JPH03188020A - 直腸投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品の分野において有用なパルプロ酸ナトリ
ウム（以下、ＶＰＡ−Ｎａという）の直腸投与製剤に関
する。

従来技術と解決課題 ＶＰＡ−Ｎａは臨床上もっとも頻用されている抗てんか
ん剤であり、一般に経口投与される。ＶＰＡ−Ｎａの経
口投与が困難なとき、半割の形で経腸投与することが、
最近になって試みられている［　Ｎｅｕｒｏｌ　Ｍｅｄ
　Ｃｈｉｒ　（Ｔｏｋｙｏ）　２８４７３　（＋９８８
＞］。

ＶＰＡ−Ｎａの直腸投与製剤について種々検討していた
ところ、ＶＰＡ−Ｎａが直腸粘膜に障害を与えるとの新
しい知見を得た。ちなみに、ＶＰＡ−Ｎａをレフタルカ
プセルに充填したものをウサギの直腸に挿入（投与）し
たとき直腸粘膜に壊死をともなう強度の紅斑や浮腫が観
察された。

課題の解決手段 そこで本発明者らは更に検討し、特定の製剤化成分を配
合することによりＶＰＡ−Ｎａによる直腸粘膜の障害が
箸しく軽減されることを見い出し、本発明を完成した。

発明の構成 本発明は、少なくとも下記の３成分を配合してなる直腸
投与製剤を提供する： ■　ＶＰＡ−Ｎａ１ ■　有機酸、ならびに ■　ＶＰＡ−Ｎａおよび誤作ｍｒｉｉの双方を溶解する
溶媒。

ここにおける有機酸としては乳ｆｆｉ、　クエンＷ１゜
酒石酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸お
よび酢酸の如き水溶性のものが挙げられ、乳酸、クエン
酸および酒石酸、特に乳酸が好ましく用いられる。なお
、前述の文献にはＶ　Ｐ　Ａ　−Ｎａ坐半割酢酸を配合
することが２己αされているが、本発明でいう溶媒につ
いては何らの開示もない。

後述の比較例に示すように有機酸が配合されていても溶
媒が配合されていないとき、＋１！腸粘膜の４害は軽減
されない。

ＶＰＡ−Ｎａと有り！ｌ酸の双方を溶解する溶媒として
は、まず、水が挙げられ、エタノール、プロピレノグリ
コール、グリセリンの如き親水性溶媒と水との混合溶媒
も使用し得る。

ａＩ！酸の配合量はＶＰＡ−Ｎａの使用量や有機酸の種
類によって変わるが、１モルのＶ　Ｐ　Ａ　−Ｎａに対
して０．１〜１．５モル、好ましくは０．２〜１．２モ
ル、特に好ましくは０．３〜１モルの範囲から選択され
る。また、溶媒としての水の配合量は最終製剤の網形に
よって変化するが、最終製剤の０．３重ｆｆｉ％（以下
、単に％という）以上の範囲から選択される。

本発明のＭＢ投与製剤は前記３成分の混合物をそのまま
投与してもよいが、他の製剤化成分とともに半割、軟膏
ないしけ液伏の網形に仕上げるのがよい。

串刺は熔融した基剤と前記３成分を混合し、ひきつづき
常法に従って半割用成形器への流し込み、冷却・固化な
どの工程を実施することにより製造できる。＠記３成分
の添加順序に特に配戊する必要はない。例えば、３成分
の内の１〜２成分を基剤と混合し、残りの２〜１成分を
後から加えてもよい。最終製剤が串刺であるとき、溶媒
たる水は串刺の０．３〜５％、好ましくは０．５〜４％
、特に好ましくは１〜２％が配合される。水を７％以上
配合するときは、串刺の成形性が悪くなる。基剤として
は油脂性基剤、水溶性基剤または乳化性基剤のいずれで
もよいが、油脂性基剤が好ましく用いられる。油脂性基
剤としては高級脂肪酸トリグリセリド−同モノグリセリ
ドの混合物（各種のウィテプゾール：ヒュルツ社）や高
級脂肪酸トリグリセリド、カカオ脂、トウモミフシ油、
流動パラフィン、ワセリンなどが挙げられ、これらは単
独または混合物の形で配合される。水溶性基剤としては
ポリエチレ／グリコール（各種のカーボワックス゛ダウ
ケミカル社）やプロピレングリコール。

