FI79101C

FI79101C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(2,3,4-trimetoxibensyl)-4-/bis(4- fluorfenyl)metyl/piperazin.

Info

Publication number: FI79101C
Application number: FI851217A
Authority: FI
Inventors: Hiroshi Ohtaka; Toshiro Kanazawa; Keizo Ito; Goro Tsukamoto
Original assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1985-03-26
Publication date: 1989-11-10
Also published as: FI851217L; EP0159566A1; DE3561199D1; FI79101B; GR850787B; ES541728A0; NO851298L; JPS60222472A; NO163185C; ES8801236A1; US4663325A; ES556980A0; ATE31411T1; CA1248110A; FI851217A0; EP0159566B1; ES556981A0; JPH0313232B2; ES8702393A1; ES8801237A1

Description

1 79101

Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-,/&is( 4-fluorifenyyli Jmetyyli^piper-atsiinin valmistamiseksi 5

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen l-(2,3,4-trimetoksi-bentsyyli ) -4-£bis(4-fluorifenyyliJmetyyli^piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 10 valmistamiseksi 15 H3cb U Λ

Kaavan I mukainen yhdiste on käyttökelpoinen aivoverisuonisairauksien hoitoon.

Aivoverisuonisairaudet voidaan karkeasti luokitella 20 kallonsisäisiksi verenvuodoiksi, kuten aivojen sisäiseksi verenvuodoksi tai lukinkalvon alaiseksi verenvuodoksi, sekä aivoinfarkteiksi, kuten aivojen verisuonitukokseksi tai aivoveritulpaksi, ohimeneväksi paikalliseksi veret-tömyyskohtaukseksi sekä hypertensiiviseksi aivotaudiksi. 25 Näissä sairauksissa aivojen peruskudoksen infarkti tapahtuu verenvuodon, verisuonitukoksen, veritulpan jne. johdosta aivoissa ja johtaa glukoosin tai hapen vajaukseen, jotka ovat energian lähteenä hermosoluaktiviteetil-le. Tästä vajauksesta on tuloksena toiminnallisia ja or-30 gaanisia häiriöitä verettömissä alueissa. Niinpä lääkeet, jotka tuovat glukoosia ja happea verettömille alueille lisäämällä veren virtausta aivoissa, ovat tehokkaita näiden sairauksien hoitoa ja ehkäisyä silmälläpitäen.

Aikaisemmin on kliinisesti käytetty erilaisia lääk-35 keitä, kuten kinnaritsiinia, bensyklaanifumaraattia, syk- 2 79101 laanidelaattia ja kinepatsidimaleaattia tarkoituksena hoitaa näitä aivoverisuonisairauksia ja niihin liittyviä komplikaatioita, ehkäistä taudin uusiutuminen, parantaa niiden jälkivaikutuksia jne.

5 l-bentsyyli-4-bentshydryylipiperatsiini johdannaisia ja niiden terapeuttinen käyttö on jo kuvattu.

FR-patenttijulkaisu M1538 kuvaa l-bentsyyli-4-bentshydryylipiperatsiinin johdannaisia, joissa on 3,4-metyleenidioksiryhmä bentsyyliryhmässä, ja niiden käyttöä 10 verisuonten laajentamiseksi sepelvaltimon verenkierrossa. Erityisesti seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen dihydro-kloridia, jota yhdistettä tavallisesti kutsutaan nimellä medibadiini, käytetään tällä hetkellä kliinisesti.

/-λ ^ 0 US-patenttijulkaisu 3 868 377 esittää 1-bentsyyli-20 4-bentshydryylipiperatsiinin johdannaisia, joilla on seu-raavassa esitetty kaava, ja joissa on 4-hydroksyyliryhmä bentsyyliryhmässä, sekä niiden soveltuvuutta aivojen verenkierron häiriöiden hoitoon.

R_^Vv>ch2^>oh //V ^ (R = H tai Cl) 30 FR-patenttijulkaisu 1 303 080 kuvaa seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen, mutta ei esitä mitään tietoja sen lääketieteellisestä käyttökelpoisuudesta.

