FI79101C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(2,3,4-trimetoxibensyl)-4-/bis(4- fluorfenyl)metyl/piperazin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(2,3,4-trimetoxibensyl)-4-/bis(4- fluorfenyl)metyl/piperazin. Download PDF

Info

Publication number
FI79101C
FI79101C FI851217A FI851217A FI79101C FI 79101 C FI79101 C FI 79101C FI 851217 A FI851217 A FI 851217A FI 851217 A FI851217 A FI 851217A FI 79101 C FI79101 C FI 79101C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
piperazine
fluorophenyl
methyl
bis
Prior art date
Application number
FI851217A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851217A0 (fi
FI79101B (fi
FI851217L (fi
Inventor
Hiroshi Ohtaka
Toshiro Kanazawa
Keizo Ito
Goro Tsukamoto
Original Assignee
Kanebo Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanebo Ltd filed Critical Kanebo Ltd
Publication of FI851217A0 publication Critical patent/FI851217A0/fi
Publication of FI851217L publication Critical patent/FI851217L/fi
Publication of FI79101B publication Critical patent/FI79101B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79101C publication Critical patent/FI79101C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 79101
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-,/&is( 4-fluorifenyyli Jmetyyli^piper-atsiinin valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen l-(2,3,4-trimetoksi-bentsyyli ) -4-£bis(4-fluorifenyyliJmetyyli^piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 10 valmistamiseksi 15 H3cb U Λ
Kaavan I mukainen yhdiste on käyttökelpoinen aivoverisuonisairauksien hoitoon.
Aivoverisuonisairaudet voidaan karkeasti luokitella 20 kallonsisäisiksi verenvuodoiksi, kuten aivojen sisäiseksi verenvuodoksi tai lukinkalvon alaiseksi verenvuodoksi, sekä aivoinfarkteiksi, kuten aivojen verisuonitukokseksi tai aivoveritulpaksi, ohimeneväksi paikalliseksi veret-tömyyskohtaukseksi sekä hypertensiiviseksi aivotaudiksi. 25 Näissä sairauksissa aivojen peruskudoksen infarkti tapahtuu verenvuodon, verisuonitukoksen, veritulpan jne. johdosta aivoissa ja johtaa glukoosin tai hapen vajaukseen, jotka ovat energian lähteenä hermosoluaktiviteetil-le. Tästä vajauksesta on tuloksena toiminnallisia ja or-30 gaanisia häiriöitä verettömissä alueissa. Niinpä lääkeet, jotka tuovat glukoosia ja happea verettömille alueille lisäämällä veren virtausta aivoissa, ovat tehokkaita näiden sairauksien hoitoa ja ehkäisyä silmälläpitäen.
Aikaisemmin on kliinisesti käytetty erilaisia lääk-35 keitä, kuten kinnaritsiinia, bensyklaanifumaraattia, syk- 2 79101 laanidelaattia ja kinepatsidimaleaattia tarkoituksena hoitaa näitä aivoverisuonisairauksia ja niihin liittyviä komplikaatioita, ehkäistä taudin uusiutuminen, parantaa niiden jälkivaikutuksia jne.
5 l-bentsyyli-4-bentshydryylipiperatsiini johdannaisia ja niiden terapeuttinen käyttö on jo kuvattu.
FR-patenttijulkaisu M1538 kuvaa l-bentsyyli-4-bentshydryylipiperatsiinin johdannaisia, joissa on 3,4-metyleenidioksiryhmä bentsyyliryhmässä, ja niiden käyttöä 10 verisuonten laajentamiseksi sepelvaltimon verenkierrossa. Erityisesti seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen dihydro-kloridia, jota yhdistettä tavallisesti kutsutaan nimellä medibadiini, käytetään tällä hetkellä kliinisesti.
/-λ ^ 0 US-patenttijulkaisu 3 868 377 esittää 1-bentsyyli-20 4-bentshydryylipiperatsiinin johdannaisia, joilla on seu-raavassa esitetty kaava, ja joissa on 4-hydroksyyliryhmä bentsyyliryhmässä, sekä niiden soveltuvuutta aivojen verenkierron häiriöiden hoitoon.
R_^Vv>ch2^>oh //V ^ (R = H tai Cl) 30 FR-patenttijulkaisu 1 303 080 kuvaa seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen, mutta ei esitä mitään tietoja sen lääketieteellisestä käyttökelpoisuudesta.
3 79101 "“is w ¢5 5
Julkaisussa GB-A-705 979 on kuvattu seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä
Z
jossa Y, Y' ja Υ" ovat vety, halogeeni, C1.4-alkyyli tai 15 Cj _ 4 -alkoksi, Z on vety tai Cx _ 4 -alkyyli, ja n on 1 Y:n ollessa halogeeni tai 1 tai 2 Y:n ollessa alkyyli tai alkoksi. Julkaisussa on mainittu yleisesti, että tietyillä piperatsiinijohdannaisilla, jotka ovat substituoituja typpiatomeissa, ts. asemissa 1 ja 4, on arvokkaita terä-20 peuttisia ominaisuuksia. Julkaisussa ei kuitenkaan ole mitään mainintaa yhdisteiden mahdollisesta verenkiertoa parantavasta vaikutuksesta.
