FI64891C - Tandskyddande vattenfattiga tand- och munvaordsmedel - Google Patents

Description

RSr^l ΓβΙ KUULUTUS,ULKAISU CAQQA

LJ (1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6407 I

C (45) 1 3 C“ '?''4 ^ ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 A 61 K 7/28 SUOMI —FINLAND (21) 783861 (22) Hakemlspitvi ~ Ancfiknlngadag 15 · 12.7 8 (23) Alkupllvi —Glfclghetsdag 15.12. (8 (41) Tullut fulklMkfl — Bllvlt offvntflg 01.08.79 _ ' . (44) NlhUviksIpanon |* kuuLJulkateun pvm. — „ ,.

Patent- och registerstyrelsen Antökan utlagd och Utl-skriften publksnd 31.10.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorltet 31.01.78

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken 7yskiand(DE) P 280^093.9 (71) Ferrero oHG, Hainer Weg 120-128, D-6000 Frankfurt/Main, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Andreas Lembke, Eutin-Sielbeck, Dietrich Gorny, Frankfurt/Main,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Hampaita suojaavia, vähävetisiä hampaan- ja suunhoitönineitä -Tandskyddande, vattenfattiga tand- och munvärdsmedel

Keksinnön kohteena on oksidoreduktaasia ja invertaasia sisältävä hampaan- ja suunhoitoaine.

Keksinnön mukainen aine on lähinnä suun puhdistusaine, ja sen hammasmätää ehkäisevä vaikutus on seurauksena sen puhdistavasta vaikutuksesta.

On tunnettua, että suuontelossa mikro-organismien läsnäollessa runsaasti sokeria sisältävien ravinto-, nautinto- ja lääkeaineiden vaikutuksesta tapahtuu ns. "plakin" muodostumista ja syntyy happamia hajaantumistuotteita, jotka syövyttävät voimakkaasti hammaskiillettä, ja saattavat aiheuttaa kariesta.

Hammaskarieksen syntymiseksi on ensisijaisesti merkitystä niillä mikro-organismeilla, jotka sijaitsevat plakiksi nimitetyissä hammaspäällysteissä tai niiden alla. Hammasplakissa olevat mikro-organismit elävät, kuten kaikki muut suuontelossa esiintyvät taudin-siemenet sinne ravinnon nauttimisen jälkeen jääneistä ruoantähteis-tä. Erityisen tervetulleita ovat bakteereille pienimolekyyliset 2 64891 hiilihydraatit, ennenkaikkea tietyt sokerilajit, koska nämä muodostavat parhaat energialähteet niiden voimakkaita kasvu- ja aineenvaihdunta toiminto ja varten.

Karieksen muodostumisen mekanismia ei vielä ole täysin yksityiskohtaisesti selvitetty. Kariogeeniset mikrobit, esim. Streptococcus mutans muodostavat dekstraanisakkaraasia, joka hajottaa ruokosokerin anhydroglukoosiksi ja fruktoosiksi. Anhydroglukoosi voi sitten kasautua polymeerimolekyyleiksi, joita sanotaan dekstraa-nigeeleiksi. Näistä on varsinkin dekstraanigeeleillä, joiden mole-kyylipaino on väliltä 10000 - 200000, erikoinen adheesiovoima.

Nämä dekstraanigeelit toimivat tavallaan "liimoina", jotka pitävät ko. bakteerit kiinni hampaiden pinnoilla, ts. muodostavat plakit. Mainitut bakteerit voivat sitten plakkien alla ilman ollessa poissuljettuna esim. diffunoituneesta sokerista valmistaa happoa, kuten esim. maitohappoa tai muita hampaita syövyttäviä happoja, mikä johtaa ensimmäisten kiillevaurioiden (alkukarieksen) syntymiseen.

Tähänastisissa yrityksissä hammasmädän estämiseksi on ehdotettu kahta keinoa: hammaskiilteen kestävyyden lisääminen happo-hyökkäyksiä vastaan, ja happohyökkäysten lieventäminen.

Ensinmainittuun ratkaisuun voidaan sisällyttää yritykset juomaveden, suolan tai maidon fluoraamiseksi, joita on laajalti suoritettu ennenkaikkea USAtssa ja Sveitsissä. Tämän ohella ovat mainitsemisen arvoisia myös fluoripitoisten tablettien paikalliskäyttö tai fluorattujen yhdisteiden, kuten natriumfluoridin, nat-riummonofluorifosfaatin, tinafluoridi-kalsiumpyrofosfaatin tai aminofluoridin käyttö. Vaikkakin lausuntojen mukaan tämän ansiosta on ilmoitettu tapahtuneen karioottisten vaurioiden vähentymistä, ei saavutettuja tuloksia kuitenkaan voida pitää tyydyttävinä.