3 79101 "“is w ¢5 5

Julkaisussa GB-A-705 979 on kuvattu seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä

Z

jossa Y, Y' ja Υ" ovat vety, halogeeni, C1.4-alkyyli tai 15 Cj _ 4 -alkoksi, Z on vety tai Cx _ 4 -alkyyli, ja n on 1 Y:n ollessa halogeeni tai 1 tai 2 Y:n ollessa alkyyli tai alkoksi. Julkaisussa on mainittu yleisesti, että tietyillä piperatsiinijohdannaisilla, jotka ovat substituoituja typpiatomeissa, ts. asemissa 1 ja 4, on arvokkaita terä-20 peuttisia ominaisuuksia. Julkaisussa ei kuitenkaan ole mitään mainintaa yhdisteiden mahdollisesta verenkiertoa parantavasta vaikutuksesta.

DE-hakemusjulkaisussa 2 900 810 on kuvattu seuraavan kaavan mukainen yhdiste 25 p h° 30

Kyseisellä yhdisteellä ilmoitetaan olevan antidepressiivinen aktiivisuus. Verenkiertoa parantavasta vaikutuksesta ei ole mitään mainintaa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen käyttökelpoisia hap-35 poadditiosuoloja ovat esimerkiksi suolat epäorgaanisten 4 79101 happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon kanssa, ja orgaanisten happojen, kuten maleiini-hapon, fumaarihapon, meripihkahapon ja sitruunahapon kanssa.

5 Eläinkokeissa kaavan I mukaisen yhdisteen on ha vaittu osoittavan erinomaista tehoa lisätä aivojen verenkiertoa .

Esimerkiksi koiria käyttäen suoritetussa kokeessa kaavan I mukaisella yhdisteellä on havaittu pitkäaikaisem-10 pi ja voimakkaampi vaikutus aivoverenkierron lisäämiseen kuin kinnaritsiinilla £kts. Ther. Hungarica, 21 (1973), s. 140^, joka on yleinen aivoverisuonisairauksien hoitoon käytetty aine suonensisäisesti annettuna (kts. jäljempänä esitetty koe-esimerkki 1).

15 Keksinnön mukaisen yhdisteen on lisäksi havaittu suojaavan hiiriä samanaikaisesti suonensisäisesti annetun adrenaliinin ja kollageenin aikaansaaman tromboembolismin aiheuttamalta kuolemalta (kst. jäljempänä esitetty koe-esimerkki 2).

20 Kaavan I mukainen yhdiste on täten käyttökelpoinen aivoverisuonisairauksien parantamiseen (mukaan lukien terapeuttiset ja ehkäisevät lääkkeet).

Kaavan I mukaista yhdistettä valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavan kolmen menetelmän (menetelmät A, B 25 ja C) avulla.

5 79101

Menetelmä A

5 H CO (| ^

HjCoX^CHO * Η0\Χ (III)

H1C0 N J

F

(II)

F

io yyy

"3 ^1 ^ _>Y

. Il J N N-( ^ '—/ fT^i

Hico l! .J.

F

(I) 15

Menetelmässä A kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan kondensoimalla pelkistävästi (2,3,4-trimetoksi)-bentsaldehydi (II) fluoribentshydryylipiperatsiinin (III) 20 kanssa, kuten edellä on kaaviomaisesti esitetty.

Tämä reaktio voidaan suorittaa erilaisissa olosuhteissa, mutta seuraava menetelmä on edullinen yksinkertaisuutensa vuoksi. Erityisesti menetellään siten, että kaavan II mukainen bentsaldehydijohdannainen ja kaavan 25 III mukainen fluoribentshydryylipiperatsiini sulatetaan kuumentamalla liuotinta käyttämättä ja sen jälkeen konden-soidaan pelkistävästi lisäämällä muurahaishappoa. Tässä tapauksessa käytetään kaavan II mukaista bentsaldehydiä ekvimolaarinen määrä tai hiukan ylimäärin kaavan III mu-30 kaiseen piperatsiiniin nähden. Muurahaishappoa käytetään edullisesti määrä, joka on noin 1-3 moolia yhtä moolia kohti kaavan III mukaista piperatsiinia. Pelkistävä kon-densaatio suoritetaan välillä noin 100 - 150°C olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa yleensä noin 30 minuutis-35 ta noin 2 tuntiin.

6 79101

Menetelmä B

H-,CO. [I λ

5 + "OvC

3 B3C0 ‘IA r (IV) h3C0'Y^1 r~\ j<y

10 _» y^j>\L

H -.CO ^ Γχ 3 H. CO

J F

(I) 15 Kaavassa (IV) X tarkoittaa halogeeniatomia.

