JPH0136442B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は直腸での難吸収性の薬剤に特定の化合
物を配合したことを特徴とする直腸投与用製剤に
関するものである。 公知の薬剤で直腸から難吸収性のため経直腸投
与ができず、臨床投与経路が経口に限られている
ものが多い。また食道の通過障害等のために経口
摂取の出来ない患者にとつて投与可能な製剤の開
発が一方で望まれているところである。たとえば
スキシブゾンはフエニルブタゾン誘導体の非ステ
ロイド性消炎剤であり、フエニルブタゾンに見ら
れる消化器系副作用を軽減したすぐれた薬剤であ
るが、直腸投与製剤については、難吸収性のた
め、いまだ開発されていない。またウラシルとテ
ガフールの配合剤は抗腫瘍効果に相乗作用が見ら
れるすぐれた抗腫瘍剤であるが、特に食道癌等の
癌患者では、経口投与の際に嚥下困難、通過障害
等を起こす場合も多く、直腸投与製剤の開発が待
たれるものであるが、直腸投与した時に十分な吸
収が得られないという欠点を有する。 そこで本発明者等は直腸からの吸収性を向上せ
しめる目的で直腸投与用組成物について検討を行
つた。従来は直腸からの吸収性を向上させるた
め、親水性界面活性剤の使用、油性基剤の親水
化、親水性基剤の使用等が報告されている〔J.
Pharm.Sci.66(7)、955（1977）、薬剤学38(2)67
（1978）、Clin.Res.25(3)386A（1977）、J.Pharm.
Dyn.3、24（1980）、日本特許公告昭55−8486、日
本特許公告昭55−8456、日本特許公開昭52−
44222等〕。しかし、従来技術では期待する十分な
吸収促進効果は得られず、実用化には至つていな
い。そこで本発明者等は、この欠点を解決すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに
至つた。 即ち本発明はウラシルとテガフールの配合剤あ
るいはスキシブゾンにリン酸及び炭酸の群から選
ばれる酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類
金属塩を１種以上含有せしめることを特徴とする
直腸投与用製剤に係る。 本発明において直腸から難吸収性の薬剤として
は各種のものを用いることができるが、具体的に
は例えばウラシルとテガフールの配合剤あるいは
スキシブゾン等を挙げることができる。 本発明において上記酸のアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が
挙げられる。これらは単独または混合して使用さ
れるがその使用量は薬剤の有効成分に対し、等モ
ル以下から1/10モル、好ましくは1/2〜1/4モル、
薬剤全体に対しては、1/200〜1/5、特に1/50〜1/
１０（重量）が望ましい。 直腸投与の剤型としては常温で固体、体温で溶
融する肛門坐剤の型でもよく、また液状の基剤に
分散させた軟膏状あるいは液状のものを例えばソ
フトカプセルあるいは直腸投与用注入器等を用い
て投与する剤型等にしてもよい。 本発明に使用される薬剤の基剤としては、従来
から公知のものが使用可能であり、例えば親水性
または親油性の基剤のいずれでも良く、親水性基
剤としては各種分子量のマクロゴール類、望まし
くは分子量約300〜2000のマクロゴール、ポリア
クリル酸ゲル等、また親油性基剤としてはラツカ
セイ油、ヤシ油、大豆油、オリーブ油、カカオ脂
等、またはこれらを水素添加、アセチル化、分画
抽出等により改質したもの、または炭素数６〜30
の脂肪酸とグリセリンのエステル類、たとえばダ
イナマイト・ノーベル社製、ウイテプゾール、ミ
グリオール（いずれも商標）等が挙げられる。以
上の基材は単独で使用しても２種以上を混合して
使用してもよい。基材の使用量は使用する薬剤に
対し約１〜20倍、特に約２〜10倍（重量）が好ま
しい。 本発明を実施するにあたつては固型の基剤の場
合は溶解、溶融したものに、また液状の場合は、