DE-hakemusjulkaisussa 2 900 810 on kuvattu seuraavan kaavan mukainen yhdiste 25 p h° 30
Kyseisellä yhdisteellä ilmoitetaan olevan antidepressiivinen aktiivisuus. Verenkiertoa parantavasta vaikutuksesta ei ole mitään mainintaa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen käyttökelpoisia hap-35 poadditiosuoloja ovat esimerkiksi suolat epäorgaanisten 4 79101 happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon kanssa, ja orgaanisten happojen, kuten maleiini-hapon, fumaarihapon, meripihkahapon ja sitruunahapon kanssa.
5 Eläinkokeissa kaavan I mukaisen yhdisteen on ha vaittu osoittavan erinomaista tehoa lisätä aivojen verenkiertoa .
Esimerkiksi koiria käyttäen suoritetussa kokeessa kaavan I mukaisella yhdisteellä on havaittu pitkäaikaisem-10 pi ja voimakkaampi vaikutus aivoverenkierron lisäämiseen kuin kinnaritsiinilla £kts. Ther. Hungarica, 21 (1973), s. 140^, joka on yleinen aivoverisuonisairauksien hoitoon käytetty aine suonensisäisesti annettuna (kts. jäljempänä esitetty koe-esimerkki 1).
15 Keksinnön mukaisen yhdisteen on lisäksi havaittu suojaavan hiiriä samanaikaisesti suonensisäisesti annetun adrenaliinin ja kollageenin aikaansaaman tromboembolismin aiheuttamalta kuolemalta (kst. jäljempänä esitetty koe-esimerkki 2).
20 Kaavan I mukainen yhdiste on täten käyttökelpoinen aivoverisuonisairauksien parantamiseen (mukaan lukien terapeuttiset ja ehkäisevät lääkkeet).
Kaavan I mukaista yhdistettä valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavan kolmen menetelmän (menetelmät A, B 25 ja C) avulla.
5 79101
Menetelmä A
5 H CO (| ^
HjCoX^CHO * Η0\Χ (III)
H1C0 N J
F
(II)
F
io yyy
"3 ^1 ^ _>Y
. Il J N N-( ^ '—/ fT^i
Hico l! .J.
F
(I) 15
Menetelmässä A kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan kondensoimalla pelkistävästi (2,3,4-trimetoksi)-bentsaldehydi (II) fluoribentshydryylipiperatsiinin (III) 20 kanssa, kuten edellä on kaaviomaisesti esitetty.
Tämä reaktio voidaan suorittaa erilaisissa olosuhteissa, mutta seuraava menetelmä on edullinen yksinkertaisuutensa vuoksi. Erityisesti menetellään siten, että kaavan II mukainen bentsaldehydijohdannainen ja kaavan 25 III mukainen fluoribentshydryylipiperatsiini sulatetaan kuumentamalla liuotinta käyttämättä ja sen jälkeen konden-soidaan pelkistävästi lisäämällä muurahaishappoa. Tässä tapauksessa käytetään kaavan II mukaista bentsaldehydiä ekvimolaarinen määrä tai hiukan ylimäärin kaavan III mu-30 kaiseen piperatsiiniin nähden. Muurahaishappoa käytetään edullisesti määrä, joka on noin 1-3 moolia yhtä moolia kohti kaavan III mukaista piperatsiinia. Pelkistävä kon-densaatio suoritetaan välillä noin 100 - 150°C olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa yleensä noin 30 minuutis-35 ta noin 2 tuntiin.
6 79101
Menetelmä B
H-,CO. [I λ
5 + "OvC
3 B3C0 ‘IA r (IV) h3C0'Y^1 r~\ j<y
10 _» y^j>\L
H -.CO ^ Γχ 3 H. CO
J F
(I) 15 Kaavassa (IV) X tarkoittaa halogeeniatomia.
Menetelmässä B kondensoidaan 2,3,4-trimetoksibents-yylihalogenidi (IV) kaavan III mukaisen piperatsiinijoh-dannaisen kanssa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ylläolevan reaktiokaavion mukaisesti. Bentsyyli-20 halogenidijohdannaista käytetään ekvimolaarinen määrä tai hiukan ylimäärin piperatsiiniin (III) nähden. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimes-sa. Esimerkkejä liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, alifaattiset alkoholit, kuten 25 metanoli ja etanoli, ketonit, kuten asetoni ja metyyli-etyyliketoni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja diok-saani, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi ja tet-rakloorietaani, dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi.
Happoa sitova aine on edullisesti typpeä sisältävä 30 emäksinen yhdiste, esimerkiksi tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini ja tributyyliamiini, pyridiini, pikoliini ja kinoliini.
Reaktiolämpötila on 50°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja reaktioaika on yleensä noin 1-10 35 tuntia.
7 79101
Menetelmä C
_ 1' xl NH 4. X-T^ 5 H,CO''S^^ W V^, H3C0 l(xj ,vi1
F
(V)
f F
F
(I) 15 Kaavassa (VI) X on halogeeni.