Menetelmässä B kondensoidaan 2,3,4-trimetoksibents-yylihalogenidi (IV) kaavan III mukaisen piperatsiinijoh-dannaisen kanssa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ylläolevan reaktiokaavion mukaisesti. Bentsyyli-20 halogenidijohdannaista käytetään ekvimolaarinen määrä tai hiukan ylimäärin piperatsiiniin (III) nähden. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimes-sa. Esimerkkejä liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, alifaattiset alkoholit, kuten 25 metanoli ja etanoli, ketonit, kuten asetoni ja metyyli-etyyliketoni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja diok-saani, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi ja tet-rakloorietaani, dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi.

Happoa sitova aine on edullisesti typpeä sisältävä 30 emäksinen yhdiste, esimerkiksi tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini ja tributyyliamiini, pyridiini, pikoliini ja kinoliini.

Reaktiolämpötila on 50°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja reaktioaika on yleensä noin 1-10 35 tuntia.

7 79101

Menetelmä C

_ 1' xl NH 4. X-T^ 5 H,CO''S^^ W V^, H3C0 l(xj ,vi1

F

(V)

f F

F

(I) 15 Kaavassa (VI) X on halogeeni.

Menetelmässä C kondensoidaan N-(2,3,4-trimetoksi-bentsyyli)piperatsiini (V) yleisen kaavan VI mukaisen fluoribentsyhydryylihalogenidin kanssa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ylläolevan kaavion mukai-20 sesti. Yhdistettä (VI) käytetään ekvimolaarinen määrä tai hiukan ylimäärin yhdisteeseen (V) nähden. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa. Inertti orgaaninen liuotin ja happoa sitova aine voivat — olla samoja kuin edellä on esitetty menetelmän B yhteydes- 25 sä. Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktantteja lämpötilassa, joka on 50°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktioaika on yleensä 6-24 tuntia.

Edellä esitettyjen menetelmien avulla saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan edullisesti edellä mainituik-30 si happoadditiosuoloiksi ja eristetään reaktiotuotteesta ja puhdistetaan. Tarvittaessa voidaan suolat muuttaa vapaiksi emäksiksi tai muiksi erilaisiksi happoadditiosuo-: loiksi tavanomaisen menetelmän avulla.

Seuraavat farmakologiset kokeet osoittavat tämän 35 keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta.

8 79101

Koe-esimerkki 1

Aivoverenkiertoa parantava aktiviteetti (A) Koeyhdisteet: 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-^bis(4-fluorife-5 nyyli)metyyli^piperatsiinihydrokloridi (kaavan I mukainen yhdiste) 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-bentshydryylipiper-atsiinidihydrokloridimonohydraatti (FR-patenttijulkaisussa 1 303 080 esitetty vertailuyhdiste 1), jolla on seuraava 10 kaava CH3°N^i) — »2HC1* H-0 cn3o · VT*) 2 CH3 '—f 15 l-( 3,4-metyleenidioksibentsyyli)-4-bentshydryyli-piperatsiinidihydrokloridi (vertailuyhdiste 2, medibat-siinidihydrokloridi, joka on kuvattu FR-patentti julkaisussa M1538), jolla on seuraava kaava 20 tyXJ · 2HC1 25 l-kinnamyyli-4-bentshydryylipiperatsiini ^vertailu- yhdiste, kinnaritsiini, esitetty julkaisussa Ther. Hun-garica 21 (1973), s. 1407, jolla on seuraava kaava 30 /Γλ /v-y <[/_y-CH=CH-CH2-N^_ 9 79101 (B) Koemenetelmä

Aivoverenkiertoa parantava aktiviteetti mitattiin käyttämällä vertailukukuna nikamaverenkierron määrää.

Kumpaakin sukupuolta olevia koiria (kehon paino 5 11-18 kg; 4 koiraa ryhmää kohti) nukutettiin natriumpen- tobarbitaalilla (30 mg/kg suonensisäisenä injektiona), ja oikea nikamavaltimo eristettiin ympäröivistä kudoksista. Virtaussondi kiinnitettiin siihen ja yhdistettiin sähkömagneettiseen virtausmittariin (MFV-2100, valmistaja Nihon 10 Koden Co. Ltd.). Veren virtauksen määrä mitattiin jaksot-tain £kts. Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 3 (6) (1981), s. 397^.

Jokainen koeyhdiste liuotettiin 2-%:iseen viinihap-poliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetamidia, ja 15 annettiin oikeaan reisilaskimoon annoksen suuruuden ollessa 1 mg/kg.

C) Tulokset

Taulukko I esittää lisäykset (%:eina) nikamaveren-kierrossa määritettynä 0,5, 3, 5, 10 ja 20 minuutin kulut-20 tua jokaisen koeyhdisteen antamisen jälkeen.

