CN105175359A - 一种盐酸洛美利嗪同分异构体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸洛美利嗪同分异构体及其制备方法。该盐酸洛美利嗪同分异构体的结构式如式Ⅰ所示，化学名为1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐；该盐酸洛美利嗪同分异构体通过将2,4’-二氟二苯甲基酮还原、卤代，哌嗪再与之进行卤素取代，所得化合物与2，3，4-三甲氧基苯甲醛进行缩合反应，最后与浓盐酸成盐制得。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸洛美利嗪同分异构体及其制备方法。
背景技术
盐酸洛美利嗪为一种新型钙通道阻滞剂，主要用于治疗偏头痛，与盐酸氟桂利嗪相比，在短期内的治疗效果更好并且副反应更少，并且对脑血管的选择性更好，对于增加脑血流、保护脑组织的作用更强，对心脏的影响比较小，在治疗和预防偏头痛方面有其独特的优点。
在盐酸洛美利嗪的合成工艺中，可能产生盐酸洛美利嗪的同分异构体，但是由于反应自身的局限，盐酸洛美利嗪同分异构体很难分离得到；盐酸洛美利嗪同分异构体需要通过特殊的反应才能得到，但是目前尚未发现能够获得盐酸洛美利嗪同分异构体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸洛美利嗪的同分异构体，具有式Ⅰ所示的结构，
本发明的另外一个目的在于提供一种如式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，包括：
(1)式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠进行还原反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；
(2)式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇与氯化亚砜进行卤代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；式(Ⅳ)所示的化合物再与哌嗪进行取代反应，得到式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
(3)式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛进行缩合反应，得到式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
(4)式Ⅶ所示的化合物与浓盐酸进行成盐反应，得到式Ⅰ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐，即盐酸洛美利嗪同分异构体。
所述步骤(1)包括：
将式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮溶于有机溶剂中，再加入硼氢化钠，于低温下反应4～6小时，然后在反应液中加入二氯甲烷萃取2～3次，再在萃取液中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，所得滤液在40～50℃下减压浓缩，制得式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；其中，式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1.5。
所述式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1；所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或N,N-二甲基甲酰胺；所述低温反应是温度为-10～0℃。
所述步骤(2)包括：
在式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇中加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，在70～90℃下反应4～6小时，再进行减压浓缩，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪加入甲苯中溶解后，再加入碱溶液，反应液在50～70℃下反应4～6小时，然后将反应液分液，用水洗涤有机相，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，再减压浓缩蒸去甲苯，制得式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1：0.5：1～2；所述2,4’-二氟二苯氯甲烷与甲苯的质量体积比为1：5；
所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液；其中，碱溶液的浓度为5～8mol/L。
所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1:0.5:1.5；所述碱溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的摩尔浓度为6.5mol/L。
所述步骤(3)包括：