Tämän ohella liittyy kemikaalien tuomiseen erityisesti juomaveteen ja ravintoaineisiin, kuten maitoon, laadultaan myös fysiologisia varauksia. Kollektiiviset ja yksilölliset fluoraamistoimenpiteet väestön ravitsemuksessa eivät myöskään ole riittäviä vaikuttaakseen hampaiden karioottista rappeutumista vastaan.

Hammasmätään on myös yritetty vaikuttaa hillitsemällä dekstraanin muodostumista, esimerkiksi kemikaalien vaikutuksella. Niinpä on esimerkiksi julkaisussa "Journal of Dental Health" (nide 22, no. 4, joulukuu 1972) kuvattu natriumoleaatin ja -lineoleaatin 3 64891 käyttöä tähän tarkoitukseen, joiden vaikutus dekstraanin muodostumiseen saksalaisen hakemusjulkaisun 2 442 825 mukaan vesiliukoisten sekundääristen fosfaattien ansiosta aineessa hammashoitoa varten vielä voimistuisi. Myös fosforihapon ja sakkaroosin, glukoosin tai laktoosin estereiden Ca-, Na- tai Mg-suolojen käyttö suuontelossa kariostaattisesti vaikuttavien hampaanhoitotuotteiden valmistukseen on esitetty saksalaisessa kuulutusjulkaisussa DE-OS 1 467 209. Suun mikrokasvillisuuden, joka käyttää dekstraani-sak-karoosi-entsyymi-järjestelmää "hammasplakin" tuottamiseen, aineenvaihdunnan salpaamistoimenpiteillä on tosin saavutettu tiettyä parannusta hampaanhoitoaineisiin, mutta ei kuitenkaan toivottua ratkaisevaa karioottisen hammasrappion torjuntaa.

Myöskään tunnetut yritykset lyolyysi-periaatteen hyväksikäyttämiseksi hammasmädän torjumiseksi, joko hävittämällä kariogeeni-set mikro-organismit liuottamalla tai hajottamalla ne, tai liuottamalla tai hajottamalla liimaavat dekstraanigeelit, eivät ole olleet tähän saakka tyydyttäviä. Niinpä on saksalaisessa kuulutusjulkaisussa DE-OS 2 011 935 kuvattu kariogeenisten mikrobien hävitystä entsyymien vaikutuksesta, jotka on eristetty tietyistä streptokokki-kannoista. Tämän ohella on käytetty myös lyosyyli-periaatetta jo muodostuneeseen dekstraaniin hajottamiseksi dekstranaasin avulla, ks. saksalainen hakemusjulkaisu 1 955 956. Itävaltalaisen patentin AT 318 815 mukaisesti pystyi dekstranaasi hajottamaan vain liukoista dekstraania, koska liukenemattomassa dekstraanissa on mutaani-osa, johon dekstranaasilla ei voida vaikuttaa. Sentähden on tässä itävaltalaisessa julkaisussa ehdotettu "mutanaasin" käyttöä.

Kuitenkaan myöskään nämä hampaanhoitoaineiden parannusyrityk-set hajottamalla dekstraania tuottavat mikro-organismit tai itse dekstraani ja tällaisen systeemin yhdistäminen hampaanhoitoaineisiin eivät ole tähän asti olleet täysin tyydyttäviä. Tämä johtuu siitä, että hampaiden hoito jokaisen aterian, makeisten jne. nauttimisen jälkeen ei aina ole mahdollista ja että hampaanhoitoaineiden yleinen vaikutus ei yksinään ole riittävä esiintyvien vahingoittumisten estämiseksi.

Vielä eräs tapa hammasmädän torjumiseksi nähtiin ruokosokerin osittaisessa tai täydellisessä korvaamisessa muilla, ei-kario-geenisilla sokereilla tai sokerialkoholei11a tai synteettisillä makeutusaineilla.

4 64891

Sakkaroosin täydellinen korvaaminen vähän tai ei ollenkaan kariogeenisilla, esim. sokerialkoholeilla, kuten ksylitolilla ja sorbitolilla, ei monissa käyttötarkoituksissa tule kysymykseen teknologisista, taloudellisista, organoleptisistä tai lääketieteellisistä syistä.

