FI57056B - Foerfarande foer framstaellning av enteralt hoegresorberbara produkter av i sig svaort resorberbara hjaertglykosider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av enteralt hoegresorberbara produkter av i sig svaort resorberbara hjaertglykosider Download PDF

Info

Publication number
FI57056B
FI57056B FI772160A FI772160A FI57056B FI 57056 B FI57056 B FI 57056B FI 772160 A FI772160 A FI 772160A FI 772160 A FI772160 A FI 772160A FI 57056 B FI57056 B FI 57056B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
strophanthin
suppository
stirring
mixture
Prior art date
Application number
FI772160A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57056C (fi
FI772160A (fi
Inventor
Theodor Eckert
Fritz H Kemper
Martin Wischniewski
Reinhard Hempel
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762631214 external-priority patent/DE2631214A1/de
Priority claimed from DE19762652508 external-priority patent/DE2652508A1/de
Priority claimed from DE19762654386 external-priority patent/DE2654386A1/de
Priority claimed from DE19762654844 external-priority patent/DE2654844A1/de
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of FI772160A publication Critical patent/FI772160A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57056B publication Critical patent/FI57056B/fi
Publication of FI57056C publication Critical patent/FI57056C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

RSr^l [ft] (U)KUU'*UTUSiULKAISU 57056
JNTb 1 J 1 ' UTLÄCGNI NCSSKRIFT
C (45) Fa'ter: tti syin:. ity }j :6 1990 ^ T ^ (51) Kv.Hc.*/lnt.a.· A 61 K 3I/7O5 SUOMI —FINLAND (21) IWittlhak.rrw* —P*t*nt»™eknJn| TT2160 (22) Hakamitplivl —AiM6fcning*4ag 11.07.77 ' (23) Alkuptivi —Glltl|h*t*daf 11.07.77 (41) Tulin JulklMksI — Bllvlt offmtllg 13.01.J8· k ' (44) Nlhtlviktlptnon |a kutiLJulkabun pvm. — n
Patent· och registeratyreiaen v ' AmMum utiagd oeh utUkrtfun pubik«nd 29.02.80 (32)(33)(31) Pyydetty ttuoikau* —Begird prioritet 12.07.76 l8.ll.76, Ol.i2.76 O3.i2.76 Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) p 2631281.2, p 2652508.6, p 265^386.2, p 265MIA.7 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-Allee 20, 3000 Hannover, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Theodor Eckert, Minister, Fritz H. Kemper, Munster, Martin Wischnievski, Neustadt a.Rbge., Reinhard Hernpel, Hannover, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Oy Borenius is Co Ab (5*0 Menetelmä suolistossa erittäin hyvin resorboituvien tuotteiden valmistamiseksi sinänsä vaikeasti resorboituvista sydänglykosideista - Forfarande for framställning av enteralt högresorberbara produkter av i sig sv&rt resorber-bara hjärtglykosider
Sydänglykosideja käytetään sen ansiosta, että ne vaikuttavat terapeuttisesti sydänlihaksen supistumisvoimaan vajaatoiminnallisen sydämen hoidossa. Haitaksi on tällöin kuitenkin osoittautunut, että sydänglykosideista vain pieni prosenttimäärä resorboituu eli imeytyy niitä suolistoon annettaessa. Tämän vuoksi voidaan usein käyttää ainoastaan laskimonsisäistä ruisketta varman lääkinnän saavuttamiseksi, joten tuotteilla toisin sanoen on rajoitettu biologinen käyttökelpoisuus. Tästä syystä on usein yritetty valmistaa sellaisia sydänglykosideja, joita myös voidaan antaa enteraalisesti eli suoliston kautta.
Rajoitetusti tai tietyssä määrin menestyksellisiä ovat tällöin olleet eräät kemialliset muunnokset, kuten esim. täydellisesti tai ainakin hyväksyttävissä määrin oleva resorboituva digitoksiini, vast, digoksii-ni. Muita sydänglykosideja, kuten g- ja k-strofantiinia tai proskilla-ridiinia on sen sijaan kuten ennenkin annettava parenteraalisesti, toisin sanoen laskimonsisäisesti, syystä, että niiden enteraalinen resor-boituvuus on riittämätön.
Keksinnön kohteena on menetelmä enteraalisesti erittäin hyvin resor boituvien tuotteiden valmistamiseksi sinänsä vaikeasti resorboituvista , 57056 2 < sydänglvkosideista. Sinänsä vaikeasti resorboituvia sydänglykosi-deja ovat keksinnön mukaan tällöin varsinkin g- ja k-strofantiini ja proskillaridiini.
