CN103333058A - β-烷氧基醇类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β-烷氧基醇类化合物的合成方法，其特征在于以单取代的环氧化合物或环氧环己烷为原料，与萘酚或苯酚或3，4取代的苯酚在(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O的催化条件下，无需溶剂，加热至25～50℃反应30-60min生成β-烷氧基醇类化合物，(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O在反应结束后可过滤洗涤干燥后多次使用，该工艺具有反应时间短、选择性好、环境友好，产物得率高的优点。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体有机合成领域，该种方法可以应用于环氧化合物与酚制备β-烷氧基醇衍生物的过程中。
背景技术
β-烷氧基醇是一类重要的有机化合物，被广泛应用于合成β-烷氧基酮、β-烷氧基酸和一些天然产物中。β-烷氧基醇在药物化学中也起到了至关重要的作用，许多医药中都含有β-烷氧基醇类化合物，例如，一种真菌代谢产物环孢素就包含β-烷氧基醇基团如式1所示，它是一种低毒性免疫制剂高效的药物，目前成功的用于器官移植中的抗抵触药物。临床上广泛使用的苦杏仁酸也含有β-烷氧基醇基团，它是一种抗菌药物和口服抗生素。β-烷氧基醇基团同样是合成尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品，末稍血管扩张剂环扁桃酸和滴眼药羟苄唑及托品类解痉剂的重要中间体。
此外，β-烷氧基醇类化合物还可以有选择性的保护羟基，增加有机合成的选择性。用于有机合成及医药工业，临床用作尿道防腐剂。也用作测定锆的试剂，也是定铜试剂。β-烷氧基醇也是合成内酰胺类抗生素的一种有效的中间体。合成β-烷氧基醇的经典方法是：醇类物质同环氧化合物发生亲核开环醇解反应制备相应的β-烷氧基醇。由于醇类物质具有很弱的亲核性，所以此类反应需要在强酸/强碱或路易斯酸催化的条件下进行，其中以路易斯酸FeCl3,Cu(BF4)2·nH2O、InCl3，Mg(HSO4)2，(AlPW12O40)，Al(OTf)3,Cu(BF4)2·nH2O,Mg(HSO4)2,Yb(OTf)3,TiCl3(OTf),Al(OTf)3,Fe(ClO4)3,K5[CoW12O40]·3H2O,CBr4为催化剂的条件下，发生亲核开环反应制备β-烷氧基醇是最常用的一些方法。
以Al(oTf)3作为催化剂合成β-烷氧基醇为例，合成路线如下：
反应需0.004%当量的Al(oTf)3的作为催化剂，相应的醇作为溶剂，回流反应18-24h。反应结束用硅藻土过滤，柱色谱分离得到目标化合物。此方法反应时间长，区域/立体选择性差，目标化合物收率低且只对脂肪醇起作用，所以具有很大的局限性。
但是，以路易斯酸作为催化剂合成β-烷氧基醇具有以下不足：（1）环氧化合物亲核开环醇解反应时，对一些亲核性弱的酚类化合物不起作用；（2）具有强毒性和腐蚀性，反应时间长，无法重复回收利用，后续处理麻烦等。
因此，此类反应需要发展一些催化剂，能在相对温柔的反应环境中进行，因此非均相的催化剂越来越引起人们的注意，例如离子交换树脂-15、粘土、硅胶 或聚合物为载体的氯化铁或硫酸铜，介孔铝硅酸盐等。以介孔铝硅酸盐作为催化剂合成β-烷氧基醇为例，合成路线如下：
反应中醇既作为亲核试剂又作为溶剂，室温下搅拌反应1-4.5h，反应结束后用硅藻土过滤，柱色谱分离提纯目标化合物。此催化剂只对脂肪醇起作用，对芳香醇、酚类化合物没有催化活性，且无法回收重复使用，工业化前景不佳。
随着科学技术的发展越来越多的高新技术被引入化学实验中，从而促进了化学学科的发展，例如超声，微波辐射的引进。以微波辐助化学反应来合成β-烷氧基醇为例，合成路线如下：
此反应需要在强碱存在下，无溶剂环境中，温度105-115℃，微波辅助2-17min反应结束，用水稀释乙醚萃取，无水MgSO4干燥然后柱色谱分离。此方法对一些受热易分解的化合物不起作用，微波辅助下副反应多后处理复杂，不利于工业化生产。
发明内容
为克服现有技术存在的生产成本高、污染严重、使用有毒溶剂或催化剂、高温高压危险系数大、产率低等不足，本发明提供一种以高催化活性的催化剂(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O催化下的β-烷氧基醇类化合物的合成方法，工艺简单，催化剂可重复多次回收使用，区域选择性好，目标化合物产率高，无溶剂反应避免使用有毒溶剂，工业生产前景广阔。
本发明的反应原理是：以(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O为催化剂，单取代的环氧 化合物或环氧环己烷与萘酚、苯酚或3，4取代的苯酚于无溶剂环境下，加热至25～50℃，反应30-60min，发生亲核开环反应直接制得β-烷氧基醇类化合物。具体反应如下：
所述的环氧化合物为三元环的醚或其衍生物，具体而言为2-取代的环氧化合物或环氧环己烷，其中，2-取代的环氧化合物的取代基R1是-CH3、-Ph或-CH2Cl，所述的X是Cl；