在式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛，加热使其溶解，再滴加甲酸，在100～130℃下反应1～3小时，再在反应液中加入10倍化合物Ⅴ体积的乙酸乙酯使反应液中的固体全部溶解，向反应液中加入洗涤剂并洗涤有机相2～3次，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，滤液在40～60℃下减压浓缩，制得式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
所述式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛和甲酸的摩尔比为1:1:1～1.5；所述洗涤剂为饱和食盐水。
所述步骤(4)包括：
将式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪溶解于无水乙醇中，加入浓盐酸进行成盐反应，得到的产物在0～5℃下析晶，所得析晶产物再经精制，得式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体；
所述式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪与浓盐酸的摩尔比为1:2～3。
所述精制的过程为：
在所述析晶产物中加入8～10倍析晶产物重量的溶剂，并加热至70～80℃使其溶解，再将溶解完的液体缓慢降温至10～20℃，溶液中析出白色固体，再将白色固体于50～70℃下真空干燥6～8h，即得式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体；
所述溶剂为乙腈、乙腈与甲醇混合溶剂或乙腈与乙醇混合溶剂。
所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水氯化钙。
式Ⅰ所示的化合物是盐酸洛美利嗪的一种同分异构体，根据其结构及其活性分析推测得知，化合物Ⅰ含有哌嗪类官能团结构，可用于脑血管扩张的治疗，以及可选择性的作用于脑动脉而不影响血压和心率，而且无其它钙离子通道阻滞剂常有的副作用；目前无CAS号，尚未有现有技术披露该化合物、及该化合物的制备和分离方法；本发明不但首先获得该同分异构体，而且确定了能够高效、优质地获得该同分异构体的生产、分离工艺，为今后药品生产和质量控制起到重要作用。
附图说明
图1是盐酸洛美利嗪同分异构体的液-质联用图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，以下具体实施例，对本申请作进一步地详细说明。
实施例1
在烧瓶中加入21.8g化合物Ⅱ2,4’-二氟二苯甲基酮，再加入50ml无水甲醇和3.8g硼氢化钠，在-10～-5℃下反应5小时，反应完成后，在反应液中加入20ml二氯甲烷萃取2次，收集萃取液，在萃取液中加入无水硫酸钠干燥6小时，然后在40℃下减压浓缩除去有机溶剂二氯甲烷，得到22g化合物Ⅲ2,4’-二氟二苯甲醇；
再将22g化合物Ⅲ和8ml氯化亚砜加入烧瓶中，滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺，在80℃下反应6小时，反应完成后，在此温度下进行减压浓缩除去氯化亚砜，得到化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将所得的化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷、10g苄基三乙基氯化铵、7.5g哌嗪、100ml甲苯和100ml6.5mol/L的氢氧化钠溶液加入到烧瓶中，在60℃下反应5小时，反应完成后分液，用100ml水洗涤分离得到的有机相，再在有机相中加入无水硫酸钠干燥6小时，将干燥后的有机相减压浓缩蒸去甲苯，得到20g化合物Ⅴ(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
再将20g化合物Ⅴ和13.6g2，3，4-三甲氧基苯甲醛混合，加热溶解，待温度上升至100℃时，滴加3.0ml甲酸，滴加完成后在115℃下反应2小时，反应完成后，冷却至室温，再加入200ml的乙酸乙酯将反应液中的固体进行溶解，向反应液中加入饱和食盐水，洗涤反应液并洗涤2次，每次使用饱和食盐水50ml，分液得到有机相，在有机相中加入无水硫酸钠并干燥6小时，在50℃下减压浓缩有机相，得到化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
在化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪中加入200ml无水乙醇和15ml浓盐酸搅拌溶解，在0℃冷却析晶，抽滤，在得到的固体产物中加入350ml乙腈并加热至70℃进行溶解，待溶解完全后，缓慢降温至10℃，析晶得到白色固体，将白色固体于60℃下真空干燥8小时，得到31g固体，即化合物Ⅰ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐即盐酸洛美利嗪的同分异构体，产品收率为57.4％。
采用液-质联用和核磁共振氢谱的方法对本实施例制得的化合物样品进行结构确认，其中，液-质联用的图谱如图1所示，从图1中可以看出，该化合物样品的分子离子峰为469.4，与盐酸洛美利嗪分子离子峰一致。
采用核磁共振氢谱的方法对本实施例制得的样品进行结构确认，结果如下表所示：
对上述核磁共振氢谱进行解析：
①盐酸洛美利嗪中有三个甲氧基化学位移分别为δH3.86(8′-OCH3)、δH3.83(9′-OCH3)和δH3.98(10′-OCH3)，而且全为单峰；样品A的谱图中化学位移在δH3.84、δH3.86和δH3.87分别含有3个氢的单峰，可推测样品A的结构中有三个甲氧基。
②盐酸洛美利嗪中哌嗪aH、bH化学位移分别为δH1.89和3.41，分别为一个宽单峰和二重峰，样品A中化学位移在δH2.4-2.49处有一个8个氢多重峰，可推测此应该为哌嗪上的8个氢。