Synteettisistä makeutusaineista on sakariinilla, eräällä tunnetuimmista ja eniten käytetyistä sokerin korvikkeista, se haitta, että se aiheuttaa epämiellyttävän jälkimaun. Muiden aineiden, esim. syklamaattien suhteen asettaa lääkärikunta yksivakaisia varauksia, mitä niiden vahingollisuuteen tulee. Synteettisillä makeutusaineil-la on toisaalta se haitta, että niitä ei käytettävien pienten määrien suuren makeutusvoiman takia ole helppo annostella, tässä yhteydessä puhutaan esimerkiksi "pelkästä mausta", ts. toivottu "aine" puuttuu. Myös fysiologiset vaikutukset estävät näiden synteettisten makeutusaineiden yleistä leviämistä.

On suositeltu myös entsyymien käyttöä ruoantähteiden hajoamisen edistämiseksi. Invertaasin lisääminen yksittäisten erikoiselin-tarvikkeiden valmistuksen puitteissa on jo tunnettua. Niinpä on in-vertaasia alettu käyttää tekohunajan valmistuksessa, likööri-, jäätelö- ja konditoriateollisuudessa, missä niitä käytetään pehmeiden pysyvien kermoketäytteiden valmistukseen tai marsipaanin pehmeänä pitämiseen. Tällöin valmistetut lopulliset elintarvikkeet eivät kuitenkaan enää sisällä ollenkaan tai ainakaan ratkaisevaa osaa invertaasia. Lisäksi ehdotetaan saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE-OS 1 927 411 oi -glukosidaasien ja/tai β> -f ruktosidaasien käyttöä plakin muodostumisen estämiseen. Tämän lisäksi on saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE-OS 1 948 298 suuhun jäävien ruoantähteiden hajottamiseksi kuvattu polymeeri-entsyymi-yhdiste, joka amylaasin, lipaasin ja dekstranaasin ohella sisältää neutraaleja, alkaalisia ja happamia proteaaseja.

Saksalaisesta hakemusjulkaisusta DE-OS 2 027 019 tunnetaan laktaattioksidaasin ja invertaasin käyttö. Laktaattioksidaasi on aktiivinen sentakia, että se muodostaa vetyperoksidia, jonka anti-bakteerinen teho on tunnettu, joten on helppo selittää tämän aineen hammasmätää ehkäisevä vaikutus. Vetyperoksidi on kuitenkin hyvin aggressiivinen aine, ja se tappaa myös suun kaikki muut, siis myös hyödylliset mikro-organismit.

64891

Huolimatta näistä lukuisista yrityksistä hammasmädän torjumiseksi, jotka pohjautuvat mitä erilaisimmille periaatteille, on yhä edelleen olemassa pakottava tarve löytää täydentäviä tai uudenlaisia toimenpiteitä happohyökkäyksen vahingollisten seurauksien estämiseksi ja kariogeenisten mikro-organismien aiheuttaman hammasmädän torjumiseksi.

Keksinnön mukaiselle oksidoreduktaasia ja invertaasia sisältävälle hampaan- ja suunhoitoaineelle on tunnusomaista, että oksido-reduktaasina käytetään laktaattidehydrogenaasia, ja aine lisäksi saattaa sisältää sopivan vetyakseptorin.

Keksinnön mukainen hampaanhoitoaine voi olla esimerkiksi hammastabletin muodossa, joka sisältää tavallisia kiilloitus-, side-, paksuntamis- ja kosteusaineita.

Sopivia kiilloitusaineita, jotka sopivat esimerkiksi hampaan-hoitoaineisiin käytettäviksi ovat esim. tavalliset kalsiumfosfaa-tit, kuten trikalsiumfosfaatti, alkalimetallifosfaatti, magnesium-karbonaatti, jauhemaiset tekoaineet, kuten polymetyylimetakrylaat-ti, urea-formaldehydi-kondensaatiotuotteet jne. tai tällaisten aineiden seokset.

Tämän ohella voi hampaanhoitoaine sisältää myös säilöntäaineita, aromiaineita ja muita apuaineita. Yksittäistapauksissa voi kuitenkin myös olla toivottavaa laktaattidehydrogenaasia ja sakkaroosia invertoivaa entsyymiä lisäämällä vahvistaa muiden vai-kutusaineiden, jotka aikaansaavat suojan hammasmätää vastaan muilla periaatteilla, vaikutusta tai moninkertaistaa se. Tällaisista tavallisista vaikutusaineista voidaan mainita erityisesti fluori-yhdisteet, kuten amiinifluoridit, alkalifluoridit jne. tai myös dekstranaasit.