グリセリン、ゼラチンなどが挙げられる。また、乳化性
基剤としてはポリオキシ（４０）ステアレトにブフール
ＭＹＳ−４０：日光ケミカルズ囲）が挙げられる。半割
中には、本発明の３成分ならびに基剤のほかにレシチン
の如き乳化剤、ポリソルベート６１（レオドールＴＷ−
３１０６：花玉石＠＠）の如き界面活性剤、カプリン酸
ナトリウムの如き吸収促進剤などが適宜、配合される。

また、本発明の３成分に必要に応じて軟膏基剤、カルボ
キシメチルセルロースやカルボキシビニルポリマー（カ
ーボボール：グフドリブチ社）の如き増粘剤などを更に
配合し、軟膏剤や液状剤に仕上げることができる。最終
製剤が軟膏剤や液状剤のとき、溶媒たる水は最終製剤の
０．３％以−Ｌ、好ましくは３〜１０％、特に好ましく
は５％前後が配合される。このような軟膏剤や液状剤は
レフタルカプセルの＠（シェル）や浣騙用容器などに充
填のうえ直腸に挿入されたり、あるいは注射筒のような
器具を用いて直陽に注入される。

具体例 次に実施例ならびに参考例および比較例をあげて本発明
を更に詳細に説明する。

実施例　Ｉ この実施例は乳酸配合串刺に関するものである。

３００　ｍ　ｇのＶＩ’Ａ−Ｎａに含水率が１０％の乳
酸１２５　ｍ　ｇを加え、さらに約５０℃で融解した３
０ｍ　ｇのポリンルベ−）　６１．６２５　ｍ　ｇのウ
ィテプゾル１１−１５および同Ｅ−８５の１２０　ｍ　
ｇを加え十分に撹拌する。これを半割用成形器に注入し
、冷却・固化させ串刺とする。

実施例　２ この実施例は乳酸配合小割に関するものであり、実施例
１とは用いる基剤を異にする。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに含水率が１０％の乳酸
１２５　ｍ　ｇを加え、さらに約４０℃で融解した３０
ｍｇのポリソルベート６１、ウィテプゾール５−５５の
ｆ１２５　ｍ　ｇおよび同Ｅ−８５の１２０　ｍ　ｇを
加え十分に撹拌する。これを半割用成形器に注入し、冷
却・固化させ串刺とする。

実施例　３ この実施例は乳酸配合小割に関するものであり、実施例
１および２きは用いる基剤を異にする。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに含水率が１０％の乳酸
１２５　ｍ　ｇを加え、さらに約６０℃で融解したポリ
エチレングリコール基剤を７７５　ｍ　ｇを加え十分に
撹拌する。これを半割用成形器に注入し、冷却・固化さ
せ串刺とする。

実施例　４ この実施例はクエン加配合半割に関するものである。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに１１１３　ｍ　ｇのク
エン酸と１２ｍ　ｇの精製水を加え、さらに約５０℃で
融解した３０ｍ　ｇのポリソルベート６１および７４２
　ｍ　ｇのウィテプゾール５−５５を加え十分に撹拌す
る。

これを半割用成形器に注入し、冷却・固化させ串刺とす
る。

実施例　５ この実施例は酒石酸配合串刺に関するものである。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに１３０　ｍ　ｇの酒石
酸と１４ｍ　ｇの精製水を加え、さらに約５０℃で融解
した３０ｍ　ｇのポリソルベート６１および７２０　ｍ
　ｇのウィテプゾール５−５５を加え十分に撹拌する。

これを半割用成形器に注入し、冷却・固化させ串刺とす
る。

実施例　に の実施例はフマル加配合半割に関するものである。

３００　ｍ　ｇのＶＩ’Ａ−Ｎａに１０５　ｍ　ｇの７
−１ｈａとＩｌｍ　ｇの精製水を加え、さらに約５０℃
で融解した３０ｍ　ｇのポリソルベート６１および７５
４　ｍ　ｇのウィテプゾール５−５５を加え十分に撹拌
する。

これを半割用成形器に注入し、冷却・固化させ串刺とす
る。

実施例　７ この実施例はコハク加配合半割に関するものである。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに１０７　ｍ　ｇのコハ
ク酸とＩｌｍ　Ｈの精製水を加え、さらに約５０℃で融
解した３０ｍ　ｇのポリソルベート６１および７５２　
ｍ　ｇのウィテブゾール５−５５を加え十分に撹拌する
。

これを半割用成形器に注入し、冷却・固化させ串刺とす
る。

実施例　８ この実施例は液吠剤に関するものである。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに含水率が１０％の乳酸
１２５　Ｂおよび精製水４７．５１ｇを加え、さらに７
２７．５■ｇのポリプロピレングリコールを加え十分に
撹拌する。これを専用の容器に充ｋＡ　して液杖剤とす
る。

