FI58131B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla ampicillinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla ampicillinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI58131B FI58131B FI1458/73A FI145873A FI58131B FI 58131 B FI58131 B FI 58131B FI 1458/73 A FI1458/73 A FI 1458/73A FI 145873 A FI145873 A FI 145873A FI 58131 B FI58131 B FI 58131B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- group
- mixture
- dichloromethane
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 methoxy, ethoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims description 103
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 40
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 322
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 163
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 55
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 43
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 34
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 32
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 26
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 22
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- ORASOOKDQIQMDZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(O)C=C1O ORASOOKDQIQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNQAGSFYJKPXBR-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-[(4-hydroxy-6-oxo-1H-pyridine-3-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CN=C(O)C=C1O BNQAGSFYJKPXBR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N (2s,5r)-6-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWWSXYAZERCV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methoxypyridine-2-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CN=C(C(Cl)=O)C=C1Cl WCYWWSXYAZERCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGRRUFNHHQCLDZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=N1 CGRRUFNHHQCLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSEJADLCFCHIGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 ZSEJADLCFCHIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFJOULNUAEAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=CC(=O)C2=C1 FGFJOULNUAEAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLHYUCKHXCQKM-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-oxo-3H-quinoline-3-carbonyl chloride Chemical compound CN(C)C1=NC2=CC=CC=C2C(C1C(=O)Cl)=O ZGLHYUCKHXCQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLWYBVHSLSSCN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CNC=CC1=O ZJLWYBVHSLSSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHCJLRTXPHUGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC(=O)C=1 BXHCJLRTXPHUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHMMTANWQXEHE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-phenyl-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SIHMMTANWQXEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQLQTVZSPAUGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 HJQLQTVZSPAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBAJHSBLMJOTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-3-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CN=CC=C1Cl KYBAJHSBLMJOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCSALTVILWDAC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl azide Chemical compound OC1=CC(=O)C(C(=O)N=[N+]=[N-])=CN1 SCCSALTVILWDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLHSJRQOWSNMD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(O)=CC1=O QJLHSJRQOWSNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXLHBCSVDDTIX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=N1 MXXLHBCSVDDTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDFIFKXAVCLJS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound OC1=CC=NC=C1C(Cl)=O HXDFIFKXAVCLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1=O CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXFTGFWMQJKMS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CNC(C(O)=O)=CC1=O ASXFTGFWMQJKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(=O)N1 VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPRIZBZQGJFGG-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(O)=O)C(=O)C2=CC(OCC)=CC=C21 AZPRIZBZQGJFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMSROKTSLKQPM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-oxo-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C2SC=NC2=C1 GDMSROKTSLKQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUCTUIUIAGUSQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 QZUCTUIUIAGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZCMDFHCHWUFM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 UEZCMDFHCHWUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSGQJHQYWJLPKY-UHFFFAOYSA-N CITRAZINIC ACID Chemical compound OC(=O)C=1C=C(O)NC(=O)C=1 CSGQJHQYWJLPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100173790 Caulobacter vibrioides (strain ATCC 19089 / CB15) flbD gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150000419 GPC gene Proteins 0.000 description 1
- 241000828585 Gari Species 0.000 description 1
- 101000899806 Homo sapiens Retinal guanylyl cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101000831256 Oryza sativa subsp. japonica Cysteine proteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001009851 Rattus norvegicus Guanylate cyclase 2G Proteins 0.000 description 1
- 102100022663 Retinal guanylyl cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVMIVJVAAXSCG-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)N Chemical compound [Na].C(C)N NVVMIVJVAAXSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNWCNNLFBCDJR-UHFFFAOYSA-N [Si].[K] Chemical compound [Si].[K] KMNWCNNLFBCDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMLSXCBFHQUTH-UHFFFAOYSA-M [chloro(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C(Cl)=[N+](C)C UWMLSXCBFHQUTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOGBNYKSJURBJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridoyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(Cl)=O ZSOGBNYKSJURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl carbonobromidate Chemical compound CCOC(Br)=O XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- SFZTYTSYMOZBIY-UHFFFAOYSA-M potassium;butan-1-ol;2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCO.CCCCC(CC)C([O-])=O SFZTYTSYMOZBIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
Description
1-V.LU-l Γβ, ,,,. KUULUTUSJULKAISU r Q-1 7 4 jÄfg [Β] <11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 5 ö 1 Ο 1 ·Ή?5 C <45) " !'^ ^ ^ (S1) Kv.iic.3/int.a.3 σ 07 D 499/68 SUOMI —FINLAND (21) PK*ottlhrt*mui-P«t«nttn*öknJn| 1^58/73 (22) H*keml»pWv* — Am6knlngid«g 07· 05.73 (23) AlkupUvt—GiMshetsd^K 07-05-73 (41) Tullut )ulklMktl — Bllvlt offentllg 09-11-73 IWittl. J* rekisterihallitut (44) NihOviksij-non j. kuuLiu.ks,™ pvm.-
Patent· och registerstyrelsen ' Ansakin utisgd oeh utukrtftsn pubiicsnd 29- 08.80 ~ (32)(33)(31) Pyydetty «tuolksu*—begird prloritet 08-05-72 21.08.72, 25-08-72, 25-08-72, 15-12-72, 18.02.73 OU.OU.73 Japani-Japan(JP) 1+5118/72, Ö3b2b/rf2, 85102/72, 85103/72, 125952/72, 19917/73, 38132/73 — Toteennäytetty-Styrkt (71) Yamanouchi Pharmaceutical Co-, Ltd-, No. 5~1, Nihonhashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(jP) (72) Masuo Murakami, Tokyo, Ichiro Isaka, Tokyo, Akio Koda, Tokyo, Norio Kawa-hara, Saitama, Teruya Kashiwagi, Saitama, Yukiyasu Murakami, Saitama, Kuniichiro Yano, Saitama, Kohzi Nakano, Minamisaitama-gun, Isao Souzu, Saitama, Japani-Japan(JP) (7^) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden ampisilliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla ampicillin-derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden ampisilliini johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on Q-ch.co.hwV"; RCO-NH J-N k
o COOH
jossa R tarkoittaa kaavaa νά R2 Rl jossa R^1 tarkoittaa vetyatomia tai etyyliryhmää, 2 581 31 ^ 2 |\J tarkoittaa pyrido-fuusioitua rengasta, ΊΓ tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, tai kaavaa r4 n u R3 3 4 jossa R on vetyatomi, metvyli- tai etyylirvhmä, R on vetyatomi, metyyli-, metoksi-, etoksi-, metvylitio- tai trifluorimetyyliryhmä, halogeeniatomi, nitro-, asetyvli-, asetamido-, dimetyyliamino-, 5* etoksikarbonyylioksi- tai metyylisulfonyylirvhmää, R on vetyatomi, _ 4 5 halogeeniatomi tai metyyliryhmä, ja R ja R voivat lisäksi muodostaa tiatsolo-, isotiatsolo-, pyrrolo-, furo- tai bentsofuusioidun renkaan, joka voi olla substituoitu oksoryhmällä, metyyliryhmällä tai asetvv-liryhmällä, tai kaavaa RL/ φ- g jossa R on halogeeniatomi, metoksi-, hydroksi- tai fenyyliryhmä, R^ on vetyatomi, metoksi- tai hydroksiryhmä.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää antibakteerisina aineina ihmisten ja eläinten tautien profylaksiassa ja hoidossa.
Amerikkalaisen patentin 3 433 784 selityksessä on ilmoitettu, että yhdisteet, joiden yleiskaava on O-!1""" 0-.CH2l„C0-»H J " ^cooh 58131 jossa Q on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmä ja n on O tai 1, ovat antibakteerisesti aktiivisia.
Patenttiselityksessä esitettyjen yhdisteiden ryhmiä, jotka ovat samankaltaisia kuin ryhmä R-CO- tämän keksinnön yhdisteissä, ovat pyridiini- 2-karbonyyliryhmä, pyridiini-3-karbonyyliryhmä, 2,6-diokso-4-piperidi-nyyli-asetyyliryhmä, 3-etoksikinoliini-4-karbonyyliryhmä, 8-metoksi-kinoliini-2-karbonyyliryhmä; 2-metyylitio-5-bromi-pyrimidiini-4-karbo-nyyliryhmä ja 2H-2-oksopyraani-5-karbonyyliryhmä. Muita esimerkkejä ryhmistä ovat iso-oksatsolikarbonyyliryhmä, furaanikarbonyyliryhmä, tiofeenikarbonyyliryhmä jne. Tämän keksinnön yhdisteet ovat uusia, eikä niitä ole esitetty mainitussa patentissa.
Edellä mainitun amerikkalaisen patentin selityksessä kerrotaan, että patentissa esitetyt yhdisteet ovat antibakteerisesti aktiivisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, mutta selityksessä ei ole annettu mitään aktiivisuutta kuvaavia numeroarvoja. Li-.säksi vaikka edellä mainittua amerikkalaista patenttia vastaavan japanilaisen patenttijulkaisun 20986/'69 selityksessä on esitetty MIC-arvot kahdelle gram-negatiivisen bakteerin Pseudomonasryhmän lajille, paras arvo on vain 125 γ/ml.
Tutkimalla yhdisteitä, joiden antibakteerinen teho on parempi kuin mainitussa amerikkalaisessa ja japanilaisessa patentissa esitetyillä yhdisteillä, on onnistuttu löytämään tämän keksinnön mukaiset yhdisteet .
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen antibakteerinen teho gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan ja erityisesti ne ovat tehokkaita Pseudomonas-ryhmään kuuluvia bakteereita vastaan, mitä voidaan pitää tämän keksinnön suurena etuna. Tiedetään, että kun vakavasta sisätaudista kärsivät potilaat, erityisesti tällaisesta taudista kärsivät iäkkäät henkilöt ja lapset, infektoituvat edellä mainitulla bakteerilla, taudin hoito tulee melko vaikeaksi, mikä usein johtaa potilaiden kuolemaan. Täten bakteereihin tehoavien lääkkeiden löytämisestä on ollut pakottava tarve.
Seuraavat MIC-arvot osoittavat, että oheisen keksinnön yhdisteillä on erittäin hyvä vaikutus edellä mainittuihin bakteereihin verrattuna mainitussa amerikkalaisessa patentissa esitettyihin ja muihin yhdisteisiin.
58131 MIC (γ/ml)
E.Coli Kleb. Prot. Pseud. Staph. MLD
Kauff- pneumo- vul- aeru- aureus (g/kg s.c.2 niann niae garis ginosa DDN-hiiret RC0 0-1 ATCC OXK ATCC (koiras) 10031 US 8689 0 a*' 00- jj 3 *3 10 10 0,3 3 ®3 A/0- CHg—1] 3 1 3 10 >,0,3 1
H
0 u co- CH3 10 3 10 10 *°’3 2 OH 3 0 1> 00- C2H50—f 3 *10 *3 10 »1° 1 1 N|
CH
3 0 il ^Js-CO- Γ ji n *10 *3 10 »10 *0,3 10
CH,S I
C2H5 0 . J* co- CH3C0NH 3 * 3 3 10 1 <1
H
5 581 31 o C2H5° 3 1 >3 10 1 2
H
0 H C0- JJ *0,3 >0,3 0,1 10 >0,1 7
CH.S W
3 H
O
J^CO- £), y *1 *10 > 3 10 0,3 3
CH CONH H
O
11 rn c H oooo L0" L P H >0,3 30 * 0,1 >3 0,3 2
H
O
|co- [ il *0,3 *1 0,3 *10 0,3 4 2 σ o *1 10 0,3 10 1 2-5
H
^ JL ^CO- 3 >3 >3 10 0,3 2
H
6 581 31
O
ii co- 3 ,3 ,3 ,3 *10 0,3 <2 CH ", ch3 o
CH.O
j^Jl JJ 3 3 3 ,10 1 2
H
O
CH3 ,0,3 *3 ,0,1 10 0,3 10
/ H
CH3
OH
jf^j^ , 3 100 , 0,1 10 0,3 10 N co- * 3 10 ,3 10 ,0,1 7 ί\ ·~
OH
OH
Ar-C0' \( T > 3 ¢30 ¢3 3 0,3 10
OH
Av-C°- f| 6 >100 «0,3 10 3 7
Ho^^rr 7 58131 USA-patentin mukaisia yhdisteitä: a *10 30 1 30 0,3 CO- a^NCH2CO- *10 100 “ 100 1 co“ J |l *10 100 - > 100 0,3 <r° |pYC0 * 10 100 *1 * 30 0,3
Muita tunnettuja yhdisteitä:
Ampisilliini 3-10 30 3-10 *100 * 0,03
Karbenisilliini >3 100 >3 100 1 8 581 31
Keksinnön mukaan uudet yhdisteet voidaan valmistaa siten, että amoi-silliini tai sen johdannainen, jonka kaava II on 0-CH -™„ Ws Y“3 nh2 J—n-k cr ncooe jossa E on vetyatomi tai suojaryhmä, joka voidaan vapauttaa lievissä oloissa; saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava III on
RCOOH III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisten johdannaisten kanssa. Siinä tapauksessa, että reaktiossa käytetään karbok-syylihappoa, on suositeltavaa käyttää kondensoivaa ainetta, kuten di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, karbonyvlidi-imidatsolia jne. Esimerkkeinä karboksyylihapon reaktiivisista johdannaisista on happohalogenidi, kuten happokloridi, happobromidi, jne.; happoanhydridi; karboksianhyd-ridi, joka on valmistettu RCOOH:n ja hapon reaktiosta, esimerkiksi al-koksihalogeenihiilihappo, kuten etyylikloordikarbonaatti, etyvlibromi-karbonaatti, jne,; aryylioksihalogeenihiilihappo tai aryylitiohalogee-nihiilihappo, kuten p-nitrofenyylikloorikarbonaatti, tiofenyylikloori-karbonaatti; jne. sekahappoanhydridi, joka on valmistettu RCOOH:n ja hapon reaktiosta, kuten alkyylifosforihappo, dialkyylifosforihappo, rikkihappo, jne.; aktiivinen esteri, joka on valmistettu RCOOH:n ja p-nitrofenolin reaktiosta, jne.; happoatdisi; ja vastaavat.
Toisessa menetelmävaihtoehdossa 6-aminopenisillaanihappo tai 6-amino-penisillaanihapon johdannainen, so. 6-aminopenisillaanihappo, jossa karboksyyliryhmä on suojattu suojaryhmällä, joka voidaan poistaa lievissä oloissa, saatetaan reagoimaan N-asyloidun fenyyliglysiinin kanssa, jonka kaava on
O CHCOOH RCO-NH
9 581 31 tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, joka on valmistettu fenyy-liglysiinin ja kaavan RCOOH mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen reaktiosta, ja jos reaktiotuotteessa on suoja-ryhmä, vapauttamalla jollakin tunnetulla tavalla suojaryhmä.
Esimerkkejä lievissä oloissa vapautuvista karboksyyliryhmän suoja-ryhmistä ovat 2,2,2-trikloorietyyliryhmä, bis(p-metoksifenyyli)me-tyyliryhmä, bentshydryyliryhmä, fenasyyliryhmä, p-bromifenasyyliryh-mä, 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsyyliryhmä jne. Nämä suoja-ryhmät voidaan poistaa karboksvyliryhmästä tunnetulla tavalla, kuten alkalikäsittelyllä, happokäsittelyllä ja pelkistämällä.