Menetelmässä C kondensoidaan N-(2,3,4-trimetoksi-bentsyyli)piperatsiini (V) yleisen kaavan VI mukaisen fluoribentsyhydryylihalogenidin kanssa mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ylläolevan kaavion mukai-20 sesti. Yhdistettä (VI) käytetään ekvimolaarinen määrä tai hiukan ylimäärin yhdisteeseen (V) nähden. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa. Inertti orgaaninen liuotin ja happoa sitova aine voivat — olla samoja kuin edellä on esitetty menetelmän B yhteydes- 25 sä. Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktantteja lämpötilassa, joka on 50°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktioaika on yleensä 6-24 tuntia.
Edellä esitettyjen menetelmien avulla saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan edullisesti edellä mainituik-30 si happoadditiosuoloiksi ja eristetään reaktiotuotteesta ja puhdistetaan. Tarvittaessa voidaan suolat muuttaa vapaiksi emäksiksi tai muiksi erilaisiksi happoadditiosuo-: loiksi tavanomaisen menetelmän avulla.
Seuraavat farmakologiset kokeet osoittavat tämän 35 keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta.
8 79101
Koe-esimerkki 1
Aivoverenkiertoa parantava aktiviteetti (A) Koeyhdisteet: 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-^bis(4-fluorife-5 nyyli)metyyli^piperatsiinihydrokloridi (kaavan I mukainen yhdiste) 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-bentshydryylipiper-atsiinidihydrokloridimonohydraatti (FR-patenttijulkaisussa 1 303 080 esitetty vertailuyhdiste 1), jolla on seuraava 10 kaava CH3°N^i) — »2HC1* H-0 cn3o · VT*) 2 CH3 '—f 15 l-( 3,4-metyleenidioksibentsyyli)-4-bentshydryyli-piperatsiinidihydrokloridi (vertailuyhdiste 2, medibat-siinidihydrokloridi, joka on kuvattu FR-patentti julkaisussa M1538), jolla on seuraava kaava 20 tyXJ · 2HC1 25 l-kinnamyyli-4-bentshydryylipiperatsiini ^vertailu- yhdiste, kinnaritsiini, esitetty julkaisussa Ther. Hun-garica 21 (1973), s. 1407, jolla on seuraava kaava 30 /Γλ /v-y <[/_y-CH=CH-CH2-N^_ 9 79101 (B) Koemenetelmä
Aivoverenkiertoa parantava aktiviteetti mitattiin käyttämällä vertailukukuna nikamaverenkierron määrää.
Kumpaakin sukupuolta olevia koiria (kehon paino 5 11-18 kg; 4 koiraa ryhmää kohti) nukutettiin natriumpen- tobarbitaalilla (30 mg/kg suonensisäisenä injektiona), ja oikea nikamavaltimo eristettiin ympäröivistä kudoksista. Virtaussondi kiinnitettiin siihen ja yhdistettiin sähkömagneettiseen virtausmittariin (MFV-2100, valmistaja Nihon 10 Koden Co. Ltd.). Veren virtauksen määrä mitattiin jaksot-tain £kts. Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 3 (6) (1981), s. 397^.
Jokainen koeyhdiste liuotettiin 2-%:iseen viinihap-poliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetamidia, ja 15 annettiin oikeaan reisilaskimoon annoksen suuruuden ollessa 1 mg/kg.
C) Tulokset
Taulukko I esittää lisäykset (%:eina) nikamaveren-kierrossa määritettynä 0,5, 3, 5, 10 ja 20 minuutin kulut-20 tua jokaisen koeyhdisteen antamisen jälkeen.
10 791 01 I ---——— --- ! co
- CO CM
in
rH CO CM
O +l +1 +1 o -— CM I—I ο (0 v h in m o -μ co 3 h co co oo 3 ....
C rH in co co •H CM +1 +1 +1 E o +i O in cn (0 —' rH O * ^ *-
to Q) . O CM CM
to £ C IS rH
ο μ a) co U -rl 0) _ _______ U > X σι in
Φ -rl rH . . <Ti IS
•rl Ό ICO CO CM -
X μ ·Π CM rH τ* CO
C (0 m +1+1+1 +i
(DO G O co O
μ c a) ...
(1) <d to is in s s
> +j -H O CM rH
H to E rH
G (0 --------------- -------------------------- O 0) +i +J in co co X ·η c . . σι Λ! 0 C (0 M»inv in
3 > a) CM H VO rH
H -H c C CO +1 +1 +1 +1
3 (0 Ή Φ cOCMin IS
(0 1(0 CD ... .
Eh ' ' μ CM σν CO <<
<#> :(0 Λ! O CO rH CO
s— lid ICO rH
e :(0 ------ ------ ..... - ------------------- to -μ h m o cm cm >h « ....
ltd to (d M1 O CO CO
to 1) a; in CM CM rH rH
•μ x ή . +ι +ι +ι +ι
»J —r < I o OC CO VO CO
in in o in en s in co 0)
+-> G I rH I CM I
(0 :0 C 3 3 μ>
•H GOJOJrHCdrHa) -H
ό cc+j-h+j-h+j μ
Λ -H -H to (d CO cd to cd -H
>H CO Cd -rl +-> -rl +-> ·μ CC
ο) * το μ ό μ ό c -h o <d 3 .c a) .c a) .c -h -h x, « ε >h > Sh > :* «to 11 79101
Koe-esimerkki 2
Suojausaktiviteetti tromboembolismin aiheuttamaa kuolemaa vastaan (A) Koeyhdisteet 5 Käytettiin keksinnön mukaista yhdistettä sekä ver- tailuyhdisteitä 1 ja 2.