10 791 01 I ---——— --- ! co

- CO CM

in

rH CO CM

O +l +1 +1 o -— CM I—I ο (0 v h in m o -μ co 3 h co co oo 3 ....

C rH in co co •H CM +1 +1 +1 E o +i O in cn (0 —' rH O * ^ *-

to Q) . O CM CM

to £ C IS rH

ο μ a) co U -rl 0) _ _______ U > X σι in

Φ -rl rH . . <Ti IS

•rl Ό ICO CO CM -

X μ ·Π CM rH τ* CO

C (0 m +1+1+1 +i

(DO G O co O

μ c a) ...

(1) <d to is in s s

> +j -H O CM rH

H to E rH

G (0 --------------- -------------------------- O 0) +i +J in co co X ·η c . . σι Λ! 0 C (0 M»inv in

3 > a) CM H VO rH

H -H c C CO +1 +1 +1 +1

3 (0 Ή Φ cOCMin IS

(0 1(0 CD ... .

Eh ' ' μ CM σν CO <<

<#> :(0 Λ! O CO rH CO

s— lid ICO rH

e :(0 ------ ------ ..... - ------------------- to -μ h m o cm cm >h « ....

ltd to (d M1 O CO CO

to 1) a; in CM CM rH rH

•μ x ή . +ι +ι +ι +ι

»J —r < I o OC CO VO CO

in in o in en s in co 0)

+-> G I rH I CM I

(0 :0 C 3 3 μ>

•H GOJOJrHCdrHa) -H

ό cc+j-h+j-h+j μ

Λ -H -H to (d CO cd to cd -H

>H CO Cd -rl +-> -rl +-> ·μ CC

ο) * το μ ό μ ό c -h o <d 3 .c a) .c a) .c -h -h x, « ε >h > Sh > :* «to 11 79101

Koe-esimerkki 2

Suojausaktiviteetti tromboembolismin aiheuttamaa kuolemaa vastaan (A) Koeyhdisteet 5 Käytettiin keksinnön mukaista yhdistettä sekä ver- tailuyhdisteitä 1 ja 2.

(B) Koemenetelmä

Jokainen koeyhdiste liuotettiin tai suspendoitiin l-%:iseen arabikumiliokseen ja annettiin oraalisesti ddY-10 kantaa oleville urospuolisille hiirille (kehon paino 18-25 g; 5 eläintä ryhmää kohti). Tuntia myöhemmin ruiskutettiin häntälaskimoon samanaikaisesti kollageeniä (400 pg/kg) ja adrenaliinia (50 pg/kg) ja eläinten eloonjäämistä tarkkailtiin. Annos, joka tarvittiin suojaamaan kol-15 lageenin ja adrenaliinin aiheuttamalta kuolemalta 50-%risesti (ED50) määritettiin probit-menetelmällä ^kts. julkaisu The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Voi. 225 (1983), s. 577- (C) Tulokset 20 Tulokset on esitetty taulukossa II.

Taulukko II

Koeyhdiste EDS 0 25 Keksinnön mukainen yhdiste 7,7

Vertailuyhdiste 1 55,4

Vertailuyhdiste 2 44,7

Koe-esimerkki 3 30 Akuutti myrkyllisyys ddY-kantaa olevat urospuoliset hiiret (kehon paino 18 - 22 g; 5 eläintä ryhmää kohti) pidettiin paastossa 24 tuntia. Sen jälkeen annettiin keksinnön mukaista yhdistettä oraalisesti ja akuutin myrkyllisyyden arvot (LD50) 35 määritettiin.

12 79101

Yhdiste liuotettiin tai suspendoitiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetami-dia, ja annettiin oraalisesti eläimille. Eläinten lukumäärästä, jotka kuolivat 7 päivän aikana, laskettiin ld5 0 -5 arvot käyttämällä Weil'in menetelmää. Koeyhdisteen LD50-arvoksi saatiin 300 mg/kg.

Edellä esitetyt farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on pitempiaikainen ja voimakkaampi aktiviteetti parantaa 10 aivojen verenkiertoa ja suojata tromboembolismin aiheuttamaa kuolemaa vastaan kuin kinnaristiinillä tai aikaisemmassa kirjallisuudessa esitetyillä yhdisteillä (vertailu-yhdisteet 1 ja 2).