③盐酸洛美利嗪中四取代苯基的卞位的亚甲基化学位移为δH4.24单峰；样品A的谱图中化学位移在δH3.48有2个氢的单峰，可推测此应该为四取代苯基的卞位的亚甲基。
④盐酸洛美利嗪中四取代苯基的6′,7′氢的化学位移分别在δH7.38、δH6.71双重峰，耦合常数都为J＝8.4Hz；样品A化学位移分别在δH7.38和δH6.61双重峰，耦合常数都为J＝8.4Hz，可推测此应该为四取代苯基的6,7氢。
⑤由以上四点对比得出，样品A的结构含有(2，3，4-三甲氧基甲基)哌嗪的结构片段。
⑥盐酸洛美利嗪中三取代的次甲基的氢的化学位移在δH5.14，1氢宽单峰，而杂质A在化学位移δH4.65有一个氢的单峰，可推测此应该为三取代的次甲基的氢。
⑦盐酸洛美利嗪中两个4-氟苯基是一个对称的取代，所以其8个芳香氢只出两组峰，13′,15′,17′,18′氢化学位移δH7.12，4个氢，三重峰，耦合常数都为J＝8.4Hz；12′,14′,16′,19′氢化学位移δH7.87,4个氢，为一个单宽峰，而杂质A中在化学位移δH6.96有2个氢，耦合常数为J＝8.4Hz，在化学位移δH7.53-7.57有两个氢的多重峰，此两组峰可能为对氟苯基上的两组芳氢，剩下的芳氢还有四组峰，化学位移δH7.07-7.11，多重峰1个氢，化学位移δH7.12-7.16，多重峰1个氢，化学位移δH6.37双重峰，耦合常数都为J＝8.4Hz和化学位移δH7.70-7.73，多重峰1个氢；由剩余的四组芳香氢的裂分，可以推测得到的杂质A含有一个邻二取代的氟苯基。
从上述核磁共振氢谱解析，可得到化合物Ⅰ的结构如下：
从以上方法及数据证明：化合物Ⅰ为：1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐，即盐酸洛美利嗪的同分异构体。
对化合物Ⅰ进行检索，未发现化合物Ⅰ及其合成相关报道，因此，其为一个新化合物。
从上述液-质联用图谱及核磁共振图谱可以看出，该实施例1制备得到的化合物即为盐酸洛美利嗪的同分异构体。
实施例2
在烧瓶中加入21.8g化合物Ⅱ2,4’-二氟二苯甲基酮，再加入50ml无水乙醇和5.7g硼氢化钠，在-8～-3℃下反应4小时，反应完成后，在反应液中加入20ml二氯甲烷进行萃取3次，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠干燥8小时，然后在40℃下减压浓缩除去有机溶剂二氯甲烷，得到22.5g化合物Ⅲ2,4’-二氟二苯甲醇；
再将22.5g化合物Ⅲ和8.2ml氯化亚砜加入烧瓶中，滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺，在80℃下反应4小时，反应完成后，在此温度下进行减压浓缩除去氯化亚砜，得到化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将所得的化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷、10g苄基三乙基氯化铵、8.2g哌嗪、103ml甲苯和100ml5mol/L的氢氧化钠溶液加入到烧瓶中，在50℃下反应6小时，反应完成后分液，用100ml水洗涤分离得到的有机相，再在有机相中加入无水硫酸钠干燥8小时，再将干燥后的有机相减压浓缩蒸去甲苯，得到19.6g化合物Ⅴ(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
再将19.6g化合物Ⅴ和13.3g2，3，4-三甲氧基苯甲醛混合，加热溶解，待温度上升至100℃时，滴加3.0ml甲酸，滴加完成后在120℃下反应1小时，反应完成后，冷却至室温，再加入200ml的乙酸乙酯将反应液中的固体进行溶解，向反应液中加入饱和食盐水，洗涤反应液2次，每次使用饱和食盐水50ml，分液得到有机相，在有机相中加入无水硫酸钠并干燥8小时，在50℃下减压浓缩有机相，得到化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
在化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪中加入200ml无水乙醇和18ml浓盐酸搅拌溶解，在5℃冷却析晶，抽滤，在得到的固体产物中加入340ml乙腈与甲醇的混合溶剂并加热至80℃进行溶解，待溶解完全后，缓慢降温至20℃，析晶得到白色固体，将白色固体于70℃下真空干燥6小时，得到29.2g固体，即化合物Ⅰ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐即盐酸洛美利嗪的同分异构体，产品收率为54.8％。
经结构确证，所得产物与实施例1相同。
实施例3
在烧瓶中加入21.8g化合物Ⅱ2,4’-二氟二苯甲基酮，再加入50ml无水乙醇和4.75g硼氢化钠，在-5～0℃下反应4小时，反应完成后，在反应液中加入20ml二氯甲烷萃取3次，收集萃取液，在萃取液中加入无水硫酸钠干燥7小时，然后在50℃下减压浓缩除去有机溶剂二氯甲烷，得到22.8g化合物Ⅲ2,4’-二氟二苯甲醇；
再将22.8g化合物Ⅲ和8.2ml氯化亚砜加入烧瓶中，滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺，在70℃下反应6小时，反应完成后，在此温度下进行减压浓缩除去氯化亚砜，得到化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将所得的化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷、10g苄基三乙基氯化铵、8.3g哌嗪、110ml甲苯和100ml8mol/L的氢氧化钠溶液加入到烧瓶中，在80℃下反应4小时，反应完成后分液，用100ml水洗涤分离得到的有机相，再在有机相中加入无水硫酸钠干燥7小时，再将干燥后的有机相减压浓缩蒸去甲苯，得到20.7g化合物Ⅴ(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
