FI124122B - Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin kiinteä annostusmuoto - Google Patents
Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin kiinteä annostusmuoto Download PDFInfo
- Publication number
- FI124122B FI124122B FI20090094A FI20090094A FI124122B FI 124122 B FI124122 B FI 124122B FI 20090094 A FI20090094 A FI 20090094A FI 20090094 A FI20090094 A FI 20090094A FI 124122 B FI124122 B FI 124122B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dosage form
- solid dosage
- form according
- less
- amlodipine
- Prior art date
Links
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims description 129
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 32
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 5
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 title description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 43
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 claims description 42
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 claims description 35
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 33
- 229940043092 olmesartan medoxomil and amlodipine Drugs 0.000 claims description 27
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)N=C(C)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC=C1Cl APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 13
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 13
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 11
- -1 o-1H-tetrazol-5-yl-phenyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZCURROHEWKEETB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2,3-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=NNS(=O)(=O)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 ZCURROHEWKEETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]piperazine Chemical compound C1CN1P(N1CCN(CC1)P(=O)(N1CC1)N1CC1)(=O)N1CC1 RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORSWHWKJIGNPH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 YORSWHWKJIGNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXKBDHITFXEJG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 GUXKBDHITFXEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940051540 amlodipine and hydrochlorothiazide olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940055053 benicar Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VIBDJEWPNNCFQO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-triol Chemical compound OCC(O)O VIBDJEWPNNCFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin kiinteä annostusmuoto
Keksinnön tekninen ala 5
Esillä olevan keksinnön kohteena on kiinteä annostusmuoto, joka sisältää ol-mesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia ja joka sisältää valinnaisesti vielä hyd-roklooritiatsidia.
10 Keksinnön tausta
Olmesartaanimedoksomiili on angiotensiini Π-reseptorin antagonisti, joka on kehitetty kohonneen verenpaineen ja muiden lääketieteellisten hoidonaiheiden hoitoon patenttijulkaisussa USP 5,616,599 kuvatulla tavalla. Sen kemiallinen nimi on 15 2,3 -dihy droksi-2-butenyyli-4-( 1 -hy droksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-l- \p-(o-1H- tetratsol-5-yylifenyyli)bentsyyli]imidatsoli-5-karboksylaatti, syklinen 2,3-karbo-naatti tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli 4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5- karboksylaatti, jolla on seuraava rakenne: ch3 ch3 c ch3 OH \__o N X0 ° >“ I H2 0 | 2
^ CH2 O
S
O H 1 20 2
Olmesartaanimedoksomiilia markkinoi yhtiö Sankyo kauppanimellä Olmetec® tai Benicar®. Sitä on saatavana suun kautta otettavina tabletteina, joissa vaikuttavaa ainetta on 5 mg, 10 mg, 20 mg ja 40 mg. 01metec®-tableteissa inaktiivisia ainesosia ovat mm. matalasubstituutioasteinen hydroksipropyyliselluloosa, mikroki-5 teinen selluloosa, laktoosi-monohydraatti, hydroksipropyyliselluloosa ja magnesi-umstearaatti.
Olmesartaanimedoksomiili on lääkeaineen esiaste, joka nauttimisen jälkeen vapauttaa ainoata aktiivista metaboliittia, 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-10 [[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli]-lH-imidatsoli-5-karboksyyli-happoa (RNH-6270). Yhdisteen RNH-6270 kemiallinen rakenne on: H3Cx/CH3
^''’xOOH
,N=f^
N*. „NH N
Yhdistettä RNH-6270 muodostuu happamissa tai emäksisissä olosuhteissa ja veden läsnä ollessa olmesartaanimedoksomiilin esterisidoksen hydrolyysin seurauk-15 sena.
° Amlodipiini on kalsiumkanavan salpaaja, joka on kehitetty kohonneen verenpai- i
5 neen ja muiden lääketieteellisten hoidonaiheiden hoitoon patenttijulkaisuissa USP
i !£ 4,572,909 ja USP 4,879,303 esitetyllä tavalla. Sen kemiallinen nimi on 3-etyyli-5- | 20 metyyli-(+)-2-[(2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydro-6-metyy- τφ lipyridiini-3,5-dikarboksylaatti, ja sillä on seuraava rakenne: o o o o o o c\j 3 CHs
Cl-s' ο Ύ o
H
0 >Λν ^^ ^nh2
Amlodipiinia markkinoi Pfizer monobentseenisulfonaattisuolana, amlodipiinibe-sylaattina, kauppanimellä Norvasc®. Sitä on saatavana suun kautta otettavina tabletteina, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg. Inaktiivinen 5 aine näissä Norvasc®- tableteissa on mm. mikrokiteinen selluloosa, vedetön kak-siemäksinen kalsiumfosfaatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti.
Patenttijulkaisussa WO 2006/059217 esitetään, että amlodipiini on erittäin hygroskooppista ja imee kosteutta, mikä johtaa hajoamiseen. Hajoamisen eräs päärei-10 teistä kulkee pH:sta riippuvan katalyyttisen hapetusprosessin kautta. Eräs pääasiallisista hajoamistuotteista on 3-etyyli-5-metyyli-2-[(2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-6- metyylipyridiini-3,5-dikarboksylaatti (epäpuhtaus D). Tämän D-epäpuhtauden kemiallinen rakenne on: ch3 "fr S o ? δ LO II ^
ϊ I
0 't O) 0 \ § NH2
O
cm 15 Julkaisussa Pharmaceutical Development and Technology, voi. 9, No. 1, sivut 15- 24, 2004, esitetään, että laktoosin, perustäyteaineiden ja veden seos aiheuttaa am- 4 lodipiinibesylaatissa vähäistä pysymättömyyttä primaarin aminoryhmän ja laktoosin välisestä Mailladin reaktiosta johtuen.
Koska amlodipiini on pysymätön yhdiste, niin hyvin määriteltyjä lähestymistapoja 5 tarvitaan riittävän pysyvien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.
Vaikka patenttijulkaisuissa WO 04/067003 ja EP 1604664 kuvataankin lääke, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia, niin olemassa ei ole kuitenkaan olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia sisältävää, tunnettua pysyvää 10 kiinteätä annostusmuotoa.
Keksinnön tavoitteet
Oletetaan, että olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin vaikutusmekanismit 15 toimivat edullisesti yhdessä kohonnutta verenpainetta tai kohonneesta verenpaineesta johtuvia sairauksia hoidettaessa. Kliiniset tulokset tukevat enenevässä määrin tätä oletusta, joten olemassa on jatkuvasti suureneva tarve saada aikaan vaikuttavina ainesosina olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia kiinteänä annoksena sisältävä yhdistelmälääke. Kuitenkin sekä olmesartaanimedoksomiili että amlodi-20 piini ovat kemiallisia yhdisteitä, jotka on vaikea muuttaa valmisteeksi mainittuihin aktiivisiin ainesosiin liittyvien pysyvyysongelmien takia. Näin ollen vaikka olemassa onkin selkeä tarve saada aikaan yhdistelmälääke, jossa annos on kiinteä ja =* jossa toivotut piirteet eli toisaalta lääkeaineen tarvittava pysyvyys ja liukoisuus ja ° toisaalta farmakologinen tehokkuus yhdistyvät, niin tämän tavoitteen saavuttami- i cp 25 seksi on voitettava lukuisia teknisiä ongelmia. Esillä olevan keksinnön tavoitteena ^ on saada aikaan tällainen yhdistelmälääke, jossa annos on kiinteä.
cc
CL
Olemassa on eri tyyppisiä kiinteitä annostusmuotoja, jotka tulevat kyseeseen, o mutta niiden tapauksessa ei kyetä kuitenkaan ennustamaan sitä, missä näistä an- o o 30 nostusmuodoista tuotteen pysyvyys, liukoisuus ja farmakologinen tehokkuus yh distyvät parhaalla tavalla. Välittömään vapautumiseen tarkoitettu lääkeaineiden 5 yhdistelmä, jossa annos on kiinteä, valmistetaan yleensä tekemällä jauheseos näiden kahden aktiivisen ainesosan yhteisistä rakeista ja tarvittavista täyteaineista, pitämällä yhden vastaavan, vain yhtä lääkeainetta sisältävän valmisteen perusseos, johon lisätään yksinkertaisesti toista lääkeainekomponenttia.