Vertailukoe 1 15 Vaikutus aivoverenkiertoon Tässä kokeessa käytettiin keksinnön mukaista yhdistettä hydrokloridisuolana sekä vertailuyhdisteinä US-pa-tenttijulkaisussa 3 868 377 kuvattua l-(4-hydroksibents-yyli)-4-(4-klooribentshydryyli)piperatsiini-dihydroklori-20 dia (vertailuyhdiste la), julkaisussa GB-A-705 979 kuvattua 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-bentshydryylipiperatsii-ni-dihydrokloridia (vertailuyhdiste 2a) sekä DE-hakemus-julkaisussa 2 900 810 kuvattua l-(4-hydroksibentsyyli)-4-£bis( 4-fluorifenyyli)metyyli7piperatsiinia (vertailuyh-25 diste 3a).

Tutkittavien yhdisteiden aivoverenkiertoa lisäävä aktiivisuus mitattiin käyttäen indeksinä nikamavaltimon läpi virtaavaa verimäärää. Sekä uros- että naaraspuolisia Mongrel-koiria (paino 11 - 18 kg; 4 kussakin ryhmässä) 30 nukutettiin natriumpentobarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.), ja oikea nikamavaltimo eristettiin ympäröivästä kudoksesta. Siihen kiinnitettiin verivirtausmittari, ja tämä yhdistettiin sähkömagneettiseen virtausmittariin (MFV-2100, Nihon Koden Co. Ltd.). Verivirtauksen määrä mitattiin 13 791 01 ajoittain £Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 3 (1981), n:o 6, s. 397^.

Kukin tutkittava yhdiste liuotettiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetami-5 dia, ja sitä annettiin oikeaan resisilaskimoon annoksena 1 mg/kg.

Kokeen tulokset on esitetty taulukossa III.

Vertailukoe 2

Akuutti toksisuus 10 Tässä kokeessa käytettiin keksinnön mukaista yhdis tettä ja vertailuesimerkkinä edellä mainittua vertailuyh-distettä 3a.

Akuutin toksisuuden määrittämiseksi ddY-kannan urospuolisia hiiriä (paino 17 - 22 g; 5 kussakin ryhmässä) 15 pidettiin paastossa 24 tuntia. Sen jälkeen kumpaakin tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta koe-eläimille, ja toksisuusarvot (LD50) määritettiin.

Kumpikin yhdiste liuotettiin tai suspendoitiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyy-20 liasetamidia, ja ne annettiin tässä muodossa suun kautta eläimille. Niiden eläinten lukumäärän perusteella, jotka kuolivat 7 päivän kuluessa, laskettiin LD50-arvot Weil'in menetelmällä.

Tulokset on esitetty taulukossa III.

14 791 01

f ° S

‘HP o * CO ,Η

+->10 in 0> III

+> Ή Q * ' P CO iJ \ 3 X o> .* o p.

< -p — ------- co

m - I

r-ι o' o +i +i

CM .H O O CO O

(0 in co ¢0 co cm (0 ------------------------ --- 0) i—I co co - πI co * co

J* H - - CO

P CM CO rH i—I CO

(0 (do +i +1+1 +i +i +> +-> '—I O r+C^cDO' (+ ¢0 v ' » * *.

-H O O CO O rH CM

> C 00 d’ -H G -----------------------

(+(0 O' CO CM

Q) ^ * - CO *· O· > a) c co m v oo

£ (1) CM H CM Γ+ CO

G U a) m +l +l +i +1 +! O -h Ο o' in in o ε > x - - >· - Η ·Η :(0 C-- O CO Ο H +-> Ό :(0 O CM in r+

H iH M rH rH

H (0(0 ---------------— ----------- > T3 tn co co cd O (0 C (0 *. s o ' λ: ε g c ^ cd ^ o m

JnC (0 +-> -Η (N 1—I in CM *H

P X CO a) 00 +1 +( +1 +1 +1 rH-iH +J CD (N CO iH C- P G +1 +-> - - (0 P CM CM CM O'

Eh^op o co .h in co <#> > G Ή — (+ ·Η ------------------- co ε uo co -h ^ in v cr» co cm >i X - ^ - - ts :(0 CO (0 Ο Γ+ in O ' 00

(0 (D x +1 r+rHlDrH

H .ii -H O' +1 +1 +1 +1

v O' CD CO CD

m - O' Cf (D H in

co CO O CD

rH

a> +J (0 (0 (0 CO H N CO Ή

H I G

Ό G C P -H

JO :0 Q) CU rH a) -H

>1 C C -P -H +> (0 -Η -Η Ή CO (0 CA -μ

+-> CO (0 -Η μ -H -H

co x x το μ ό μ a) <d p ,c o) jo ίο ^ x. ε >1 > tn c c

•H

is 79101

Vertailuesimerkki 3

Aivoverenkiertoa lisäävä aktiivisuus määritettynä intraduodenaalisella annolla (i.d.) Tässä kokeessa käytettiin tutkittavina yhdisteinä 5 edellä mainittua keksinnön mukaista yhdistettä sekä ver-tailuyhdisteenä edellä mainittua vertailuyhdistettä 3a.