" Esimerkiksi kun karboksyyliryhmä on suojattu ryhmällä, joka voidaan poistaa siitä alkalikäsittelyllä, kuten esimerkiksi fenasyyli-, p bromi fenasyyli-, 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsyyli-, p-metyv-lisulfofenyyli-, dimetyyliaminoetyyliryhmällä jne., suojaryhmä voidaan poistaa käsittelemällä yhdistettä liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa jne. tai niiden seoksessa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa, joita ovat esimerkiksi natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti, natrium-hydroksidi, natriumhydridi, natriumamidi, natriumetylaatti, natrium-tiofenolaatti, sykloheksyyliamiini, monoetyyliamiini, dietyyliamii-ni, kalium-2-etyyliheksanoaatti jne. Edelleen kun karboksyyliryhmä on suojattu ryhmällä, joka voidaan poistaa happokäsittelyllä, kuten esimerkiksi bis(p-metoksifenyyli)metyyli-, fluorifenyyli-, ftaali-imidimetyyli-, trimetyylisilyyliryhmällä tributyylitiinillä jne., suojaryhmä voidaan poistaa käsittelemällä vetykloridilla, trifluori-etikkahapolla, rikkihapolla, fosforihapolla jne. Kun karboksyyliryhmä on suojattu ryhmällä, joka voidaan vapauttaa pelkistämällä, kuten esimerkiksi 2,2,2-trikloorietyyli-, bentsyyli-, p-nitrobentsyyliryh-mällä jne., suojaryhmä voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä ka-talyyttisesti tai kemiallisesti. Edellä mainitun käsittelyn, jolla suojaryhmä vapautetaan, olosuhteet voidaan sovittaa suogaryhmän ominaisuuksiin.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavassa esimerkein.
Esimerkki 1 20 ml jaan dikloorimetaania suspendoitiin 2,0 g ampisilliini-trxhydraat-tia. Sen jälkeen, kun suspensioon oli lisätty 1 g vedetöntä magnesium- 10 58131 sulfaattia, siihen lisättiin sekoittaen 1,5 ml trietyyliamiinia.
Kun seosta oli sekoitettu 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, magnesium-sulfaatti suodatettiin pois. Erotettu magnesiumsulfaatti pestiin 5 ml:11a dikloorimetaania. Pesuun käytetty dikloorimetaani yhdistettiin edellä olevassa vaihessa talteenotetun suodoksen kanssa, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyliamiinisuolan liuos.
Tämän ohessa liuotettiin 1,16 g l-etyyli-7-metyyli-4-okso-l,4-dihyd-ro-1,8-naftyridiini-3-karbonihappoa 30 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisättiin 0,73 ml trietyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin -20°C:een. Liuokseen lisättiin sekoittaen ja tipottain 5 ml dikloorimetaania, jossa oli 0,5 ml etyylikloorikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa.
Sen jälkeen liuokseen lisättiin tipottain lämpötilassa välillä -20 ja -15°C edellä mainitussa vaihessa valmistettua ampisilliini-trietyyliamiinisuolan liuosta. Kun jäähdytyshaude oli poistettu, syntynyttä seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktiotuote väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan kylmää vettä. Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla ia muodostunut sakka uutettiin kahdesti 20 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja pestiin kolmesti 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloti-din vesiliuosta. Talteenotetun etyyliasetaattifaasin vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen lisättiin siihen tipottain 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei enää muodostunut valkoisia kiteitä.
Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,86 g valkoisia jauhemaisia kiteitä D-a-(l-etyyli-7-metyyli-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-naftyridiini-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
Saanto 63,5 %
Sulamispiste 224-6°C (hajoaa) IR-spektri: 11 58131 KBr -1 γ cm. : 1760 (β-laktaami), 1680-1640 leveä (amidi, ketoni), maX 1600 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR-spektri (D--DMS0): S CHo S.
δ: 1,36 ( 3H, CHg-CH^NC) , 1,49 ( 6H , ^J< CH >, 3,90 (1H,J ), 4,57 ~ 1$ 3 ^ (2H, CH3-CH2-NO, 5,36 (2H,XJ_ ), 6,04 (ΙΗ,^^-fH ), noin 7,4 ~ ^ 8 MH- ~ (6H, aromaattinen rengas) 8,96 (1H, W ).
ΛιΓη ^ Esimerkki 2 40 ml:aan heksametyylifosforiamidia suspendoitiin 1,02 g l-metyyli-H-kinoloni-3-karbonihappoa ja sen jälkeen, kun suspensioon oli lisätty 0,73 ml trietyyliamiinia, seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia. Kun suspensio oli jäähdytetty 0 - 5°C:een, suspensioon lisättiin tipottain 5 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,5 ml etyylikloorikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa kuin edellä. Reaktio-tuotteeseen lisättiin trietyyliamiinisuolaliuosta, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 2,0 g ampisilliinitrihyd-raattia 0 - 3°C:ssa. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liukenemattomat ainekset suodatettiin pois ja pestiin 5 ml :11a dikloorimetaania. Pesuun käytetty dikloori-metaani yhdistettiin suodoksen kanssa, ja kun siihen oli lisätty 30 ml dikloorimetaania ja sen jälkeen 80 ml jäävettä, seokseen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 10 % suolahappoa. Näin muodostunut vesifaasi säädettiin pH-arvoon 2. Riittävän ravistelun jälkeen muodostunut dikloorimetaanifaasi erotettiin ja pestiin kolmesti 20 ml:11a kylmää vettä. Tuote kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa alipaineessa.
Näin saatu jäljelle jäänyt öljymäinen aines liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja samalla liuosta sekoittaen siihen lisättiin tipottain 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei enää muodostunut valkoisia kiteitä.
Kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin etyylisetaatilla ja sen 12 581 31 jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoisina jauhemaisina kiteinä 1,93 g D-a-(l-metyyli-4-kinoloni-3-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliininatriumia.
Saanto 70,0 %
Sulamispiste 230-233°C (hajoaa) IR-spektri: Y^^crn-3": 1760 (β-laktaami), 1660 leveä (amidi, ketoni, 1600 maX (karboksylaatti, aromaattinen rengas). _ NMR-spektri (Dg-DMS0): 6: 1,50 (€H,J^ch3 ), 3,514 (3H, CH--NO, 3,98 (1H ) , 5,^0 Ö3 __. Nh ), 6,06 (1H, noin 7, M- (6H, aromaattinen rengas), 0 9i NH- 8,81 ,
Esimerkit 3-19 Tämän keksinnön yhdisteet valmistettiin saattamalla ampisilliinitri-hydraatti ja ekvimolaarinen määrä dihydropyridiinikarbonihappojohdannaisia reagoimaan esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. Seuraavassa taulukossa on annettu saadut yhdisteet, reaktioaineet, saannot (%) ja tuotteiden sulamispisteet.
u 58131 rT <X> O CO CM CM d- of? CM 00 H CM d- CO un d" £
X·» CM H CM CM CM cm CM CM Y
• I I I I I III' •nOCMio O co 00 H co c^ . 3 r» CM CO O CM 00 CM =1- 00 rl
ftrC CJ CM r—I CNI CM CM CM CM CM
CO
mx :rö
I P
<U ·Η - (0 m <0 id ι ,c o 3 <d nj .2 G -3 -3 ·Η Ή γΗ G -Η ·Η ·Η ·Η πΐ ω οι ο cd rö co o co <dco o 3 *h 3 en 3 en d to S ι; O-3P -3-3 ΉτΙ ·Η ·Η ·Η ·Η -η X -3-3 *3 -3 ·Η ·Η m ρ 3 ο cn-3 «d co id «d en id ad en 3 :3 G cn id ad cn id ad cn 5 :ft5 .3 s !!u P Gt) -3 g ρ -3 g p -3 g ρ -h g ρ (8 3 3 -3 g ρ -h g p -3 g p £.¾ Ο ·Η 3 0 0·Η 3 0-3 O0)*H 0 0-3 0-3-3 0 0-3 0 0-3 3 0-3 3 g 3 XX α) Ρ X <υ X X Φ >ί Λ Φ ι—I en C0 Ä Φ X X Q) PXQJ+I'G^ HOW Η3 Ρ H d Ρ Η 3 Ρ H G Η 3-3-3 HGP Η3Ρ HGP "
<d id ·η ο 3 -3 id ιΰ ·η 3 3-3 id<did id π)·η 3 3 -η 3 3 ·η ~ ^ r >·(->,* Γ*·πΑί > -π,* > ·ηΧ >Pg » ·ηΧ > ·πΧ γ*·γ-> X
O
- ro e O-^C^O O ΓΟ to O ^ (¾ <-N rs rs r> rs rs rs rs rs 3 as> O CD O σι CM Cm lo h ίΠ CO CO d" LO CO LO d- cd
I I
•H d-
O II II I G II II
^ Cl, d" -3 ·Η O Ή O ·Η ·Η ·Η O I ,,
1(¾ IG ΗΛ H H H G ΗΛ 0) I II
03 ·Η O >1 G >, 0 >>0 >* G g -H O G > G
G rC H Λ >,Ul >|C >Λ >, 3 I G G Id £5 •H-H >1 G PAi P -3 O PG PX rHOO P ft* .TI , >i 3 ω ι mx λ <υ id οι ι h a ·η ι Τ' 10 ΡΛ ECO g I (¾ g ft* goo -3 rg (¾ G 00 coo d- £5 31 -3 1 -3 d- 3 II II G G 3 II ' ' IG Eco G ·Η G l rG Hm γΗ·η O -3 .G co -3 Yen
•3 ·Η3 ·3 I O G 0-3-3 II I G O ft* -H ' G O ' £ O
CO H ft* G -H 30 3 H G -3-3 -HO H I G -3 O (¾ TH G* en >,1 PC HH ο H >!θ GC G rl o ft* ^ O rH >-H Λ 'Τ'T S4
G >,oo I O cp O O. *P >, Λ OO Ο0Ο--ΗΙΛ >,03 JS
o; p l C-HO-3GO,-3PG 0Π0 O G (¾ Ό -3 G >, G G JYTTI
bC 3-3 -0(¾ G-H 3 G 3 3 H o ft rl-3 3 ι n 3 p-3-3 γΠΤ 3 g G co G (¾ P ft* G P g ft* M G O, M M A θ' >,ft* Φ ft* G n 3 I O —H 3 11-3 III 1-33 11-3 - >, I I 1 O ' ' χ C* id 3 h ft* G oo d- G γμ i—l oo co ft* G tn j G copoo H J Λ ru,u
g I II II
| 3 I 1-3 I 1-3 1-3 II -H -3 >,•3 -3 00-3 I >, 00-3 00-3 O -H -3 -3 >,C 1-3 I /3 d· >, I rl I rl i3C I rl rl
G P oo rI -3 rl I CO -H rl -H rl 03 OOH IH
0 3 I rl G *3 -3 p G -3 G -3 G ft I -H 00-3
G G -3-3 O CO rl G O CO O CO -3-3 -3 0) I CO
G -H G CO H -3 >,0 H -3 H *3 ft* rl G -3 -3 *3
3 G O G O G >,G OG OC I >, OC CG
G -3 H 3 G 3 pr» G 3 C 3 d- >, H3 03 „ 1-3 O ft -3(¾ 30 -3 1¾ -3(¾ J-CO O (¾ H ft CO H G -3 ft* -3 g G ft* -3 ft* -3 -3 P e -3 0-3
1 ι—I *3 H I H I -3 IH IH ι—IG -3i—I G<—I
•3 -3 ft* >, ·=>->, rl g d- >, d->, >,3 >, -H >, G co l >, I >, I 3 I >, I >, >, Λ I >, ^ >,
0 -H d" 10 -H CO -3 -3 g -3 3 -3 CO P r» d· W I CO
3 HG IP HP HH3HP H p 30 I4-» D-p
P 03 -H G >, G >, >»-H >»C >, G gG OG IG
-x O GCGrl3 >,3 >,>,G >,3 >>3 I -H G3 03 G -H-H >,Λ ΡΛ PGP Ρ Λ ΡΛ rlg ΡΛ G Λ H Λί H >,r» 3 /» 303 3 r» 3«3 13 -3r» Pr»
1 >, PO go g Λ G go go -h-3 g CO -HO
d- >, 3 G -H G -3 G-H IG IG G rl G IG CG
I CO g -H G -H G 3 G rl -H rl -3 O >>·Η CO ·3 1-3 3 P -H g Og O*-H Ig Ig O >, G Ig C-g HC G 3 33 31 -H -3 3 -H 3 HGP-H3 13 >,3 P -H H -H rl W rl G -H G -H M O 3 H -3 -3 ·3
>,,£5 I rl Cp H g Cp I H O rl g O H g -3 £| C >> rl HH
pr» CM>>g -3 >» G -H-H-H O >, G O >, G Ό G -H >»>,g >o>,g 3 0 - >, 3 G >>-H G G « rl >,-3 H >,-3 I 3 G P>,3 >o>,3 gc COG-H p G G PO-H X. G U ftiGG η>:·3 3G-H PC -3 1-3 -OH I0P I H G I 0 P ΊΟ-G -1-3 I0H OOH co g H Λ 3 oo D 3 r~03 co Λ 3 oo D 3 oo oo H ΗΛ3 ι,Λ3
v-/ 3 MxGft< '-'GG wCft wGG mx G G win U X CTGAC
1-3 I 3 -3 I 3 Ή 1-3-3 13-3 13-3 1-3-3 I 3 "3 I 3 -3
ÖH & X G a X G ÖAiH βϋ C 3>iG 3 G W 3>CG Ö^CC
X
X
G
3 g • 3 0···* ... .