5
Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin yhdistelmän tapauksessa tämä lähestymistapa ei vaikuta toteutuskelpoiselta, koska amlodipiini on yhteensopimatonta olmesartaanimedoksomiilin tavanomaisissa valmisteissa olevien komponenttien kanssa. Kun 01metec®-tuotteeseen perustuvaa seosta käytetään yhdistelmälääk-10 keessä, jossa annos on kiinteä, niin tähän annostusmuotoon ilmaantuu hajoamistuotteita amlodipiinin ja seoksessa olevan laktoosin välisestä Maillardin reaktiosta johtuen. Kun käytetään Norvasc®-tuotteeseen perustuvaa seosta, niin tällöin toisaalta olmesartaanimedoksomiilin liukoisuus ja hyötyosuus pienenevät. Lisäksi tällä hetkellä kaupallisesti saatavilla, olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia 15 sisältävillä valmisteilla on lukuisia haittoja. Tunnettujen 01metec®-tablettien ja Norvasc®-tablettien painot ovat suhteellisen suuret (218 mg ja 432 mg Olmetec®-tablettien tapauksessa ja 200 mg ja 400 mg Norvasc®-tablettien tapauksessa, vastaavasti). Valmisteissa läsnä olevien täyteaineiden suuresta määrästä johtuen tablettikoko sekä Olmetec®- että Norvasc®-valmisteiden tapauksessa on suhteellisen 20 suuri, ja erityisesti ikäihmisten on vaikeata niellä tällaisia suuria tabletteja. Esillä olevan keksinnön kohteena on olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia sisältävän, pysyvän, kiinteän annostusmuodon valmistus niin, että edellä mainitut on-'t gelmat vältetään.
δ c\j cp 25 Keksinnön yhteenveto m | Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sisältävä kiinteä an- o nostusmuoto, jossa vaikuttavien ainesosien pysyvyys on parantunut ja jonka paino o o 30 on pienentynyt. Esillä olevan keksinnön mukaisesti olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sisältävän kiinteän 6 annostusmuodon valmistukseen liittyvistä ongelmista voidaan selvitä parhaiten tekemällä valmisteet, jotka eivät olennaisesti sisällä pelkistävää sokeria.
Esillä olevassa keksinnössä saadaan aikaan olmesartaanimedoksomiilia ja amlo-5 dipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sisältävät kiinteät annos-tusmuodot, joiden tunnuspiirteenä on se, että niissä yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 2,5 % (paino/paino), D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,4 % (pai-no/paino) ja kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 5,1 % (paino/paino), ja ne eivät olennaisesti sisällä pelkistävää sokeria (erityisesti annostus-10 muoto kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyä tai hoitoa varten), olmesar-taanimedoksomiilin ja amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan käyttö edellä mainitun kiinteän annostusmuodon (erityisesti annostusmuoto kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyä tai hoitoa varten) valmistamiseksi, menetelmä sairauden (erityisesti kohonneen verenpaineen) ennaltaehkäisemiseksi tai 15 hoitamiseksi, jossa menetelmässä edellä mainittua, olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sisältävää kiinteätä annostusmuotoa annetaan lämminverisille eläimille (erityisesti ihmisille), sekä olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sisältävän kiinteän annostusmuodon käyttö valmistettaessa sairauden (eri-20 tyisesti kohonneen verenpaineen) ennaltaehkäisyyn tai hoitoon tarkoitettua lääkettä. Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa keksinnön mukainen kiinteä annostusmuoto sisältää lisäksi diureettisena tiatsidina hydroklooritiatsidia, jolla on 'fr seuraava rakennekaava:
w H
LO
i ^NH
£ h2no2s/ o Hydroklooritiatsidi σ> o 25 c\j 7
Esillä olevassa keksinnössä saadaan erityisesti aikaan: (1) Kiinteä annostusmuoto, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipii-nia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja jossa 4-(l-hydroksi-l-metyy- 5 lietyyli)-2-propyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli]-lH-imi-datsoli-5-karboksyylihapon (RNH-6270) pitoisuus on vähemmän kuin 2,5 % (pai-no/paino).
(2) Kiinteä annostusmuoto, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipii-10 nia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja jossa 3-etyyli-5-metyyli-2- [(2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksy-laatin (epäpuhtaus D) pitoisuus on vähemmän kuin 0,4 % (paino/paino).
(3) Kiinteä annostusmuoto, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipii-15 nia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja jossa kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on vähemmän kuin 5,1 % (paino/paino).
(4) Kiinteä annostusmuoto, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipii-nia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, jossa yhdisteen RNH-6270 pi- 20 toisuus on alle 2,5 % (paino/paino) ja jossa kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on vähemmän kuin 5,1 % (paino/paino).
<t (5) Kohdan (1) tai (2) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka sisältää lisäksi hyd- ° roklooritiatsidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, o 25
LO
>- (6) Kohdan (5) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa kaikkien epäpuhtauksien £ kokonaispitoisuus on alle 7,3% (paino/paino).
't σ> o o (7) Kiinteä annostusmuoto, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipii- o o 30 ma tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja joka mainittu kiinteä annos tusmuoto ei olennaisesti sisällä pelkistäviä sokereita.
8 (8) Kohdan (1) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä annostus-muoto ei olennaisesti sisällä pelkistäviä sokereita.
5 (9) Kohdan (2) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä annostus- muoto ei olennaisesti sisällä pelkistäviä sokereita.
(10) Kohdan (3) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä annostusmuoto ei olennaisesti sisällä pelkistäviä sokereita.
10 (11) Kohdan (4) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä annostusmuoto ei olennaisesti sisällä pelkistäviä sokereita.
(12) Kohdan (5) tai (6) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä 15 annostusmuoto ei olennaisesti sisällä pelkistäviä sokereita.
(13) Minkä tahansa kohdan (7) - (12) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä annostusmuoto sisältää vähemmän kuin 2,0 % (paino/paino) pelkistäviä sokereita.
20 (14) Minkä tahansa kohdan (7) - (12) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mainittu kiinteä annostusmuoto sisältää vähemmän kuin 0,3 % (paino/paino) pelkistä- =* viä sokereita.
δ c\j i o 25 (15) Minkä tahansa kohdan (7) - (12) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka mai-
LO
>- nittu kiinteä annostusmuoto sisältää vähemmän kuin 0,05 % (paino/paino) pelkis- g täviä sokereita.
cn o o (16) Minkä tahansa kohdan (1), (5) ja (7) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, o o 30 jossa yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,5 % (paino/paino).
9 (17) Minkä tahansa kohdan (1), (5) ja (7) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,4 % (paino/paino).
(18) Minkä tahansa kohdan (2), (5) ja (7) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, 5 jossa D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,3 % (paino/paino).
(19) Minkä tahansa kohdan (2), (5) ja (7) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,05 % (paino/paino).
10 (20) Minkä tahansa kohdan (3) ja (5) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, jos sa kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 1,5 % (paino/paino).
(21) Minkä tahansa kohdan (4) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,5 % (paino/paino) ja kaikkien epäpuhtauk- 15 sien kokonaispitoisuus on alle 1,5 % (paino/paino).
(22) Minkä tahansa kohdan (4) - (15) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,4 % (paino/paino) ja kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 1,5 % (paino/paino).
20 (23) Minkä tahansa kohdan (1) - (6) ja (16) - (22) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa mainitun epäpuhtauden tai mainittujen epäpuhtauksien pitoisuus on pitoi- =* suus, joka on mitattu sen jälkeen, kun mainittua kiinteätä annostusmuotoa on tes- o c\J tattu nopeutetusti 40 °C:ssa ja 75-prosenttisessa suhteellisessa kosteudessa kolmen i 9* 25 kuukauden ajan.
m
X
£ (24) Minkä tahansa kohdan (1) - (23) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa am- lodipiini on besylaattisuolanaan.
o o O) o ° 30 (25) Minkä tahansa kohdan (1) - (24) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka sisäl tää lisäksi yhtä tai useampaa farmakologisesti hyväksyttävää lisäainetta.
10 (26) Kohdan (25) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa tämä yksi tai useampi farmakologisesti hyväksyttävä lisäaine on valittu täyteaineiden, liukasteiden, sideaineiden, hajotusaineiden, emulgaattoreiden, stabilisaattoreiden, korjaavien ainei- 5 den ja laimentimien joukosta.