所述的3，4取代的苯酚的3位取代基是-H或-CH3；
所述的3，4取代的苯酚的4位取代基是-H、-X或-CH3。
酚类衍生物与催化剂(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O的摩尔比为1:0.01，反应温度为反应结束后该催化剂过滤洗涤干燥后可再次使用。
其中，催化剂(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O的具体合成步骤参考以下两篇文献中的记载：(a)Gao,Y.-H.;Liu,X.-J.;Sun,Lei.-Lei.;Acta.Cryst.E.2011.67,1688；(b)Hong-Fei Lu,Lei-Lei Sun.Tetrahedron Letters53(2012)4267–4272，其结构式
为：
有益效果：
1.反应时间短，选择性好，生产成本低；
2.催化剂可以重复使用；
3.目标化合物的收率提高，可达到76～94%；
4.环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的技术方案，并不意味着对本发明的限制。
以下所有试剂皆为市售、环氧氯丙烷、环氧丙烷、1,2-环氧乙烯苯、环氧环己烷采购于上海晶纯化学试剂有限公司。
实施例1：1-苯氧基-2-丙醇(1)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧丙烷(0.012mol，0.696g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司),苯酚(0.01mol，0.94g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，室温下搅拌反应30min，然后过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯（分析纯，国药试剂）萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到1.40g主产物A。
1-苯氧基-2-丙醇：收率92.1%，1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.30(2H,m),6.87 -6.97(3H,m),4.15-4.19(1H,m),3.74–3.92(2H,m),2.71(1H,s),1.25-1.27(3H,d,J=6.4Hz)。
实施例2：1-氯-3-(4-甲基苯氧基)-2-丙醇(2)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧氯丙烷(0.012mol，1.11g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司),4-甲基苯酚(0.01mol，1.08g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，室温下搅拌反应40min，然后过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯（分析纯，国药试剂）萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到1.80g单一产物B。
1-氯-3-(4-甲基苯氧基)-2-丙醇：收率90%，1H NMR(CDCl3):δ2.30(3H,s),2.42(1H,d),3.66–3.80(2H,m),4.00–4.10(2H,m),4.12–4.20(1H,m),6.78(2H,d),7.05(2H,d)。
实施例3：1-氯-3-(1-萘氧基)-2-丙醇(3)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧氯丙烷(0.012mol，1.11g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司),萘酚(0.01mol，1.44g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，室温下搅拌 反应50min，然后过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯（分析纯，国药试剂）萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到2.10g单一产物C。
1-氯-3-(1-萘氧基)-2-丙醇：收率88.98%,1H NMR(CDCl3):δ2.63(1H,d),3.84(2H,d),4.23–4.48(3H,m),6.68(1H,m,),7.26–7.71(4H,m),7.70–7.89(1H,m),8.13–8.22(1H,m)。