参考例　Ａ この参考例は有機酸ならびに溶媒を含まない串刺に関す
るものである。

３００１Ｅ　（Ｄ　Ｖ　Ｐ　Ａ　−Ｎ　ａに約４０℃で
融解した９００ｍｇのウィテプゾールＩ（−１５を加え
十分に撹拌する。これを半割用成形器に注メし、冷却・
固化させ串刺とする。

参考例　Ｂ この参考例は有機酸ならびに溶媒を含まない串刺に関す
るものであり、参考例Ａの場合とは基剤を異にする。

３００　ｍｇ　（Ｄ　Ｖ　Ｐ　Ａ　−Ｎ　ａに約４５℃
で融解した９００ｍｇのウィテプゾール５−５５を加え
十分に撹拌する。これを半割用成形器に注入し、冷却・
固化させ串刺とする。

参考例　に の参考例は打ｖ１酸を含むが溶媒を含まない小割に関す
るものである。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−ＮａにＩＩ［３ｍ　ｇ　１７
）クエン酸を加え、さらに約４５℃で融解した７８４　
ｍ　ｌ？のウィテブゾ〜ルＨ−１５を加え十分に撹拌す
る。これを半割用成形器に注入し、冷却・固化させ小割
とする。

１＃考例　Ｄ この参考例は「機酸を含むが溶媒を含まない小割に関す
るものであり、参考例Ｃの場合とは基剤を異にする。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−ＮａとＩＩ［ｉ　ｍ　ｇのク
エン酸の混合物に約５０℃で融解した７８４　ｍ　ｇの
ウィテプゾール５−５５を加え十分に撹拌する。これを
半割用成形器に注入し、冷却・固化させ半割表する。

参考例　Ｅ この参考例は溶媒を含むが有機酸を含まない小割に関す
るものである。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに３８ｍ　ｇ　”精製水
を加え、これに約４５℃で融解した３０ｍ　ｇのポリノ
ルベート６１および８５２　ｍ　ｇのウィテプゾール目
−１５を加え十分に撹拌する。これを半割用成形器に、
１ミ入し、冷却・固化させ小割とする。

参考例　Ｆ この参考例は溶媒を含むが有機酸を含まない小割に関す
るものであり、参考例Ｅの場合とは基剤を異にする。

３００　ｍ　ｇのＶＰＡ−Ｎａに１８ｍ　ｇの精製水を
加え、これに約↓５℃で融解した３０ｍ　ｇのポリノル
ベート６１および約５０℃で熔融した８５２　ｍ　ｇの
ウィテプゾール５−５５を加え十分に撹拌する。これを
半割用成形器に注入し、冷却・固化させ小割とする。

比較例 ２４時間絶食したニューシーラント・ホワイト種雄性家
兎（平均体重的２ｋｇ）の直腸に各実施例ならびに各参
考例で製造した製剤またはＶＰＡ　−Ｎａの原末３００
　ｍ　ｇを含有するレフタルカプセルを挿入（投与）す
る。２４時間後、ベンドパルビタル麻酔下、放血致死さ
せ、直腸を摘出し１粘膜表面の状儂を観察し、直腸粘膜
の咬害の程度をスコア化し、次の結果を得た。

（以下、余日） 前人に示すように、ＶＰＡ−Ｎａ原原末含有ツクタルカ
プセルスコアは４であり、極めて強い障害を与える。Ｖ
ＰＡ−Ｎａは製剤化（参考例Ａ〜Ｆ）することにより原
末（レフタルカプセル）よりもスコアは低下するが、そ
れでも障害の程度は強い。

一方、本発明の直腸投与製剤（実施例１〜８）のスコア
は２以下であり、特に仔機酸として乳酸を配合したとき
の障害の程度は微弱である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］少なくとも下記の３成分を配合してなる直腸投与
   製剤： （１）バルプロ酸ナトリウム、 （２）有機酸、ならびに （３）バルプロ酸ナトリウムおよび該有機酸の双方を溶
   解する溶媒。 ［２］有機酸が水溶性有機酸である請求項１記載の直腸
   投与製剤。 ［３］有機酸が乳酸である請求項１または２記載の直腸
   投与製剤。 ［４］溶媒が水である請求項１記載の直腸投与製剤。 ［５］１モルのバルプロ酸ナトリウムに対して０．１〜
   １．５モルの割合の有機酸および最終製剤の０．３重量
   ％以上の溶媒たる水を配合してなる請求項１記載の直腸
   投与製剤。 ［６］直腸投与製剤が坐剤である請求項１〜５の内のい
   ずれか一項記載の直腸投与製剤。