(27) Kohdan (26) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa täyteaine on silikalla käsitelty mikrokiteinen selluloosa ja/tai mannitoli.
10 (28) Kohdan (26) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa liukaste on magnesium- stearaatti.
(29) Kohdan (26) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa hajotusaine on esiliiste-röity tärkkelys ja/tai kroskarmelloosinatrium.
15 (30) Minkä tahansa kohdan (1) - (29) mukainen kiinteä annostusmuoto, joka kiinteä annostusmuoto on tabletti.
(31) Kohdan (30) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa tabletti on valmistettu 20 suoralla kokoonpuristuksella.
(32) Kohdan (30) tai (31) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa tabletti on pin- 'fr noitettu vähintään yhdellä elastisella kalvolla.
δ c\j i o 25 (33) Kohdan (32) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa elastinen kalvo sisältää m -1- vähintään yhtä hydrofiilista polymeeriä.
X
X
Q_ g (34) Kohdan (33) mukainen kiinteä annostusmuoto, jossa hydrofiilinen polymeeri o g on polyvinyylialkoholi ja/tai makrogol.
o o 30 c\j 11 (35) Minkä tahansa kohdan (1) - (34) mukainen kiinteä annostusmuotojoka sisältää 20-40 mg olmesartaanimedoksomiilia.
(36) Minkä tahansa kohdan (1) - (35) mukainen kiinteä annostusmuotojoka sisäl-5 tää 5-10 mg amlodipiinia tai amlodipiinin farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määränäjoka vastaa 5-10 mg amlodipiinia.
(37) Minkä tahansa kohdan (1)-(36) mukainen kiinteä annostusmuotojoka sisältää 12,5-25 mg hydroklooritiatsidia tai hydroklooritiatsidin farmaseuttisesti hy- 10 väksyttävää suolaa määränä, joka vastaa 12,5- 25 mg hydroklooritiatsidia.
(38) Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi tällaista hoitoa tarvitsevassa lämminverisessä eläimessä, jossa menetelmässä mainitulle eläimelle annetaan vaikuttava määrä minkä tahansa kohdan (1) - (37) mu- 15 kaista kiinteätä annostusmuotoa.
(39) Minkä tahansa kohdan (1) - (37) mukaisen kiinteän annostusmuodon käyttö valmistettaessa kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
20 (40) Minkä tahansa kohdan (1) - (37) mukainen kiinteä annostusmuoto käytettäväksi kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn.
't o cvj Piirustusten lyhyt kuvaus i o 25 i
LO
>- Kuvio 1 esittää tuloksia D-epäpuhtauden ja yhdisteen RNH-6270 pitoisuuksista, g jotka mitattiin koe-esimerkissä 1 tuotteille Olmetec®, Norvasc®, esimerkin 1 mu- "t kaiselle valmisteelle ja vertailuesimerkin 1 mukaiselle valmisteelle.
o o O) o o
CVJ
12
Kuvio 2 esittää tuloksia liukenemisnopeuksista, jotka mitattiin koe-esimerkissä 2 esimerkin 1 mukaiselle valmisteelle ja vertailuesimerkin 1 mukaiselle valmisteelle.
5 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön mukainen kiinteä annostusmuoto sisältää olmesartaani-medoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää happosuo-laa vaikuttavina ainesosinaan ja se sisältää valinnaisesti lisäksi hydroklooritiatsi-10 dia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää happosuolaa.
Olmesartaanimedoksomiilia voidaan valmistaa helposti alalla esitetyillä menetelmillä, joiden sopivia esimerkkejä ovat mm. menetelmät, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 5,616,599.
15
Amlodipiinia voidaan valmistaa helposti alalla esitetyillä menetelmillä, joiden sopivia esimerkkejä ovat mm. menetelmät, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 4,572,909. Amlodipiinia voidaan käyttää farmakologisesti hyväksyttävänä happo-suolanaan, joita ovat esimerkiksi besylaatti, maleaatti, fumaraatti, kamsylaatti, 20 hydrokloridi, hydrobromidi, laktaatti, tartraatti, sitraatti, mesylaatti, nikotinaatti, glukonaatti ja muut vastaavat, sekä vapaana emäksenä. Näistä käytetään edullisesti amlodipiinibesylaattia.
't
Hydroklooritiatsidia voidaan valmistaa helposti alalla esitetyillä menetelmillä, i o 25 joiden sopivia esimerkkejä ovat mm. menetelmät, jotka on esitetty US-
LO
>- patenttijulkaisussa 3,025,292. Hydroklooritiatsidin yhdistenimi on 6-kloori-3,4- g dihydro-2H-1,2,4,-bentsotiadiatsin-7-sulfonamidi-1,1-dioksidi. Tämän keksinnön mukaisen hydroklooritiatsidin joukkoon kuuluvat sen farmakologisesti hyväksytti tävät suolat, esimerkiksi hydrohalogeenihapposuola kuten hydrofluoridi, hydro- o o 30 kloridi, hydrobromidi tai hydrojodidi; nitraatti; perkloraatti; sulfaatti; fosfaatti; Ci- C4-alkaanisulfonihapposuola, joka voi olla valinnaisesti substituoitunut yhdellä tai 13 useammalla halogeeniatomilla, kuten metaani sulfonaatti, trifluorimetaanisulfo-naatti tai etaanisulfonaatti; C6-Cio-aryylisulfonihappo, joka voi olla valinnaisesti substituoitunut yhdellä tai useammalla Ci-C4-alkyyliryhmällä, kuten bentseenisul-fonaatti tai p-tolueenisulfonaatti; alifaattinen Ci-Cö-happosuola, kuten asetaatti, 5 malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, sitraatti, tartraatti, oksalaatti tai maleaatti; tai aminohapposuola kuten glysiinisuola, lysiinisuola, algi niini suola, ornitiini suola, glutamiinihapposuola tai asparagiinihapposuola. Edullisia suoloja ovat hydroklo-ridi, nitraatti, sulfaatti tai fosfaatti ja erityisen edullinen suola on hydrokloridi.
10 Keksinnön erään piirteen mukaan tässä kiinteässä annostusmuodossa yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 2,5 % (paino/paino), sen pitoisuus on edullisesti alle 0,5 % (paino/paino) ja sen pitoisuus on edullisemmin alle 0,4 % (paino/paino). Keksinnön erään toisen piirteen mukaan tässä kiinteässä annostusmuodossa D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,4 % (paino/paino), sen pitoisuus on edullisesti 15 alle 0,3 % (paino/paino) ja sen pitoisuus on edullisemmin alle 0,05 % (paino/paino). Keksinnön vielä erään muun piirteen mukaan tässä kiinteässä annostusmuodossa kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 5,1 % (paino/paino), ja tämä pitoisuus on edullisesti alle 1,5 % (paino/paino).
20 Erään edullisen piirteen mukaan tämä kiinteä annostusmuoto sisältää lisäksi hyd-roklooritiatsidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa. Tämän kolminkertaisen kiinteän yhdistelmäannostusmuodon (joka sisältää olmesartaanimedokso-'t miilia, amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä hydro- ° klooritiatsidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa) erään edullisen piir- o 25 teen mukaan tässä kiinteässä annostusmuodossa yhdisteen RNH-6270 pitoisuus
LO
>- on alle 2,5 % (paino/paino), sen pitoisuus on edullisesti alle 0,5 % (paino/paino) ja £ sen pitoisuus on edullisemmin alle 0,4 % (paino/paino). Tämän kolminkertaisen kiinteän yhdistelmäannostusmuodon erään toisen edullisen piirteen mukaan tässä o o kiinteässä annostusmuodossa myös D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,4 % (pai- o o 30 no/paino), sen pitoisuus on edullisesti alle 0,3 % (paino/paino) ja sen pitoisuus on edullisemmin alle 0,05 % (paino/paino). Tämän kolminkertaisen kiinteän yhdis- 14 telmäannostusmuodon vielä erään muun piirteen mukaan tässä kiinteässä annos-tusmuodossa kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 7,3 % (pai-no/paino), ja tämä pitoisuus on edullisesti alle 1,5 % (paino/paino).