再将20.7g化合物Ⅴ和14.1g2，3，4-三甲氧基苯甲醛混合，加热溶解，待温度上升至100℃时，滴加3.1ml甲酸，滴加完成后在125℃下反应1小时，反应完成后，冷却至室温，再加入200ml的乙酸乙酯将反应液中的固体进行溶解，向反应液中加入饱和食盐水，洗涤反应液并洗涤2次，每次使用饱和食盐水50ml，分液得到有机相，在有机相中加入无水硫酸钠并干燥8小时，在50℃下减压浓缩有机相，得到化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
在化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪中加入220ml无水乙醇和16.5ml浓盐酸搅拌溶解，在3℃冷却析晶，抽滤，在得到的固体产物中加入380ml乙腈与乙醇的混合溶剂并加热至80℃进行溶解，将固体溶解完全的溶液缓慢降温至15℃，析晶得到白色固体，将白色固体于60℃下真空干燥8小时，得到31.8g固体，即化合物Ⅰ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐即盐酸洛美利嗪的同分异构体，产品收率为58.9％。
经结构确证，所得产物与实施例1相同。
实施例4
在烧瓶中加入21.8g化合物Ⅱ2,4’-二氟二苯甲基酮，再加入50ml无水甲醇和4.5g硼氢化钠，在-9～-6℃下反应6小时，反应完成后，在反应液中加入20ml二氯甲烷萃取2次，收集萃取液，在萃取液中加入无水硫酸钠干燥6小时，然后在40℃下减压浓缩除去有机溶剂二氯甲烷，得到22.1g化合物Ⅲ2,4’-二氟二苯甲醇；
再将22.1g化合物Ⅲ和8ml氯化亚砜加入烧瓶中，滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺，在80℃下反应6小时，反应完成后，在此温度下进行减压浓缩除去氯化亚砜，得到化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将所得的化合物Ⅳ2,4’-二氟二苯氯甲烷、10g苄基三乙基氯化铵、7.6g哌嗪、100ml甲苯和100ml6.5mol/L的氢氧化钠溶液加入到烧瓶中，在60℃下反应5小时，反应完成后分液，用100ml水洗涤分离得到的有机相，再在有机相中加入无水硫酸钠干燥6小时，再减压浓缩蒸去甲苯，得到19.8化合物Ⅴ(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
再将19.8g化合物Ⅴ和13.4g2，3，4-三甲氧基苯甲醛混合，加热溶解，待温度上升至105℃时，滴加3.0ml甲酸，滴加完成后在115℃下反应2小时，反应完成后，冷却至室温，再加入200ml的乙酸乙酯将反应液中的固体进行溶解，向反应液中加入饱和食盐水，洗涤反应液2次，每次使用饱和食盐水50ml，分液得到有机相，在有机相中加入无水硫酸钠并干燥6小时，在50℃下减压浓缩有机相，得到化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
在化合物Ⅵ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪中加入200ml无水乙醇和15ml浓盐酸搅拌溶解，在0℃冷却析晶，抽滤，在得到的固体产物中加入345ml乙腈并加热至80℃进行溶解，溶解完全后缓慢降温至10℃，析晶得到白色固体，将白色固体于60℃下真空干燥8小时，得到30.2g固体，即化合物Ⅰ1-(2，4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐即盐酸洛美利嗪的同分异构体，产品收率为56.1％。
经结构确证，所得产物与实施例1相同。
Claims (10)
1.一种盐酸洛美利嗪同分异构体，其特征在于，具有式Ⅰ所示的结构，
2.一种如式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，包括：
(1)式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠进行还原反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；
(2)式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇与氯化亚砜进行卤代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；式(Ⅳ)所示的化合物再与哌嗪进行取代反应，得到式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
(3)式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛进行缩合反应，得到式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
(4)式Ⅶ所示的化合物与浓盐酸进行成盐反应，得到式Ⅰ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐，即盐酸洛美利嗪同分异构体。
