JP2802330B2

JP2802330B2 - 直腸投与組成物

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Publication number: JP2802330B2
Application number: JP63162422A
Authority: JP
Inventors: 陽一太田
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1988-07-01
Filing date: 1988-07-01
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2013-09-24
Also published as: JPH0215024A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、水膨潤性粘土鉱物を含有した直腸投与組成
物に関するものである。更に詳しくは、薬物の放出性を
高め、かつ持続化させることを目的とした直腸投与組成
物に関するものである。

［従来の技術］直腸投与製剤は、その薬剤学的な長所を生かして、局
所作用のみならず、全身作用を目的として使用される割
合も大きくなってきた。局所作用を目的としては、痔
疾、便秘、腸内清掃等に用いられる。全身作用を目的と
する場合は、例えば、下熱鎮痛、鎮痙、抗てんかん、鎮
暈、制吐、精神安定、循環器官、末梢神経用、抗ヒスタ
ミン、止血、抗腫瘍、抗生物質等極めて多様な薬物を直
腸投与製剤として投与しうる。しかしながら、薬物のな
かには、直腸からの吸収率が低く、バイオアベイラビリ
テイの点で問題となるものがあった。直腸投与製剤から
の薬物の利用性は、直腸腔内における薬物自体の有効濃
度やその時間的推移に依存しており、このため、直腸投
与製剤からの薬物の放出性や持続性を改善させるために
色々な試みが為されてきた。例えば、ポリアクリル酸金
属塩を配合した特開昭54−26325、ポリガム等のゲル形
成剤を配合した特開昭和59−55817などが知られてい
る。又、肛門内に装着する器具（特開昭49−6116、特細
昭58−208213）などの試みも知られている。

［発明が解決しようとする課題］従来技術の問題点しかしながら、従来、ポリアクリル酸金属塩やゲル形
成剤等を配合する試みは、持続性はあっても放出性を高
めることが十分でなく、また肛門内に器具を装着する試
みは、患者に苦痛や異和感を与えるという欠点を有して
いた。そこで、生体適合性が良く、薬物の放出性を高
め、かつ持続化させることを目的とした直腸投与組成物
の開発が望まれていた。

発明の目的本発明はこれらの問題点を解決すべく、水膨潤性粘土
鉱物の優れた水分吸収作用、並びに生体への高い安全性
に着眼して、鋭意研究を行なった結果、水膨潤性粘土鉱
物を直腸投与組成物に含有させることにより、薬物の放
出性を高め、持続性を著しく改善することができること
を見出し、本発明を完成するに至った。

さらに、本発明により得られた直腸投与組成物は、直
腸腔内への滞留性をも付与するものである。

［課題を解決するための手段］すなわち、本発明は、水膨潤性粘土鉱物を含有するこ
とを特徴とする直腸投与組成物を得るものである。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明に関わる水膨潤性粘土鉱物は、スメクタイト属
に属する層状ケイ酸塩鉱物であり、一般にモンモリロナ
イト、バテライト、ノントロナイト、サポナイト及びヘ
クトライト等と称される。これらの水膨潤性粘土鉱物
は、天然あるいは合成品のいずれでもよく、市販品で
は、クニピア、スメクトン（クニミネ工業）、ビーガム
（バンダービルト社）、ラポナイト（ラポルテ社）、フ
ッ素四ケイ素雲母にあたっては、これらの水膨潤性粘土
鉱物のうちから、必要に応じて一種または二種以上が任
意に選択できる。

このように、水膨潤性粘土鉱物を配合することで、基
剤全体に水膨潤性が与えられ、本発明で期待される効果
を発揮できる。

これらの水膨潤性粘土鉱物の直腸投与組成物への配合
量は、0.01〜70重量％が望ましく、さらに好ましくは0.
05〜50重量％が望ましい。

ここで、水膨潤性粘土鉱物の配合量が極端に少ない
と、出来た製剤に十分な水膨潤性が得られず、また逆に
過度に多いと、出来たと製剤がもろく不安定になるため
好ましくない。

本発明における直腸投与組成物は、水膨潤性粘土鉱物
に加えて、薬物および基剤などと共に通常の方法で製剤
化される。尚、必要に応じて、保存剤、安定化剤、着色
剤、界面活性剤、防腐剤、増量剤、抗酸化剤等の各種添
加物も配合することができる。