Keksinnön mukaisesti käytettävää laktaattidehydrogenaasia (jota jäljempnä nimitetään myös LDHrksi) on kaupallisesti saatavissa. Laktaattidehydrogenaasia voidaan valmistaa mm. myös erilaisista mikrobeista esim. hiivasta. Hiivasta saatu LDH on suhteellisen pysyvä, esimerkiksi glyseriiniin liuotettu entsyymivalmiste pysyy +18°C:ssa yli vuoden ajan aktiivisena. Sen lisäksi voidaan LDH:ta varastoida pitemmän ajan myös puskuriliuoksissa määrätyllä pH-alueella ilman mainittavaa aktiivisuushäviötä.

Keksinnön mukaisesti käytettyä sakkaroosia invertoivaa entsyymiä on samoin kaupallisesti saatavissa. Sakkaroosia invertoivina 6 64891 entsyymeinä tulevat kysymykseen keksinnön puitteissa ennenkaikkea sakkaroosit, joista öC -glukosidaasit ja edullisesti S -fruktosidaa-sit tulee mainita ja jotka hajottavat ruokosokerin glukoosiksi ja fruktoosiksi. On tunnettua, että c>C-glukosidaasi hajottaa ruokosokerin, koska se sisältää ^6 -glykosidisesti sidottua glukoosia. Sakkaroosin voi kuitenkin vaikuttaa myös toinen fermentti, jonka vaikutukselle molekyylin fruktoosipuolikas on määräävä, joka on mukana β -fruktofuranosidina. Tämä fermentti on sentähden β -fruk-tosidaasi, jota usein nimitetään myös β -h-fruktosidaasiksi (h merkitsee fruktoosin furanoosirakennetta). Nämä entsyymit ovat tunnettuja, jolloin kaupallisesti tarjotaan yleensä erikoishiiva-kantojen teknisiä valmisteita. Näillä entsyymeillä on hyvä varasto imiskestävyys; niinpä ovat esimerkiksi hiivainvertaasin puhdistettujen kuivavalmisteiden säilyvyys vähintään 1 vuosi. Edelleen tietyssä määrässä ei varastointi puskuriliuoksissa määrätyllä pH-alueella suhteellisen pitkinä varastoimisarkoina johda aktiviteet-tihäviöön ((vrt. Methoden der Enzymatischen Analyse), H.U. Berg-myer, 3. painos 1974, nide 1, Verlag Chemie, Weinheim, s. 951-963)).

Keksinnön mukaisesti on edullista mitoittaa lisättävä ent-syymiaktiivisuusosuus, joka vastaa oletettavaa aineen varastoimis-aikaa, vähintään niin, että tämä käyttöhetkellä on suurinpiirtein riittävä aikaansaadakseen toivotun vaikutuksen.

Laktaattidehydrogenaasin ja sakkaroosia invertoivan entsyymin määrät, jotka lisätään hampaanpuhdistustabletteihin, mutta erityisesti hoitoaineisiin hammasproteeseja varten tablettimuodossa, on ammattimiehen helposti määritettävissä spesifisen entsyymi-aktiivisuuden, aineen likimääräisen sokeripitoisuuden, mikäli tällainen on annettu sekä sideaineen tai sen valmistuksessa käytetyn pH-alueen perusteella.

Yleensä LDH-määrä väliltä 0,2 mg - 0,5 g/kg sopiva. Edullisesti käytetään 0,5 mg - 0,05 g/kg (laskettuna n. 300 U/mg:n omi-naisaktiivisuudelle).

Lisäksi on tässä otettava huomioon lämpötila ja mahdollisesti aineen vesipitoisuus lisättäessä entsyymiä, tai sen tavallinen varastoimislämpötila. Tarkoituksenmukaisesti lisättävän entsyymin pitoisuus voidaan määrittää myös yksinkertaisilla koe-erillä. In-vertaasi-määrä on edullisesti väliltä 0,05 mg - 5,0 g/kg (laskettuna n. 100 U/mg:n ominaisaktiivisuudelle).

7 64891

Keksinnön mukaisille hampaan- ja suunhoitoaineille pätee, että mukaantuotavat entsyymimäärät voidaan määrittää likimääräisillä laskuilla tai empiirisin kokein. Tällaisissa hampaan- ja suunhoitoaineissa ei tavallisesti ole sokeria, minkä tähden ei ole tarpeen määrätä mukaantuotavia entsyymiaktiivisuuksia tämän perusteella. Tässä tapauksessa on edellä mainittujen entsyymien mukaantuomisen tarkoituksena suuontelossa ja erityisesti hampaille muodostaa nestekalvo, joka on hammasmätää torjuva, niin että mahdollisesti jäävät ruoantähteet, jotka eivät harjäämälläkään ole poistuneet, eivät myöskään kariogeenisten bakteerien läsnäollessa voi johtaa hammasmätään.