Tämän tehtävän ratkaisu onnistuu keksinnön mukaan siten, että g-strofantiinia, k-strofantiinia tai proskillaridiinia liuotetaan kapryyli- ja/tai kapriinihapon mono- ja/tai diglyseridiin mahdollisesti lämmittäen ja/tai lisäten seokseen farmaseuttisesti hyväksyttäviä aineita.
Tiedetään ennestään, että lääkeaineita voidaan niiden resorption parantamiseksi liuottaa tai suspendoida keskiketjuisten rasvahappojen glyseri-deihin. Niinpä on esim. DE-patenttijulkaisusta 1.282.853 tunnettua suspendoida kloramfenikolia keskiketjuisten rasvahappojen triglyseri-deihin. BE-patenttijulkaisussa 567.598 on selitetty antibioottien suspendoiminen triglyserideihin. GB-patenttijulkaisussa 1.432.784 on selitetty eri lääkeaineiden liuottaminen tai suspendoiminen menoglyseri-deihin ja DE-hakemusjulkaisussa 2.357.389 on selitetty näiden lääkeaineiden liuottaminen tai suspendoiminen tri-, di- ja monoglyseridien seoksiin.
Mikäli kuitenkin näissä mainituissa julkaisuissa ylipäänsä on esitetty konkreettisia lukuarvoja resorption paranemisesta, on tämä paraneminen niin pieni, että ei ollut odotettavissa g-strofantiinin, k-strofantiinin tai proskillaridiinin liuottamisen tai suspendoimisen kapryyli- ja/tai kapriinihappojen mono- ja/tai diglyserideihin johtavan käyttökelpoisiin tuloksiin. Näiden sydänglykosidien yhteydessä on nimittäin otettava huomioon näiden tehollisten aineiden pieni lääkinnällinen vaikutus-spektri, samoin kuin resorptio-osan suuret henkilökohtaiset vaihtelut. Pienellä lääkinnällisellä vaikutusspektrillä tarkoitetaan tällöin näiden tehollisten aineiden ominaisuutta, jonka mukaan niitä vain hiukan ali-annostettaessa ne ovat tehottomia, ja taas niitä hiukan yliannostetta-essa ne johtavat sydämen pysähtymiseen. Toisin sanoen annos, joka ylipäänsä ei vaikuta toiseen henkilöön, voi toisessa henkilössä johtaa kuolemaan. Niinpä on esim. g-strofantiinin yhteydessä todettu henkilökohtaisia vaihteluja, jotka ovat rajoissa 0,46% ja 4,4%, joten nämä resorptiosuhteet eroavat toisistaan kertoimella 10. Tämä on johtanut siihen, että eräät kirjoittajat ovat olleet sitä mieltä, että niitä ei ylipäänsä voida antaa enteraalisesti. Kun otetaan huomioon tällaiset erittäin suuret henkilökohtaiset vaihtelut sinänsä vaikeasti resorboitu-vien sydänglykosidien resorboitumisen yhteydessä, ja edelleen otetaan 3 57056 huomioon toisten lääkeaineiden resorption erittäin pieni paraneminen, joka on saavutettavissa glyseridien avulla, on täten keksinnön mukaan saavutettavissa oleva resorption paraneminen sinänsä vaikeasti resorboitu-vien sydänglykosidien yhteydessä erittäin yllättävää eikä mitenkään helposti odotettavissa tai havaittavissa.
Riippuen antotavasta, joko suun kautta tai peräaukon kautta, voidaan tuote muotoilla edullisesti tähän soveltuvaan muotoon. Sellaisia muotoja kuten tabletteja, gelatiinikapseleita tai peräpuikkoja valmistet-' taessa voidaan tuotteisiin lisätä viskositeettia muuttavia tai rakennetta muuntavia lisäaineita, esim. erittäin dispersistä piihappogeeliä, modifioitua montmorilloniittiä,. öljyhappomonoglyseridiä, steariini-happomonoglyseridiä, palmitiini- ja steariinihappoa, setyyli- ja stearyylialkoholia, mehiläisvahaa, valaanrasvaa, ja tyydyttyneen, runsaasti hydroksyyliryhmiä sisältävän rasvahapon osaglyseridiseosta. Koska monet suun kautta annettaviksi tarkoitetut preparaattimuodot, kuten gelatiinikapselit, ovat herkkiä happojen vaikutukselle, on nämä tuotteet päällystettävä mahanesteitä kestävällä aineella.