3.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(1)包括：
将式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮溶于有机溶剂中，再加入硼氢化钠，于低温下反应4～6小时，然后在反应液中加入二氯甲烷萃取2～3次，再在萃取液中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，所得滤液在40～50℃下减压浓缩，制得式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇；其中，式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求3所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述式(Ⅱ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲基酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1；所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或N,N-二甲基甲酰胺；所述低温反应是温度为-10～0℃。
5.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(2)包括：
在式(Ⅲ)所示的化合物2,4’-二氟二苯甲醇中加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，在70～90℃下反应4～6小时，再进行减压浓缩，得到式(Ⅳ)所示的化合物2,4’-二氟二苯氯甲烷；再将2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪加入甲苯中溶解后，再加入碱溶液，反应液在50～70℃下反应4～6小时，然后将反应液分液，用水洗涤有机相，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，再减压浓缩蒸去甲苯，制得式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪；
所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1：0.5：1～2；所述2,4’-二氟二苯氯甲烷与甲苯的质量体积比为1：5；
所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液；其中，碱溶液的浓度为5～8mol/L。
6.根据权利要求5所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述2,4’-二氟二苯氯甲烷、苄基三乙基氯化铵和哌嗪的摩尔比为1:0.5:1.5；所述碱溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的摩尔浓度为6.5mol/L。
7.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(3)包括：
在式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛，加热使其溶解，再滴加甲酸，在100～130℃下反应1～3小时，再在反应液中加入10倍化合物Ⅴ体积的乙酸乙酯使反应液中的固体全部溶解，向反应液中加入洗涤剂并洗涤有机相2～3次，再在有机相中加入干燥剂，干燥6～8小时，过滤后，滤液在40～60℃下减压浓缩，制得式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪；
所述式Ⅴ所示的化合物(2,4’-二氟二苯甲基)哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛和甲酸的摩尔比为1:1:1～1.5；所述洗涤剂为饱和食盐水。
8.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述步骤(4)包括：
将式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪溶解于无水乙醇中，加入浓盐酸进行成盐反应，得到的产物在0～5℃下析晶，所得析晶产物再经精制，得式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体；
所述式Ⅵ所示的化合物1-(2,4’-二氟二苯甲基)-4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪与浓盐酸的摩尔比为1:2～3。
9.根据权利要求8所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，所述精制的过程为：
在所述析晶产物中加入8～10倍析晶产物重量的溶剂，并加热至70～80℃使其溶解，溶解完成后，再缓慢降温至10～20℃，析出白色固体，再将所述白色固体于50～70℃下真空干燥6～8h，即得式(Ⅰ)所示的盐酸洛美利嗪同分异构体；
所述溶剂为乙腈、乙腈与甲醇混合溶剂或乙腈与乙醇混合溶剂。
10.根据权利要求2所述的盐酸洛美利嗪同分异构体的制备方法，其特征是，其特征是，所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水氯化钙。
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