5 Ohessa käytetty käsite "pysyvä" viittaa kiinteiden annostusmuotojen sisältämän olmesartaanimedoksomiilin ja/tai amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävän happosuolan kemialliseen pysyvyyteen ja osoittaa, että yhdistettä RNH-6270 on läsnä pitoisuutena, joka on alle 2,5 % (paino/paino), ja/tai D-epäpuhtautta on läsnä pitoisuutena, joka on alle 0,4 % (paino/paino), ja/tai kaikkia epäpuhtauk-10 siä on läsnä kokonaispitoisuutena, joka on alle 5,1 % (paino/paino). Niiden keksinnön mukaisten kiinteiden annostusmuotojen, jotka sisältävät lisäksi hydrokloo-ritiatsidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, tapauksessa ohessa käytetty käsite "pysyvä" viittaa kiinteiden annostusmuotojen sisältämän olmesartaanimedoksomiilin ja/tai amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän 15 happosuolan kemialliseen pysyvyyteen ja osoittaa, että yhdistettä RNH-6270 on läsnä pitoisuutena, joka on alle 2,5 % (paino/paino), ja/tai D-epäpuhtautta on läsnä pitoisuutena, joka on alle 0,4 % (paino/paino), ja/tai kaikkia epäpuhtauksia on läsnä kokonaispitoisuutena, joka on alle 7,3 % (paino/paino). Pysyvyys mitataan edullisesti HPLC-menetelmällä, jolla voidaan mitata samankaltaisten aineiden 20 esiintyminen sen jälkeen, kun on toteutettu nopeutettu testaus kolmen kuukauden aikana 40 °C:ssa ja 75-prosenttisessa suhteellisessa kosteudessa, epäpuhtauksien prosentuaalisina pitoisuuksina suhteessa niihin vaikuttaviin aineisiin, joista ne =* ovat peräisin, esimerkiksi 2,5 % (paino/paino) oleva yhdisteen RNH-6270 pitoi- o ^ suus tarkoittaa sitä, että mittaushetkellä yhdisteen RNH-6270 määrä on 2,5 % sa- i o 25 maila ajanhetkellä mitatusta olmesartaanimedoksomiilin määrästä. Pysyvyystiedot m >- on esitetty alla taulukossa 1 prosentuaalisina pitoisuuksina (paino/paino) suhteessa £ niihin vaikuttaviin aineisiin, joista ne ovat peräisin.
O) o g Ohessa käytetty käsite "kaikki epäpuhtaudet" viittaavat kaikkiin niihin hajoamis en g 30 tuotteisiin, jotka ovat peräisin olmesartaanimedoksomiilista ja amlodipiinista tai sen farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista. Kun kiinteä annostusmuoto sisäl- 15 tää lisäksi hydroklooritiatsidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, niin käsitteen "kaikki epäpuhtaudet" piiriin kuuluvat myös ne hajoamistuotteet, jotka ovat peräisin mainitusta hydroklooritiatsidista tai sen farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta.
5
Pelkistävä sokeri on eräs sokerityyppi, jossa olevan aldehydiryhmän johdosta sokeri voi toimia pelkistimenä, esimerkiksi Maillardin reaktiossa tai Benedictin reaktiossa. "Pelkistävien sokereiden" esimerkkejä ovat mm., näihin kuitenkaan rajoittumatta, laktoosi, glukoosi, fruktoosi, glyseraldehydi, arabinoosi, mannoosi, 10 galaktoosi, maltoosi, ksyloosi, sellobioosi, mellibioosi, maltotrioosi ja muut vastaavat sekä niiden hydraatit.
Ohessa käytetyllä ilmauksella "ei olennaisesti sisällä" viitataan pelkistävän sokerin käyttöön pitoisuutena, joka on pienempi kuin pitoisuus, joka tarvitaan sen 15 käyttämiseksi täyteaineena. Kiinteä annostusmuoto sisältää pelkistäviä sokereita edullisesti vähemmän kuin 2,0 % (paino/paino), se sisältää pelkistäviä sokereita edullisemmin vähemmän kuin 0,3 % (paino/paino) ja se sisältää pelkistäviä sokereita kaikkein edullisimmin vähemmän kuin 0,05 % (paino/paino).
20 Esillä olevan keksinnön mukainen kiinteä annostusmuoto voi toivottaessa sisältää lisäksi vähintään yhtä muuta lisäainetta, kuten farmakologisesti hyväksyttävää täyteainetta, liukastetta, sideainetta, hajotusaineita, emulgaattoria, stabilisaattoria, korjaavaa ainetta tai laimenninta.
δ
(M
o 25 Sopivia "täyteaineita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yh- ^ distelminä käyttäen, orgaaniset täyteaineet kuten mm. ei-pelkistävät sokerijoh- £ dannaiset kuten sukroosi, trehaloosi, mannitoli tai sorbitoli; tärkkelysjohdannaiset kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, α-tärkkelys tai dekstriini; selluloosajoh-o § dannaiset kuten mikrokiteinen selluloosa tai silikalla käsitelty mikrokiteinen sellu- o ^ 30 loosa; arabikumi; dekstraani; ja pullulaani, sekä epäorgaaniset täyteaineet kuten mm. sellaiset silikaattijohdannaiset kuten kevyt vedetön piihappo, synteettinen 16 alumiini silikaatti, kalsiumsilikaatti tai magnesiummetasilikaatti-aluminaatti; fosfaatit kuten kaksiemäksinen kalsiumvetyfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti-dihydraatti; karbonaatit kuten kalsiumkarbonaatti; ja sulfaatit kuten kalsiumsulfaatti. Näistä käytetään edullisesti silikalla käsiteltyä mikrokiteistä selluloosaa ja 5 mannitolia.
Sopivia "liukasteita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, steariinihappo; steariinihapon metalli suolat kuten kalsium-stearaatti tai magnesiumstearaatti; talkki; kolloidinen silika; vahat kuten mehiläis-10 vaha tai spermaseti; boorihappo; adipiinihappo; sulfaatit kuten natriumsulfaatti; glykoli; fumaarihappo; natriumbentsoaatti; D,L-leusiini; lauryylisulfaatit kuten natriumlauryylisulfaatti tai magnesiumlauryylisulfaatti; silikaatit kuten piihapon anhydridi tai silikaattihydraatti; ja edellä mainitut tärkkelysjohdannaiset. Näistä käytetään edullisesti magnesiumstearaattia.
15
Sopivia "sideaineita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, makrogol ja edellä mainittujen täyteaineiden kaltaiset yhdisteet.
20
Sopivia "hajotusaineita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, selluloosajohdannaiset kuten matalasubstituutioasteinen =* hydroksipropyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa, kalsiumkarboksimetyyli- cij selluloosa tai sisäisesti silloittunut natriumkarboksimetyyliselluloosa; silloittunut i o 25 polyvinyylipyrrolidoni; sekä kemiallisesti muokatut tärkkelykset/selluloosat kuten
LO
>- karboksimetyylitärkkelys, natriumkarboksimetyylitärkkelys, natriumtärkkelysgly- g kolaatti, esiliisteröity tärkkelys tai kroskarmelloosinatrium. Näistä käytetään edul- "t lisesti esiliisteröityä tärkkelystä ja kroskarmelloosia.
o o O) o o 30 Sopivia "emulgaattoreita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, kolloidiset savet kuten bentoniitti tai mehiläiskumi; metal- 17 lihydroksidit kuten magnesiumhydroksidi tai alumiinihydroksidi; anioniset pinta-aktiiviset aineet kuten natriumlauryylisulfaatti tai kalsiumstearaatti; kationiset pinta-aktiivi set aineet kuten bentsalkoniumkloridi; sekä ei-ioniset pinta-aktiivi set aineet kuten polyoksietyleenialkyylieetteri, polyoksietyleenisorbitaanirasvahap-5 poesteri tai sukroosirasvahappoesteri.
Sopivia "stabilisaattoreita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, para-hydroksibentsoehappoesterit kuten metyyliparabeeni tai propyyliparabeeni; alkoholit kuten klooributanoli, bentsyylialkoholi tai fenyy-10 lietyylialkoholi; bentsalkoniumkloridi; fenolit kuten fenoli tai kresoli; tiomersaali; dehydroetikkahappo; ja sorbiinihappo.
Sopivia "korjaavia aineita" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, makeutusaineet kuten natriumsakariini tai aspartaami; 15 happamat makuaineet kuten sitruunahappo, omenahappo tai viinihappo; sekä tuoksut kuten mentoli-, sitruuna- tai appelsiinituoksut.