实施例4：2-苯氧基-2-苯乙醇(4)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧苯乙烷(0.012mol，1.44g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司),苯酚(0.01mol，0.94g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，40℃搅拌反应60min，然后过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到1.91g单一产物D。
2-苯氧基-2-苯乙醇:收率89.1%，1H NMR(CDCl3):δ2.30–2.45(1H,m),3.75–3.85(1H,m),3.85–4.00(1H,m),5.26(1H,dd),6.80–6.95(3H,m),7.10–7.40(7,m)。
实施例5：2-苯基-2-(4-甲基苯氧基)乙醇(5)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧苯乙烷(0.012mol，1.44g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司),对甲基苯酚(0.01mol，1.08g，分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，40℃搅拌反应60min，然后过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到2.06g单一产物E。
2-苯基-2-(4-甲基苯氧基)乙醇：收率90.3%，1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H,s);2.22OH(1H,br);3.74-3.94(2H,m);5.22(1H,dd);6.74-6.78(2H,m);6.96-7.01(2H,m);7.25-7.33(5H,m)。
实施例6：2-苯酚环己醇(6)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧环己烷(0.012mol，0.70g分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司,),苯酚(0.01mol，0.94g,分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，50℃搅拌反应60min，过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到1.66g单一产物F。
2-苯酚环己醇：收率86.4%，1H NMR(CDCl3)δ1.20–1.50(4H,m),1.65–1.85(2H,m),2.05–2.20(2H,m),2.63(1H,br s)3.65–3.80(1H,m),3.90–4.05(1H,m),6.90–7.00(3H,m),7.20–7.35(2H,m)。
实施例7：2-(4-氯苯酚)环己醇(7)的合成，合成路线为：
于25ml的单口烧瓶中依次加入环氧环己烷(0.012mol，0.70g分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司,),对氯苯酚(0.01mol，1.28g,分析纯、上海晶纯化学试剂有限公司)和预先制备的(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O(0.0001mol，0.05g)，50℃搅拌反应60min，然后过滤洗涤烘干回收催化剂，滤液加20mlH2O稀释，然后用60ml乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用20ml饱和NaHCO3溶液、20mlH2O、20ml饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯，然后柱色谱分离（EA:PE=1:9/1:8/1:7/1:6），得到1.88g单一产物G。
2-(4-氯苯酚)环己醇：收率83.2%，1H NMR(CDCl3):δ1.34–1.51(2H,m),1.65–1.93(4H,m),1.98–2.09(1H,m),2.10–2.21(1H,m),4.29–4.34(1H,m),4.36(1H,dt),6.91(2H,d),7.24(2H,d)。
Claims (3)
1.β-烷氧基醇类化合物的合成方法，其特征在于以单取代的环氧化合物或环氧环己烷为原料，与萘酚或苯酚或3，4取代的苯酚在(C4H12N2)2[BiCl6]Cl·H2O的催化条件下，无需溶剂，加热反应生成β-烷氧基醇类化合物。
2.根据权利要求1所述的β-烷氧基醇类化合物的合成方法，其特征在于所述的单取代的环氧化合物的取代基是-CH3、-CH2Cl、-Ph；
所述的3，4取代的苯酚的3位取代基是-H或-CH3；
所述的3，4取代的苯酚的4位取代基是-H、-X或-CH3；
所述的-X为Cl。
3.根据权利要求1所述的β-烷氧基醇类化合物的合成方法，其特征在于所述的反应温度为25～50℃，反应时间是30-60min。
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