en .. oo d· un co r> oo cd O H
WC H, rl 581 31 14
kO 00 00 I—I O LO H LO
<N .—I eg (N <Ν Ρ· (N *—( eg eg eg eg eg eg eg eg
I I I I I I I I
g* ld eo gj* m o o eg
eg H eg H H gj· eg H
eg eg rg eg eg eg eg eg
:(0 I -P Φ -H
(0 (0 (0 (0 (01,0(1)(0 (0
-Ρ ·Η -Ρ -Η -Ρ I—I p 4-1 ·Η -P
(Otn (flw <0(0 ns to (Ocn φ (0 -p (0 to <o to
-Ρ ·Η -Ρ ·Ρ Ή -Ρ Ή -P *H *H ,* *1 1 ,* Ή *H -P -P
w (0 :(0 cn (0 :i0 TO (0 :(0 m (0 :(0 ra (0 :(0 C TO (0 :(0 TO (0 :(0
•P g -P -P g -Ρ -P g -Ρ *P g -Ρ -P g -P (0(0(0 Ή S +J -P g -P
Ο Φ -P Ο Φ -Ρ Ο Φ -P O 0) -P 10 (U -H φ -Ρ -Ρ Ο Φ -P Ο Φ -P
,* X! Φ .* .£ Φ ,* ,£ Φ ,* .£ Φ -P X! φ Ή TO TO ,* ,£ φ ,* X! Φ
H 3 +J H d -P H d -P H 34J H 3-P (0 -P -P H d -P rl 3 *J
(0 (0 -P (fl (0 -P (0 (0 -P (0 (0 -P 0) (0 -H (0 (0 (0 (0 (0 -H (0 (0 -H
> ·η^ >·π^ >·Π^ >·ΠΜ ,* το,* > -P g > -η,* >t->,* voonomeomo eoLnnovoegr'-ι—I r'-vococomeococn
I IIO
I I I -Ρ I ·Η Ή I Q4 o 11 11 ο a 're h c h 0 a I dj >ι-Ρ >i-P £ (0 10 10 >1 £ (0 gr I I ft >1 £ >1 C -Ρ XI OX) 0 <—t >1 -P j£
IP 10(0 -POO -POO Λί-Η £P £00 -Ρ ,* -P
-H(C (D H £ (DP Qi (1)H ft I £ -H (0 -Ρ £ ϋ d)l£ η .* ε ο ή ε ο α εοα^-ο b m b cu ε ^ o >1 I I £ £ I £ (0 I £ (0 IX) (01 (0 .* (0 IIX) >,ro h -p 0 ^0 -P r- -H ,£ -HP p ei p 1 χ r~ -p p -pio iftixi ι ,* ·ρ ι ,* -ρ η (Ο ήι η^·-η ihio IIP ft -PIP -P I £ -P I £ >iX >1-P >1 I £ P >,,*
ε c ft TO gr (0 H gr O pg1 O >1 I >1 £ >1 -P O P >1 I
•P O (0 ,* I Λ! >tlX) >1 I Λ -pen -Ρ O -PHX) >1 £ eo
Ό H £3 O-PI >1 O P >iOP 0)1 0) H O J) >iP >iOI
10 -P -P h eo -P -P (0 -P -P (0 TO-P TO 0 dj TO >1 (0 -plp-p vo££ <D >1 I φ -Ρ ,* φ -P ,* (0 £ <0 £ di (Ο-P.* ΦΗ£ «•PO I >1·Ρ I -P I I -P I 10 0 I -P (0 I Φ I Ido
Η ,* X) VD -P £ H H eo HH(*1 (OP ft VO ,* ,£ TO 8 (O H TO H
>1
I >1 I
I I >1 I TO I gr I
eo -P I >1 -P -P -P I I >1
1C OTO ,*£ A3 I I >1 -P g >ι I
•P Φ £ -P ΙΦ I ε I Φ O >1 H —v 3 £ I -P
£ d< -P £ gr X) g* d (O ft H TO >1 Ο -P O-PC
ο-p ,* φ i —> 1-^-p I -p o-p ^epmph-p
HH IX) 00 OOH -PH £ £ -P-P-P H >1-P
0 >1 g· ^ -P £ -P £ (0 £ >1 -Ρφ φ g (0 3 >1H
C>1 10 -Ρ -P -P-P34 0>1 X Λ g (0 £ TO £ H
p w -p £ ε -p ε -p ε h .—i w i ε ι -p -p -p o *p
fti-P Η -P d H (0 g H (0 £ O-P grOd HH£ H X) TO
1 £ >1 g ·Ρ >ι·Ρ d >ι·Ρ ·Ρ £ £ I £ ·Ρ I >ι·Ρ >ι p -ρ gr φ >1 (0 Ρ >ιΗ·ρ ϊρη-ρ -Ρφ Ο-ρρ 0>ί·ρ >ι (0 £ IX) 4J-P+J -Ρ>ιΗ -PtpH ,* X! g Cg-*-1 C £ Η -Ρ ,* Φ •Ρ — 0) Η (0 φ >1 (0 φ >ι Ρ I ~ d ·Ρ (0 (0 -ΡΟΗ φ I d< nog ε >ic β g χ ε c ·ρ g ο·ρ ε ·ρ £ εχι-π ε η ·ρ >ι £ d I >1 -Ρ ΙΟ·Ρ I O TO I £ Ρ (0Η-Ρ (OPTO ΙΙΗ >ι ·Ρ ·Ρ Η £ £ TO X) £ Γ"· XI -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ ·Ρ >ι £ -Ρ (0 -Ρ f~~ -Ρ >ι -pgp I Ο ·Ρ I Ρ -Ρ I Ρ £ .—I g (0 Η >1 -Ρ Η ,* £ 1£>ι
Φ (0 -Ρ ·Ρ XI -Ρ -Ρ (0 ·Ρ ·Ρ (0 φ >1 (0 £ >ι £ ·Ρ >ι I Φ -Ρ Ο TO
g -Ρ (0 TO Ρ Η Η ,* .—I Η ,* dj *Ρ ·Ρ 3>ι Ο Η >ιΓΟ dj *—I .—I -Ρ Ρ Η £ * (fl Ρ >, I Η >ιΙ·Ρ -Ρ Η £ -Ρ Λ Η -ΡΙ-Ρ >, Ο £ Τ3 >ι-Ρ O X ·Η >1 eo -ρ >,η Η φ >,·Ρ ΦΡ-Ρ Φ-ΡΗ >ι£Φ I >1 £ -PITO -PITO -ΡΙ>1 TO>i-P TO (0 TO TO£>i -P-PJ3 vo £ -Ρ Φ eo -ρ φ-ρ-ρ φ -P >1 (0 £ H (0Χ!·Ρ (0 O >1 Φ g "O-p I I £ I £ £ I £ TO IOH ll£ I H TO llOd H Λ h VO-PQJ H O Φ HO-P VDX3-P VO ΓΟ φ TO O ^ H g £ ·Ρ
«-'PH ' £ d< 1—' H £ «-'PTO I ft «-'££ >^|-PH
I (0 -p I O -p I o -P I O Φ I (0 -p I -P -P I -Ρ φ I -Ρ ε (0 8>l TO ÖHH Ö£H Ö£X 8ϋ £ Ö £ ι—l ÖXiX) 8H «Λ ·····«··
rvjro^Ln^r^ooch ι-H rH rH 1—I ι-1 *-I ι—I 1—I
58131 15
Esimerkki 20.
i*0 ml:aan heksametyyiifosforiamidia suspendoitiin 1,09 g l-etyyli-4-kinoloni-3-karbonihappo ja sen jälkeen lisättiin suspensioon 0,73 ml trietyyliamiinia. Näin valmistettu liuos jäähdytettiin 0-5°C:een ja liuokseen lisättiin samalla sekoittaen 5 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,5 ml etyylikloorikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa kuin edellä. Sen jälkeen kun näin saatuun läpikuultavaan reaktiotuotteeseen lisättiin ampisilliinitrietyyliamiini-^ suolan liuos, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 2,0 g ampisilliinitrihydraattia lämpötiloissa alle 5°C, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktiotuotteeseen lisättiin 30 ml trikloorimetaania ja sen jälkeen 80 ml jäävettä. Tämän jälkeen seokseen lisättiin sekoittaen 10-pro-senttista suolahappoa ja näin muodostunut vesifaasi säädettiin pH-arvoon 2. Riittävän ravistelun jälkeen muodostunut dikloorimetaani-faasi otettiin talteen ja pestiin kolmesti 20 ml:lla kylmää vettä.
Tuote kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa.
Näin muodostunut öljymäinen jäännös liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja sen jälkeen lisättiin liuokseen tipottain samalla sekoittaen 30-prosenttista natrium-2-heksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei muodostunut enää valkoisia kiteitä. Muodostuneet kiteet otettiin tal-- teen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoisina jauhemaisina kiteinä 1,90 g D-a-(l-etyyli-4-kinoloni-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
-- Saanto: 67,2 %
Sulamispiste: 220-222°C (hajoaa) IR-spektri:
If Q-p T
γ cm : 1760 (8-laktaami), 1660 leveä (amidi, ketoni}, max 1600 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR-spektri: (Dg-DMS0) 16 581 31 S^CH S< δ: 1,36 (3H, CH,-CH--N ), 1,52 (6H, >CH,), 3,98 (ΙΗ,ΙΙ,), 4,51 - A f (2H, CH3-CH2-N ), 5 ,40 C2H,'Q’ ), 6,08 (1H, ©- CH-), 7,35-7,65 0* 0 " MU- (6H, aromaattinen rengas H), 8,90 (1H «I ).
I “
Esimerkki 21
Suspensioon, jossa oli 1,19 g 7-kloori-l-metyyli-4-kinoloni-3-karbo-nihappoa 75 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, lisättiin 0,73 ml tri-etyyliamiinia ja seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia. Suspensio jäähdytettiin 0-5°C:een ja siihen lisättiin tipottain samalla sekoittaen 5 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,5 ml etyylikloorikarbonaat-tia. Seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti samassa lämpötilassa.
Sen jälkeen, kun reaktiotuotteeseen oli tipottain lisätty ampisillii-nitrietyyliamiinisuolan liuos, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 0-3°C:ssa käyttämällä 2,0 g ampisilliinitrihydraattia, jääh-dytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa.
Liukenemattomat ainekset suodatettiin pois ja pestiin 5 ml:11a dikloorimetaania. Pesuun käytetty dikloorimetaani yhdistettiin edellä saadun suodoksen kanssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 50 ml dikloorimetaania ja tämän jälkeen 150 ml jäävettä, seokseen tiputettiin sekoittaen 10-prosenttista suolahappoa. Muodostunut vesifaasi säädettiin pH-arvoon 2. Riittävän ravistelun jälkeen muodostunut dikloorimetaa-nifaasi otettiin talteen ja pestiin kolmesti 30,0 ml:lla kylmää vettä. Tuote kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja liuokseen lisättiin tipottain 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei muodostunut enää valkoisia kiteitä.
Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoisina jauhemaisina kiteinä 1,6 g D-a-(7-kloori-l-metyyli-4-kino-loni-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
17 581 31
Saanto: 5<4,6 %
Sulamispiste: 240-243°C (hajoaa) IR’-spektri: ΚΒτ> — 1 γ cm : 1760 (β-laktaami), 1640 leveä (amidi, ketoni), max 1595 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR-spektri: (Dg-DMSO + DgO) S^JCH. S_ 6: 1,43 (6H, Jf^CHg), 3,85 (3H, CHg-NO , 4,00 (lH,2pH >> 5,39 (2H, j^), 5,81 (1H, O-™-’· 7>*2 <5H· φ >· 7,76 (1H ), 8,65 ( yV )· ci^ ΛνΛη
H
Esimerkki 22
Seokseen, jossa oli 25 ml heksametyylifosforiamidia ja 25 ml dikloori-metaania, suspendoitiin 1,26 g l-etyyli-7-kloori-4-kinoloni-3-karboni-happoa. Kun suspensioon oli lisätty 0,73 ml trietyyliamiinia, seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia. Suspensio jäähdytettiin 0-?5°C:een ja sen jälkeen kun suspensioon oli lisätty tipottain 5 ml dikloorimetaa-nia, joka sisälsi 0,5 ml etyylikloorikarbonaatttia, seosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa.
" Kun näin saatuun reaktiotuotteeseen oli lisätty tipottain ampisillii-nitrietyyliamiinisuolan liuos, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 0-3°C:ssa käyttämällä 2,0 g ampisilliinitrihydraattia, jäähdytys-haude poistettiin ja seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liukenemattomat ainekset suodatettiin pois ja pestiin 5 ml :1.1a dikloorimetaania. Pesuun käytetty dikloorimetaani yhdistettiin edellä saadun suodoksen jälkeen. Lisättiin 30 ml dikloorimetaania ja sen jälkeen 50 ml jäävettä. Tämän jälkeen lisättiin 10 % suolahappoa liuokseen sekoittaen, ja muodostunut vesifaasi säädettiin pH-arvoon 2. Riittävän ravistelun jälkeen muodostunut dikloorimetaanifaasi otettiin talteen ja pestiin kolmesti 20 ml:11a kylmää vettä. Tuote kuivat- 18 581 31 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin sen jälkeen alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa, öljymäinen jäännös liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja sen jälkeen liuokseen lisättiin tipottain 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoli-liuosta, kunnes ei enää muodostunut valkoisia kiteitä.
Muodostuneet kitettiin otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoisina jauhemaisina kiteinä 1,85 g D-<x-(l-etyyli-7-kloori- 4-kinoloni-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
Saanto: 61,7 %
Sulamispiste 235-242°C (hajoaa) IR-spektri: K Pr1 — 1 v cm : 1765 (g-laktaami), 1655 leveä (amidi, ketoni), ' max 1600 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR·*·1 spektri (Dg-DMSO): S 3 6 . 1,38 (3H, CH3-CK2-N<), 1,45 (6H,]pCH3 ), 3,90 <1H, C2H, CH3-CH2-N ), 5,35 (2H,£J ), 5,98 (1H,^-CH-), 7,35 (5H, ), 8,00 ( jQf ).
8,84 (1H,^£).
1 H
Esimerkki 23
Suspensioon, jossa oli 1,28 g 7-trifluorimetyyli-4-kinoloni-3-kar-bonihappoa 80 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,73 ml trietyyli-amiinia. Sen jälkeen, kun liuos oli jäähdytetty lämpötilaan välillä -20°C ja -10°C, lisättiin tipottain ja samalla sekoittan 5 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,5 ml etyylikloorikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia samassa länpötilassa. Sen jälkeen, kun reaktiotuotteeseen oli lisätty tipottain ampisilliinitrietyyliamiinisuo-lan liuos, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti lämpötilassa välillä -20°C ja -15°C käyttämällä 2,0 g ampisilliinitrihydraattia, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa.
19 581 31 Käsittelemällä reaktiotuotetta esimerkin 1 mukaisesti saatiin jauhemaisina valkoisina kiteinä 1,32 g D-a-(7-trifluorimetyyli-4-kinoloni-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
Saanto: 43,6 %
Sulamispiste: 245-250°C (hajoaa) IR-spektri: YKBr cm 1765 (β-laktaami), 1740-1750 leveä (amidi, ketoni), max 1605 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
Esimerkki 24 ^ Suspensioon, jossa oli 1,16 g 6-etoksi-4-kinoloni-3-karbonihappoa 25 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, lisättiin 0,73 ml trietyyliamii-nia ja seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia. Suspensio jäähdytettiin 0-5°C:een. Suspensioon lisättiin sekoittan ja tiputtaen 5 ml dikloori-metaania, joka sisälsi 0,5 ml etyylikloorikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa.
Sen jälkeen, kun reaktiotuotteeseen oli lisätty ampisilliinitrietyy-liamiinisuolan liuos, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 0-3°C:ssa käyttämällä 2,0 g ampisilliinitrihydraattia, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä reaktiotuotetta samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin ^ valkoisina jauhemaisina kiteinä 1,50 g D-a-(6-etoksi-4-kinolöni-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
Saanto: 51,6 %
Sulamsipiste 205-211°C (hajoaa).
IR-spektri: γΚΒΓ cm 1. 1705 (β-laktaami), 1670-1640 leveä (amidi, ketoni}} 1605 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
Esimerkki 25 7 ml:aan dikloorimetaania suspendoitiin 403 mg ampisilliinitrihydraattia ja 200 mg vedetöntä magnesiumsulfaattia. Sen jälkeen suspensioon lisättiin 0,21 ml trietyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 20 minuut- 20 581 31 tia huoneen lämpötilassa, magnesiumsulfaatti suodatettiin pois. Suodatettu magnesiumsulfaatti pestiin pienellä määrällä dikloorimetaania ja pesuun käytetty dikloorimetaani yhdistettiin suodoksen kanssa ampisilliinitrietyyliamiiniliuokseksi.
Seokseen, jossa oli 6 ml heksametyylifosformiamidia, 4 ml dikloorimetaania ja 10 ml dioksaania, suspendoitiin 260 mg 6-metyyli-6,9-dihydro-9-oksoisotiatsol/4,3-f/-kinoliini-8-karboninappo ja sen jälkeen siihen lisättiin 0,14 ml trietyyliamiinia. Tämän jälkeen seosta sdoitettiin noin 1 tunti. _
Suspensio jäähdytettiin 0-5°C:een ja sen jälkeen kun suspensioon oli lisätty tipottain ja samalla sekoittaen 2 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,1 ml etyylikloorikarbonaattia, seosta sekoitettiin 1 tunti sadassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktiotuotteeseen lisättiin tipottain ampisilliinitrietyyliamiinisuolan liuosta, joka oli valmistettu edellä 0-5°C:ssa, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 30 ml dikloorimetaania, liukenemattomat ainekset suodatettiin pois ja pestiin pienellä dikloorimetaanimäärällä. Pesuun käytetty dikloorimetaani yhdistettiin suodoksen kanssa, ja kun siihen oli lisätty 30 ml jäävettä, lisättiin seokseen tipottain ja samalla sekoittaen 10-prosenttista suolahappoa.
Näin muodostuneen vesifaasin pH-säädettiin arvoon 2.
Riittävän ravistelun jälkeen muodostunut dikloorimetaanifaasi otettiin talteen ja pestiin kolmesti 10 ml:11a kylmäävittä. Tuote kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Jäännös liuotettiin 10 mitään etyyliasetaattia ja liuokseen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyli-heksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei enää saostunut valkoisia kiteitä.