Sopivia "laimentimia" ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, joko yksinään tai yhdistelminä käyttäen, mannitoli, sukroosi, kalsiumsulfaatti, kalsiumfosfaatti, 20 hydroksipropyyliselluloosa, mikrokiteinen selluloosa, vesi, etanoli, polyetyleeni-glykoli, propyleeniglykoli, glyseroli, tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, magnesi-ummetasilikaattialuminaatti ja niiden seokset.
•Ί·
Esillä olevan keksinnön mukainen "kiinteä annostusmuoto" voi olla mikä tahansa i cp 25 annostusmuoto, jota alan ammattilainen käyttää yhden tai useamman farmakolo- ^ gisesti vaikuttavan ainesosan antamiseksi potilaalle kiinteässä muodossa. Sopivat £ kiinteät annostusmuodot ovat hyvin tuttuja alan ammattilaiselle ja esillä olevan keksinnön mukaisen kiinteän annostusmuodon rajoittamattomia esimerkkejä ovat o mm. tabletit (mukaan lukien kielen alle laitettavat tabletit ja suussa hajoavat table- o o 30 tit), kapselit (mukaan lukien pehmeät kapselit ja mikrokapselit), rakeet, pillerit ja pastillit. Näistä kaikkein edullisimpia ovat tabletit.
18
Esillä olevan keksinnön mukainen kiinteä annostusmuoto voidaan valmistaa käyttäen mitä tahansa yleisesti käytettyä, farmaseuttiseen valmistusteknologiaan liittyvän alan ammattilaiselle hyvin tuttua menetelmää, eikä sitä rajoiteta millään taval-5 la. Sopivien menetelmien esimerkkejä ovat ne, jotka on kuvattu sellaisissa julkaisuissa kuten teoksessa Powder Technology and Pharmaceutical Processes [D. Chulia et ai, Elsevier Science Pub. Co. (1. joulukuuta, 1993)].
Esillä olevan keksinnön mukainen tabletti voidaan saada suoraa kokoonpuristusta 10 käyttävällä menetelmällä. Suoraa kokoonpuristusta käyttävässä menetelmässä vaikuttavat ainesosat sekä yksi tai useampi farmakologisesti hyväksyttävä lisäaine sekoitetaan keskenään sopivassa sekoittimessa ja siirretään sitten suoraan ko-koonpuristavaan koneeseen tablettien puristamiseksi. Myös muita tavanomaisia menetelmiä kuten märkärakeistusta tai kuivarakeistusta voidaan käyttää.
15
Esillä olevan keksinnön mukainen tabletti voidaan lisäksi varustaa vähintään yhdellä kalvopinnoitteesta muodostuvalla kerroksella. Mikäli kalvopinnoite on toivottava, niin tällöin voidaan käyttää mitä tahansa, alalla hyvin tunnettua tyyppiä olevaa laitetta kalvopinnoitteen muodostamiseksi, ja kalvopinnoitteen perusainei-20 den sopivia esimerkkejä ovat mm. sokeripinnoitteen perusaineet, hydrofiilisen kalvopinnoitteen perusaineet, enteerisen kalvopinnoitteen perusaineet ja pitkite-tysti vapauttavan kalvopinnoitteen perusaineet.
't ° Sokeripinnoitteen perusaineiden sopivia esimerkkejä ovat mm. sakkaroosi ja niitä i cp 25 voidaan käyttää yhdessä yhden tai useamman muun sellaisen lisäaineen kuten
LO
>- talkin, saostetun kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin, kalsiumsulfaatin, gelatii- £ nin, arabikumin, polyvinyylipyrrolidonin ja pullulaanin kanssa.
't σ> o o Hydrofiilisen kalvopinnoitteen perusaineiden sopivia esimerkkejä ovat mm. sellu- o o 30 loosajohdannaiset kuten hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyli- selluloosa (esim, Opadry® OY S 38956 (valkoinen), saatavana kaupallisesti yhti- 19 östä Colorcon, Inc.), hydroksietyyliselluloosa, metyylihydroksietyyliselluloosa ja natriumkarboksimetyyliselluloosa; synteettiset polymeerit kuten polyvinyyliase-taali-dietyyliaminoasetaatti, aminoalkyyli-metakrylaatti-kopolymeeri, polyvinyy-lipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi (esim. Opadry® II, saatavana kaupallisesti yhti-5 östä Colorcon, Inc.), polyvinyylialkoholi-polyetyleeniglykoli-oksaskopolymeerit (esim. Kollicoat® IR, saatavana kaupallisesti yhtiöstä BASF) sekä makrogol; ja polysakkaridit kuten pullulaani. Näistä käytetään edullisesti polyvinyylialkoholia ja makrogolia.
10 Enteerisen kalvopinnoitteen perusaineiden sopivia esimerkkejä ovat mm. selluloo-sajohdannaiset kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa, ftalaatti-hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti, karboksimetyylietyyliselluloosa ja selluloosa-asetaattiftalaatti; akryylihapon johdannaiset kuten metakryylihappoko-polymeeri L, metakryylihappokopolymeeri LD ja metakryylihappokopolymeeri S; 15 sekä luonnonaineet kuten sellakka.
Pitkitetysti vapauttavan kalvopinnoitteen perusaineiden sopivia esimerkkejä ovat mm. selluloosajohdannaiset kuten etyyliselluloosa; sekä akryylihapon johdannaiset kuten aminoalkyylimetakrylaatti-kopolymeeri RS, etyyliakrylaatti-metyylimet-20 akrylaatti-kopolymeeriemul sio.
Kahden tai useamman erilaisen pinnoitteen perusaineen, kuten edellä mainittujen =* perusaineiden seoksia voidaan käyttää sopivassa suhteessa. Pinnoitekalvot voivat ° lisäksi sisältää tarvittaessa myös sopivia, farmakologisesti hyväksyttäviä lisäainei- i 0 25 ta kuten pehmittimiä, täyteaineita, liukasteita, opasiteettia lisääviä aineita, väriai- m .......
T- neita tai antiseptisia aineita.
CC
CL
Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttä-o o vän suolan ja mahdollisesti käytetyn hydroklooritiatsidin tai sen farmakologisesti o o 30 hyväksyttävän suolan, jotka ovat vaikuttavat ainesosat esillä olevan keksinnön mukaisessa kiinteässä annostusmuodossa, annoksia ja annossuhteita voidaan 20 vaihdella riippuen monista erilaisista tekijöistä kuten kunkin vaikuttavan ainesosan vaikutuksesta ja potilaan oireista, iästä ja ruumiinpainosta. Vaikka annostus vaihteleekin riippuen oireista, iästä ja muista vastaavista, niin kuitenkin suun kautta annettaessa olmesartaanimedoksomiilin annostus on tyypillisesti 5-80 mg, 5 edullisesti 10-40 mg vuorokaudessa, amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan annostus on tyypillisesti samanarvoinen kuin 2,5-20 mg, edullisesti 5-10 mg amlodipiinia vuorokaudessa, ja hydroklooritiatsidin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan annostus on tyypillisesti samanarvoinen kuin 5-50 mg, edullisesti 12,5-25 mg hydroklooritiatsidia vuorokaudessa täysikasvuiselle 10 ihmiselle. Tämä annos voidaan antaa 1-6 kertaa, edullisesti yhden kerran vuorokaudessa, potilaan oireista riippuen.
