CN102936233B - 一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐晶型 - Google Patents

一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐晶型 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型，其熔点为149-151℃，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰。本发明还提供了一种该晶型含有该新晶型的药物制剂以及用途。本发明产品具有优良的生物利用度和药效，稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。

Description

一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐晶型
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型。
背景技术
偏头痛是一种常见病,据报道发病率在10%以上,女性发病率是男性的3倍-4倍,多见于青年。该病成因比较复杂,可反复发作,迁延难愈。目前,对该病尚无理想的治疗手段,常用治
疗药物为非甾体类镇痛药、麦角生物碱类药、钙拮抗剂和5-HT受体激动剂。
盐酸洛美利嗪(Lomerizinehydrochloride)，化学名为1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐，作为一种新型钙、钠二元拮抗剂,同时具有选择性抑制脑血管收缩、增加脑血流量、阻断α1受体和5-HT2受体等多种药理作用。临床上，该药选择性作用于脑动脉，可使大脑皮层血流量增加，减少头痛发生率及平均持续时间。对偏头痛的临床疗效肯定,副作用显著低于对照药物,且长期应用疗效不会降低。该药于1999年7月在日本首次上市,商品名为Migsis和Terranas。
该化合物的晶型报道已经在JPharmSci,1996,85(7);761-766中明确指出，该化合物具有2种不同的晶型，采用不同溶剂重结晶可以得到不同晶型，供药用的是晶型Ⅰ。一般得到盐酸洛美利嗪的粗品后，用无水乙腈重结晶，慢慢冷却可得到需要的晶型Ⅰ。I型是有效晶型，稳定性好。Ⅱ型则无效。
在JPharmSci,1996,85(7);761-766中没有记载任何关于获得无定型结晶的内容，也未见到现有文献报道制取无定型结晶的方法。通常在获得盐酸洛美利嗪，先用乙醇结晶，然后再转晶为晶型Ⅰ。由于Ⅱ型结晶属于无效结晶，因此一般需要转晶过程。
发明内容
本发明结合文献和研究总结，提供了一种盐酸洛美利嗪晶型，经过初步药效实验，本发明所述盐酸洛美利嗪晶型的具有优良的生物利用度和药效。在稳定性研究中，该晶型稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。
本发明具体技术方案为：
一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型，其熔点为149-151℃，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰，采用如下方法制备得到：
向反应烧瓶中加入乙腈或乙醇，搅拌下投入盐酸洛美利嗪，加热升温至完全溶解，待完全溶解后，加入活性炭，保温脱色搅拌，趁热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干，得到白色结晶性粉末。
上述晶型纯度大于95%。
本发明还提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的药物制剂，该制剂含有本发明所述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型以及可药用赋形剂和添加剂。
本发明还提供了一种上述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型在制备治疗偏头痛的药物制剂中的用途。
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用ElementarVarioELIII型元素分析仪，质谱采用AGILENT1100LC/MS质谱仪，1H-NMR用BRUKERAV-500型核磁共振仪，熔点采用YRT-3熔点仪。DSC和TG采用NETZSCHDSC204t-sensor/E型差热分析仪，晶型采用Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。
实施例11-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型的制备
向250ml的反应烧瓶中加入乙腈80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。趁热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.76g（HPLC：99.93%）。熔点：149.5～150.2℃。收率：97.6%。
实施例21-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型的制备
向250ml的反应烧瓶中加入乙醇80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。趁热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.84g（HPLC：99.95%）。熔点：149.3～150.5℃。收率：98.4%。

Claims (4)

1.一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型，其特征在于其熔点为149-151℃，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰，采用如下方法制备得到：
向反应烧瓶中加入乙腈或乙醇，搅拌下投入盐酸洛美利嗪，加热升温至完全溶解，待完全溶解后，加入活性炭，保温脱色搅拌，趁热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干，得到白色结晶性粉末。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于纯度大于95%。
3.一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的药物制剂，其特征在于该制剂含有权利要求1-2任一项中所述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型以及可药用赋形剂和添加剂。
4.如权利要求1或2所述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的晶型在制备治疗偏头痛的药物制剂中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0159566A1 (en) * 1984-03-30 1985-10-30 Kanebo, Ltd. Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0159566A1 (en) * 1984-03-30 1985-10-30 Kanebo, Ltd. Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Benzylpiperazine derivatives. IV. Syntheses and cerebral vasodilating activities of 1-benzyl-4-diphenylmethylpiperazine derivatives;Ohtaka, Hiroshi，等;《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》;19871231;第35卷(第8期);第3273页化合物19 *
盐酸洛美利嗪的合成;周萍;《中国现代应用药学》;20030630(第3期);第187页左栏 *
盐酸洛美利嗪的合成;徐昌盛，等;《中国药科大学学报》;20020430;第33卷(第2期);第165页右栏 *
盐酸洛美利嗪的合成;李爱军;《中国医药工业杂志》;20031130;第34卷(第11期);第540页右栏 *

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