Kiteet otettiin talteen suodattmalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoisina jauhemaisina kiteinä 280 mg D-a-(6-metyyli-6,9-dihydro-9-oksoisotiatsolo /4,3-f/Rinoliini-8-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
Saanto: 45,6 %
Sulamispiste: 235-242°C (hajoaa).
21 58131 IR-spektri: KBr , γ cm’1: 1770 (β-laktaami), 1660 leveä (amidi,ketoni), max 1600 leveä (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR-spektri (DgDMSO+DjO): H H
δ: 1,48 (6H,S^|J3), 4,03 (ΙΗ,^ ) 5,42 (ZH, 5,98 (1K, CH-), noin 7,45 (6H, aromaattinen rengas H),
Jl N\JO
8,60 (1H, ), 10,54 (ΙΗ,ΤΤ )
lH
Esimerkki 26 10 ml:aan heksametyylifosforiamidia suspendoitiin 260 mg 6-metyyli-6,9-dihydro-9-oksotiatsolo/5,4-f/kinoliini-8-karbonihappoa. Lisättiin 0,14 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin noin 1 tunti.
Suspensio jäähdytettiin 0-5°C:een ja kun siihen oli lisätty tipottain ja samalla sekoittaen 2 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,1 ml etyylikloorikarbonaattia, seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktiotuotteeseen oli lisätty tipottain ^ ampisilliinitrietyyliamiinisuolan liuosta, joka oli valmistettu esi merkin 25 mukaisesti 0-5°C:ssa käyttämällä 403 mg ampisilliinitri-hydraattia, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2 tun-^ tia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun siihen oli lisätty 30 ml dikloorimetaania, liukenemattomat ainekset erotettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä dikloorimetaania. Pesuun käytetty di-kloorimetaani yhdistettiin suodoksen kanssa ja kun suodokseen oli lisätty 30 ml jäävettä, siihen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 10-prosenttista suolahappoa. Muodostuneen vesifaasin pH säädettiin arvoon 2. Kun pienet saostuneet sakkamäärät oli suodatettu pois, saatu dikloorimetaanifaasi otettiin talteen ja pestiin kolmesti 10 ml:11a kylmää vettä. Tuote kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Jäännös liuotettiin 1Ö ml:aan etyyliasetaattia ja sen jälkeen lisättiin liuokseen tipottain 30-prosenttista natrium 2-etyyliheksanoaatin 22 5 8 1 31 n-butanoliliuosta, kunnes ei enää saostunut valkoisia kiteitä.
Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoisina jauhemaisina kiteinä 263 mg D-ot-(6-metyyli-6,9-di-hydro-9-oksotiatsolo/5,4-f/kinoliini-8-karbonyyliamino)bentsyylipe-nisilliininatriumia.
Saanto: 42,9 %
Sulamsipiste: 258-260°C (hajoaa). " IR-spektri: K Rt* — t y cm : 1765 (8-laktaami), 1655 leveä (amidi, ketoni), max 1610-1600 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR-spektri (DgDMSO):
6: 1,52 (6H, Jp CH^ ), 4,02 (1H ^ ), 4,19 (3H, CH3-NO
5,M <2H,Jt >> 6>09 (1H- O CH-) , 0 ^ 0 noin 7,40 (6H, aromaattinen rengas H), 8,90 (1H, ώ
? H
Esimerkki 27 ' 20 ml:aan 50-prosenttista alkoholia suspendoitiin 300 ml 6-etyyli-3- · metyyli-2,9-diokso-2,3,6,9-tetrahydrotiatsolo/5,4-f/-kinoliini-8- V ·' karbonihappoa ja sen jälkeen suspensioon lisättiin 0,6 ml trietyyli-amiinia. Seos väkevöitiin alipaineessa valkoisiksi jauhemaisiksi tri-etyyliamiinisuoloiksi.
Sen jälkeen kun saatu trietyyliamiinisuola oli suspendoitu 15 ml:aan heksametyylifosforiamidia ja kun suspensioon oli vielä lisätty 0,2 ml trietyyliamiinia, seos jäähdytettiin 0-5°C:een. Seokseen lisättiin tipottain 2 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,1 ml etyylikloori-karbonaattia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa. ^
Sen jälkeen kun reaktiotuotteeseen oli.lisätty tipottain ampisillii- nitrietyyliamiinisuolan liuosta, joka oli valmistettu esimerkin 26 23 581 31 mukaisesti 0-5°C:ssa käyttämällä 403 mg ampisilliinitrihydraattia, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun tuotteeseen oli lisätty 30 ml dikloorimetaani, liukenemattomat ainekset erotettiin suodattamalla ja suodos käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 25. Tällöin saatiin 145 mg D-a-(6-etyyli-2,3,6,9-tetrahydro-3-metyyli-2,9-dioksotiatsolo/5,4-f/-kinoliini-8-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia valkoisina jauhemaisina kiteinä.
^ Saanto: 22,0 %
Sulamispist 247-259°C (hajoaa) ^ IR-spektri: VDv — *) y cm : 1765 (8-laktaami), 1650 leveä (amidi, ketoni), 'max 1600 (karboksylaatti, aromaattinen rengas).
NMR-spektri (Dg-DMSO): δ: 1,23 (3H, CH--CH„-Nt), noin 7,4 (6H, aromaattinen rengas H), 1.48 (6H, ) , 3,90 (1H, ) , 8,85 (1H,/n]Lh ), 4.48 (2H, CH3-CH2-NC ) , 5,35 (2H,^"|_ ), 6,03 (1H, ^^-CH-) .
„ Esimerkit 28-46 Tämän keksinnön yhdisteet valmistettiin antamalla ampisilliinitri-hydraatin ja ekvimolaarisen määrän dihydropyridiinikarbonihappojohdannaisia reagoida samalla menetelmällä kuin esimerkissä 2.
Seuraavassa taulukossa on esitetty näin saadut yhdisteet, reaktiossa käytetyt reaktioaineet, saannot (%) ja yhdisteiden sulamispisteet.
24 5 8 1 31 OC-'t-'-CO ΟΡΟ O CM [-.
00 iH U· CO CM LO ZC zj-
/"M CM CM CM CM CM CM CM CM CM
• I I I I II II I
•rors CD O o lo tn 03 r-~ co co • (0 O H i—I Cm Zf LO H 00 00 z}·
CL JOO CM CM CM CM CMCM CMCM CM
tn w (¾ nj I ·Η I ·Η
•rl CO H W
(ti ·Η Iti Η (0 Iti Iti «ti -M (ti Iti P (ti Iti Iti •rl »H “rl ·Η H E ·Η r—I E ·Η *rl c iti to iti ra to iti.co CU β) iti ω o> o) m o m ω 0)1 H -H -H -H Iti -rl ·Η ·Η X Λ H H A J0 ·Η ·Η ·Η Η α> H ρ coitidti ra iti sti ρ iti sö raitisti G 3 sti raitisti G 3 sti ra iti st raitisti P <ti 0) H E +1 *H E P H E P H E P iti O Ή H E P (ti (fl P H E Ρ ·Η β
PCX) O 0) H O 0) H 0) 0) H O 0) H <U voH O 0) H 0) ·π·Η O <U ·Η O 0) H
o h 3 a Λ ω a λ <u ϋί ui Α λ α> η <u A λ β) γη <d a λ α> α α <υ 3 Ε 3 Η 3+1 H 3U W 3 Ρ Η 3+ n) n) +> Η 3 +J flU+J H 3f Η 3 Ρ HOW (ti Id ·Η Iti Iti ·Η 33 Iti ·Η iti iti ·Η lO ·Η ·Η (0 (ti ·Η Iti ·Η Ή (ti (ti ·Η (0 (ti ·Η S»*r->A S>*roA GtoA >·π^ > ra A S>tiA > ra X 3>·γοΑ > ·πΧ
O P
C c-k r^ocoioooo LOj- m fti dP Λ ·* r r r r rt rt rt iti mt σ> co to i—Ilo m r~ co CO LOCOI~-COJ-p~ f- LO to o
CL
O Cl
1 Ck I O (ti O
i ·η i i Cc -H ra A ra i CO I G O ·Η Iti G P -h P -rl
I -H i O G ra A O CC CC
•H G co iH ·Η A H H <UO 0)0
C O I O AO OC O AA A A
•H O rH ·Η G 1(¾ -HO C OC O G
W |H o G *rl d- Cl ΗΛ *rl G iti G (ti ω o c o ^ i iti Sh g a: ό a ό x C C -H rH I Oi >>(ti I >,1 >,1
0) ·Η X O O zf o C ·Η G Ai zj- O A cm i CO
bO a; 1(¾ G I CL Ή G OI I CL «H I «rl I
iti to zj- cl ή o o cl e o ah h cl ό h oh
0) σ CL I Iti Ai Cl Ή (ti iti A Gl G iti IG 1C
Ρύ I (¾ HÄ I Cl Ρ A ·Η g Iti ·Η O A Z3- -H zf ·Η •H iti rH ·Η zf Iti *rl *H rH (ti X G O *H **·,-| «Ή
rH A SH C IA rH G >1 Ai "rl O HG HH HH
SHH Sh O O Ή SH O >,1 ω rH Aio 10 IO
>i G P X) G C ShA P co Aio ·Η Λ OC OC
PO 0) G PO PG 0)1 OC tl G ω ·Η (!) H O
0) A m (ti HA 0)(ti W ·Η P *rl 1(0 Ai Ai AiAiCL
EG O Ai CG E A (ti G 0) Ai r-Ai O^s O ^ CL
I (ti II liti II ΙΟ II -I I Uh t »ti
C" X r- co t> X P- CO Γ'γΗ ID zf IO CO H "v. zf \ A
I I I I -H I I I
I ·Η SH I I “H SH Ή rH ·Η rH
•H rH O *rl ·Η >> E rH ·Η *rl ·γΗ
rH SH I C Ε A G rH G 3 Ora rHW
iH E SH E ·Η 03 G OH O ·Η G ·Η 0·Η
>ι 3 C 3 H E AH *ti I H-H A G H G CC
C*H O *H >,3 G H Ai ·Η Ora GP Ai 0) ·Η0) 0 G A G Sv H (0 iti 1C C ·Η (ti (ti ICL X Ok ΛΡ GP C rH Ai Ai co H -H G Ai C — ·Η ^·Η
G (ti (ti Iti 0(0 I ·Η I Ή AO) I *H PH AH
(OC Ai C AA co G HH ICL (O G h- >, "m SH
Ai ·Η I *H G *H I *H G rH zf H I ·Η O So O >>
1 G co G (ti C ·Η ·Η O ·Η I rH ·Η ·Η W (0 CO W
CO ·Η I ·Η X ·Η C rH rH CO H SH G rH pp ρ p
I -H ·Η ·Η I ·Η OH Ο ·Η W Sh OH CG CC
•H H G H OOH H *H CG Aira H H 0)0) 0)0)
ch oh in ora *h o) op ora JO JO JO JO
0) O -H H ·Η ·Η ·Η G -H Ai (¾ ·Η G C ·Η θ'"· O Λ
p HO) ora Gra -H G I ·Η HQ) -HG GO GO
O OH G H OH AiQ) zf H SHA AiO) OC t C
3 CG H G HG ICL O >i SH"' I CL Sv H Sv H
H HO) AiO) OQ) JH G Sh CO zfH JO E ÄE
A CL 1(¾ CCL IH HC0 OC IH H (ti H iti
I H zf H H H O Sh E +* Λ H H Sh Ό H T3 H
•3" H IH AH H >t iti G GE G>h IH IH
i >i h sh i Sh Ρω ho) nti (ti Ora zf sh zt sh H SH H So zt Sh H p ha Ah OP *« Sh E ">>
Hra Sh ra i m H G Sh^ H h HG HG3 H G E >>P >>P OP ShO) ShO W>, AO) IOH 103
Sh G PC G C SHi3 PC A Sh E H JO O JO G ΟΛΗ
PO) 0)0) PO) P^ 0)H O C 3 CO G P W G H
ω JO ra Λ H Λ 0)0 WEE ΡΟΗ IO A (ti iti A iti (ti
E^ (ti ^ Co EC Iti Iti 3 0) Λ G r-c OAC O A A
I o I O I O I H I H H I G P ΙλΗ I I H I I H
r-G r~G c~G c~£ c-HG toitiifl to E hcm g zj-coC
^H —' H '-rH ' Iti '-r Sh P ^ A C wlti Mr I H tr I Ή
IE IE I E I H I SH (ti I I H I H | H H H H
at at at a h a e g ane an acn acn
E
•HO·* · · · * ’ * * «••oo σι o h (N et f U5 « WC fM cm en en ro co coco co 25 5 81 31 co σ> Γ-
οο 00 ΓΟ CO LO (JO CM <N CM H
L0 CO =3" H CM CM =J- CM CM CM
CM CM 04 OI Oi OJ CM I I I
| I I I I I I O CO O
00 to rH CT) I rH to OI oi i—I
LO CO CO rH H H OI CO OJ OI OI
01 OI 04 OI CM HJ OI OI I
IS 3 1 IXJ fö Iti (ti I O Q)Si Id (ti Iti "H Iti (ti •H ·Η ·Η ·Η rl 3Λ μ ·Η Η ·η Α ·Η ·Η ιβω (tien en (tien α) 3 3 Η α) en (tien o) en a) en
•H ·Η ·Η ·Η (ti 1H ·Η ·Η Ai G (ti 0) ·Η ·Η H ·Η (ti Ό H ·Η -H -H
en iti i<ti en (ti nti P (0 :iti en iti :iti »o v-»p en o) sti en (ti »ti P ·η en (ti »ti en (ti :<ti •h £ +> -h £ p -H e +4 h £ p 3 > H -h £ p h £ p -H en -h s p -h £ -P
(ti CD -H (ti Cl) «H 0) (ti ·Η o 0) ·Η (ti ΪΓΟ (ti Ai O Q) H O 0) ·Η 0) H :tti O <11 H O 1) -H
p p φ +JÄ G) A P 0) XÄ 4) £ P P A P 0) A P 0) A Π) P A P 0) A P <l>
H 3 P rl 3 4-1 10 3 4J H 3 |j 0) 3 H (ti rl 3 ·Ρ H 3 P 10 £ H H 3 P H 3 P
CU (ti Ή φ π) H 3 (Ö H (0 (ti ·Η H O) 0) H (fl (ti H (ti 0) H 3 0) 0) (¾ Π) H iti (ti H
A -η A Α·ι~>Α 3 1n A >·πΧ P H A tn > -n Ai > ·ηΑ ti ΐ f >·ηΧ >·πΧ
to oi rH O O =t CO CM CO
rs rs rs λ ft λ 1s λ
cm COtOCTlOI O CM JT CO CM
—- to J-LOLOtO CjO LOLOtOtn
CO
""v O I
in bO O, I ·Η I I II II OI I
- I di Η ·Η to ·Η tD ·Η Γ~ ·Η I 1(¾ co co
co co n) 3 H - 3 - 3 - 3 Η I .=1-(¾ I I
-- p I o HO HO HO 3 O l(ti Ή ·Η cm cm h en 3 IP IP IP O 30 H Ä 3 3
1^3 -H 03 03 03 P -H (¾ en H O O
000 to X O 3<ti 3 <ti 3(0 3 X 3 Ai3 H H
en H P I m. (¾ Ό Ai ti X Ό X (ti I »ti OO O O
X O ti Ο Ή (¾ >> I >,1 >s I Ai & P P 3 3
03Ό tn I a) P co ,3η P co . I I ·Η <U3 Η H
1 3 A A cm p 1H I -HI -HI co ·Η 3 S (ti A A
oo >i I Ο -Η Ό Η Ό ·Η Ό ·Η I Η Ο ΙΑ ΙΟ ΙΟ I Ρτ[Μ ι co C ι 3 13 13 1 >>Ρ ω I =t (¾ =r (¾ HOI σ> m. o =f ·Η =3" ·Η =Τ ·Η -Η >1 3 I Η · CXi I (¾ Η 3 Ή I Ο Λ — Η -Η -Η C 4-» <ti HI ·Η (ti H (ti >sXJSH33HX> H Ό ΗΌ O m X h-h tn p en p
>, >,H H 3 Ό I H I H I H rH SI >.3 A H A H
P p H >,H A 0 3 03 03 O H H >> O 0303
<u (ti h >> o tn >·, o tn >, o tn>,o SO Oi ph PO PO
en 3 O P 3 00 APOrAPOrAPO, H (¾ I H CUO CUP CUP
iti P 3 CUTJI 0 3 3 0 3 ft OHO. ΑΛ f'S S3 S3 S3 I CU ·Η I >S1H I (0 (ti I (ti (ti l(ti(ti 1(0 - O I H I (ti ι Ό
HPA tope =T 3 P J-ep i Ci =f P HH HA toA e^A
I I
OH I I I
3 £ ·Η I HI HI
Ό (ti S H G H G H II
>,H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η II II Η ·Η pH O H H H H H H ΟΡ 00 Η Η Η (ti >s 03 ΌΗ Ό Η Ό H Piti I Η >> S >ι g 3 >ί 3 Η ·Η ·Η ·Η Η Η ·Η r·' 3 3 H H 3 ^>3 PC 3 S 3en 3en 3tn O (OH sh g h 3.h " CU O s H (ti >)H 5ό·Η >>H 3 AG OH 03 O 3
PP3 0-H PC PC PC H I H H tn PP P+J
I 3 ·Η 3 H 3 (I) epeu Ha) S 00 -H oh 3a) 3a) 00 a) 3 ti >>E (0(¾ 0)(¾ (0(¾ (OS 1 H 33 (03 (tie
-AP >, >, 3 SH c H G H ·Η 3 H H HO) AH A H
in I (ti P G H IH IH IH H H 3 H A A 13 13 -c-3 H 03 m>i co >, r- >, >,3 Otn IH coh co .p COIH Ό P P - - >t - >1 >, P H H =J-H IH I ·Η "" -H 3 i3a)Hen H ci) H en 3(0 03 1 >> h h h ,-h cm G H σ> (0 G lp IP IP 03 3a> H >, CH Ch 1 h h -AH 0 G 0 G 0 G PH H Pr tn en OH Oh oh h to 1 3 30) 30) 30) 33 AH AP H en H en en H h ico hop ό P 03 P a) H ih 03 OH Oh
A OH 0 I H >,~ >,^s AH =3- >, PO) CC 3C
OCtn tn H H PO PO PO ih i>, cup ho h o IHHACHHC H 3 H 3 COH H tn £r-> AO. A p.