そのままのものに結晶又は粉砕した主薬および添
加物を加え均等に分散させ、公知の坐剤等の製法
に準じ成型して、調整することができる。 本発明の薬剤の投与量は患者の症状、体重、年
令等によつて異なり、一概に限定することはでき
ないが、通常成人１日当り本薬剤の有効成分を約
10〜2000mgの範囲となる量とするのが好ましい。 次に本発明の実施例及び実験例を示す。 実施例 １ ウイテプゾールＷ−35（ダイナマイト・ノーベ
ル社製、高級脂肪酸グリセリド）10ｇを約40゜で
溶融させ、次にスキシブゾン2.5ｇ、リン酸２水
素ナトリウム0.1ｇ、リン酸１水素２ナトリウム
0.2ｇを加えて、よくかきまぜ、均一に分散させ
た後、１個の内容量約1.6ｇの坐剤型に分注する。 実施例 ２ ウイテブゾールＷ−35、10ｇを約40゜で溶融し、
次にスキシブゾン2.5ｇ、リン酸２水素ナトリウ
ム0.1ｇ、リン酸１水素２ナトリウム0.15ｇ、コ
レステロール0.1ｇを加えて、よくかきまぜ均一
に分散させた後これをかきまぜながら、１個の内
容量約1.6ｇの坐剤型に分注する。 実施例 ３ マクロゴール1540、10ｇを約55℃で溶融し、次
にスキシブゾン2.5ｇ、リン酸２水素ナトリウム
0.1ｇ、リン酸１水素２ナトリウム0.1ｇ、ツイー
ン80 0.2ｇを加えて、よくかきまぜ均一に分散さ
せた後、１個の内容量約1.6ｇの坐剤型に分注す
る。 実施例 ４ ウイテプゾールＷ−35、８ｇを約40℃で溶融
し、次にウラシル4.1ｇ、テガフール1.8ｇ炭酸水
素ナトリウム2.8ｇ、炭酸ナトリウム1.2ｇを加え
て、よくかきまぜ均一に分散させた後、１個の内
容量約2.5ｇの坐剤型に分注する。 実施例 ５ ウイテプゾールＷ−35、10ｇを約40℃で溶融
し、次にウラシル4.1ｇ、テガフール1.8ｇ、炭酸
水素ナトリウム2.5ｇ、炭酸ナトリウム1.0ｇ、セ
トマクロゴール0.2ｇを加えて、よくかきまぜ均
一に分散させた後、１個の内容量約2.8ｇの坐剤
型に分注する。 実施例 ６ ウイテプゾールＷ−35、3.96ｇを約40℃で溶融
し、次にウラシルのモノナトリウム塩2.68ｇ、テ
ガフール１ｇ、リン酸２水素ナトリウム2.4ｇ、
ツイーン80、0.1ｇを加えて、よくかきまぜて均
一に分散させた後、１個の内容量約2.5ｇの坐剤
型に分注する。 実験例 １ 実施例１、２、３で得られた本発明直腸投与用
製剤、及びスキシブゾンをウイテプゾールＷ−35
に分散成型したもの（対照）をビーグル犬（１群
６匹）に直腸投与し、時間経過における血中濃度
を比較した。投与方法は16時間絶食したビーグル
犬に直腸内残留糞、余分の水分を十分に除去した
後、成型した坐剤を投与した。投与量はスキシブ
ゾンとして20mg／Kg体重とした。また血中濃度の
測定は経時的に前肢静脈より採血し常法によつて
得た血漿をガスクロマトグラフイーによりスキシ
ブゾンの活性成分であるフエニルブタゾンを定量
した。結果を表１に示す。 実験例 ２ 実施例４、５で得られた本発明直腸投与用製
剤、及びウラシルとテガフール混合物をウイテプ
ゾールＷ−35に分散成型したもの（対照）をラツ
ト（１群６匹）に直腸投与し、時間経過における
血中濃度を比較した。投与方法は16時間絶食した
ラツトに成型した坐剤を投与した。投与量はテガ
フールとして60mg／Kg体重とした。また血中濃度
の測定は経時的にラツトを屠殺し下大静脈より採
血し、常法によつて得た血漿を、テガフールは高
速液体クロマトグラフイーにより、ウラシルは質
量ガスクロマトグラフイーによりそれぞれ定量し
た。結果を表２に示す。 尚、表中AUCは血漿中濃度下面積を意味する。

【表】

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ウラシルとテガフールの配合剤あるいはスキ
   シブゾンにリン酸及び炭酸の群から選ばれる酸の
   アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を１
   種以上含有せしめることを特徴とする直腸投与用
   製剤。