(B) Koemenetelmä
Jokainen koeyhdiste liuotettiin tai suspendoitiin l-%:iseen arabikumiliokseen ja annettiin oraalisesti ddY-10 kantaa oleville urospuolisille hiirille (kehon paino 18-25 g; 5 eläintä ryhmää kohti). Tuntia myöhemmin ruiskutettiin häntälaskimoon samanaikaisesti kollageeniä (400 pg/kg) ja adrenaliinia (50 pg/kg) ja eläinten eloonjäämistä tarkkailtiin. Annos, joka tarvittiin suojaamaan kol-15 lageenin ja adrenaliinin aiheuttamalta kuolemalta 50-%risesti (ED50) määritettiin probit-menetelmällä ^kts. julkaisu The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Voi. 225 (1983), s. 577- (C) Tulokset 20 Tulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
Koeyhdiste EDS 0 25 Keksinnön mukainen yhdiste 7,7
Vertailuyhdiste 1 55,4
Vertailuyhdiste 2 44,7
Koe-esimerkki 3 30 Akuutti myrkyllisyys ddY-kantaa olevat urospuoliset hiiret (kehon paino 18 - 22 g; 5 eläintä ryhmää kohti) pidettiin paastossa 24 tuntia. Sen jälkeen annettiin keksinnön mukaista yhdistettä oraalisesti ja akuutin myrkyllisyyden arvot (LD50) 35 määritettiin.
12 79101
Yhdiste liuotettiin tai suspendoitiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetami-dia, ja annettiin oraalisesti eläimille. Eläinten lukumäärästä, jotka kuolivat 7 päivän aikana, laskettiin ld5 0 -5 arvot käyttämällä Weil'in menetelmää. Koeyhdisteen LD50-arvoksi saatiin 300 mg/kg.
Edellä esitetyt farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on pitempiaikainen ja voimakkaampi aktiviteetti parantaa 10 aivojen verenkiertoa ja suojata tromboembolismin aiheuttamaa kuolemaa vastaan kuin kinnaristiinillä tai aikaisemmassa kirjallisuudessa esitetyillä yhdisteillä (vertailu-yhdisteet 1 ja 2).
Vertailukoe 1 15 Vaikutus aivoverenkiertoon Tässä kokeessa käytettiin keksinnön mukaista yhdistettä hydrokloridisuolana sekä vertailuyhdisteinä US-pa-tenttijulkaisussa 3 868 377 kuvattua l-(4-hydroksibents-yyli)-4-(4-klooribentshydryyli)piperatsiini-dihydroklori-20 dia (vertailuyhdiste la), julkaisussa GB-A-705 979 kuvattua 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-bentshydryylipiperatsii-ni-dihydrokloridia (vertailuyhdiste 2a) sekä DE-hakemus-julkaisussa 2 900 810 kuvattua l-(4-hydroksibentsyyli)-4-£bis( 4-fluorifenyyli)metyyli7piperatsiinia (vertailuyh-25 diste 3a).
Tutkittavien yhdisteiden aivoverenkiertoa lisäävä aktiivisuus mitattiin käyttäen indeksinä nikamavaltimon läpi virtaavaa verimäärää. Sekä uros- että naaraspuolisia Mongrel-koiria (paino 11 - 18 kg; 4 kussakin ryhmässä) 30 nukutettiin natriumpentobarbitaalilla (30 mg/kg, i.v.), ja oikea nikamavaltimo eristettiin ympäröivästä kudoksesta. Siihen kiinnitettiin verivirtausmittari, ja tämä yhdistettiin sähkömagneettiseen virtausmittariin (MFV-2100, Nihon Koden Co. Ltd.). Verivirtauksen määrä mitattiin 13 791 01 ajoittain £Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 3 (1981), n:o 6, s. 397^.
Kukin tutkittava yhdiste liuotettiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetami-5 dia, ja sitä annettiin oikeaan resisilaskimoon annoksena 1 mg/kg.
Kokeen tulokset on esitetty taulukossa III.
Vertailukoe 2
Akuutti toksisuus 10 Tässä kokeessa käytettiin keksinnön mukaista yhdis tettä ja vertailuesimerkkinä edellä mainittua vertailuyh-distettä 3a.
Akuutin toksisuuden määrittämiseksi ddY-kannan urospuolisia hiiriä (paino 17 - 22 g; 5 kussakin ryhmässä) 15 pidettiin paastossa 24 tuntia. Sen jälkeen kumpaakin tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta koe-eläimille, ja toksisuusarvot (LD50) määritettiin.
Kumpikin yhdiste liuotettiin tai suspendoitiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyy-20 liasetamidia, ja ne annettiin tässä muodossa suun kautta eläimille. Niiden eläinten lukumäärän perusteella, jotka kuolivat 7 päivän kuluessa, laskettiin LD50-arvot Weil'in menetelmällä.
Tulokset on esitetty taulukossa III.
14 791 01
f ° S
‘HP o * CO ,Η
+->10 in 0> III
+> Ή Q * ' P CO iJ \ 3 X o> .* o p.