OO A 3 OHHOH 03 H Ό H 1 H H P I O I H I -H
i-^cu iHtn lE iE IS Ien >,3 toc x- h =t h
HbOCAcnHH =t(0 =t 3 J-(0 pH >,0) l H !>, !>, H I H 10 3 -H -H -H 33 P P H £ H >> H >, >,oohhco)HH hh HH O0) Q)'"' Ho) tntn en ω
H H (¾ l>, l>, l.>, pOi SO >)H AP A P
P CM >, >> A H 0>) O >s 0>1 OH H 3 >> H £ 0 3 03 a)^tn >1 1 H tnes tnGS «GS ch oh +j ä3 u 01 p<u cnop p^>> A03 A03 A 0 G H>i IS 0) >.H cu p 0) p rti H 3 0! IH >, OP H OP H OP H X >1 t— ftJ £33 S •s-' S<-s I0Q) ι ι tn 1 3 h 1 3 h 1 3 h ien 2h iop iO i o H3P cdcmp j- a) a) =1- a) (ti ^-(tia) j-p hhs hpoj toc t^c
s^3r^ w-c «A a s— a A '-'AA s-^3 w3C , ( ^ H
1 >1 O I co <u I I H 1 I H I I H 10) I >>H I (tl "M II! I £( 8ftC ÖM. p ö co 3 8) co 3 3 ro 3 3P « 3 f. λ y. C. nm n oj · ··· · · · · 1 r·1 oo cτ· o rH cn ro invp 2 roro ro 581 31 26
Esimerkki 47 100 ml:aan dikloorimetaania suspendoitiin 10 g ampisilliinitrihyd-raattia ja lisättiin suspensioon 3 g vedetöntä magnesiumsulfaattia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin sekoittaen 8,75 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a dikloorimetaania. Käytetty dikloorimetaani yhdistettiin edellä saatuun suodokseen ampisilliinitrietyyliamiinisuolan liuokseksi.
Liuos jäähdytettiin -20°C:een ja sen jälkeen lisättiin liuokseen lämpötilassa välillä -20°C ja -25°C 30 minuutin aikana vuorotellen 7,7 g 7,dimetyyliamino-4-kinoloni-3-karbonihappokloridia ja 10 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 3-5 ml trietyyliamiinia. Tämän jälkeen reaktiotuotetta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa.
Jäännös liuotettiin 100 ml:aan jäävettä ja sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty 100 ml n-butanoliaja 100 ml etyyliasetaattia, siihen lisättiin tipottain samalla sekoittaen 6 N suolahappoa. Muodostuneen vesifaasin pH säädettiin arvoon 3. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja pestiin kahdesti 50 ml:11a kylmää vettä. Sen jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja siihen lisättiin 8 ml kalium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta (se. se sisälsi 25 millimoolia kalium-2-etyyliheksanoaattia per ml) ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saadut kitett pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,5 g D-α-(7-dimetyyliamino-4-kinoloni-3-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliinikaliumia vaaleankelaitisina jauhemaisina kiteinä .
Saanto: 70,3 % g
Sulamispiste: 244-249 C (hajoaa).
IR-spektri γΚΒΓ cm-1: 1760 (β-laktaami), 1660 leveä (amidi, ketoni), max 1600 (karboksylaatti).
27 581 31
Esimerkki 48
Kun seosta, jossa oli 806 mg ampisilliinitrihydraattia, 600 mg magnesiumsulfaattia 0,42 ml trietyyliamiinia ja 14 ml dikloorimetaania, oli sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa, magnesiumsulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyvliamiinisuolan dikloorimetaaniliuos.
Liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä 0,28 ml trietyyliamiinia 5 ml:aan heksametapoliliuosta, jossa oli 278 mg 2-hydroksinikotiini-happoa, lisättiin tipottain 5 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 0,18 ml etyylikloorikarbonaattia, 0-5°C:ssa ja seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa.
Liuokseen lisättiin tipottain ampisilliinitrietyyliamiinin dikloori-etaaniliuos, jokakoli valmistettu o-5°C:ssa edellä mainitussa vaiheessa ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun reaktio-tuotteeseen oli lisätty 200 ml dikloorimetaania, 200 ml jäävettä ja seos oli tehty happameksi laimealla suolahapolla, otettiin talteen muodostunut dikloorimetaanifaasi. Saatu dikloorimetaanifaasi pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia ja liuokseen lisättiin 30-prosenttista natriumetyyli-heksanoaatin butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 450 mg a-(2-hydroksinikotiinoyyliamino)bentsyyli-penisilliininatriumia valkoisena jauheena.
Sulamispiste 217-223°C (hajoaa).
IR-spektri: vKBr cm-1: 3430 (OH, NH), 1765 ($-laktaarni), 1660 (amidi, ketoni), max 1600 (karboksylaatti) NMR-spektri (DgDMSO+D20):
_>>h3 H H
6: 1,45, 1,56 (6H, ]pH3 ), 4,08 (1H, s,£, ), 5,50 (2H, Ti ), g / tr N- o 28 581 31
I H
5,94 (1H, s, ch “ ) > 7 >52 (6H, + 8,05 (1H, q, φζ), 8»60 (1Η» XX’·
Esimerkki 49 14 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 806 mg ampisilliinitrihydraattia, 600 mg magnesiumsulfaattia ja 0,42 ml trietyyiiamiinia. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu noin 1 tunti huoneen lämpötilassa, magnesium-sulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyliamii-nisuolan dikloorimetaaniliuos.
20 ml:aan heksametapolia suspendoitiin 278 mg 4-hydroksipikoliinihappoa ja suspensioon lisättiin 0,28 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu läpinäkyvä liuos jäähdytettiin 0-5°C:een jäävedellä, liuokseen lisättiin tipottain 5 ml dikloorime-taaniliuosta, joka sisälsi 0,18 ml etyylikloorikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa.
Näin saatuun liuokseen li-sättiin tipottain ampisilliinitrietyyliamii-nisuolan dikloorimetaaniliuosta, joka oli valmistettu 0-5°C:ssa edellä mainitussa vaiheessa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä reaktiotuotetta, kuten esimerkissä 48 ja saostamalla uudelleen metanoli-eetteristä, saatiin 200 mg a-(4-hydroksipikolinoyyli-amino)bentsyylipenisilliininatriumia vaaleakeltaisena jauheena.
Sulamispiste: 227-230°C (hajoaa).
IR-spektri: γΚΒΓ cm-1: 3430 (NH, OH), 1765 (6-laktaami), 1660 (amidi, ketoni, max 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri (Dg-DMSO+DjO): 29 58131 s ch δ: 1,92, 1,52 (6H, JCHg ), 4,00 (1H, s, Γ ), 5,42 (2H,
H H
q, [" ), 7,11 (1H, d ζΥ ), 7,40 (5H, Ot- o 8,06 (1H, cl ^ · 5^80 C1H, s, o CH- ) , H Hv 6,65 (1H, q,Y^)
Esimerkki 50
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa seosta, jossa oli 806 mg ampisilliinitrihydraattia, 600 mg magnesiumsulfaattia, 0,42 ml trietyyliamiinia ja 14 ml dikloorimetaania, magnesium-sulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyli-amiinisuolan dikloorimetaaniliuos.
15 ml:aan heksametapolia liuotettiin 278 mg 6-hydroksipikoliinihappoa ja lisättiin 0,28 ml trietyyliamiinia. Seos jäähdytettiin 0-5°C:een.
Sen jälkeen, kun seokseen oli lisätty 5 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 0,18 ml etyylikloorikarbonaattia, syntynyttä seosta sekoitettiin 1 tuntiasamassa lämpötilassa. Liuokseen lisättiin tipot-tain ampisilliinitrietyyliamiinisuolan dikloorimetaaniliuosta, joka oli valmistettu 0-5°C:ssa edellä mainitussa vaiheessa, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Käsittelemällä reaktioseosta, kuten esimerkissä 48 ja sen jälkeen saostamalla uudelleen metanoli-eetteristä saatiin 600 mg a-(6-hydroksi-pikolinoyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia vaaleankeltaisena jauheena.
Sulamispiste: 225-228°C (hajoaa) IR-spektri: γ^Γ cm 3430 (NH, OH), 1765 (8-laktaami), 1640 (amidi, ketoni), max 1595 (karboksylaatti).
30 581 31 NMR-spektri (Dg-DMS0+D20):
H H
δ: 1,^4, 1,55 (δΗ,Ν^Η^ ), 5,43 (2H, q, ti >.
J 0 5,90 (1H, s, 0-ctr > * 6,65 (1H, q, SXJ· HO ^ C0
H
7.15 (H, q, Χ5ζ,0. ), 7,M (6H, + ffS >· HO ^ ho^NACO-
Esimerkki 51
Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa seosta, jossa oli 1,45 g ampisilliinitrihydraattia, 1,1 g magnesiumsulfaattia, 1,0 ml trietyyliamiinia ja 20 ml dikloorimetaania, magnesiumsulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyliamiini-suolan dikloorimetaaniliuos.
Seokseen, jossa oli 5 ml heksametapolia ja 5 ml dikloorimetaania, liuotettiin 500 mg 5-hydroksipikoliinihappoa ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 0,52 ml trietyyliamiinia. Seos jäähdytettiin 0-5°C:een. Liuokseen lisättiin 0,34 ml etyylikloorikarbonaattia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa.
Näin valmistettuun liuokseen lisättiin tipottain 0-5°C:ssa ampisillii-nitrietyyliamiinin dikloorimetaaniliuosta, joka oli valmistettu edellä olevassa vaiheessa, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli. Käsittelemällä reaktioseosta, kuten esimerkissä 48 ja saostamalla uudelleen meta-noli-eetteristä saatiin 320 mg a-(5-hydroksipikolinoyyliamino)bentsyy-lipenisilliininatriumia vaaleankeltaisena jauheena.
Sulamispiste: 205-210°C (hajoaa).
IR-spektri: cm 3400 (NK, OH), 1760 (β alktaami), 1650 (amidi, ketoni), max 1600 (karboksylaatti).
31 58131 NMR-spektri (Dg-DMSO+DgO): S CK3 Li- <5: 1,46, 1,55 (6Η,Ύ°Η3 (2H> 3» I ),
v N
0
H
5,9 5 (1H, S, ) , 7,m {5H, ), 7,80 (3H, m, ).
Esimerkki 52
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti seosta, jossa oli 2,0 g ampisilliinitrihydraattia, 1,5 g magnesiumsulfaattia, „ 1,05 ml trietyyliamiinia ja 30 ml dikloorimetaania, magnesiumsulfaat ti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyliamiinisuo-lan dikloorimetaaniliuos.
Seokseen, jossa oli 25 ml dikloorimetaania ja 10 ml heksametypolia, liuotettiin 697 mg 6-hydroksinikotiinihappoa, Sen jälkeen, kun liuokseen oli lisätty 0,72 ml trietyyliamiinia, seos jäähdytettiin -10°C:een. Liuokseen lisättiin tipottain 0,48 ml etyylikloorikarbo-naattia ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia -10°C:ssa.
Näin valmistettuun liuokseen liksättiin ampisilliinitrietyyliamiini-suolan dikloorimetaaniliuosta, joka oli valmistettu edellä olevassa vaiheessa, ja kun seosta oli sekoitettu 1 tunti -10°C:ssa, seoksen annettiin seistä yön yli 2°C:ssa. Kun reaktioseokseen oli lisätty kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, seos tehtiin happameksi suolahapolla. Muodostunut dikloorimetaanifaasi otettiin talteen, pes-' tiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,0 g a-(6-hydroksinikotinoyyliamino)bent-syylipenisilliininatriumia valkoisena jauheena.
Sulamispiste: 229-235°C (hajoaa) IR-spektri: 32 581 31 KKBr —1 γ cm : 3400 (ΝΗ, OH), 1760 (β-laktaami), 1650 (amidi, ketoni), maX 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri (Dg-DNSO+DjO):
S^CH W
6: 1,42, 1,50 (6H j^CHg ), 4,00 (1H, s, _£ ), 5,110 (2H,J_| ), S,80 (1H, s, 6,1,8 (1H> d, HNQ ), 7,40 (SH, Qf ), 8,00 (1H, q, |^j) ), 8,16 (1H, d, ).
Esimerkki 5 3
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti seosta, jossa oli 930 mg ampisilliinitrihydraattia, 0,5 ml trietyyliamiinia, 700 mg magnesiumsulfaattia ja 20 ml dikloorimetaania, magnesiumsulfaatti suodatettiin, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyliamiinisuo-lan dikloorimetaaniliuos.
Seokseen, jossa oli 5 ml heksametapolia ja 5 ml dikloorimetaania, liuotettiin 320 mg 2-hydroksi-isonikotiinihappoa. Liuokseen lisättiin 0,32 ml trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin 0-5°C:een. Kun liuokseen oli edelleen lisätty 0,22 ml etyylikloorikarbonaattia, seosta sekoitettiin 1 tunti.
Valmistettuun liuokseen lisättiin sekoittaen ampisilliinitrietyyli-amiinisuolan dikloorimetaaniliuosta 0-5°C:ssa ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä reaktioseosta kuten esimerkissä 48 ja saostamalla uudelleen metanoli-eetteristä saatiin 210 mg a-(2-hydroksi-isonikotinoyyliamino)bentsyylipenisilliininat-riumia valkoisena jauheena.