Keksinnön mukaisia tuotteita valmistetaan liuottamalla sinänsä vaikeasti resorboituvia sydänglykosideja kapryyli- ja/tai kapriinihappojen mono-ja/tai diglyserideihin. Riippuen sydänglykosidien liukoisuudesta ja/tai liukenemisnopeudesta glyserideihin tai glyseridien sulamispisteestä, voidaan liukenemista myös helpottaa lämmittämällä. Siinä tapauksessa, että tällaisia lämmittäen valmistettuja tuotteita jäähdytettäessä sydänglykosidi jälleen kiteytyy tai glyseridi jälleen jähmettyy, muodostuu mikrokiteisiä suspensioita tai kiinteitä liuoksia, jotka resorboitumisellaan käyttäytyvät kuten aidot liuokset.
Jotta tuotteet voitaisiin helpommin täyttää gelatiinikapseleihin tai nämä tuotteet muotoilla peräpuikoiksi tai tableteiksi, voidaan tuotteisiin lisätä viskositeettia muuttavia tai rakennetta muuntavia lisäaineita, kuten yllä on esitetty.
Keksinnön mukaisten tuotteiden suuri resorptio suolistossa todettiin suorittamalla myrky11isyystutkimuksia, veritasomittauksia ja muunnettua Hatcher-menetelmää (Lenke und Schneider, Arzneimittelforschung, 1_9_ (1 969), s. 687 ...693 ; 20 (1970), s. 1 199 ...1 206; 20 (1 970), s. 1 765 ...
1 770) .
“ 57056
Myrkyllisyystutkimuksissa annettiin naaraspuolisille marsuille, joiden paino oli 250...300 g, g-strofantiinia ja proskillaridiinia liuotettuna vedessä ja kapriini- ja kapryylihappojen mono-diglyseridiseoksessa (saatavissa tavaramerkillä "Witafrol 7420" toiminimeltä Dynamit-Nobel) ja annettiin koe-eläimille letkusondin avulla suun kautta.
Tällöin saatiin seuraavat tappavat annokset: LD50 vedessä LD5Q Slyser>idiseoksessa (mg/kg) "Witafrol 7420" (mg/kg) g-strofantiinia 34,8 5,2 proskillaridiinia 12,3 6,8
Veritasomittauksissa annettiin kissoille tritiummerkittyä g-strofantiinia 50 /ug/kg suuruisena annoksena liuotettuna vedessä ja kapriini-ja kapryylihapon mono-diglyseridin seoksessa (saatavissa tavaramerkillä "WL 2391" toiminimeltä Gattefoss£) ja annettiin pohjukaissuolen sisäisesti. Mitatut veritasoarvot merkittiin graafisesti ja verrattiin veritasokäyrien alapuolella olevia pintoja. Pintojen vertailusta saatiin seuraavat resorboitumissuhteet: g-strofantiini vedessä 19% " tuotteessa "WL 2391" 61%.
Muunnettua Hatcher-menetelmää ("täyttömenetelmää") annettiin molempia sukupuolia oleville kissoille,, jotka oli nukutettu kloraloosiuretaanin avulla, 100 ^ug/kg g-strofantiinia liuotettuna glyseridiseokseen "Witafrol 7420", ja liuos annettiin pöhjukaissuoleen (käytettäessä sellaista annosta, joka muuten ei vaikuta tappavasti, kuoli jo kaksi kissaa kolmestakymmenestäneljästä). Neljä tuntia tämän jälkeen annettiin laskimonsisäisellä ruiskeella "täyttö". Oletetun eloonjäänti-ajan perusteella saatiin tällöin keskimääräisiä tilastollisia resorptio-osamääriä, jotka olivat 60...80%.
5 57056 Lääkkeen antaminen Oletettu eloon- Laskettu (keski- Vaikutus pöhjukaissuoleen jääntiaika (min) määräinen) suolistoon strofantiinin annettuna "täyttö"-annos (%) laskimonsisäisesti (/ug/kg) g-strofantiinia 50 63,9 80,8 tuotteessa "Wita- frol(R),,100 /ug/kg 100 49,7 60,7 "Witafrol(R)" 50 144,7 0,1 ml/kg 100 110,4
Sen ansiosta, että keksinnön avulla voidaan saavuttaa jopa 80% suuruisia resorptio-osamääriä, on nyt mahdollista antaa varsin luotettavasti suun tai peräaukon kaptta lääkkeinä sinänsä vaikeasti resorboituvia sydänglykosideja, mikä aikaisemmin oli mahdotonta.