Lisäksi olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan, jotka ovat vaikuttavat ainesosat esillä olevan keksinnön mu-15 kaisessa kiinteässä annostusmuodossa, annostussuhdetta voidaan vaihdella laajalla alueella. Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan annostussuhde voi olla tyypillisesti alueella 1:50-50:1, edullisesti alueella 1:5-5:1. Tällä hetkellä edullisina muotoina pidetään tabletteja, jotka sisältävät 40/10 mg, 40/5 mg, 20/10 mg, 20/5 mg, 10/10 mg ja 10/5 mg olmesar-20 taanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa määränä, joka on samanarvoinen kuin edellä mainittu amlodipiinin määrä, vastaavasti. Kolminkertaisten yhdistelmien, jotka sisältävät lisäksi hydroklooritiatsidia "t tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, tapauksessa olmesartaanimedok- oj somiilin, amlodipiinin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan ja hydro- i o 25 klooritiatsidin tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan välinen paino- ^ määräinen annostussuhde voi olla tyypillisesti alueella 1:50:1-50 - 50:1-50, edulli- g sesti alueella 1:5:1-5 - 5:1:1-5. Tällä hetkellä edullisina muotoina pidetään tabletit teja, jotka sisältävät 40/10/12,5 mg, 40/5/12,5 mg, 40/10/25 mg, 40/5/25 mg, o 20/10/12,5 mg ja 20/5/12,5 mg olmesartaanimedoksomiilia, amlodipiinia tai sen o o 30 farmakologisesti hyväksyttävää suolaa määränä, joka on samanarvoinen kuin edellä mainittu amlodipiinin määrä, sekä hydroklooritiatsidia tai sen farmakologi- 21 sesti hyväksyttävää suolaa määränä, joka on samanarvoinen kuin edellä mainittu hydroklooritiatsidin määrä, vastaavasti.
Kiinteän annostusmuodon, joka sisältää ainoina vaikuttavina aineina olmesar-5 taanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja joka sisältää 40 mg olmesartaanimedoksomiilia, kokonaispaino on 100-300 mg, edullisesti noin 200 mg. Kiinteän annostusmuodon, joka sisältää ainoina vaikuttavina aineina olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja joka sisältää 20 mg olmesartaanimedoksomiilia, koko-10 naispaino on 50-150 mg, edullisesti noin 100 mg. Kolminkertaisen kiinteän yhdis-telmäannostusmuodon, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa ja hydroklooritiatsidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ja joka sisältää 40 mg olmesartaanimedoksomiilia, kokonaispaino on 100-400 mg, edullisesti noin 300 mg.
15
Esillä olevan keksinnön mukaista kiinteätä annostusmuotoa voidaan käyttää esimerkiksi kohonneen verenpaineen tai kohonneesta verenpaineesta johtuvien sairauksien [erityisemmin kohonneen verenpaineen, sydänsairauden (angina pekto-ris, sydänlihaksen infarkti, rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta tai hyperkardia), 20 munuaistaudin (diabeettinen nefropatia, glomerulinen nefriitti tai nefroskleroosi) tai aivoverisuonten sairauden (aivoinfarkti tai aivoverenvuoto)] ja muiden vastaavien ennaltaehkäisyyn ja hoitoon.
't o c\J Esimerkit i o 25 ^ Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla, £ mutta keksinnön suojapiiriä ei rajoiteta niihin.
't σ> o o O) o o c\j 22
Esimerkki 1
Tabletin koostumus:
Olmesartaanimedoksomiili 40,00 mg 5 Amlodipiinibesylaatti 13,89 mg
Esiliisteröity tärkkelys 70,00 mg
Silikalla käsitelty mikrokiteinen selluloosa 65,31 mg
Kroskarmelloosinatrium 10,00 mg
Magnesiumstearaatti 0,80 mg 10 Opadry® II_8.00 mg
Kokonaispaino 208,00 mg
Tabletit valmistettiin edellä luetellun koostumuksen mukaisesti käyttäen seuraavia vaiheita.
15
Jauheseos valmistettiin sekoitusrummussa sekoittamalla vaikuttaviin ainesosiin (jauhettu olmesartaanimedoksomiili ja amlodipiinibesylaatti) esiliisteröityä tärkkelystä, silikalla käsiteltyä mikrokiteistä selluloosaa ja kroskarmelloosinatriumia.
20 Sitten tämä jauheseos seulottiin käyttäen seulamyllyä, jossa oli 1,9 mm:n seula. Seulottu jauheseos sekoitettiin uudestaan sekoitusrummussa.
"t Tähän jauheseokseen lisättiin magnesiumstearaattia ja se sekoitettiin sekoitus- ° rummussa lopullisen seoksen valmistamiseksi. Tästä lopullisesta seoksesta puris- 0 25 tettiin hieman kuperia tabletteja käyttäen pyörivää puristinta, koon ja muodon ^ ollessa sopiva tabletin lujuutta ajatellen.
CC
CL
Pinnoitesuspensio valmistettiin dispergoimalla tuotetta Opadry® II puhdistettuun o o veteen. Tablettiytimet alistettiin kalvopinnoitustoimenpiteeseen, tavanomaista o ° 30 pinnoituslaitetta käyttäen.
23
Esimerkki 2
Tabletin koostumus:
Olmesartaanimedoksomiili 40,00 mg 5 Amlodipiinibesylaatti 13,89 mg
Hydroklooritiatsidi 12,50 mg
Esiliisteröity tärkkelys 105,00 mg
Silikalla käsitelty mikrokiteinen selluloosa 112,41 mg
Kroskarmelloosinatrium 15,00 mg 10 Magnesiumstearaatti 1,20 mg
Opadrv® II_10.00 mg
Kokonaispaino 310,00 mg
Tabletit valmistettiin edellä luetellun koostumuksen mukaisesti käyttäen seuraavia 15 vaiheita.
Jauheseos valmistettiin sekoitusrummussa sekoittamalla vaikuttaviin ainesosiin (jauhettu olmesartaanimedoksomiili, amlodipiinibesylaatti ja hydroklooritiatsidi) esiliisteröityä tärkkelystä, silikalla käsiteltyä mikrokiteistä selluloosaa ja kroskar-20 melloosinatriumia.
Sitten tämä jauheseos seulottiin käyttäen seulamyllyä, jossa oli 1,9 mm:n seula, 'i Seulottua jauheseosta sekoitettiin uudestaan sekoitusrummussa.
δ
CVJ
cp 25 Tähän jauheseokseen lisättiin magnesiumstearaattia ja se sekoitettiin sekoitus-
LO
>- rummussa lopullisen seoksen valmistamiseksi. Tästä lopullisesta seoksesta puris- £ tettiin hieman kuperia tabletteja käyttäen pyörivää puristinta, koon ja muodon ^ ollessa sopiva tabletin lujuutta ajatellen.
o o O) o o
CVJ
24
Pinnoitesuspensio valmistettiin dispergoimalla tuotetta Opadry® II puhdistettuun veteen. Tablettiytimet alistettiin kalvopinnoitustoimenpiteeseen, tavanomaista pinnoituslaitetta käyttäen.
5 Vertailuesimerkki 1 (01metec®-tuotteeseen pemstuva valmiste)
Tabletin koostumus:
Olmesartaanimedoksomiili 40,00 mg 10 Amlodipiinibesylaatti 13,89 mg
Matalasub stituutioastei nen hydroksipropyyliselluloosa 80,00 mg
Mikrokiteinen selluloosa 40,00 mg
Laktoosi-monohydraatti 232,51 mg 15 Hydroksipropyyliselluloosa 10,00 mg
Magnesiumstearaatti 3,60 mg
Opadry® OY S 38956_12,00 mg
Kokonaispaino 432,00 mg 20 Tabletit valmistettiin edellä luetellun koostumuksen mukaisesti käyttäen seuraavia vaiheita.
=* Jauheseos valmistettiin suuria leikkausvoimia tuottavassa märkärakeistuslaitteessa cij sekoittamalla vaikuttaviin ainesosiin (jauhettu olmesartaanimedoksomiili, amlodi- i o 25 piinibesylaatti) matalasubtituutioasteista hydroksipropyyliselluloosaa, mikroki- ^ teistä selluloosaa, laktoosi-monohydraattia ja hydroksipropyyliselluloosaa ja vai- g vattiin sitten yhdessä puhdistetun veden kanssa.
cn o Märät rakeet seulottiin käyttäen seulamyllyä, jossa oli 9,5 mm:n seula, ja kuivat- o o 30 tiin sitten leijukerroskuivurissa.
25
Kuivatut rakeet seulottiin, käyttäen seulamyllyä, jossa oli 1,9 mm:n seula.
Seulottuihin rakeisiin lisättiin magnesiumstearaattia ja seosta sekoitettiin sekoitus-rummussa lopullisen seoksen valmistamiseksi.
5 Tästä lopullisesta seoksesta puristettiin hieman kuperia tabletteja käyttäen pyörivää puristinta, koon ja muodon ollessa sopiva tabletin lujuutta ajatellen.