Sulamispiste: 205-210°C (hajoaa) IR-spektri: 33 581 31 YKBr cm-1: 3350 (NH, OH), 1770 (6-laktaami), 1650 (amidi, ketoni), maX 1610 (karboksylaatti).
NMR-spektri (Dg-DMSO+DjO): CH3 6: 1,47, 1,52 (6H,_pCH3 ), 4,16 (1H, s -4^ ), 5,56 (2H, q,J_\ ), 5,89 (1H, s, o- CH-) ,
-- ο N
6,88 (1H, q, Ό ), 7,08 (1H, d, 7,61 (6H,
Esimerkki 5¾ 60 ml:aan dikloorimetaania suspendoitiin 4,03 g ampisilliinitrihyd-raattia. Sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty 2,1 ml trietyyliamii-nia ja 4,0 g magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Magnesiumsulfaatin suodattamisen jälkeen saatiin ampisilliinitrietyyliamiinisuola-dikloorimetaaniliuos.
Seokseen, jossa oli 30 ml heksametapolia ja 30 ml dikloorimetaania, liuotettiin 2,15 g 2-hydroksi-5-fenyylinikotiinihappoa. Liuokseen lisättiin 1,45 ml trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin -15°C:een. Tämän jälkeen lisättiin liuokseen 0,95 ml etyylikloorikarbonaattia ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia lämpötilassa välillä -10°C ja -15°C.
Valmistettuun liuokseen lisättiin hitaasti ampisilliinitrietyyli-amiinisuolan dikloorimetaaniliuosta lämpötilassa alle -10°C. Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa ja annettiin sen jälkeen seistä yön yli lämpötilassa alle -10°C.
Reaktioseos sekoitettiin veden kanssa ja lisättiin 42-prosenttista fosforihappoa, kunnes pH oli 2. Muodostunut dikloorimetaanifaasi otettiin talteen. Käsittelemällä seosta kuten esimerkissä 48 saatiin 3,5 g a-(2-hydroksi-5-fenyylinikotinoyyliamino)bentsyylipenisilliini-natriumia valkoisena jauheena.
34 5 8 1 31
Sulamispiste: 234 - 237°C (hajoaa).
IR-spektri: j/Dv, „ η γ cm A: 3400 leveä, NH, OH, 1770 (B-laktaami), 1670 (amidi), max 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri (D~DMS0+D„0): b Z
S .OH S
6: 1,5 (6H, d,2fCH3), 3,96 (1H, s,^H >> 5,40 (2H, ), 5,95 (1H, s, o- CH-), 7,45 (5H, OL’·
H
8,15 (1H, d, >> 8»65 (1H» d,H'^X )#
Esimerkki 55
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa seosta, jossa oli 4 g ampisilliinitrihydraattia, 2 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, 2,4 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dikloorimetaania, magnesiumsulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitri-etyyliamiinisuolan dikloorimetaaniliuos.
Näin valmistettu liuos jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin siihen 2»7 g 4-hydroksinikotinoyylikloridia ja 2,4 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa ja annettiin seistä yön yli -20°C:ssa.
Dikloorimetaani tislattiin reaktioseoksesta alipaineessa ja jäännös liuotettiin 50 mlraan kylmää vettä. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin kerroksena 40 ml etyyliasetaattia ja 10 ml n-butanolia ja pH säädettiin arvoon 3,0 lisäämällä laimeaa suolahappoa, jolloin muodostui sakka. Sen jälkeen kun oli sekoitettu hyvin, sakka otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin fosforipentoksidilla ja liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Kun liuokseen lisättiin 30-prosenttista kalium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta ja sen jälkeen 200 ml eetteriä, muodostui kiteitä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 3,5 g a-(4-hydroksinikotinoyyliamino)bentsyylipenisil- 35 581 31 liinikaliumia valkoisina kiteinä.
Sulamispiste: 243-247°C (hajoaa).
IR-spektri: KRt — 1 Y cm x: 3250, 3430 (OH, NH), 1780 (B-laktaami), maX 1660 (amidi), 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri (Dg-DMSO + D2O): 6: 1,43, 1,54 (δΗ,^ CHg), 4,00 (1H, s, Lj^ ),
^ H
- h y 1 5,43 (2H, q,J~J 5’98 (1H» s> 0^CH‘ >» 6 > 57 (1H, d, )» 7>48 <5H» σ ), 7,92 (1H, d, jfr"'
H
1 CO- 8,57 (iH, s, rV >*
Esimerkki 56
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti seosta, jossa oli 8,0 g ampisilliinitrihydraattia, 6 g vedetöntä magnesium-sulfaattia, 4,2 ml trietyyliamiinia ja 120 ml dikloorimetaania, magnesiumsulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliini-trietyyliamiinisuolan dikloorimetaaniliuos,
Seokseen, jossa oli 150 ml heksametapolia ja 50 ml dikloorimetaania, suspendoitiin 3,1 g 2,6-dihydroksi-isonikotiinihappoa. Sen jälkeen liuotettiin 2,85 ml trietyyliamiinia suspension lämmittämällä. Liuokseen lisättiin -20°C:ssa tipottain 1,9 ml etyylikloori-karbonaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti.
Valmistettuun liuokseen lisättiin tipottain ampisilliinitrietyyli-amiinisuolan dikloorimetaaniliuosta, joka oli valmistettu edellä mainitussa vaiheessa lämpötilassa välillä »20°C ja -10°C, ja seosta 36 581 31 sekoitettiin 30 minuuttia. Seoksen annettiin seistä yön yli 5°C:ssa.
Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 2,0 lisäämällä laimeaa fosforihappoa ja muodostunut dikloorimetaanifaasi otettiin talteen. Dikloorimetaani pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja dikloorimetaani tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4,2 g a-(2,6-dihyd-roksi-isonikofcinoyyliamino)bentsyylipenisilliiniä.
Sulamispiste: yli 300°C.
IR-spektri: yKBr cm-1: 3430 (OH, NH), 1765 (B-laktaami), 1660 (amidi), max 1610 (karboksylaatti).
NMR-spektri (ϋ£θ
CH s H H
Oi 1,43 (6H,YCH3 ), 4,16 (1H, ^ ), 5,47 (2H, Ö- >· 0 S0
H sA, H
5,75 (1H, s, [y-"09” >> 7, 40 (7H, >·
Esimerkki 57
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti seosta, jossa oli 4 g ampisilliinitrihydraattia, 2 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, 2,4 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dikloorimetaania, magnesium-sulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyli-amiinisuolan dikloorimetaaniliuos.
10 ml:aan dikloorimetaania suspendoitiin 2,4 g 4-hydroksi-5-metoksi-pikoliinihappoa ja sen jälkeen 2 ml trietyyliamiinia liuotettiin suspensioon. Suspensioon lisättiin tipottain 5 ml dikloorimetaani-liuosta, joka sisälsi 1,4 ml tionyylikloridia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa.
Valmistettu suspensio ja 2,4 ml trietyyliamiinia lisättiin tipottain ampisilliinitrietyyliamiinisuolan dikloorimetaaniliuokseen, joka oli 37 581 31 valmistettu edellä olevassa vaiheessa -25°C:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa ja sen annettiin seistä yön yli -20°C:ssa. Dikloorimetaani tislattiin pois reaktioseoksesta alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotettiin 70 ml:aan jäävettä, liuoksen päälle asetettiin kerroksena 40 ml etyyliasetaattia ja 20 ml n-butanolia ja happameksi tekoa varten lisättiin suolahappoa, minkä jälkeen sekoitettiin.
Orgaaninen liuotinfaasi otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen lisättiin 30-prosent-tista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,3 g — a-( 4-hyd:roksi-5-metoksipikolinoyyliamino)bentsyylipenisilliininatr iu- mia.
Sulamispiste: 237-240°C (hajoaa).
IR-spektri: γΚδΓ cm-1: 3380 (OH, NH), 1765 (β-laktaami), 1650 (amidi, max 1610 (karboksylaatti).
KMH-spektri (Dc-DMS0 + Do0):
S CH
δ: 1,43, 1,54 (6H, JcH3 3,98 (1H» S’-f H >S
5,41 (2H, ), 5,86 (1H, .
7,03 (1H, s, >» 7^0 C5H, O" ), 7,79 (1H, s, ^ CH3° hMco_>. 3,BO <3H, X^C0J-
Esimerkki 58
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti seosta, jossa oli 12 g ampisilliinitrihydraattia, 9 g vedetöntä magnesium-sulfaattia, 8,4 ml trietyyliamiinia ja 190 ml dikloorimetaania, magnesiumsulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliini-trietyyliamiinisuolan dikloorimetaaniliuos.
581 31 38 100 ml:aan dikloorimetaania suspendoitiin 4,23 g 4,6-dihydroksi-nikotiinihappoa ja suspensioon liuotettiin 4,2 ml trietyyliamiinia. Suspensioon lisättiin lämpötilassa välillä 0 ja -5°C 2,19 ml tionyylikloridia tipottain ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Valmistettu suspensio ja 6,3 ml trietyyliamiinia lisättiin tipottain ampisilliinitrietyyliamiinin dikloorimetaaniliuokseen, joka oli valmistettu edellä olevassa vaiheessa, sekoittaen lämpötilassa välillä -20°C ja -30°C. Sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia -20°C:ssa £ 5°C. Seoksen annettiin seistä yön yli -20°C:ssa. Reaktioses sää-detiin huoneen lämpötilaan ja dikloorimetaani tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan jaavetta, liuoksen päälle ~ asetettiin kerroksena 100 ml etyyliasetaattia ja 70 ml n-butanolia. Lisättiin suolahappoa liuoksen tekemiseksi happamaksi ja otettiin talteen muodostunut orgaaninen faasi. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka.
Sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin 150 ml:aan jää-vettä. Liuokseen lisättiin 150 ml etyyliasetaattia ja 30 ml n-butanolia ja liuos tehtiin happameksi suolahapolla. Orgaaninen faasi otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodatttamalla, jolloin saatiin 4,8 g a-(4,6-di-hydroksinikötinoyyliamino)bentsyylipenisilliinidinatriumia vaaleankeltaisen jauheena.
Sulamispiste: yli 300°C, IR-spektri: yKBr cm"1: 3440 (NH, OH), 1765 (β-laktaami), 1655 (amidi), maX 1620 (karboksylaatti).
NMR-spektri (D&-DMS0 + D20): 58131 39
S CH3 H H
δ: 1,43, 1,54 (6H, CH3 ), 5,41 (2H, g, | ^ ), .
5,87 (1H, s, (3rCH ), 7,42 (6H,Qp+ H>^j^C0- ), 7,84 (1H, (^VC0~ ).
Esimerkki 59
Seokseen, jossa oli 450 ml jäävettä ja 50 ml natriumhydroksidia, liuotettiin 20 g ampisilliinitrihydraattia (pH 9,0-9,5). Sen jälkeen liuokseen lisättiin 0-3°C:ssa 9 g 4,6-dihydroksinikotinihappoatsidia ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa, jolloin myös lisättiin 1 N natriumhydroksidia niin, että reaktiotuotteen pH pysyi arvossa 7,5 - 8,0. Sen jälkeen, kun happoatsidi oli liuennut, seosta sekoitettiin 1,5 tuntia samassa lämpötilassa. Kun reaktioseos, jonka lopullinen pH oli 7,0 - 7,5, säädettiin pH-arvoon 3,0 lisäämällä laimeaa suolahappoa, muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, liuotettiin n-butanolin ja etyyliasetaatin seokseen (1:2) ja kun liuos oli pesty vedellä ja kuivattu, siihen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 21 g a-(4,6-dihydroksinikotinoyyliamino)bentsyylipenisilliini-dinatriumia. Tuote saostettiin uudelleen metanoli-eetteristä. Tuot-" teen lopullinen määrä oli 16 g.
Sulamispiste: yli 300°C.
IR-spektri: yKBr cm”1: 3430 (NH, OH), 1765 (8-laktaami), 1655 (amidi, max 1610 (karboksylaatti).
40 5 8 1 31 NMR-spektri (D^O):
s ch3 S
6: 1,29, 1,33 (6H, JCH3 ), 4,09 (1H,J)5h >' 5'35 (2H' H_H ( J-N- ), 5,51 (1H, QrCH~>' 7'28 (5H'“® >' 7,93 (1H, >·
Esimerkki 60 50 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 4,0 g ampisilliinitrihydraattia, 2 g vedetöntä magnesiumsulfaattia ja 4,8 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin noin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja magnesiumsulfaatti suodatettiin pois, jolloin saatiin ampisilliinitrietyyliamii-nisuolan dikloorimetaaniliuos. Liuos jäähdytettiin -20°C:een ja liuokseen lisättiin vähitellen ja samalla sekoittaen lämpötilassa välillä -15 ja -20°C 2,2 g 4-klooripyridiini-3-karbonyylikloridihyd-rokloridia. Sen jälkeen, kun seosta oli edelleen sekoitettu saunassa lämpötilassa 1 tunti, se väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kylmää vettä ja liuos säädettiin pH-arvoon 2 suolahapolla. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, liuotettiin seokseen, jossa oli 30 ml n-butanolia ja 60 ml etyyliasetaattia, ja liuos pestiin neljä kertaa orgaaninen faasi oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 30-prosenttista kalium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes enää ei muodostunut sakkaa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen eetterillä ja saostettiin uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 3,5 g a-(4-klooripyri-diini-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliinikaliumia vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä.
58131 41
Sulamispiste: 220-225°C (hajoaa) IR-spektri: γΚΒΓ cm"1: 3400, 3300 (MH), 1770 (β-laktaami), 1650 (amidi), max 1605 (karboksylaatti).
NMR-spektri (DgDMSO + D^O):
5 CH S
- δ: 1,42, 1,54 (6H, JfCHg ), 3,99 (1H, S, -kH ), 5,42 (2H, q, j| ~f ), 5,86 (1H, S, >» 7»40 C 5H > O-’· 0 Cl Cl 7.61 (1H, d,H'T^fC° ), 8,59 (1H, q, J^Sf0 6 C°- 8.61 (1H, d, ).
Esimerkki 61 4,0 g ampisilliinitrihydraattia ja 2,2 g 4-klooripyridiini-2-karbo-nyylikloridihydrokloridia saatettiin reagoimaan esimerkin 60 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 3,0 g a-(4-klooripyridiini-2-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä.
^ Sulamispiste: 222-228°C (hajoaa).
IR-spektri: γΚΒΓ cm-1: 3400 (NH), 1770 (β-laktaami), 1660 (amidi), max 1602 (karboksylaatti).
NMR-spektri (Dg”DRS0 + D^O): 42 581 31
S7CCH3 S>C
6 : 1,46, 1,56 (6H, J 3 ), 4,02 (1H, ), 5,44 (2H,
H
H H
q, J—Ϊ- ), 5,90 (1H, s, CH- ), 7,42-7,60 (5H, m, o->-
Cl Cl 7,90 (1H, q, Hs0L ), 8,18 (1H, d, CC ’·
Cl 8,83 (1H, d, DL ) .
IT 1 C0-
Esimerkki 62 4,0 g ampisilliinitrihydraattia ja 2,5 g 4-kloori-5-metoksipyridiini-2-karbonyylikloridihydrokloridia saatettiin reagoimaan esimerkin 60 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 2,1 g a-(4-kloori-5-metoksi-pyridiini-2-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia.
Sulamispiste: 250-270°C (hajoaa).