Keksintö havainnollistetaan seuraavassa lähemmin oheisten esimerkkien avulla. Mikäli esimerkeissä puhutaan osista, tarkoittavat nämä paino-osia, ellei muuta nimenomaan mainita. Esimerkeissä mainittu määrä tiettyä sydänglykosidia voidaan korvata yhtä suurella määrällä jompaakumpaa muuta esimerkeissä mainittua sydänglykosidia.
Esimerkki 1
Gelatiinikapselit
Gelatiinikapseleihin täytettävällä seoksella on seuraava koostumus: g-strofantiinia 0,125 osaa kapryy1ihappo/kapri inihappo- mono- ja diglyseridiä x) 99,875 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: g-strofantiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo-mono- ja diglyseridiin. Tätä liuosta käytetään sillä tavoin gelatiinikapseleihin, että jokainen kapseli ^saatavissa tavaramerkillä "WL 2391" toiminimeltä Gattefosse 6 57056 sisältää 200 mg seosta ja jokaisessa kapselissa on 0,25 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 2 Gelatiinikapselit
Gelatiinikapseleihin täytettävällä seoksella on seuraava koostumus: g-strofantiinia 0,125 osaa ·*· * .· erittäin dispersiä puhappogeeliä 7,500 osaa kapryy1ihappo/kapriinihappomono- ja diglyseridiä * 92,375 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: g-Strofantiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo-mono- ja diglyseridiin. Lopulliseen homogenointiin voidaan käyttää esim. kolloidimyllyä tai suurpainehomo-genointilaitetta. Tätä seosta täytetään tämän jälkeen gelatiinikapseleihin siten, että jokaisessa kapselissa on 200 mg seosta, ja jokaisessa kapselissa on 0,25 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 3 Gelatiinikapselit k-strofantiinia 0,125 osaa modifioitua montmorilloniittiä H,5 osaa etanolia 2,25 osaa kapryylihappo/kapriinihappomono- ja diglyseridiä1^ 93,125 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: Modifioitu montmorilloniitti dispergoidaan ensin noin puoleen mainitusta määrästä mono- ja diglyseridiseosta nopeakulkuisen roottori-staattorityyppisen sekoittimen avulla, minkä jälkeen lisätään etanolia siten, että muodostuu vaikeajuoksuinen geeli. k-Strofantiini liuotetaan jäljellä olevaan määrään mono- ja diglyseridiseosta ja tämä liuos lisätään sekoittaen edellä valmistettuun geeliin panoksittain. Sekoittamista jatketaan edelleen, kunnes on saavutettu tasainen konsis-tenssi. 200 mg tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiinikapseliin ja jokainen kapseli sisältää 0,25 mg tehollista ainetta.
X 3 tavaramerkki "Aerosil R 972" toiminimeltä Degussa xx) "WL 2391" toiminimeltä Gattefosse XXX^ tavaramerkki "Bentone 27" toiminimeltä Kronos/Titan 7 57056
Esimerkki H Gelatiinikapselit proskillaridiinia 0,1 osaa risinolin mono- ja diglyseridejä sisältävää tuotetta "Softigen 701" xx) 50,0 osaa kapryylihappo/kapriinihappo- mono- ja diglyseridiä x) 49,9 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: Proskillaridiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa mono- ja diglyseridiseokseen. 40 °C:ssa nesteytetty "Softigen 701" lisätään ja annetaan seoksen jäähtyä sekoittaen huoneenlämpöön. 200 mg tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiinikapseliin ja jokainen kapseli sisältää 0,2 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 5 Gelatiini-kapselit g-strofantiinia 0,125 osaa Ö1jyhappomonoglyseridiä 40 osaa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiä x) _59,875 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: g-strofantiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiin. Lisätään 50 °C:ssa nesteytetty öljyhappomonoglyseridi ja annetaan seoksen sekoittaen jäähtyä huoneenlämpöön. 200 mg tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiinikapseliin ja jokaisessa kapselissa on 0,25 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 6 Gelatiinikapselit g-strofantiinia 0,125 osaa öljyhappomonoglyseridiä 40 osaa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiä xxx) 59,875 osaa
Yhteensä 100 osaa X ) saatavissa tavaramerkillä "WL 2 391fT toiminimeltä Gattefosse 1 saatavissa toiminimeltä Dynamit-Nobel xxx^tavaramerkki "Witafrol 7420" toiminimeltä Dynamit-Nobel 8 57056
Valmistusohje: g-Strofantiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiseokseen. Lisätään 50 °C:ssa nesteytetty öljyhappomonoglyseridi ja annetaan seoksen sekoittaen jäähtyä huoneenlämpöön. 200 mg tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiinikapseliin, ja kapselit pinnoitetaan tämän jälkeen mahanesteitä kestäviksi. Jokaisessa kapselissa on 0,25 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 7 Gelatiinikapselit k-strofantiinia 0,125 osaa kapriinihappomonoglyseridiä 17,5 osaa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiä x) _89,375 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: k-Strofantiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridin seokseen. Lisätään 60 °C:ssa sulatettu kapriinihappomonoglyseridi ja annetaan seoksen sekoittaen jäähtyä huoneenlämpöön. 200 mg tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiinikapseliin ja kapselit pinnoitetaan mahanesteitä kestäviksi. Jokaisessa kapselissa on 0,25 mg tehollista ainetta.