Keksinnön mukaisesti voi mukaantuodun laktaattidehydrogenaa-sientsyymin määrän suhde sakkaroosia invertoivan entsyymin määrään vaihdella laajoissa rajoissa.

Sakkaroosia invertoivan entsyymin määrä tulisi olla riittävä sakkaroosisisällön invertoimiseksi. Tällöin laskemalla tai yksinkertaisilla koe-erillä määritetyt määrät ovat yleensä huomattavasti suurempia kuin ne määräosat, jotka ovat samanaikaista LDH:n käyttöä varten osoittautuneet edullisiksi.

Keksinnön mukaisesti voidaan myös voimistaa laktaattidehyd-rogenaasi-vaikutusta lisäämällä sopiva vetyakseptori, esim. niko-tiiniamidiadeniini-dinukleotidia.

Laktaattidehydrogenaasin sekä sakkaroosia invertoivan entsyymin tuominen tapahtuu tavallisesti pH-arvossa, jossa nämä entsyymit ovat pysyviä, sekä lämpötilassa, jossa entsyymien aktiivisuus ei vahingoitu. Edullinen pH-arvo on 4-7, erityisen edullinen 4,7- 5,2. Erityisen edullista on lisätä entsyymit pH-arvossa, joka sijaitsee entsyymien pysyvyysoptimien välillä. Sopivat yhdistämis-lämpötilat ovat väliltä 0-50°C, jolloin lämpötilat väliltä 20-50°C katsotaan erityisen edullisiksi. Käyttötarkoituksen mukaan voi lämpötila 20-40°C olla erityisen edullinen.

Esimerkit; 1. Hampaanpuhdistusrakeet paino-%

Koostumus: magnesiumkarbonaattia 10,0 piidioksidia 20,0 dikalsiumfosfaattia 55,0 urea-formaldehydi-kondensaattia 5,5 8 64891 aromiaineita 2,0 traganttikumia 1,5 natriumlauryylisulfoasetaattia 2,5 pitkäketjuista amiinifluoridia 2,0 laktaattidehydrogenaasia 0,1 fi -h-fruktosidaasia 0,3 2. Anti-kariogeeninen purukumi

Tavalliseen purukumiperusmassaan (1 kg; 1000 paino-osaa 208 osaa kumaronihartsia, 238 osaa kumia, 60 osaa parafiinivahaa, 89 osaa kuivaa lateksia, 399 osaa sorbitolijauhetta, 0,16 osaa natriumsyklamaattia ja 6 osaa aromiainetta) sekoitettiin 0,002 osaa natriumheksametafosfaattia, 10 mg kaupallisesti saatavaa laktaattidehydrogenaasia sekä 50 mg invertaasia (pakastekuivattu kaupallinen tuote, valmistaja Serva, Heidelberg), sekoitettiin massa perusteellisesti ja leikattiin valsaamisen jälkeen suikaleiksi.

Claims (4)

9 64891

1. Oksidoreduktaasia ja invertaasia sisältävä hampaan-ja suun-hoitoaine, tunnettu siitä, että oksidoreduktaasina käytetään laktaattidehydrogenaasia, ja aine lisäksi saattaa sisältää sopivan vetyakseptorin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hampaan- ja suunhoitoaine, tunnettu siitä, että sakkaroosia invertoiva entsyymi on fl -f ruktosidaasi tai οό-glukosidaasi.

3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen hampaan- ja suunhoitoaine, tunnettu siitä, että sen koostumus on seuraava: paino-% magnesiumkarbonaattia 10,0 piidioksidia 20,0 dikalsiumfosfaattia 55,0 urea-formaldehydi-kondensaattia 5,5 aromiaineita 2,0 traganttikumia 1,5 natriumlauryylisulfoasetaattia 2,5 pitkäketjuista amiinifluoridia 2,0 s laktaattidehydrogenaasia 0,1 jS -h-fruktosidaasia 0,3

4. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen hampaan- ja suunhoitoaine, tunnettu siitä, että se on purukumin muodossa, jonka koostumus on seuraava: paino-osaa kumaronihartsia 208 kumia 238 parafiinivahaa 60 kuivaa lateksia 89 sorbitolijauhetta 399 natriumsyklamaattia 0,6 aromiaineita 6 natriumheksametafosfaattia 0,011 laktaattidehydrogenaasia 0,01 invertaasia 0,05