本発明における直腸投与組成物は、常法において成型
した直腸坐剤として患者に投与することができる。

本発明に用いられる薬物としては、特に制限はない
が、通常直腸投与されうる薬物として、例えば、ヒドロ
コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸プロ
ピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロ
ン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、
フルオシノニド、酢酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタ
ゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのステロイドホ
ルモン剤、アスピリン、サリチル酸、アセトアミノフェ
ン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプ
ロフェン、フェンブフェン、ブフェキサマック、ピロキ
シカム、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、イブプ
ロフェンピコノール、クリダナク、フェニルブタゾン、
ナプロキセン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、ア
ズレン、カンフル、チモール、ｌ−メントールなどの消
炎鎮痛剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、塩
酸プロカイン、リドカイン、ベンゾカイン、プロカイ
ン、ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、
テーカイン、ベンジルアルコール、塩酸プラモキシン、
塩酸カタカイン、塩酸ブタニカイン、塩酸ピペロカイ
ン、クロロブタノールなどの局所麻酔剤、バルビター
ル、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、
フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、
セコバルビタールナトリウム、ペントバルビタールカル
シウム、ヘキソバルビタール、トリクロフォス、ブロム
ワレニル尿素、グルテチミド、メタカロン、ペルラピ
ン、ニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼパ
ム、エスタゾラムなどの催眠鎮痛剤、シクロホスファミ
ド、ブスルファン、パラアミノサリチル酸、５−フルオ
ロウラシル、メルカプトプリン、テガフル、メトトレキ
サート、アザチオプリン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ド
キソルビシン、塩酸ブレオマイシン、マイトマイシン
Ｃ、シクロスポリン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラ
チンなどの抗悪性腫瘍剤、クロラムフェニコール、セフ
メタゾール、バシトラシン、ペニシリン、セファレキシ
ン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ナイスタ
チン、エリスロマイシン、硫酸フラジオマイシンなどの
抗生物質、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエ
ステル，トラゾリン、ベラパミル、カフェイン、シクラ
ンデレート、アセチルコリン、ニコチン酸トコフェロー
ルなどの血行促進剤等があげられ、上記薬物は、必要に
応じて一種または二種以上を併用することができる。

本発明に用いられる基剤としては、油性基剤を用いる
ことが必要で、油性基剤として、例えば、カカオ脂、パ
ーム脂、ラウリン脂、ニッケイ脂、ココナッツ油、オリ
ブ油、大豆油、ナタネ油、ツバキ油、ヤシ油、ラッカセ
ン油、アボガド油、トウモロコシ油、ゴマ油などの植物
油、牛脂、豚脂、羊毛脂などの動物油、これらの動植物
油脂を硬化、エステル交換、分別、蒸留等の加工処理に
より得られる油脂、ワセリン、パラフィン、流動パラフ
ィン、シリコン油などの鉱物油、ステアリン酸、オレイ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パラミチン酸等の高
級脂肪酸、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリ
ルアルコール等の高級アルコール、木ロウ、ゲイロウ、
ミツロウ、ビーズワックスなどのワックス、ウィテプゾ
ール、サポシアー、ファーマゾール、ODO、パナセー
ト、ココナード、ミグリオールなどの天然および合成の
脂肪酸トリグリセリドなどがあげられ、上記基剤は、必
要に応じて一種または二種以上を併用することができ
る。

また、本発明に用いられる水膨潤性粘土鉱物は、塩基
性を示すため、薬物によっては加水分解、エステル交換
等の反応を生じる可能性がある。このため、必要に応じ
て、有機酸等の酸性物質をpH調整剤として、系に添加す
ることもできる。ここで用いられる酸性物質としては、
例えば、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、イソクエン
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、グル
コン酸、乳酸、マロン酸、グルタル酸、グルタコン酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、ピメリン酸、シュウ
酸、グリコール酸、グリセリン酸、ピルビン酸、アクリ
ル酸、メタクリル酸、スベリン酸、アゼライン酸、メバ
ロン酸、エチレンジアミン四酢酸、フタル酸、テレフタ
ル酸、オキシ酢酸、フェニルコハク酸、エチルマロン
酸、ピバリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パラミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、Ｎ−
パルミトイル−Ｌ−グルタミン酸、アスコルビン酸、ピ
ロリドンカルボン酸、スルファミン酸、グルコノデルタ
ラクトン、リン酸、リン酸一カリウム、リン酸一ナトリ
ウム、炭酸、ホウ酸等があげられ、必要に応じて一種又
は二種以上を併用することができる。

本発明において得られる直腸投与組成物が、直腸腔内
への滞留性を保持できるのは、本発明に係わる水膨潤性
粘土鉱物の水膨潤作用や、その比重が１よりも大きい
為、基剤が水よりも重くなり、直腸腔内からの拡散を抑
えることができるためと考えられる。また、このこと
は、薬剤学的に見て、直腸下部からの吸収によって、肝
臓における初回通過効果が、避けられるため、直腸投与
組成物を直腸腔内に滞留させておくことは、薬物のバイ
オアベイラビリテイを向上させることも可能であり、更
に、直腸腔内に長時間滞留すれば、そこから徐々に薬物
の吸収が行なわれることにより、持続性も増すと考えら
れる。

以上のようにして、本発明のごとき新規の直腸投与組
成物が得られる。

なお、この直腸投与組成物は、これ自身が持つ特性に
より、膣坐剤としての応用も期待できる。

［実施例］次に本発明の一層の理解のために、実施例をあげてさ
らに詳細に説明するが、本発明をこれらの実施例によっ
て限定するものではないことはいうまでもない。

（実施例１）ウィテプゾールＨ−15 93.34gを約65℃に加熱融解
し、これに酢酸ヒドロコルチゾン0.33g、ラポナイト6.3
3gを加えて、撹拌混合し、これを坐剤コンテナーに1.5g
注入して冷却し、本発明の直腸坐剤を得た。