< -p — ------- co
m - I
r-ι o' o +i +i
CM .H O O CO O
(0 in co ¢0 co cm (0 ------------------------ --- 0) i—I co co - πI co * co
J* H - - CO
P CM CO rH i—I CO
(0 (do +i +1+1 +i +i +> +-> '—I O r+C^cDO' (+ ¢0 v ' » * *.
-H O O CO O rH CM
> C 00 d’ -H G -----------------------
(+(0 O' CO CM
Q) ^ * - CO *· O· > a) c co m v oo
£ (1) CM H CM Γ+ CO
G U a) m +l +l +i +1 +! O -h Ο o' in in o ε > x - - >· - Η ·Η :(0 C-- O CO Ο H +-> Ό :(0 O CM in r+
H iH M rH rH
H (0(0 ---------------— ----------- > T3 tn co co cd O (0 C (0 *. s o ' λ: ε g c ^ cd ^ o m
JnC (0 +-> -Η (N 1—I in CM *H
P X CO a) 00 +1 +( +1 +1 +1 rH-iH +J CD (N CO iH C- P G +1 +-> - - (0 P CM CM CM O'
Eh^op o co .h in co <#> > G Ή — (+ ·Η ------------------- co ε uo co -h ^ in v cr» co cm >i X - ^ - - ts :(0 CO (0 Ο Γ+ in O ' 00
(0 (D x +1 r+rHlDrH
H .ii -H O' +1 +1 +1 +1
v O' CD CO CD
m - O' Cf (D H in
co CO O CD
rH
a> +J (0 (0 (0 CO H N CO Ή
H I G
Ό G C P -H
JO :0 Q) CU rH a) -H
>1 C C -P -H +> (0 -Η -Η Ή CO (0 CA -μ
+-> CO (0 -Η μ -H -H
co x x το μ ό μ a) <d p ,c o) jo ίο ^ x. ε >1 > tn c c
•H
is 79101
Vertailuesimerkki 3
Aivoverenkiertoa lisäävä aktiivisuus määritettynä intraduodenaalisella annolla (i.d.) Tässä kokeessa käytettiin tutkittavina yhdisteinä 5 edellä mainittua keksinnön mukaista yhdistettä sekä ver-tailuyhdisteenä edellä mainittua vertailuyhdistettä 3a.
Tutkittavien yhdisteiden aivoverenkiertoa lisäävä aktiivisuuus mitattiin käyttäen indeksinä nikamavaltimon läpi virtaavaa verimäärää. Tutkittavat yhdisteet liuotet-10 tiin 2-%:iseen viinihappoliuokseen, joka sisälsi 20 % dimetyyliasetamidia, ja ne annettiin intraduodenaalisesti sekä uros- että naaraspuolisille mongrel-koirille (paino 10 - 17 kg; 4 tai 5 kussakin ryhmässä) annoksena 10 mg/kg.
Tulokset on esitetty taulukossa IV.
ie 79101
^ ID
• es in
Ό 00 rH
• +l +l p h in o n O ' ^ λ;
Di σ' es σ .μ X CO lO fö \_________ i—I -n '-'Dl O ~ e#> ε v — i£) ^
O (S iH
(0 rH +1+1 en ^ in σ co o v v <D <0 vo σ
CO +> lO lO
X tn -h 3 o --------- (0 e co ^ PC v (h to in σ
H CO rH
> 0) C +1+1 h x: 0) co in M U 0) o * d) -h +> co in σ > > CO M·
H "H tH
C Ό Ό — ------------- --------- > OM £J vd ^ h e to tn v H Ό ^
O +> C (0 rH
X H (0 C +1+1 X (0 +> -rt O CO 'd*
3 > CO 0) (N VV
H (0 +> ID ID
3 S +1 +> CS ^
(0 (0 3 tH
Eh X O 3 ------------
•H > C O CS
C +1 -H VV
ro ε m c^.
CO -H w in rH
>1 X +1+1 so co ro o o t>
CO Q) X rH VV
•H Ä -H CS CO
►3 -w_<__σ___es C m ^ ro ro e i eo > sd e ro ro e 0) Q) H Q) +-> 0) e C +> -H +j
P +> -H -H CO ro CO
H CO CO (0 -H +> -H
X -H X X Ό »H TD
+> TD 0) 3 JD Q) £ ex: x ε >i > >1 E-ι >i 17 791 01 • ti o
Ό O 00 (N
• ti +1 +1 H CM σ' 00 s in ti
O) (N rH
X H
\--—----
O) [S <N
^ E ' <#> CJi O'-
— O 00 (N
rH O +1+1 (0 ^ r-l 00 ti 03 CM ' oi to o m
Q) +J in H
m oi ή X 0 ------------------- CC Ή «n (0 C ' +J (0 rH σι
μ ti OM
•rl — C +1 +1 >0) αΐ o σι o •rl Xl Q) CO »
M iH +J rH [VO
dl -h οι in oo > > -H 1-1 •H Ό --- CO .C o m 0 in >i ' g (0 cm m
rl *0 ^ ti OM
+j c to o +i+i
H (0 Cin CM VO
(0 +> -rl i—I * *· >cfi Q) m eri (0 +j m 00 E +l -P Ή (0 e------ X o 3 ti en rl > C ' C μ -h m cm
(0 E 00 CM
03 -H O +1+1 _ >«, x OM en ti (rt ID II) (0 rH ' " o oi a) x oo o ^ -h λ; -h [sm
T> J — < rH
(ti *Γ"1 , _ __ __ h e m ti o " ^ X e I oo 3 (0 :0 C 3 r+ >0) CQJQJHQ) p to-μ cc-μ-Η-μ
rt +j 03 -H -H M (0 W
Ph 4-> -H 01 (0 -H 4-> -H
•H Ό .* X Ό Ih Ό x x: <d e .e ai .e +j >1 ^ E t>i > >1 3 E" is 7 9101
Taulukon III tuloksista havaitaan, että keksinnön mukainen yhdiste vaikuttaa tehokkaammin aivoverenkiertoon kuin vertailuyhdisteet. Vertailuyhdisteellä 3a, joka on vertailuyhdisteistä aktiivisin, on kuitenkin voimakas 5 akuutti toksisuus sekä lyhyempi vaikutusaika kuin keksinnön mukaisella yhdisteellä. Täten voidaan sanoa, että keksinnön mukainen yhdiste on lääkeaineena parempi kuin vertailuyhdisteet (la - 3a).