Pinnoitesuspensio valmistettiin dispergoimalla tuotetta Opadry® OY S 38956 10 (valkoinen) puhdistettuun veteen. Tablettiytimet alistettiin kalvopinnoitustoimen-piteeseen, tavanomaista pinnoitusta käyttäen.
Koe-esimerkki 1
Varastointi stabiiliuskoe 15
Esimerkin 1 mukaiset testattavat tabletit laitettiin HDPE-pulloihin, joissa oli kui-vausainetta, ja pullot suljettiin tiiviisti HDPE-kierrekorkilla. Pulloissa olevia tabletteja säilytettiin 40 °C:ssa 75-prosenttisessa suhteellisessa kosteudessa (nopeutetussa kokeessa) 3 kuukautta.
20
Tableteissa olevan olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin hajoamisesta peräisin olevat epäpuhtaudet määritettiin HPLC-tekniikalla (Agilent 1100-järjestelmä, Agilent Technologies Co., Ltd.). Tulokset olivat seuraavat: δ c\j i 9* 25 Taulukko 1 m £ 01metec®+Norvasc® Esimerkki 1 Vertailuesimerkki 1 ^ RNH-6270__0157__^38__0/16_ g Epäpuhtaus D 0,31 0,04 0,04 o Epäpuhtaudet yhteensä - 0,87 1,55 o ----
CVJ
26
Kuten taulukosta 1 ja kuviosta 1 voidaan nähdä, esimerkin 1 mukaisella valmisteella, esillä olevan keksinnön mukaisella valmisteella todettiin hyvä stabiilisuus verrattuna kaupallisesti saataviin olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin valmisteisiin Olmetec® jaNorvasc®, vastaavasti.
5
Taulukossa 1 ja kuviossa 1 esitettyjen tulosten perusteella voidaan nähdä myös korrelaaatio epäpuhtauksien muodostumisen ja sen välillä, onko pelkistäviä sokereita läsnä valmisteessa vai ei. Vertailuesimerkissä 1, jossa valmiste sisälsi laktoosia, epäpuhtauksien kokonaismäärä kolmen kuukauden kuluttua oli suhteelli-10 sen suuri. Sitä vastoin esimerkin 1 mukainen valmiste ei olennaisesti sisältänyt pelkistäviä sokereita valmisteessa, ja näin ollen epäpuhtauksien kokonaismäärä oli merkittävästi pienempi kuin vertailuesimerkissä 1.
Näin ollen taulukossa 1 ja kuviossa 1 esitetyt tulokset osoittavat, että olmesar-15 taanimedoksomiilia ja amlodipiinia sisältävien annostusmuotojen stabiilisuutta voidaan parantaa riippuen siitä, onko valmisteessa pelkistäviä sokereita vai ei.
Koe-esimerkki 2
Liukenemiskoe 20
Esimerkin 1 mukaisen tabletin liukenemiskokeessa käytettiin liukenemisen testaamiseksi EP/USP-testauslaitetta, joka oli varustettu diodiryhmän käsittävällä <t spektrofotometrillä, joka soveltui monen komponentin analyysiin (MCA).
o c\j i o 25 Avainparametrit ovat seuraavat:
LO
>- Väliaine: fosfaatilla puskuroitu liuos, pH 6,8 ± 0,5 (Jap. Pharm.) £ Tilavuus: 900 ± 9 ml
Lämpötila: 37,0 ± 0,5 °C
o § Haudetyyppi: USP-laite2 o ° 30 Sekoitin: 50 kierr/min ± 2 kierr/min.
27
Liuenneen olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinibesylaatin määrät määritettiin testattavan liuoksen suodatettujen osuuksien monen komponentin analyysilla (MCA) kulloinkin vertailuliuokseen verrattuna.
5 Taulukko 2
Esimerkki 1 - Vertailuesimerkki 1 - liukeneminen (%) liukeneminen (%)
Olmesartaanimedoksomiili 84,0 74,0
Amlodipiinibesylaatti 91,7 89,4
Kuten taulukosta 2 ja kuviosta 2 voidaan nähdä, esimerkin 1 mukaisella valmisteella todettiin hyvät liukenemisominaisuudet sekä olmesartaanimedoksomiilin 10 että amlodipiinibesylaatin tapauksessa vertailuesimerkin 1 mukaiseen valmisteeseen verrattuna.
Koe-esimerkki 3
Varastointi stabiiliuskoe 15
Esimerkin 2 mukaiset testattavat tabletit laitettiin HDPE-pulloihin, joissa oli kui-vausainetta, ja pullot suljettiin tiiviisti HDPE-kierrekorkilla. Pulloissa olevia tabletteja säilytettiin 40 °C:ssa 75-prosenttisessa suhteellisessa kosteudessa (nopeutetussa kokeessa) 3 kuukautta.
^ 20 δ ^ Tableteissa olevan olmesartaanimedoksomiilin, amlodipiinin ja hydroklooritiatsi- 9 din hajoamisesta peräisin olevat epäpuhtaudet määritettiin 3 kuukauden kuluttua
LO
HPLC-tekniikalla (Agilent 1100-järjestelmä, Agilent Technologies Co., Ltd.).
X
£ Tulokset olivat seuraavat: "fr 25 O) o o O) o o
CVJ
28
Taulukko 3
Olmetec® + Norvasc® Esimerkki 1 Esimerkki 2 RNH-6270__0157__0138__0,34
Epäpuhtaus D 0,31 0,04 <0,04
Epäpuhtaudet yhteensä 0,87 0,57
Kuten taulukosta 3 voidaan nähdä, esimerkin 2 mukaisella valmisteella, esillä 5 olevan keksinnön mukaisella, kolmen komponentin yhdistelmän sisältävällä valmisteella todettiin hyvä stabiilisuus verrattuna kaupallisesti saataviin olmesar-taanimedoksomiilin ja amlodipiinin valmisteisiin Olmetec® ja Norvasc®, vastaavasti, yhdisteen RNH-6270 ja D-epäpuhtauden tasojen ollessa merkittävästi alempi myös 3 kuukautta kestäneen nopeutetun testauksen jälkeen. Kolmen kom-10 ponentin yhdistelmän sisältävällä valmisteella todettiin erinomainen stabiilisuus; edellä olevasta vertailusta voidaan todellakin nähdä, että stabiilisuus oli jopa vähän parempi kuin koe-esimerkissä 1 testatun, esillä olevan keksinnön mukaisen kahden komponentin yhdistelmän sisältävän tuotteen tapauksessa.
15 Koe-esimerkki 4
Liukenemiskoe
Esimerkin 2 mukaisen tabletin liukenemiskokeessa käytettiin liukenemisen testaamiseksi EP/USP-testauslaitetta, joka oli varustettu diodiryhmän käsittävällä ^ 20 spektrofotometrillä, joka soveltui monen komponentin analyysiin (MCA).
δ
CvJ
9 Avainparametrit ovat seuraavat:
LO
Väliaine: fosfaatilla puskuroitu liuos, pH 6,8 ± 0,5 (Jap. Pharm.)
X
£ Tilavuus: 900 ± 9 ml
g 25 Lämpötila: 37,0 ± 0,5 °C
g Haudetyyppi: USP-laite2 o ^ Sekoitin: 50 kierr/min ± 2 kierr/min.
29
Liuenneen olmesartaanimedoksomiilin, amlodipiinibesylaatin ja hydroklooritiat-sidin määrät määritettiin testattavan liuoksen suodatettujen osuuksien monen komponentin analyysilla (MCA) kulloinkin vertailuliuokseen verrattuna. Edellä 5 koe-esimerkistä 2 saadut tulokset on otettu mukaan vertailua varten.
Taulukko 4
Vertailu Esimerkki 1 Esimerkki 2
Olmesartaanimedoksomiili 74,0 84,0 82,0
Amlodipiinibesylaatti 89,4 91,7 90,0
Hydroklooritiatsidi 99,0 10 Kuten taulukosta 4 voidaan nähdä, esimerkin 2 mukaisella valmisteella todettiin erinomaiset liukenemisominaisuudet olmesartaanimedoksomiilin, amlodipiinibesylaatin ja hydroklooritiatsidin tapauksessa.
Edellä esitettyjen kokeiden perusteella voidaan helposti todeta, että esillä olevan 15 keksinnön kohteena olevien, esimerkkien 1 ja 2 mukaisten tablettien sekä laatu että stabiilisuus ovat täysin tyydyttävät.