（比較例１）ウィテプゾールＨ−15 99.67gを約65℃に加熱融解
し、これに酢酸ヒドロコルチゾン0.33gを加えて、撹拌
混合し、これを坐剤コンテナーに1.5g注入して冷却し、
直腸坐剤を得た。

以下に，本発明による直腸投与組成物で、薬物の放出
性を示した例を図−１に示した。図−１の縦軸は、酢酸
ヒドロコルチゾンの放出率（％）を表す。

図より、本発明の直腸投与組成物が高い放出性を有す
ることがわかり、また長時間にわたり一定の薬物濃度を
供給していることから、その持続性においても優れてい
ることがわかる。尚，薬物の放出性は，坐剤放出試験機
TMS−103型（富山産業社製）を用いて調べた。

（実施例２）ファーマゾールＢ−150 60.0gを約60℃に加熱融解し
て、これにリドカイン4.0g、ベントナイト36.0gを加え
て、撹拌混合し、これを坐剤コンテナーに1.5g注入して
冷却し、本発明の直腸坐剤を得た。

（比較例２）ファーマゾールＢ−105 96.0gを約60℃に加熱融解
し，これにリドカイン4.0g,ポリアクリル酸ナトリウム
0.5gを加えて、撹拌混合し、これを坐剤コンテナーに1.
5g注入して冷却し、直腸坐剤を得た。

以下に，本発明による直腸投与組成物で、薬物の放出
性を示した例を図−２に示した。図−２の縦軸は、リド
カインの放出率（％）を表す。

図より、本発明の直腸投与組成物が高い放出性を有す
ることがわかり、また長時間にわたり一定の薬物濃度を
供給していることから、その持続性においても優れてい
ることがわかる。尚、薬物の放出性は，坐剤放出試験機
TMS−103型（富山産業社製）を用いて調べた。

以上のことから、本発明により得られる直腸投与組成
物は水膨潤性粘土鉱物を配合することにより、薬物の放
出性が高まり、且つ持続性がみられる。

以下、同様に下記処方にて直腸坐剤を得たが、いずれ
においても、優れた放出性、持続性がみられた。

（実施例３）ウィテプゾールＨ−15 74.09gとステアリン酸0.6gを
約45℃で加熱融解し，これに酢酸ヒドロコルチゾン0.33
g、リドカイン4.0g、塩酸メチルエフェドリン0.66g、ア
ラントイン1.33g、塩酸ジフェンヒドラミン0.66g、酢酸
トコフェロール3.33g、ラポナイト10.0g、ベントナイト
5.0gを加えて、撹拌混合し、これを坐剤コンテナーに1.
5g注入して、室温まで冷却して本発明の直腸坐剤を得
た。

（実施例４）ファーマゾールＢ−105 70.0gとファーマゾールＮ−1
45 10.0g,ファーマゾールＡ−105 11.0gを約75℃で加熱
融解し，これにインドメタシン6.66g,ビーガム23.4gを
加えて，撹拌混合し，これを坐剤コンテナーに1.65g注
入して，室温まで冷却して本発明の直腸坐剤を得た。

（実施例５）ウィテプゾールＨ−15 42.0g、とウィテプゾールＥ−
75 15.0gを約75℃で加熱融解し、これに塩酸ブレオマイ
シン3.0g、パナセート875 10.0g、スメクトン30.0gを加
えて、撹拌混合し、これを坐剤コンテナーに1.4g注入し
て、室温まで冷却して本発明の直腸坐剤を得た。

（実施例６）ファーマゾールＢ−105 60.0gとファーマゾールＡ−1
05 18.0gを約65℃で加熱融解し、これにアミノ安息香酸
エチル4.0g、酢酸トコフェロール3.8g、アラントイン1.
5g、酸化亜鉛7.5g、酢酸プレドニゾロン0.1g、アジピン
酸0.1g、ラポナイト5.0gを加えて、撹拌混合し、これを
坐剤コンテナーに1.45g注入して、室温まで冷却して本
発明の直腸坐剤を得た。

［発明の効果］本発明の直腸投与組成物は、水膨潤性粘土鉱物を含有
した新規の坐剤用基剤である。

この基剤は、薬物の放出性を高め、かつ直腸腔内にお
けるその優れた滞留性により薬物のバイオアベイラビリ
テイを高めることが可能となる。更に、直腸腔内に長時
間滞留するため、そこから徐々に薬物が吸収され、薬効
の持続性も増す。

【図面の簡単な説明】

図−１及び図−２は本発明による直腸投与組成物からの
薬物放出性を示すグラフである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】水膨潤性粘土鉱物と、脂肪酸トリグリセリ
ドとを含有することを特徴とする固形状の直腸投与組成
物。