反応混合物を水にあけ、不溶物を
濾去後、濾液に炭酸カリウムを加えアルカリ性とする。

析出する油状物を酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残
香をアセトニトリル１５０Ｉｄで２回再結晶すると、融
点１４５〜１４８°Ｃの白色結晶として２．３−ジヒド
ロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１５．
０　ｇが得られる。

実施例３２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン６．７ｇおよびＮ−メチル
モルホリン６．１ｇをジメチルホルムアミド５０ｄに溶
かし、＝１５〜−２０°Ｃに冷却し、攪拌しながらクロ
ロギ酸イソブチル４．５ｇを加えた後、−２０°Ｃで１
５分間攪拌する。次いで、同温度で１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン６．０ｇを加えた後、反応混合物
を２時間攪拌する０反応混合物を水にあけ、析出する飴
状物質を酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残香をアセ
トニトリル２００ｄから再結晶すると、融点１６９〜１
７２°Ｃの白色結晶として２．３−ジヒドロ−２−（４
−（２−メトキシフェニル）−１＝ピペラジニルカルボ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
６．１ｇが得られる。

前記実施例と同様な方法により、たとえば次のような化
合物が得られる。

◎　２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペラジニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、融点１６
３〜１６６°Ｃ ◎　２−　（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５１（）オン、融点１７５〜１７８
°Ｃ ◎　２−　（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン、融点１３５〜１３８°Ｃ◎　２−　
（４−（３−エチルフェニル）−１−ピペラジニルカル
ボニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン、融点１８０〜１８３°Ｃ ◎　２−　［４−（（４−１０ロフエニル）フェニルメ
チル〕−１−ピペラジニルカルボニル）＝２．３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、
融点１６３〜１６７°Ｃ◎　２．３−ジヒドロ−２−（
４−メチル−１−ホモピペラジニルカルボニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、融点１９０
〜１９４°Ｃ◎　Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−２，３，４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１
，５−ベンゾチアゼピン−２−カルボン酸アミド、融点
１６６〜１６９”Ｃ ◎　Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）　−２，３４
，５−テトラヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−２−カルボン酸アミド、融点１４９〜１５２°
Ｃ ◎　Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−
オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−カルボン酸ア
ミド、融点１６３〜１６６°Ｃ◎　Ｎ−（２−モルホリ
ノエチル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−カルボン酸アミド
、融点１９５〜１９８°Ｃ ◎　Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）２．３，４
．５−テトラヒドロ−４−オキソ１．５−ベンゾチアゼ
ピン−２−カルボン酸アミド、融点２３１〜２３４℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾１
、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｚは▲数
式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素原子、低級ア
ルキル基、アラルキル基、ピロリジニルアルキル基また
は１−アラルキルピペリジル基を示すか、あるいは隣接
する窒素原子と共に複素環を形成する基を、Ｒ＾５、Ｒ
＾６は同一または異なって水素原子、低級アルキル基ま
たはアラルキル基を示すか、あるいは隣接する窒素原子
と共に複素環を形成する基を、ｎは２〜４を示す。）を
示す。〕により表わされる１，５−ベンゾチアゼピン−２−カル
ボン酸アミド化合物またはその医薬上許容されうる酸付
加塩。