Esimerkki β Gelatiinikapselit proskillaridiinia 0,1 osaa glyserolimonostearaattia 5 osaa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiä x) 94,9 osaa
Yhteensä 1 100 osaa
Valmistusohje: proskillaridiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiseokseen. Lisätään 70 °C:ssa sulatettu glyseroli-monostearaatti ja annetaan seoksen sekoittaen jäähtyä huoneenlämpöön. 200 mg tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiinikapseliin. Jokaisessa kapselissa on 0,2 mg tehollista ainetta.
Y ) tavaramerkki "Witafrol 7420” toiminimeltä Dynamit-Nobel 9 57056
Esimerkki 9 Peräaukkokapselit
Proskillaridiinia 0,02 osaa risinolin mono- ja diglyseridejä sisältävää tuotetta "Softigen 701” x) 50 osaa kapryylihappo/kapriinihappo mono- ja diglyseridiä xx) _49,9 8 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: Proskillaridiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo mono-ja diglyseridiseokseen. Lisätään 40 °C: ssa nesteytetty tuote "Softigen 701” ja annetaan seoksen sekoittaen jäähtyä huoneenlämpöön. 1 g tätä seosta täytetään jokaiseen gelatiini-kapseliin peräaukon kautta annettavaksi. Jokaisessa peräaukkokapse-lissa on 0,2 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 10
Peräaukkokapselit v g-Strofantiinia 0,025 osaa erittäin dispersiä piihappogeeliä xxx) 7,5 osaa kapryylihappo/kapriinihappomono- ja diglyseridiä xxxx) 92,475 osaa
Yhteensä 100 osaa
Valmistusohje: g-Strofantiini liuotetaan sekoittaen 35...40 °C:ssa kapryylihappo/kapriinihappo-mono- ja diglyseridiin. Tämän jälkeen lisätään samoin sekoittaen disperssi piihappogeeli. Lopullista homoge-nointia varten voidaan käyttää esim. kolloidimyllyä tai suurpaineista homogenointilaitetta. Tätä seosta lisätään kulloinkin 1 g gelatiini-kapseleihin peräaukon kautta annettavaksi. Jokaisessa peräaukkokapse-lissa on 0,25 mg tehollista ainetta.