IR-spektri: KBr Ί y cm : 3400 (NH), 1765 (β-laktaami), 1660 (amidi), 'max 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri (Dg-DMSO + D20): S^CH Ϊ , <5: 1,51 (6H, J^CH^ ), 4,01 (4H, s, CH30 ja ),
H H x I
5,44 (2H, g, | ), 5,85 (1H, s, ^3"CH" U 7,4° (5H' H CH30y^.
c s, fY ), 8,04 (1H, s, Lii ), 8,50 (1H, s, Li
^ ^ CO H N CO
43 58131
Esimerkki 63
Sen jälkeen, kun 100 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 2,7 g D(-)-a-(4-hydroksinikotinoyyliamino)fenyylietikkahappoa ja 1,4 ml triety^liamiinia, oli jäähdytetty -10°C:een, siihen lisättiin vähitellen ja samalla sekoittaen 1,8 g tetrametyyliklooriformamidinium-kloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti -10°C:ssa + 5°C. Reaktioseok-seen lisättiin 50 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 2,16 g 6-aminopenisillaanihappoa ja 2,1 ml trietyyliamiihia. Syntynyttä seosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa välillä 0 ja -5°C. Reaktio-seos suodatettiin, suodos pestiin 100 ml:11a jäävettä ja sen jälkeen otettiin talteen muodostunut vesifaasi. Vesifaasiin astettiin kerrok-— sena 50 ml seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja n-butanolia tilavuus-suhteessa *+:l, ja pH säädettiin arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla samalla sekoittaen, jolloin muodostui sakka. Sekoitettiin hyvin ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentaoksidilla. Saatu valkoinen kiinteä aines liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Kun liuokseen lisättiin 30-prosent-tista kalium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta ja syntynyt liuos laimennettiin 200 ml:11a eetteriä, muodostui sakka. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,6 g D(-)-a-(4-hydroksinikotionyyliamino)bentsyylipenisilliinikaliumia valkoisina kiteinä.
Saanto: 51 %
Sulamispiste: 243-247°C (hajoaa) IR-spektri: KBr γ cm : 3250, 3430 (ON, NH), 1780 (β-laktaami), 1660 (amidi), max 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri: 44 581 31 S CH3 s δ: 1,43, 1,54 (6H, ^fcHg ), 4,00 (1H, s, >> 5,43 (2H, q, ), 5,98 (1H, s, O'»- ).
o 6,57 (1H, d, HV^>f ), 7,48 (5H, m, o->> A^C°- yw 00- 7,92 (1H, d, JtjjlJ ), 8,57 (1H, s, f jf
H
Lähtöaineen valmistus 80 ml:aan diklooriraetaaniliuosta, joka sisälsi 9,8 g 4-hydroksiniko-tiinihappoa ja 10 ml trietyyliamiinia, lisättiin 20 minuutin aikana jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen tipottain 7 ml tionyyliklo-ridia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä dikloori-metaanimäärällä ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 4-hydrok-sinikotionyylikloridia.
132 mitään 1 N natriumhydroksidin vesiliuokseen liuotettiin 10 g D(-)enyyliglysiiniä· Samalla kun liuosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen, siihen lisättiin vuorotellen edellä valmistettua happo-kloridia ja 1 N vesipitoista natriumhydroksidia niin, että pH pidettiin arvossa 9. Sen jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja pH säädettiin 2 10-prosenttisella suolahapolla, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Liukenemattomat ainekset suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml asetonia, jolloin muodostui sakka. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä asetonia, ja kuivattiin, jolloin saatiin 69,4 % saannolla eli 12,5 g D(-)-a- 4-hydroksinikotinoyyliamino)fenyylietikkahappoa kellertävinä kiteinä.
IR-spektri: 45 5 8 1 31 ΚΒτ* *1 γ cm : 3100 (ΝΗ), 1735 (karboksylaatti), 1665-1630 (amidi), max NMR-spektri:(Dg-DMSO): _ , c0“ n 6: 5,57 (1H, d, /“VcH-*» 6>44 (1H» d> XJi 7,H0 (5H, s, O ), 7,82 (1H, d, jir”'··
H
8,1+7 (1H, d, r>C° ), 11,24 (1H, d, -NH-).
H
Esimerkki 6 4 (a). 18 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 2,88 g D-ot-(4,6-dihydroksinikotinoyyliamino)fenyylietikkahappoa ja 3,7 g 6-amino-penisillaanihapon fenasyyliesterin hydrokloridia. Kun liuokseen oli lisätty 1,4 ml trietyyliamiinia ja 2,06 g disykloheksyylikarbodi-imi-diä jäissä jäähdyttäen, seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen sekoitettiin 50 ml etyyliasetaattia ja seos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Saadun seoksen pH säädettiin 2 10-prosenttisella suolahapolla. Reaktioseos suodatettiin ja suodos erotettiin dekantoimalla etyyliasetaattikerrokseksi. Etyyliasetaatti-kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Kiinteä jäännös liuotettiin pieneen määrään dikloorime-taania ja liuokseen lisättiin eetteriä kiteiden saostamiseksi.
" Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä, ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,95 g D(-)-a-(4,6-dihydroksinikotineyyliamino) bentsyylipenisilliinin fenasyyliesteriä kellertävinä kiteinä.
Saanto: 65, 4 %.
Sulamispiste: 169-161°C (hajoaa) TK-spektri: 46 581 31 γΚΒΓ cm"1: 3300 leveä (OH, NH), 1785 (8-laktaami), 1760 (esteri), maX 1700, 1680, 1630 (ketoni, amidi).
NMR-spektri: (Dg-DMSO):
SYcH3 S
δ: 1,54, 1,65 (6H, J cn3 ), 4,47 (1H, s, ) 5,53 (2H, q,J| ), 5,67 (2H, s, -0-CH2-C0-), £—N- 0 5,90 (1H, d, 7*30-7 ,75 (8H, m -CO-^V-H ), 8 j02 (2H, d, -C0^> ), 8,12 (1H, s, J^C0 )f 9’27’ 9,33 (1H, d, -NH-).
(b). 30 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 3,02 g D(-)-a-(4,6-dihydroksinikotionyyliamino)bentsyylipenisilliinin fenasyyliesteriä ja sen jälkeen liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,65 g natrium-tiofenolaattia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui sakka. Kun oli lisätty 50 ml isopropanolia ja sekoitettu, sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin isopro-panolilla ja eetterillä. Sakka liotettiin 10 ml:aan jäävettä ja säädettiin pH-arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla, jolloin muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotettiin 25 ml:aan metanolia. Kun liuokseen lisättiin 5,7 ml 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoli-liuosta ja seos laimennettiin eetterillä, muodostui sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,97 g D(-)-a-(4,6-dihydroksi-nikotionyyliamino)bentsyylipenisilliinidinatriumia valkoisena jauheena.
Saanto: 74,4 Sulamispiste: yli 300°C.
47 5 8 1 31 Lähtöaineen valmistus 60 ml:aan 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta liuotettiin 6,0 g D-a-fe-nyyliglysiiniä ja 40 g jäätä ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 7,2 g 4,6-dihydroksinikotiinihappoamidia. Kun seosta oli sekoitettu 0-5°C:ssa, seokseen lisättiin tipottain noin 30 minuutin aikana pH-arvossa 9 50 ml 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Sekoitettiin seosta 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja reaktiotuote suodatettiin ja säädettiin pH-ar-voon 2 6 N suolahapolla. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,7 g D-ot-(4,6-dihydroksinikotinoyyliamino)fenyylietikkahappoa valkoisina kiteinä.
Saanto: 67,3 %.
IR-spektri: KBr , ^ cm : 3370 leveä (OH, NH), 1670, 1630 (karboksylaatti, amidi), max NMR-spektri: , H CO- 6: 5,52 (1H, d, CH-) , 5,66 (1H, s, JJ ), 7,22 (5H, m, Cl· ), 8,14 (1H, s, 9,31 (1H, d, -NH-).
Esimerkki 65 (a). Seokseen, jossa oli 60 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml vettä, liuotettiin 5,83 g D(-)-a-aminobentsyylipenisilliini-p-bromifenasyylieste-rin hydrokloridia, ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 2,8 ml trietyyli-amiinia jäissä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin 1,8 g 4,6-dihydroksini-kotiinihappoatsidia. Kun liuosta sekoitettiin 0-5°C:ssa, siihen lisättiin 1,4 ml trietyyliamiinia vähitellen niin, että seoksen pH pysyi vä-Iillä 8-8,5. Kun seosta oli edelleen sekoitettu 2 tuntia samassa lämpötilassa, reaktiotuote dispergoitiin 300 ml:aan jäävettä ja dispersio säädettiin pH-arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla. Saostuneet kiteet otettiin talteen ja liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Liukenemattomat ainekset suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Saatu kiinteä jäännös liuotettiin pieneen määrään dikloorimetaania ja liuokseen lisättiin eetteriä, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 g D(-)-a-(4,6-dihyd-roksinikotinoyyliamino)bentsyylipenisiliiini-p-bromifenasyyliesteriä 48 581 31 valkoisina kiteinä.
Saanto: 80,4 *.
Sulamispiste: 163-165°C (hajoaa).
IR-spektri: γΚΒΓ cm”1: 3300 leveä (OH, NH), 1980 ($-laktaami), 1760 (esteri), max 1700 (ketoni), 1660-1630 (ketoni, amidi).
NMR-spektri: (CgDMCO + C20) :
S^ch3 S
δ: 1,53, 1,60 (6H, _TCH3 ), 4,59 (1H, s, _(h )
H H
5,54 (2H, g, \ ^ ), 5,60 (2H, s, -0-CH2-C0)
| H
5,88 (1H, s, o- CH- ), 7,47 (7H, m, -CO -O- Br + O-»· 7,86 (2H, q, -CO—γ_/— Br) , 8,21 (1H, s, Jj^ \ )·
Hl"1 N H
(b). 20 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 3,42 g D(-)-a-(4,6-di-hydroksinikotinoyyli)bentsyylipenisilliini-p-bromifenasyyliesteri ja sen jälkeen liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 2,0 g natriumfiofenolaattia. Kun seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, muodostui sakka. Seokseen lisättiin 50 ml isopropanolia ja sekoitettiin. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin iso-propanolilla ja eetterillä. Sakka liuotettiin 50 ml:aan jäävettä ja liuos kyllästettiin natriumkloridilla. Liuoksen pH säädettiin 2 10- prosenttisella suolahapolla ja muodostunut sakka otettiin 60 ml:11a seosta, jossa oli n-butanolia ja etyyliasetaattia tilavuussuhteessa 2:1. Uute tehtiin 20-prosenttisella natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei muodostunut enää sakkaa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,95 g D(-)-a-(4,6-dihydroksinikotinoyyliamidi)bentsyylipenisil-liinidinatriumia valkoisena jauheena.
49 581 31
Saanto: 73,5 %.
Sulamispiste: yli 300°C.
IR-spektri: γΚΒΓ cm”1: 3430 (NH, OH), 1765 (B-laktaami) 1655 (amidi), max 1610 (karboksylaatti) NMR-spektri (D2O):
g^CH^ S
6 1,29, 1,33 (6H, _J CH3 ), 4,09 (1H, s, ^H>-
H H
5,35 (2H, q, J ), 5,51 (1H, s, ), _ i^V·00" 7,28 (5H, )# 7,93 (1H, s, AN\ >·
Esimerkki 66 (a). 40 ml:aan heksametyylifosforiamidia suspendoitiin 1,89 g 4-kinoloni-3-karbonihappoa. Suspensioon liuotettiin 1,4 ml trietyyli-amiinia. Kun suspensio oli jäähdytetty 0-5°C:een, siihen lisättiin samalla sekoittaen ja tipottain 10 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 1,0 ml etyylikloorikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 1 tunti ^ samassa lämpötilassa.
Kun reaktiotuotteeseen oli lisätty tipottain lämpötilassa välillä 0°C ja -5°C 40 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 5,04 g D(-)- 50 581 31 «>-aminobentsyylipenisilliinifenasyyliesterihydrokloridia ja 1,55 ml trietyyliamiinia, seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktiotuote väkevcitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa. Väkevöity tuote dispergoitiin noin 100 ml:aan jäävettä, muodostunut viskoosinen aine erotettiin dekantoimalla ja liuotettiin 100 mlraan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestiin 1-prosenttisella suolahapolla, 5-prosenttisella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä, ja sitä kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa jaaalipaineessa ja väkevöityyn liuokseen lisättiin eetteriä, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 g D(-)-a-(^-kinoloni-3-karbonyyliamino) bentsyylipenisilliinifenasyyliesteriä vaaleankeltaisina kiteinä.
Saanto: UH %.
Sulamispiste: 126-129°C (hajoaa).
IR-spektri: KRr* -1 γ cm : 3250 leveä (NH), 1780 (g-laktaami), 1760 (esteri), max 1700, 1660-16U0 (ketoni, amidi).
NMR-spektri (DgDMSO):
SXCH
6: 1,58 , 1,68 (6H, J CH“ ), H,52 (1H, s, 4-H >>
H H
5,60 (2H, q, 1 I ), 5,67 (2H, s, -0-CH--C0-), CT* N_ 6,06 (1H, d, \—/ CH-)} 7,3-7,7 (12H, m, aromaattinen rengas) H_ 8,02 (2H, d, -CO-^Λ >» 8,36, 9,U0 (1H, d, NH) , 0 8,80 (1H, s, Ä°- > (b). 10 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 1,6 g D(-)-a-(4- kinoloni-3-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliinifenasyyliesteriä.
si 58131
Samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuokseen lisättiin 0,66 g natriumtiofenolaattia. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja liuotettiin 20 ml:aan jäävettä. Vesiliuos säädettiin pH 2 10- prosenttisella suolahapolla ja muodostunut sakka erotettiin dekantoi-malla ja pestiin eetterillä. Saatu viskoosinen tuote liuotettiin 20 ml:aan seosta, joka sisälsi n-butanolia ja etyyliasetaattia tilavuussuhteessa 2:1. Liuos pestiin 20-prosenttisella natriumkloridin ^ vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuok seen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-buta-noliliuosta, kunnes ei muodostunut enää sakkaa. Sakka otettiin tal-" teen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kui vattiin, jolloin saatiin 0,87 g D(-)-a-(4^kinoloni-3-karbonyyliaraino)-bentsyylipenisilliininatriumia valkoisina jauhemaisina kiteinä.
Saanto: 64,2 %.
Sulamispiste: 221-226°C (hajoaa).
IR-spektri: ^KBr cm-1: 3400 leveä (NH), 1765 (β-laktaami), max 1660-1630 (amidi, ketoni), 1600 (karboksylaatti) NMR-spektri (CD^OD): -τ' S--i^.^3 Sv δ: 1,54, 1,58 (6H, _J CH3 ), 4,24 (1H, s,4^), H_H j 5,57 (2H, q, J ), 5,92 (1H, s, CH-) , ^ vVC0" 7,3-7,7 (9H, m, aromaattinen rengas), 8,82 (1H, s, I Jl ).
.H
52 581 31
Esimerkki 67 (a). Seokseen, jossa oli 40 ml dimetyyliformamidia ja 10 ml vettä, liuotettiin 3,05 g D(-)-a-aminobentsyylipenisilliini-bis(p-metoksifenyyli)metyyliesterin hydrokloridia. Sen jälkeen liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,4 ml trietyyliamiinia. Liuokseen lisättiin 0,9 g 4,6-dihydroksinikotiinihappo-amidia ja samalla seosta sekoittaen 0,5°C:ssa siihen lisät-tiin vähitellen 0,7 ml trietyyliamiinia niin, että sen pH pysyi välillä 8-8,5. Kun seosta oli edelleen sekoitettu 2 tuntia samassa lämpötilassa, reaktiotuote dispergoitiin noin 150 ml:aan jäävettä ja dispersion pH säädettiin 2 10-prosenttisella suolahapolla. Muodostunut sakka huuhdottiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liukenemattomat ainekset suodatettiij ja suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodos väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa ja konsentraattiin lisättiin eetteriä, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,25 g D(-)-a-4,6-dihyd-roksinikotinoyyliamino)bentsyylipenisilliini-bis(p-metoksifenyyli) metyyliesteriä vaaleankeltaisina kiteinä.