Tutkittavien yhdisteiden aivoverenkiertoa lisäävä aktiivisuuus mitattiin käyttäen indeksinä nikamavaltimon läpi virtaavaa verimäärää. Tutkittavat yhdisteet liuotet-10 tiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetamidia, ja ne annettiin intraduodenaalisesti sekä uros- että naaraspuolisille mongrel-koirille (paino 10 - 17 kg; 4 tai 5 kussakin ryhmässä) annoksena 10 mg/kg.

Tulokset on esitetty taulukossa IV.

ie 79101

^ ID

• es in

Ό 00 rH

• +l +l p h in o n O ' ^ λ;

Di σ' es σ .μ X CO lO fö \_________ i—I -n '-'Dl O ~ e#> ε v — i£) ^

O (S iH

(0 rH +1+1 en ^ in σ co o v v <D <0 vo σ

CO +> lO lO

X tn -h 3 o --------- (0 e co ^ PC v (h to in σ

H CO rH

> 0) C +1+1 h x: 0) co in M U 0) o * d) -h +> co in σ > > CO M·

H "H tH

C Ό Ό — ------------- --------- > OM £J vd ^ h e to tn v H Ό ^

O +> C (0 rH

X H (0 C +1+1 X (0 +> -rt O CO 'd*

3 > CO 0) (N VV

H (0 +> ID ID

3 S +1 +> CS ^

(0 (0 3 tH

Eh X O 3 ------------

•H > C O CS

C +1 -H VV

ro ε m c^.

CO -H w in rH

>1 X +1+1 so co ro o o t>

CO Q) X rH VV

•H Ä -H CS CO

►3 -w_<__σ___es C m ^ ro ro e i eo > sd e ro ro e 0) Q) H Q) +-> 0) e C +> -H +j

P +> -H -H CO ro CO

H CO CO (0 -H +> -H

X -H X X Ό »H TD

+> TD 0) 3 JD Q) £ ex: x ε >i > >1 E-ι >i 17 791 01 • ti o

Ό O 00 (N

• ti +1 +1 H CM σ' 00 s in ti

O) (N rH

X H

\--—----

O) [S <N

^ E ' <#> CJi O'-

— O 00 (N

rH O +1+1 (0 ^ r-l 00 ti 03 CM ' oi to o m

Q) +J in H

m oi ή X 0 ------------------- CC Ή «n (0 C ' +J (0 rH σι

μ ti OM

•rl — C +1 +1 >0) αΐ o σι o •rl Xl Q) CO »

M iH +J rH [VO

dl -h οι in oo > > -H 1-1 •H Ό --- CO .C o m 0 in >i ' g (0 cm m

rl *0 ^ ti OM

+j c to o +i+i

H (0 Cin CM VO

(0 +> -rl i—I * *· >cfi Q) m eri (0 +j m 00 E +l -P Ή (0 e------ X o 3 ti en rl > C ' C μ -h m cm

(0 E 00 CM

03 -H O +1+1 _ >«, x OM en ti (rt ID II) (0 rH ' " o oi a) x oo o ^ -h λ; -h [sm

T> J — < rH

(ti *Γ"1 , _ __ __ h e m ti o " ^ X e I oo 3 (0 :0 C 3 r+ >0) CQJQJHQ) p to-μ cc-μ-Η-μ

rt +j 03 -H -H M (0 W

Ph 4-> -H 01 (0 -H 4-> -H

•H Ό .* X Ό Ih Ό x x: <d e .e ai .e +j >1 ^ E t>i > >1 3 E" is 7 9101

Taulukon III tuloksista havaitaan, että keksinnön mukainen yhdiste vaikuttaa tehokkaammin aivoverenkiertoon kuin vertailuyhdisteet. Vertailuyhdisteellä 3a, joka on vertailuyhdisteistä aktiivisin, on kuitenkin voimakas 5 akuutti toksisuus sekä lyhyempi vaikutusaika kuin keksinnön mukaisella yhdisteellä. Täten voidaan sanoa, että keksinnön mukainen yhdiste on lääkeaineena parempi kuin vertailuyhdisteet (la - 3a).