Taulukon IV tuloksista havaitaan lisäksi, että 10 verrattaessa keksinnön mukaista yhdistettä vertailuyhdis-teeseen 3a intraduodenaalisessa annossa, keksinnön mukainen yhdiste havaitaan aktiivisemmaksi ja sillä on myös pitempi vaikutusaika.
Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan ihmisille 15 oraalisesti. Lääkkeen oraalista antamista varten kaavan I mukainen yhdiste, erityisesti sen happoadditiosuolat, formuloidaan tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi tai kapseleiksi, jotka sisältävät sopivat määrät rakeita tai jauheita, tavanomaisilla menetelmillä yhdessä lääkkeiden 20 tavallisten lisäaineiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista lääkkeiden lisäaineista ovat kantaja-aineet, kuten laktoosi, synteettinen alumiinisilikaatti, glukoosi ja mannitol i, hajoamista edistävät aineet, kuten karboksimetyy-liselluloosa ja natriumalginaatti, voiteluaineet, kuten 25 magnesiumstearaatti ja talkki, sekä sideaineet, kuten maissitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni.
Kaavan I mukaisen yhdisteen annos vaihtelee riippuen potilaan tilasta, kehon painosta, iästä jne. Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan yleensä joko kerran tai 30 2-3 kertaa päivässä, annoksen ollessa noin 0,01 - 1.0 mg/kg (vapaana emäksenä laskettuna) aikuiselle vuorokaudessa.
i9 791 01
Esimerkki 1 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-/bis(4-fluorife-nyyli)metyyli7piperatsiinidihydrokloridin valmistus (menetelmä A) 5 2,3,4-trimetoksibentsaldehydiä (42,1 g, 215 mil- limoolia) ja 61,9 g (215 millimoolia) bis(4-fluorifenyy-li)metyylipiperatsiinia sulatettiin öljyhauteella 100°C:ssa ja joukkoon lisättiin tipoittain 10 ml (265 millimoolia) muurahaishappoa. Seosta sekoitettiin samalla 10 lämmittäen 30 minuuttia ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Joukkoon lisättiin seos, joka sisälsi 40 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 400 ml etanolia, ja seos vä-kevöitiin alipaineessa. Lisättiin eetteriä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkoteytys 15 etanoli/eetteriseoksesta antoi 55,5 g (saanto 47,7 %) 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4^13( 4-fluorifenyyli )metyy-li^piperatsiinidihydrokloridia värittöminä kiteinä. Sulamispiste: hajosi noin 178°C:ssa.
NMR (DMS0-d6 ), S ppm: 3,0 - 3,7 (8H), 3,76 (3H, 20 s), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,68 (1H, leveä s) ja 6,7 - 8,2 (10H, m).
Alkuaineanalyysi C2 7 H3 0 F2 N2 03 . 2HC1: lie:
Laskettu: C 59,89 H 5,96 N 5,17
Saatu: C 59,89 H 6,14 N 5,22 25 Edellä saadut kiteet (sulamispiste: hajosivat 178°C:ssa) kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 214 - 218°C (hajosivat).
Toistamalla edellä esitetty menetelmä käyttäen 30 fumaarihappoa kloorivetyhapon asemesta, saatiin 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4-^bis( 4-fluorifenyyli Jmetyyli^piper-atsiinifumaraattia. Tämän yhdisteen ominaisuudet ja alkuaineanalyysi olivat seuraavanlaiset:
Muoto: värittömiä kiteitä 35 Sulamispiste: 220 - 224°C (hajosi) 20 7 9 1 01 NMR (DMSO-d6), & ppm: 2,1 - 2,8 (8H), 3,52 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,77 (6H, s), 4,35 (1H, s), 6,60 (2H, ε), 6.7 - 7,6 (10H, m) ja 11,30 (2H, leveä s).