Esimerkki 11 Peräpuikot k-Strofantiinia 0,01 osaa kapryylihappomonoglyseridiä _99,99 osaa
Yhteensä 100 osaa x) toiminimeltä "Dynamit-Nobel” xx) tavaramerkki ”Witafrol 7420” toiminimeltä Nobel-Dynamit xxxx) ”WL 2391” toiminimeltä Gattefosse xxx) toiminimeltä Degussa

Claims (3)

10 57056 Kapryylihappomonoglyseridi (sulamispiste 35...37 °C, puhtausaste 90%, loput akryylihappo-di- ja triglyseridiä, glyserolia) nesteytetään 45 °C:ssa, ja k-strofantiini liuotetaan sekoittaen tähän sulatteeseen. Massa valetaan peräpuikkomuotteihin, joissa se jähmettyy. Jokainen peräpuikko painaa 2,5 g ja sisältää 0,25 mg k-strofantiinia. Esimerkki 12 Peräpuikot g-strofantiinia 0,01 osaa kapryylihappomonoglyseridiä (40%) 33 osaa • XX) peräpuikkomassaa 66,99 osaa Yhteensä 100 osaa g-Strofantiini liuotetaan sekoittaen 50 °C:ssa kapryylihappomonoglyse-ridiin. Peräpuikkomassa Novata C sulatetaan myös ja lisätään panokseen sekoittaen. Massa valetaan peräpuikkomuotteihin, joissa se jähmettyy. Jokainen peräpuikko painaa 2,5 g ja sisältää 0,25 mg g-strofantiinia. X 5 tavaramerkki "Drewmulse GMC-8", valm. PVO International Inc. xx^tavaramerkki "Novata C", valm. Henkel Patenttivaatimus
1. Menetelmä suolistossa erittäin hyvin resorboituvien tuotteiden valmistamiseksi sinänsä vaikeasti resorboituvista sydänglykosideista, tunnettu siitä, että g-strofantiinia, k-strofantiinia tai proskillaridiinia liuotetaan kapryyli- ja/tai kapriinihapon mono-ja/tai diglyseridiin mahdollisesti lämmittäen ja/tai lisäten seokseen farmaseuttisesti hyväksyttäviä aineita, kuten viskositeettia muuttavia tai kiinteyttä antavia aineita.
1. Förfarande för framställning av enteralt högresorberbara produkter av i och för sig svärresorberbara hjärtglykosider, känneteck-n a d därav, att man löser g-strofantin, k-strofantin eller
FI772160A 1976-07-12 1977-07-11 Foerfarande foer framstaellning av enteralt hoegresorberbara produkter av i sig svaort resorberbara hjaertglykosider FI57056C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2631214 1976-07-12
DE19762631214 DE2631214A1 (de) 1976-07-12 1976-07-12 Verfahren zur erhoehung der loeslichkeit von schwerloeslichen arzneistoffen zum zwecke deren applikation in gelatinekapseln
DE19762652508 DE2652508A1 (de) 1976-11-18 1976-11-18 Oral zu verabreichende arzneimittel
DE2652508 1976-11-18
DE19762654386 DE2654386A1 (de) 1976-12-01 1976-12-01 Verfahren zur herstellung einer fuellmasse aus mono- und diglyceriden mittelkettiger fettsaeuren zum zwecke deren verarbeitung in gelatinekapseln
DE2654386 1976-12-01
DE2654844 1976-12-03
DE19762654844 DE2654844A1 (de) 1976-12-03 1976-12-03 Verfahren zur herstellung fester loesungen von arzneistoffen zur oralen und rektalen applikation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772160A FI772160A (fi) 1978-01-13
FI57056B true FI57056B (fi) 1980-02-29
FI57056C FI57056C (fi) 1980-06-10

Family

ID=27432127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772160A FI57056C (fi) 1976-07-12 1977-07-11 Foerfarande foer framstaellning av enteralt hoegresorberbara produkter av i sig svaort resorberbara hjaertglykosider

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4202888A (fi)
JP (1) JPS5329917A (fi)
DD (1) DD131344A5 (fi)
DK (1) DK313277A (fi)
ES (1) ES460642A1 (fi)
FI (1) FI57056C (fi)
FR (1) FR2365338A1 (fi)
GR (1) GR70745B (fi)
NO (1) NO772444L (fi)
PT (1) PT66789B (fi)
SE (1) SE7708040L (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
AT358530B (de) * 1978-04-25 1980-09-10 Plc Pharma Licences Stabilisierungsverfahren
NL7806048A (nl) * 1978-06-02 1979-12-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Geneesmiddel met betere resorptie-eigenschappen en werkwijze voor de bereiding daarvan.