Saanto: 63,2 %.
Sulamispiste: 156-159° (hajoaa) IR-sepktri: 53 581 31 γΚηΓ cm"1: 3 340 (leveä OH, NH) , 1785 (g-laktaami) max 1740 (esteri), 1660, 1635 (amidi) NMR-spektri (Dg^DMSO):
Ss>" ^3 6: 1,13, 1,52 (6H, jf CIi3 ), 3,73 (3H, s, -O-CHg), 4,48 (1H, s, ), 5,57 (2H, g, j f ), - o 1
5,86 (1H, d, )> 6,88 (1H, s, -CHO
H
6,30 (4K, d, -^^-0CH3), 7,28 (5H, s, ),
H
7,32 (4 H, d, 0- ), 8,10, 9,09 (1H, d, -NH-).
(b). 8 ml:aan asetonia liuotettiin 1,0 g D(-)-a-(4,6-dihydroksi-nikotinoyyliamino)bentsyylipen±£illiini-bis(p-metoksifenyyli)metyy-liesteriä. Kun liuokseen oli lisätty 2 ml IN suolahappoa, seosta sekoitettiin 5 tuntia vesijäähdyttäen. Reaktiotuote lisättiin 20 ml:aan 2-prosenttista natriumbikarbonaattivesiliuosta ja pestiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Muodostunut vesifaasi erotettiin ja sen jälkeen, kun se oli kyllästetty natriumkloridilla, vesiliuoksen pH säädettiin 2 10-prosenttisella suolahapolla-τ Tuote uutettiin 10 ml:11a seosta, joka sisälsi etyyliasetaattia ja n-butanolia tilavuussuhteessa 2:1. Muodostunut orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei muodostunut enää sakkaa. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia ja eetteriä, ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,16 g D(-)-a-(4,6-dihydroksiniko-tinoyyliamino)bentsyylipenisilliinidinatriumia.
Saanto: 21,4 %.
54 58131
Esimerkki 68 (a). 60 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 5,83 g D(-)-a-amino-bentsyylipenisilliini-p-bromifenasyyliesterin hydrokloridia. Kun liuos oli jäähdytetty -20°C:een, siihen lisättiin 3,1 ml trietyyli-amiinia. Liuokseen lisättiin vähitellen· 2,6 g 4-kloori-5-metoksi-pyridiini-2-karbonyylikloridihydrokloridia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa välillä 0 ja -5°C. Reaktiotuote väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa ja alipaineessa ja muodostunut jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos pestiin jäävedellä _ ja sen jälkeen 2-prosenttisella kylmällä suolahapolla, edelleen vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin alipaineessa ja muodostunut jäännös kiteytettiin dikloori-metaani-eetteristä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä eetteriä, jolloin saatiin 3,8 g D(-)-a-(4-kloori- 5-metoksipyridiini-2-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliini-p-bromifenasyyliesteriä vaaleankeltaisena hienojakoisena jauheena.
Saanto: 53,2 %.
Sulamispiste: 115-118°C (hajoaa).
IR-spektri: yKBr 1. 3370 (NH), 148S (8-laktaami, 1760 (esteri), max 11+00 (ketoni), 1670-1660 (amidi).
NMR-spektri:
S CH
6: 1,59 (6H, d, J 3 ), 4,10 (3H, s, CHgO-), 4,i+7 (1K, s, ^ ), 5,57 (2H, q, ), 5,64 (2H, s, -0-CH2-C0-), 5,92 (1H, d, φ-CH-
' H H
7,30-7,60 (7H, m, -C0-£/“ Br + ), 7,87 (2H, q, -C0-^j^-Br), h' 581 31 55 8,04 (1H, s, φ]-9 ), 8,60 (1H, s, XiW >> 8,92, 9,44 (1H, d, -NH-).
(b). 16 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 3,58 g D(-)-a-(4-kloori-5-metoksipyridiini-2-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliini-p-bromifenasyyliesteriä. Sen jälkeen, kun liuokseen oli lisätty -- jäissä jäähdyttäen 1,3 g tiofenolin natriumsuolaa, seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Reaktiotuote dispergoitiin 50 ml:aan jäävettä ja dispersion pH säädettiin arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä ja liuotettiin 50 ml:aan seosta, joka sisälsi etyyliasetaattia ja n-butanolia tilavuussuhteessa 2:1. Liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja siihen lisättiin 30-prosenttista natrium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta, kunnes ei enää muodostunut sakkaa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla jaaeetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,35 g D(-)-a-(4-kloori-5-metoksipyri-diini-2-karbonyyliamino)bentsyylipenisilliininatriumia vaaleankeltaisina jauhemaisina kiteinä.
Saanto: 50,0 %
Sulamispiste: 250-270°C (hajoaa).
IR-spektri: K By* — 1 γ cm : 3400 (NH), 1765 (β-laktaami), 1660 (amidi), maX 1600 (karboksylaatti).
NMR-spektri:(D6-DMS0 + D20): 56 5 8 1 31 c CH_ ~ - S "s/ 3 6: 1,51 (6H, _pCH3 ), 4,01 (4H, s, CH30- + ),
g_J
5,44 (2H, q, ' ), 5,85 (1H, s, ) »
Cl 7,40 (5H, s, o ), 8,04 (1H, s, ’· CH-0vJL * 8,50 (1H, s, T\[ J ’ .. Oi ^corf
Claims (1)
- 58131 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden ampisilliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 0_ch-conh—-—i RCO — NH _____ SN ^COOH ^ jossa R tarkoittaa kaavaa Φ~ # k jossa R"*· tarkoittaa vetyatomia tai etyyliryhmää, tarkoittaa pyrido-fuusioitua rengasta, R2 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, tai kaavaa 0 jDCT R3 3 4 jossa R on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, R on vetyatomi, metyyli-, metoksi-, etoksi-, metyylitio- tai trifluorimetyyliryhmä, halogeeniatomi, nitro-, asetyyli-, asetamido-, dimetyyliamino-, etoksikarbonyylioksi- tai metyylisulfonyyliryhmää, R^ on vetyatomi, 4 5 halogeeniatomi tai metyyliryhmä, ja R ja R voivat lisäksi muodostaa tiatsolo-, isotiatsolo-, pyrrolo-, furo- tai bentsofuusioidun renkaan, joka voi olla substituoitu oksoryhmällä, metyyliryhmällä tai asetyy-liryhmällä, tai kaavaa e , 58131 58 ¥ jossa R^ on halogeeniatomi, metoksi-, hydroksi- tai fenyyliryhmä, 7 R on vetyatomi, metoksi- tai hydroksiryhmä, tunnettu siitä, että (a) ampisilliini tai sen johdannainen, jonka kaava II on Ο-ΟΗ-ΟΟΗΜ-,-^^ ^L»—kC0K jossa E on vetyatomi tai suojaryhmä, joka voidaan vapauttaa lievissä oloissa; saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava III on RCOOH ^ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reäktiivisten johdannaisten kanssa, tai b) 6-aminopenisillaanihappo tai sen johdannainen, jonka kaava IV on h n__r^S*N^CH3 2. w 0 * ^COOE jossa E on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava V on —CHCOOH ^ RCO-NH jossa R on edellä määritelty, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen mahdollinen suojaryhmä E lohkaistaan. t 59 58131 Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla ampicillin-derivat med forme In y~cH-coNH--1 RCO-NH 0^~N—kCQ0H 0 där R avser formeln « R2 Rl där R1 är en väteatom eller en etylgrupp avser en pyrido-fusionerad ring, R^ avser en väteatom eller en metylgrupp, eller formeln py 3 ^ - där RJ är en väteatom, en metyl- eller etylgrupp, Rq är en väteatom, en metyl-, metoxi-, etoxi-, metyltio- eller trifluormetylgrupp, en halogenatom, en nitro-, acetyl-, acetamido-, dimetvlamino-, etoxi- karbonyloxi- eller metvlsulfonylgrupp, R^ är en väteatom, en halogen- *45 atom eller metylgrupp, och R och R kan därtill bilda en tiazolo-, isotiazolo-, pvrrolo-, furo- eller bensofusionerad ring, som kan vara substituerad med en oxogrupp, metylgrupp eller acetylgrupp, eller formeIn R6 R7 O
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4511872A JPS5547036B2 (fi) | 1972-05-08 | 1972-05-08 | |
| JP4511872 | 1972-05-08 | ||
| JP8342472A JPS4941396A (fi) | 1972-08-21 | 1972-08-21 | |
| JP8342472 | 1972-08-21 | ||
| JP8510272 | 1972-08-25 | ||
| JP8510372A JPS4942693A (fi) | 1972-08-25 | 1972-08-25 | |
| JP8510372 | 1972-08-25 | ||
| JP8510272A JPS4942692A (fi) | 1972-08-25 | 1972-08-25 | |
| JP12595272A JPS4981388A (fi) | 1972-12-15 | 1972-12-15 | |
| JP12595272 | 1972-12-15 | ||
| JP1991773A JPS49108092A (fi) | 1973-02-18 | 1973-02-18 | |
| JP1991773 | 1973-02-18 | ||
| JP3813273 | 1973-04-04 | ||
| JP3813273A JPS49125386A (fi) | 1973-04-04 | 1973-04-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58131B true FI58131B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58131C FI58131C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=27563884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1458/73A FI58131C (fi) | 1972-05-08 | 1973-05-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla ampicillinderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3953428A (fi) |
| AR (2) | AR204162A1 (fi) |
| AT (1) | AT331970B (fi) |
| BE (1) | BE799202A (fi) |
| CA (1) | CA1050971A (fi) |
| DE (1) | DE2322750A1 (fi) |
| DK (1) | DK139754B (fi) |
| FI (1) | FI58131C (fi) |
| FR (1) | FR2183895B1 (fi) |
| GB (1) | GB1407566A (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4202900A (en) * | 1972-09-27 | 1980-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Derivatives of penam-3-carboxylic acid and a pharmaceutical composition containing the same |
| JPS5751837B2 (fi) * | 1973-04-05 | 1982-11-04 | ||
| US3994874A (en) * | 1973-11-07 | 1976-11-30 | Richardson-Merrell Inc. | 6-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]penicillin derivatives |
| US3954734A (en) * | 1974-01-21 | 1976-05-04 | Parke, Davis & Company | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US3989687A (en) * | 1974-09-27 | 1976-11-02 | Richardson-Merrell Inc. | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives |
| GB1568962A (en) * | 1975-10-31 | 1980-06-11 | Beecham Group Ltd | Reparation and compositions containing them (heterocyclic-carbonylamino)pencillins methods for their p |
| NZ184434A (en) * | 1976-06-30 | 1979-03-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | Penicillins with a substituted p-hydroxy-benzyl side-chain, and injectable pharmaceutical compositions |
| GB1579362A (en) * | 1977-03-16 | 1980-11-19 | Beecham Group Ltd | 6-(a-heterocyclylcarbonyl amino-acetamido)-penicillins and compositions containing them |
| EP0001041A3 (en) * | 1977-07-27 | 1979-06-27 | Sandoz Ag | Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process |
| GB2010250B (en) * | 1977-12-06 | 1982-07-14 | Nippon Chemiphar Co | Penicillin and cephalosporin derivatives and a process for producing the same |
| US4231928A (en) * | 1979-04-24 | 1980-11-04 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents |
| JPS5651488A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Penicillin derivative and its preparation |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| IT1215277B (it) * | 1985-05-27 | 1990-01-31 | Pomezia Roma A | Derivato chinolin-lattaminico ad attivita' antibatterica ed inibitrice delle b-lattamasi. |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| KR100204987B1 (ko) * | 1990-04-18 | 1999-06-15 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 항미생물성 퀴놀로닐 락탐 |
| FR2713637B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| JP2001514181A (ja) * | 1997-08-25 | 2001-09-11 | ニューロゲン コーポレイション | Ｇａｂａ脳レセプタリガンドとしての置換４−オキソ−ナフチリジン−３−カルボキサミド |
| US6143760A (en) | 1997-08-25 | 2000-11-07 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides: GABA brain receptor ligands |
| EP1765347A4 (en) * | 2004-06-04 | 2008-10-01 | Univ California | COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE |
| AR085013A1 (es) | 2011-01-26 | 2013-08-07 | Sanofi Aventis | Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1180745A (en) * | 1966-10-04 | 1970-02-11 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3668198A (en) * | 1970-06-01 | 1972-06-06 | Squibb & Sons Inc | {60 -ureido-2,4,6-cycloheptatrienylmethylpenicillins |
| US3711471A (en) * | 1971-02-03 | 1973-01-16 | Bristol Myers Co | Purification of 6-{8 d-{60 -(3-guanyl-1-ureido)phenylacetamido{9 {0 penicillanic acid |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR251189A patent/AR204162A1/es active
- 1973-01-01 AR ARJA247904A patent/AR204813A1/es active
- 1973-04-30 CA CA169,846A patent/CA1050971A/en not_active Expired
- 1973-05-01 US US05/356,120 patent/US3953428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-05 DE DE2322750A patent/DE2322750A1/de not_active Withdrawn
- 1973-05-07 FI FI1458/73A patent/FI58131C/fi active
- 1973-05-07 BE BE130836A patent/BE799202A/xx unknown
- 1973-05-07 AT AT399573A patent/AT331970B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-07 DK DK248973AA patent/DK139754B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-08 FR FR7316416A patent/FR2183895B1/fr not_active Expired
- 1973-05-08 GB GB2195173A patent/GB1407566A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2322750A1 (de) | 1973-11-29 |
| AR204813A1 (es) | 1976-03-05 |
| US3953428A (en) | 1976-04-27 |
| GB1407566A (en) | 1975-09-24 |
| AT331970B (de) | 1975-12-15 |
| ATA399573A (de) | 1975-12-15 |
| CA1050971A (en) | 1979-03-20 |
| DK139754B (da) | 1979-04-09 |
| FI58131C (fi) | 1980-12-10 |
| DK139754C (fi) | 1979-09-24 |
| AR204162A1 (es) | 1975-11-28 |
| BE799202A (fr) | 1973-08-31 |
| FR2183895B1 (fi) | 1976-07-02 |
| FR2183895A1 (fi) | 1973-12-21 |
| AU5504573A (en) | 1974-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58131B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla ampicillinderivat | |
| FI73220C (fi) | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. | |
| DE60219469T2 (de) | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als antibiotika | |
| ES2350977T3 (es) | Agentes antibacterianos. | |
| JP2840286B2 (ja) | ベータ―ラクタム誘導体 | |
| KR100371723B1 (ko) | 신규한퀴놀론-또는나프틸리돈-카복실산유도체또는그의염 | |
| BRPI0921701A2 (pt) | cefarosporinas tendo um grupo catecol | |
| JPS63198688A (ja) | 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換セフアロスポリンスルホン類 | |
| GB2124207A (en) | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives | |
| EP0303172A2 (de) | Oxyimino-Cephalosporine | |
| KR900008677B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| PT91716B (pt) | Processo para a preparacao de antibioticos beta-lactamicos | |
| KR840000589B1 (ko) | 6-β-치환된 페니실란산의 제조방법 | |
| AU621328B2 (en) | 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives | |
| KR0147300B1 (ko) | 1,1-디옥소-세펨-카보티올산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NZ203734A (en) | Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4081545A (en) | Penicillins | |
| US4954493A (en) | 6-substituted penem esters as anti-inflammatory and anti-degenerative agents | |
| JPS63310888A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4143038A (en) | Cephalosporin analogues | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CA1049501A (en) | Derivatives of penam-3-carboxylic acid and cephem-4-carboxylic acid and processes for their manufacture | |
| DE2846713A1 (de) | Cephalosporine, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4518773A (en) | "3-Carbamoyloxy cephalosporins" | |
| JPH06504760A (ja) | 抗菌性ペネム化合物 |