Alkuaineanalyysi C2 7 H3 0 F2 N2 03 . C4 H4 04 : lie: 5 Laskettu: C 63,69 H 5,86 N 4,79
Saatu: C 63,73 H 5,93 N 4,87
Esimerkki 2 1-(2,3,4-trlmetokslbentsyyli)-4-/bis(4-fluorife-nyyli)metyyli^piperatsiinln valmistus 10 Esimerkissä 1 saatua 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)- 4-£bis( 4-f luorifenyyli )metyyli7piperatsiinidihydrokloridia (20,0 g; 36,9 millimoolia) lisättiin 100 ml:aan natrium-hydroksidin 20-%:ista vesiliuosta. Saatu öljymäinen tuote uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiker-15 ros kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 11,1 g 1 — ( 2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4-/bis(4-fluorifenyyli)me- s tyyli^piperatsiinia öljynä.
NMR (CDC13 ), 6 ppm: 2,2 - 2,7 (8H), 3,45 (2H, s), 20 3,79 (3H, s), 3,82 (6H, s), 4,17 (lH,s), 6,4 - 7,5 (10H, m).
Esimerkki 3 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli )-4-^ίΞ( 4-f luorifenyyli )metyyli7piperatsiinidihydrokloridin valmistus 25 (menetelmä B) 1,3 g (6,0 millimoolia) 2,3,4-trimetoksibentsyyli-kloridia ^kts. julkaisu Monatsh., 95 (3) (1964), s. 942^, 1.7 g (5,9 millimoolia) bis(4-fluorifenyyli)metyylipiper-atsiinia ja 1,2 ml (8,6 millimoolia) trietyyliamiinia 30 kuumennettiin palautusjääähdyttäjää käyttäen 6 tuntia 50 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, pestiin vedellä ja kuivattiin kide-vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa. Saatuun öljymäiseen tuotteeseen lisät-35 tiin seos, joka sisälsi 2 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 2i 7 91 01 20 ml etanolia, ja seos väkevöitiin alipaineessa. Lisättiin eetteriä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkiteytys etanoli-eetteriseoksesta antoi 1,6 g 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-^bis(4-fluo-5 rifenyyli)metyyli/piperatsiinidihydrokloridia värittöminä kiteinä. Tuote osoitti samoja ominaisuusarvoja kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste.
Esimerkki 4 1 — ( 2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-/bis(4-fluorifenyy-10 li)metyyli/piperatsiniinidihydrokloridin valmistus (menetelmä C) 2,4 g (7,1 millimoolia) 2,3,4-trimetoksibentsyyli-piperatsiinidihydrokloridia, 1,8 g (7,5 millimoolia bis(4-fluorifenyyli)metyylikloridia £kts. julkaisu J. Chem. Soc. 15 Perkin II (1977), s. 1051^ ja 5,0 ml (36 millimoolia) trietyyliamiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 9 tuntia 80 mlrssa ksyleeniä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, pestiin vedellä ja kuivattiin kidevedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin 20 haihdutettiin alipaineessa. Saatuun öljymäiseen tuotteeseen lisättiin seos, joka sisälsi 2 ml väkevää kloorivety-happoa ja 20 ml etanolia, ja seos väkevöitiin alipaineessa. Lisättiin eetteriä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkiteytys etanoli-eetteri-25 seoksesta antoi 0,85 g l-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)-4-^bis(4-fluorifenyyli ) metyyli. Tpiperatsiinidihydrokloridia. Tuote osoitti samoja ominaisuusarvoja kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste.

Claims (5)

  1. 22 791 01 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan (I) mukaisen 1-(2,3,4-trimetoksibentsyyli) -4-£Tbis (4-f lucrifenyy-5 li)metyyli7piperatsiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, r^rF H,CO _ J| -J 10 3 „3co-V^W Vn
  2. 3 HjCb fj ^ tunnettu siitä, että 15 a) kondensoidaan pelkistävästi bentsaldehydijohdan nainen, jolla on seuraava yleinen kaava (II) h3co H CO-k^-CHO UI)
  3. 20 H3C0
  4. 4-ZTsis (4-f luorifenyyli) metyyliJpiperatsiinin kanssa, jolla on seuraava yleinen kaava (III) 0F 25 / \ / ( (III) 30 tai b) kondensoidaan bentsyylihalogenidijohdannainen, jolla on seuraava yleinen kaava (IV) H3C0
  5. 35 Jk! <>L . x (iv) H 3 CO jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, 4-^bis(4-fluorifenyyli)- metyyli_7piperatsiinin kanssa, jolla on seuraava. yleinen kaava (III) 23 79101 /ir Cm O, 10 mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kondensoidaan bentsyylipiperatsiini, jolla on seuraava kaava (V) 13 -3 I ^ 1 N NH /\^V ^—/ Z^is-(4-fluorifenyyli)metyyli7halogenidin kanssa, jolla on 20 seuraava yleinen kaava (VI) F x (VI) 25 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja mahdollisesti muutetaan vaiheesta (a), (b) tai (c) saatu tuote sen happoadditio- suolaksi. 24 791 01
FI851217A 1984-03-30 1985-03-26 Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(2,3,4-trimetoxibensyl)-4-/bis(4- fluorfenyl)metyl/piperazin. FI79101C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59064464A JPS60222472A (ja) 1984-03-30 1984-03-30 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
JP6446484 1984-03-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851217A0 FI851217A0 (fi) 1985-03-26
FI851217L FI851217L (fi) 1985-10-01
FI79101B FI79101B (fi) 1989-07-31
FI79101C true FI79101C (fi) 1989-11-10

Family

ID=13258978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851217A FI79101C (fi) 1984-03-30 1985-03-26 Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(2,3,4-trimetoxibensyl)-4-/bis(4- fluorfenyl)metyl/piperazin.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4663325A (fi)
EP (1) EP0159566B1 (fi)
JP (1) JPS60222472A (fi)
AT (1) ATE31411T1 (fi)
CA (1) CA1248110A (fi)
DE (1) DE3561199D1 (fi)
ES (3) ES8702393A1 (fi)
FI (1) FI79101C (fi)
GR (1) GR850787B (fi)
NO (1) NO163185C (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61161272A (ja) * 1985-01-11 1986-07-21 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
JPS62277370A (ja) * 1986-02-04 1987-12-02 Terumo Corp ジエン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
FR2614021B1 (fr) * 1987-04-14 1991-03-01 Andre Buzas Derives de la 1-((1,1-diphenyl)-1-alcenyl)-piperazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE4108527A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Basf Ag Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung
AU646926B2 (en) * 1991-03-20 1994-03-10 Duphar International Research B.V. Alkylenedioxyphenyl ether derivatives having anti-ischaemic, memory enhancing and anti-convulsive activity
ATE199716T1 (de) * 1993-12-08 2001-03-15 Alcon Lab Inc Verbindungen die sowohl starke calcium- antagonistische und antioxydatieve aktivitaet haben und deren verwendung als zellschuetzende mittel.
PT1051973E (pt) * 1998-01-29 2004-11-30 Akzo Nobel Nv Agentes de melhoramento da circulacao optica papilar
RU2204556C2 (ru) * 2001-06-18 2003-05-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт" Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
US7403561B2 (en) 2003-04-04 2008-07-22 Avid Technology, Inc. Fixed bit rate, intraframe compression and decompression of video
US7433519B2 (en) 2003-04-04 2008-10-07 Avid Technology, Inc. Bitstream format for compressed image data
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
NZ577031A (en) * 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US20060205727A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Wayne Kaesemeyer Combination therapy for endothelial dysfunction, angina and diabetes
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513660A (ja) * 2005-10-26 2009-04-02 旭化成ファーマ株式会社 肺動脈性高血圧の治療用併用療法におけるファスジル
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CN101622243B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
CN102936233B (zh) * 2012-11-16 2016-01-20 葛长乐 一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐晶型
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN107636792B (zh) * 2015-10-20 2019-05-14 韩国标准科学研究院 易于位置调节的电子显微镜用电子枪及包括其的电子显微镜
CN109666008A (zh) * 2018-12-31 2019-04-23 辰欣药业股份有限公司 一种盐酸洛美利嗪的合成方法
RS66416B1 (sr) 2019-01-18 2025-02-28 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB705979A (en) * 1951-03-22 1954-03-24 Henri Morren 1.4-aralkyl piperazines and process for the preparation thereof
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
FR1303080A (fr) * 1961-07-25 1962-09-07 Science Union Et Compagnie Soc Pipérazines disubstituées
NL7306771A (fi) * 1972-06-02 1973-12-04
DE2900810A1 (de) * 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
FI851217A0 (fi) 1985-03-26
CA1248110A (en) 1989-01-03
ES556980A0 (es) 1988-01-01
FI79101B (fi) 1989-07-31
GR850787B (fi) 1985-11-25
US4663325A (en) 1987-05-05
EP0159566B1 (en) 1987-12-16
ATE31411T1 (de) 1988-01-15
NO163185C (no) 1990-04-18
ES556981A0 (es) 1988-01-01
NO851298L (no) 1985-10-01
EP0159566A1 (en) 1985-10-30
DE3561199D1 (en) 1988-01-28
ES8801236A1 (es) 1988-01-01
FI851217L (fi) 1985-10-01
JPS60222472A (ja) 1985-11-07
ES541728A0 (es) 1987-01-01
ES8801237A1 (es) 1988-01-01
JPH0313232B2 (fi) 1991-02-22
ES8702393A1 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79101C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(2,3,4-trimetoxibensyl)-4-/bis(4- fluorfenyl)metyl/piperazin.
CA1199918A (en) 2-¬4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl|-acetic acids and their amides
US3299067A (en) 2-[1&#39;-(benzyl and phenyl)-4&#39;-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
CA1238636A (en) Piperazine derivatives and their acid addition salts
JPH0647586B2 (ja) １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体
US3272824A (en) 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
AU568087B2 (en) Heteroaryl substituted aminomethyl benzene derivatives
FI84827C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat.
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
Boissier et al. Synthesis and pharmacological study of new piperazine derivatives. I. Benzylpiperazines
PT95902B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piridazina uteis como ligandos dos receptores colinergicos
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US2820817A (en) Oxygenated indan compounds and method of making the same
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
CA1185604A (en) Phenethanolamine derivatives
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
HU196196B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FI63566C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
US3180867A (en) Piperazine derivatives
PT617027E (pt) Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem
US3925384A (en) 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
US4666924A (en) Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity
IE902551A1 (en) Substituted 2-imino-3-alkylbenzothiazolines and their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: AKZO NOBEL N.V.

MA Patent expired