Taulukon IV tuloksista havaitaan lisäksi, että 10 verrattaessa keksinnön mukaista yhdistettä vertailuyhdis-teeseen 3a intraduodenaalisessa annossa, keksinnön mukainen yhdiste havaitaan aktiivisemmaksi ja sillä on myös pitempi vaikutusaika.

Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan ihmisille 15 oraalisesti. Lääkkeen oraalista antamista varten kaavan I mukainen yhdiste, erityisesti sen happoadditiosuolat, formuloidaan tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi tai kapseleiksi, jotka sisältävät sopivat määrät rakeita tai jauheita, tavanomaisilla menetelmillä yhdessä lääkkeiden 20 tavallisten lisäaineiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista lääkkeiden lisäaineista ovat kantaja-aineet, kuten laktoosi, synteettinen alumiinisilikaatti, glukoosi ja mannitol i, hajoamista edistävät aineet, kuten karboksimetyy-liselluloosa ja natriumalginaatti, voiteluaineet, kuten 25 magnesiumstearaatti ja talkki, sekä sideaineet, kuten maissitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni.

Kaavan I mukaisen yhdisteen annos vaihtelee riippuen potilaan tilasta, kehon painosta, iästä jne. Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan yleensä joko kerran tai 30 2-3 kertaa päivässä, annoksen ollessa noin 0,01 - 1.0 mg/kg (vapaana emäksenä laskettuna) aikuiselle vuorokaudessa.

i9 791 01

Esimerkki 1 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-/bis(4-fluorife-nyyli)metyyli7piperatsiinidihydrokloridin valmistus (menetelmä A) 5 2,3,4-trimetoksibentsaldehydiä (42,1 g, 215 mil- limoolia) ja 61,9 g (215 millimoolia) bis(4-fluorifenyy-li)metyylipiperatsiinia sulatettiin öljyhauteella 100°C:ssa ja joukkoon lisättiin tipoittain 10 ml (265 millimoolia) muurahaishappoa. Seosta sekoitettiin samalla 10 lämmittäen 30 minuuttia ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Joukkoon lisättiin seos, joka sisälsi 40 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 400 ml etanolia, ja seos vä-kevöitiin alipaineessa. Lisättiin eetteriä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkoteytys 15 etanoli/eetteriseoksesta antoi 55,5 g (saanto 47,7 %) 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4^13( 4-fluorifenyyli )metyy-li^piperatsiinidihydrokloridia värittöminä kiteinä. Sulamispiste: hajosi noin 178°C:ssa.

NMR (DMS0-d6 ), S ppm: 3,0 - 3,7 (8H), 3,76 (3H, 20 s), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,68 (1H, leveä s) ja 6,7 - 8,2 (10H, m).

Alkuaineanalyysi C2 7 H3 0 F2 N2 03 . 2HC1: lie:

Laskettu: C 59,89 H 5,96 N 5,17

Saatu: C 59,89 H 6,14 N 5,22 25 Edellä saadut kiteet (sulamispiste: hajosivat 178°C:ssa) kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 214 - 218°C (hajosivat).

Toistamalla edellä esitetty menetelmä käyttäen 30 fumaarihappoa kloorivetyhapon asemesta, saatiin 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4-^bis( 4-fluorifenyyli Jmetyyli^piper-atsiinifumaraattia. Tämän yhdisteen ominaisuudet ja alkuaineanalyysi olivat seuraavanlaiset:

Muoto: värittömiä kiteitä 35 Sulamispiste: 220 - 224°C (hajosi) 20 7 9 1 01 NMR (DMSO-d6), & ppm: 2,1 - 2,8 (8H), 3,52 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,77 (6H, s), 4,35 (1H, s), 6,60 (2H, ε), 6.7 - 7,6 (10H, m) ja 11,30 (2H, leveä s).

Alkuaineanalyysi C2 7 H3 0 F2 N2 03 . C4 H4 04 : lie: 5 Laskettu: C 63,69 H 5,86 N 4,79

Saatu: C 63,73 H 5,93 N 4,87

Esimerkki 2 1-(2,3,4-trlmetokslbentsyyli)-4-/bis(4-fluorife-nyyli)metyyli^piperatsiinln valmistus 10 Esimerkissä 1 saatua 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)- 4-£bis( 4-f luorifenyyli )metyyli7piperatsiinidihydrokloridia (20,0 g; 36,9 millimoolia) lisättiin 100 ml:aan natrium-hydroksidin 20-%:ista vesiliuosta. Saatu öljymäinen tuote uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiker-15 ros kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 11,1 g 1 — ( 2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4-/bis(4-fluorifenyyli)me- s tyyli^piperatsiinia öljynä.