US4722941A (en) * 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
SE426548B (sv) * 1978-12-05 1983-01-31 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer
SE7813246L (sv) * 1978-12-22 1980-06-23 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
US4590190A (en) * 1983-07-01 1986-05-20 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Method for percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent
JPS6013720A (ja) * 1983-07-01 1985-01-24 Nitto Electric Ind Co Ltd 生理的活性剤の吸収促進剤
US4605670A (en) * 1984-02-01 1986-08-12 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Method for percutaneously administering metoclopramide
JPS60193316U (ja) * 1984-06-04 1985-12-23 株式会社新潟鐵工所 バケツトコンベア装置
JPH0415691Y2 (fi) * 1985-12-25 1992-04-08
JP2802330B2 (ja) * 1988-07-01 1998-09-24 株式会社資生堂 直腸投与組成物
DE3919982A1 (de) * 1989-06-19 1990-12-20 Liedtke Pharmed Gmbh Orale lipidarzneiform
EP0520983A4 (en) * 1990-03-15 1993-04-28 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Calcitonin suppository formulations
TW224048B (fi) * 1992-03-30 1994-05-21 Hoechst Roussel Pharma
US5470839A (en) * 1993-04-22 1995-11-28 Clintec Nutrition Company Enteral diet and method for providing nutrition to a diabetic
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems
FR2781373B1 (fr) * 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458628A (en) * 1966-02-11 1969-07-29 Boehringer & Soehne Gmbh Acovenoside derivatives
NL130587C (fi) * 1966-12-22
US3531462A (en) * 1967-05-19 1970-09-29 Shionogi Seiyaku Kk Carbonates of cardenolide tridigitoxosides and ester derivatives thereof
DD113355A1 (fi) * 1972-06-15 1975-06-05
DE2233147A1 (de) * 1972-07-06 1974-01-24 Boehringer Mannheim Gmbh Dihydrodigoxin-derivate
JPS4971127A (fi) * 1972-11-18 1974-07-10
DE2319874C2 (de) * 1973-04-19 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Derivate des Digitoxigenin-&alpha;-L-arabinosids, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3966918A (en) * 1973-12-12 1976-06-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of preparing aqueous solutions of sterol glycosides and their ester derivatives
GB1468473A (en) * 1974-08-14 1977-03-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Method for the preparation of steryl beta-d-glucoside palmitates

Also Published As

Publication number Publication date
GR70745B (fi) 1983-03-14
FI57056C (fi) 1980-06-10
DK313277A (da) 1978-01-13
PT66789A (en) 1977-08-01
FI772160A (fi) 1978-01-13
DD131344A5 (de) 1978-06-21
US4202888A (en) 1980-05-13
NO772444L (no) 1978-01-13
PT66789B (en) 1978-12-19
JPS5329917A (en) 1978-03-20
SE7708040L (sv) 1978-01-13
ES460642A1 (es) 1978-07-16
FR2365338A1 (fr) 1978-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI57056B (fi) Foerfarande foer framstaellning av enteralt hoegresorberbara produkter av i sig svaort resorberbara hjaertglykosider
US4066756A (en) Therapeutic compositions of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxyl)propan-2-ol and aspirin or indomethacin
KR100188642B1 (ko) 친유성 약제용 이상의 방출제제
US5505961A (en) Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution
CH634749A5 (de) Arzneimittelzubereitung mit verbesserter resorptionseigenschaft und verfahren zu deren herstellung.
JPS62114911A (ja) 経口投与型徐放性医薬製剤
US20240000817A1 (en) Oral soft gel capsule containing psychedelic compound
AU2010332797B2 (en) Pharmaceutical oral dosage form containing a synthetic oligosaccharide
JPH02115126A (ja) エトポシド溶液
JPS5988420A (ja) シ−ムレスカプセル化ニフエジピン製剤
JPH0816051B2 (ja) 徐放性坐剤
JPS6024767B2 (ja) 腸溶性硬カプセル剤
JPS63406B2 (fi)
CA1099641A (en) Pharmaceutical composition containing chromone derivatives
PT85871B (en) Process for the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions which contain chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of either of these acids any of wich may be used alone or is combination with a synergist
GB1600639A (en) Medicament preparation having resorption properties and method of producing the same
CN103054799B (zh) 一种盐酸胺碘酮注射乳剂及其制备方法
DE3602577A1 (de) 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
FI89004B (fi) Anvaendning av tillsatsmedel foer oekning av absorptionshastigheten av laekemedel i orala laekemedelspreparat
EA001905B1 (ru) Лекарственная форма сертралина в виде раствора, заключенного в желатиновые капсулы
CA1087985A (en) Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof
KR810000901B1 (ko) 카디아크 글리코사이드의 제제방법
US2870060A (en) Stable encapsulated solution of a salt of a dialkyl sulfosuccinate
US4405597A (en) Medicament capsules for rectal application
US3485914A (en) Process for the production of a pharmaceutical antibiotic preparation having delayed therapeutic action and the composition prepared according to such process

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH