CN109666008A - 一种盐酸洛美利嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种盐酸洛美利嗪的合成方法。所述合成方法具体步骤为：1)2,3,4‑三甲氧基苯氯苄和1‑Boc‑哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪；2)1‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'‑二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪；3)1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。与现有技术相比，本发明所述的盐酸洛美利嗪的合成方法原料便宜，来源广泛，条件温和，且收率较高，化学纯度较高，处理简单，不需要精制。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸洛美利嗪的合成方法。
背景技术
盐酸洛美利嗪分子式为C27H32F2N2O3Cl2，白色或类白色结晶性粉末；无臭，具引湿性。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在水或0.1mol/L盐酸溶液中极微解溶。盐酸洛美利嗪于1999年首先在日本上市,与盐酸氟桂利嗪(flunarizinedihydrochloride,西比灵)相比,具有高选择性扩张脑血管,并减小锥体外系副作用的特点。盐酸洛美利嗪是一种钙拮抗型偏头痛治疗药，属于第三代取代哌嗪类脑血管扩张药。主要通过钙通道阻滞而发挥作用，本品能显著扩张脑血管,从而缓解由脑血管收缩而引起的偏头痛。
盐酸洛美利嗪，其结构如下：
文献Synthesis，(12)，1989-1991：2010采用2,3,4-三甲氧基溴苄与1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪进行反应，再经过硅胶柱分离。由于要用到硅胶柱分离除杂，不适合工业化生产。文献中国药物化学杂志，第13卷，第5期，297～298：以4-双苯基甲醇为起始原料,最后与2,3,4-三甲氧基苯甲醛经过Leuckart-Wallach反应得到。该路线较长，且收率比较低。文献中国医药工业杂志，2015,46(2)，117～119：双(4-氟苯基)甲基酮经还原、氯代、取代等反应得到盐酸洛美利嗪，该路线后处理繁琐，且会产生大量酸性的废水废气，污染环境。此外，其中一步反应需要较高的温度，条件不温和。文献Radioisotopes，37(5)，265-8，1988：将2,3,4-三甲氧基苯甲醛和4,4-二氟苯甲基哌嗪加热到150℃熔融，再滴加甲酸反应，成盐收率在50％左右，该工艺需加热温度较高，反应条件不温和，且收率较低。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种原料易得，反应条件温和，成本比较低，化学纯度较高、收率较高的盐酸洛美利嗪的合成方法。
本发明所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述合成方法具体步骤为：
1)2,3,4-三甲氧基苯氯苄和1-Boc-哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；
2)1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'-二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；
3)1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。
本发明所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述步骤1)为：将2,3,4-三甲氧基苯氯苄0.1mol用200mL甲醇溶解，然后加入1-Boc-哌嗪0.12mol和2mol/L的氢氧化钠溶液25ml，在35℃～45℃条件下搅拌4h，然后滴加加入1mol/L的盐酸溶液100ml，控温35℃～45℃搅拌2h，然后减压浓缩掉甲醇，再加入100ml纯化水，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7～8，析出固体，将固体抽滤，滤饼用纯化水50ml淋洗2次，然后将滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥8～10h，得到目标产物1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪。
本发明所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述步骤2)为：将1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪0.09mol用200mL甲醇溶解，然后加入4,4'-二氟二苯甲基氯0.09mol和三乙胺0.18mol，在65℃～75℃条件下搅拌10h，然后降温至40℃～50℃，控温40～50℃减压浓缩至无馏分，得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品。
本发明所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述步骤3)为：将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品0.09mol用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在40℃～50℃条件下搅拌2h，然后控温40℃～50℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚，控温0～15℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l0～15℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在35～45℃、真空度≥0.06MPa的条件下干燥8～10h，得到目标产物盐酸洛美利嗪。
与现有技术相比，本发明所述的盐酸洛美利嗪的合成方法原料便宜，来源广泛，条件温和，且收率较高，化学纯度较高，处理简单，不需要精制。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的盐酸洛美利嗪的合成方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
盐酸洛美利嗪的合成路线
1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪的制备
将2,3,4-三甲氧基苯氯苄(21.7g，0.1mol)用200mL甲醇溶解，然后加入1-Boc-哌嗪(22.4g，0.12mol)和2mol/L的氢氧化钠溶液25ml，在35℃～45℃条件下搅拌4h，然后滴加加入1mol/L的盐酸溶液100ml，控温35℃～45℃搅拌2h，然后减压浓缩掉甲醇，再加入100ml纯化水，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7～8，析出固体，将固体抽滤，滤饼用纯化水50ml淋洗2次，然后将滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥8～10h，得到目标产物1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪24.5g，收率为92.1％。
1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪的制备
将1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪(24.0g，0.09mol)用200mL甲醇溶解，然后加入4,4'-二氟二苯甲基氯(21.5g，0.09mol)和三乙胺(18.2g，0.18mol)，在65℃～75℃条件下搅拌10h，然后降温至40℃～50℃，控温40～50℃减压浓缩至无馏分，得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品。
盐酸洛美利嗪的制备
将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45℃条件下搅拌2h，然后控温45℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚，控温10℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l3℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在40℃、真空度-(≥0.06MPa)的条件下干燥9h，得到目标产物盐酸洛美利嗪34.9g，两步收率为71.6％。
实施例2
前述步骤与实施例1相同，成盐时将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45℃条件下搅拌2h，然后控温45℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚以及柴胡炔醇C2.5g，控温10℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l3℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在40℃、真空度-(≥0.06MPa)的条件下干燥9h，得到目标产物盐酸洛美利嗪36.7g，两步收率为75.3％。
实施例3
前述步骤与实施例1相同，成盐时将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45℃条件下搅拌2h，然后控温45℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚以及柴胡炔醇A2.5g，控温10℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l3℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在40℃、真空度-(≥0.06MPa)的条件下干燥9h，得到目标产物盐酸洛美利嗪42.6g，两步收率为87.4％。
实施例4
前述步骤与实施例1相同，成盐时将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45℃条件下搅拌2h，然后控温45℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚以及柴胡炔醇2.5g，控温10℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l3℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在40℃、真空度-(≥0.06MPa)的条件下干燥9h，得到目标产物盐酸洛美利嗪31.3g，两步收率为64.2％。
Claims (4)
1.一种盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体步骤为：
1)2,3,4-三甲氧基苯氯苄和1-Boc-哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；
2)1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'-二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；
3)1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。
2.根据权利要求1所述盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤1)为：将2,3,4-三甲氧基苯氯苄0.1mol用200mL甲醇溶解，然后加入1-Boc-哌嗪0.12mol和2mol/L的氢氧化钠溶液25ml，在35℃～45℃条件下搅拌4h，然后滴加加入1mol/L的盐酸溶液100ml，控温35℃～45℃搅拌2h，然后减压浓缩掉甲醇，再加入100ml纯化水，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7～8，析出固体，将固体抽滤，滤饼用纯化水50ml淋洗2次，然后将滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥8～10h，得到目标产物1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪。
3.根据权利要求1所述盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤2)为：将1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪0.09mol用200mL甲醇溶解，然后加入4,4'-二氟二苯甲基氯0.09mol和三乙胺0.18mol，在65℃～75℃条件下搅拌10h，然后降温至40℃～50℃，控温40～50℃减压浓缩至无馏分，得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品。
4.根据权利要求1所述盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤3)为：将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品0.09mol用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在40℃～50℃条件下搅拌2h，然后控温40℃～50℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚，控温0～15℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l0～15℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在35～45℃、真空度≥0.06MPa的条件下干燥8～10h，得到目标产物盐酸洛美利嗪。
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