NMR (CDC13 ), 6 ppm: 2,2 - 2,7 (8H), 3,45 (2H, s), 20 3,79 (3H, s), 3,82 (6H, s), 4,17 (lH,s), 6,4 - 7,5 (10H, m).

Esimerkki 3 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4-^ίΞ( 4-f luorifenyyli )metyyli7piperatsiinidihydrokloridin valmistus 25 (menetelmä B) 1,3 g (6,0 millimoolia) 2,3,4-trimetoksibentsyyli-kloridia ^kts. julkaisu Monatsh., 95 (3) (1964), s. 942^, 1.7 g (5,9 millimoolia) bis(4-fluorifenyyli)metyylipiper-atsiinia ja 1,2 ml (8,6 millimoolia) trietyyliamiinia 30 kuumennettiin palautusjääähdyttäjää käyttäen 6 tuntia 50 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, pestiin vedellä ja kuivattiin kide-vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa. Saatuun öljymäiseen tuotteeseen lisät-35 tiin seos, joka sisälsi 2 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 2i 7 91 01 20 ml etanolia, ja seos väkevöitiin alipaineessa. Lisättiin eetteriä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkiteytys etanoli-eetteriseoksesta antoi 1,6 g 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-^bis(4-fluo-5 rifenyyli)metyyli/piperatsiinidihydrokloridia värittöminä kiteinä. Tuote osoitti samoja ominaisuusarvoja kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste.

Esimerkki 4 1 — ( 2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-/bis(4-fluorifenyy-10 li)metyyli/piperatsiniinidihydrokloridin valmistus (menetelmä C) 2,4 g (7,1 millimoolia) 2,3,4-trimetoksibentsyyli-piperatsiinidihydrokloridia, 1,8 g (7,5 millimoolia bis(4-fluorifenyyli)metyylikloridia £kts. julkaisu J. Chem. Soc. 15 Perkin II (1977), s. 1051^ ja 5,0 ml (36 millimoolia) trietyyliamiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 9 tuntia 80 mlrssa ksyleeniä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, pestiin vedellä ja kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin 20 haihdutettiin alipaineessa. Saatuun öljymäiseen tuotteeseen lisättiin seos, joka sisälsi 2 ml väkevää kloorivety-happoa ja 20 ml etanolia, ja seos väkevöitiin alipaineessa. Lisättiin eetteriä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkiteytys etanoli-eetteri-25 seoksesta antoi 0,85 g l-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-^bis(4-fluorifenyyli ) metyyli. Tpiperatsiinidihydrokloridia. Tuote osoitti samoja ominaisuusarvoja kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste.

Claims

22 791 01 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan (I) mukaisen 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli) -4-£Tbis (4-f lucrifenyy-5 li)metyyli7piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, r^rF H,CO _ J| -J 10 3 „3co-V^W Vn
3 HjCb fj ^ tunnettu siitä, että 15 a) kondensoidaan pelkistävästi bentsaldehydijohdan nainen, jolla on seuraava yleinen kaava (II) h3co H CO-k^-CHO UI)
20 H3C0
4-ZTsis (4-f luorifenyyli) metyyliJpiperatsiinin kanssa, jolla on seuraava yleinen kaava (III) 0F 25 / \ / ( (III) 30 tai b) kondensoidaan bentsyylihalogenidijohdannainen, jolla on seuraava yleinen kaava (IV) H3C0
35 Jk! <>L . x (iv) H 3 CO jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, 4-^bis(4-fluorifenyyli)- metyyli_7piperatsiinin kanssa, jolla on seuraava. yleinen kaava (III) 23 79101 /ir Cm O, 10 mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kondensoidaan bentsyylipiperatsiini, jolla on seuraava kaava (V) 13 -3 I ^ 1 N NH /\^V ^—/ Z^is-(4-fluorifenyyli)metyyli7halogenidin kanssa, jolla on 20 seuraava yleinen kaava (VI) F x (VI) 25 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja mahdollisesti muutetaan vaiheesta (a), (b) tai (c) saatu tuote sen happoadditio- suolaksi. 24 791 01