Teollinen käyttökelpoisuus 't cg 20 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan pysyvä kiinteä annostusmuoto, joka i 5 sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipiinia tai sen farmakologisesti hy- i väksyttävää suolaa, ja joka sisältää valinnaisesti hydroklooritiatsidia.
X
cc
CL
cn o o O) o o c\j
Claims (33)
1. Kiinteä annostusmuoto, joka sisältää olmesartaanimedoksomiilia ja amlodipii-nia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että mai- 5 nittu kiinteä annostusmuoto sisältää vähemmän kuin 2,0 % (paino/paino) pelkistäviä sokereita.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että 4-( 1 -hy droksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - [ [2'-( 1 H-tetratsol-5 - 10 yyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli]-lH-imidatsoli-5-karboksyylihapon (RNH-6270) pitoisuus on vähemmän kuin 2,5 % (paino/paino).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että 3-etyyli-5-metyyli-2-[(2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-6- 15 metyylipyridiini-3,5-dikarboksylaatin (epäpuhtaus D) pitoisuus on vähemmän kuin 0,4 % (paino/paino).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on vähemmän kuin 5,1 % (pai- 20 no/paino).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, =* että yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 2,5 % (paino/paino) ja kaikkien epä- cij puhtauksien kokonaispitoisuus on vähemmän kuin 5,1 % (paino/paino). i o 25 i LO >- 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen kiinteä annostusmuoto, g tunnettu siitä, että kiinteä annostusmuoto sisältää lisäksi hydroklooritiat- "t sidia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa. o o O) o o 30 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 7,3 % (paino/paino).
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että mainittu kiinteä annostusmuoto sisältää vähemmän 5 kuin 0,3 % (paino/paino) pelkistäviä sokereita.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että mainittu kiinteä annostusmuoto sisältää vähemmän kuin 0,05 % (paino/paino) pelkistäviä sokereita. 10
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,5 % (paino/paino).
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu sii-15 tä, että yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,4 % (paino/paino).
12. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,3 % (paino/paino).
13. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu sii tä, että D-epäpuhtauden pitoisuus on alle 0,05 % (paino/paino).
14. Patenttivaatimuksen 4 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu sii-tä, että kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 1,5 % (paino/paino). i o 25 LO ·- 15. Patenttivaatimuksen 5 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu sii- £ tä, että yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,5 % (paino/paino) ja kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 1,5 % (paino/paino). o o o o o c\j
16. Patenttivaatimuksen 5 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että yhdisteen RNH-6270 pitoisuus on alle 0,4 % (paino/paino) ja kaikkien epäpuhtauksien kokonaispitoisuus on alle 1,5 % (paino/paino).
17. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-16 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että mainitun epäpuhtauden tai mainittujen epäpuhtauksien pitoisuus on se pitoisuus, joka on mitattu sen jälkeen, kun mainittua kiinteätä an-nostusmuotoa on testattu nopeutetusti kolmen kuukauden ajan 40 °C:ssa ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa. 10
18. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-17 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että amlodipiini on besylaattisuolanaan.
19. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-18 mukainen kiinteä annostusmuoto, 15 tunnettu siitä, että kiinteä annostusmuoto sisältää lisäksi yhtä tai useampaa farmakologisesti hyväksyttävää lisäainetta.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että tämä yksi tai useampi farmakologisesti hyväksyttävä lisäaine on valittu 20 täyteaineiden, liukasteiden, sideaineiden, hajotusaineiden, emulgaattoreiden, sta-bilisaattoreiden, korjaavien aineiden ja laimentimien joukosta.
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu o n siitä, että täyteaine on silikalla käsitelty mikrokiteinen selluloosa ja/tai mannitoli. o 25 m >- 22. Patenttivaatimuksen 20 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu X £ siitä, että liukaste on magnesiumstearaatti. o o § 23. Patenttivaatimuksen 20 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu o ° 30 siitä, että hajotusaine on esiliisteröity tärkkelys ja/tai kroskarmelloosinatrium.
24. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-23 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että kiinteä annostusmuoto on tabletti.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu 5 siitä, että tabletti on valmistettu suoralla kokoonpuristuksella.
26. Patenttivaatimuksen 24 tai 25 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että tabletti on pinnoitettu vähintään yhdellä elastisella kalvolla.
27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että elastinen kalvo sisältää vähintään yhtä hydrofiilista polymeeriä.
28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että hydrofiilinen polymeeri on polyvinyylialkoholi ja/tai makrogol. 15
29. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-28 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että kiinteä annostusmuoto sisältää 20-40 mg olmesar-taanimedoksomiilia.
30. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-29 mukainen kiinteä annostusmuoto, tunnettu siitä, että kiinteä annostusmuoto sisältää 5-10 mg amlodipiinia tai amlodipiinin farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määränä, joka vastaa 5-10 mg amlodipiinia. δ C\l i 0 25 31. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-30 mukainen kiinteä annostusmuoto, 1 tunnettu siitä, että kiinteä annostusmuoto sisältää 12,5-25 mg hydrokloo- g ritiatsidia tai hydroklooritiatsidin farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määränä, ^ joka vastaa 12,5- 25 mg hydroklooritiatsidia. o o o o o CM
32. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-31 mukaisen kiinteän annostusmuodon käyttö valmistettaessa kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn tarkoitettua lääkettä.
33. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-31 mukainen kiinteä annostusmuoto käytettäväksi kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. 't δ c\j i δ i m X cc CL cn o o O) o o c\j
5 Patentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84509006P | 2006-09-15 | 2006-09-15 | |
| US84509006 | 2006-09-15 | ||
| PCT/GB2007/003933 WO2008032107A1 (en) | 2006-09-15 | 2007-10-12 | Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine |
| GB2007003933 | 2007-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20090094A FI20090094A (fi) | 2009-03-13 |
| FI124122B true FI124122B (fi) | 2014-03-31 |
Family
ID=38754721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20090094A FI124122B (fi) | 2006-09-15 | 2009-03-13 | Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin kiinteä annostusmuoto |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090175942A1 (fi) |
| JP (1) | JP5344620B2 (fi) |
| AT (1) | AT509493B1 (fi) |
| AU (1) | AU2007297333B2 (fi) |
| BR (1) | BRPI0716893A2 (fi) |
| CH (1) | CH703897B1 (fi) |
| DE (1) | DE212007000063U1 (fi) |
| DK (1) | DK200900369A (fi) |
| FI (1) | FI124122B (fi) |
| GB (1) | GB2454620B (fi) |
| HK (1) | HK1127282A1 (fi) |
| IL (1) | IL197518A0 (fi) |
| IS (1) | IS8808A (fi) |
| MY (1) | MY157716A (fi) |
| NZ (1) | NZ575422A (fi) |
| PT (1) | PT2008032107W (fi) |
| RU (1) | RU2423975C2 (fi) |
| SE (1) | SE0900332L (fi) |
| SK (1) | SK288460B6 (fi) |
| TR (1) | TR200901984T1 (fi) |
| TW (1) | TWI399223B (fi) |
| WO (1) | WO2008032107A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA200810616B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009113420A1 (ja) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 |
| TW201000097A (en) * | 2008-05-30 | 2010-01-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension |
| US20120115837A1 (en) * | 2009-04-30 | 2012-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid Preparation |
| PL2538924T3 (pl) * | 2010-02-24 | 2014-10-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Stałe formulacje farmaceutyczne ramiprylu i benzenosulfonianu amlodypiny oraz ich wytwarzanie |
| EP2425859A1 (en) * | 2010-08-08 | 2012-03-07 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Olmesartan formulations |
| CN102028663B (zh) * | 2010-12-14 | 2011-11-30 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种稳定的奥美沙坦酯固体制剂 |
| JP6018420B2 (ja) * | 2012-06-05 | 2016-11-02 | ニプロ株式会社 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物 |
| CN103565807B (zh) * | 2012-07-25 | 2015-11-04 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 |
| KR101778050B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2017-09-13 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 |
| JP5871984B2 (ja) * | 2013-04-15 | 2016-03-01 | 株式会社三和化学研究所 | オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物 |
| JPWO2014188729A1 (ja) * | 2013-05-24 | 2017-02-23 | 持田製薬株式会社 | 経口用組成物 |
| EP2883539A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-17 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of olmesartan and amlodipine |
| CN104739799B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-01-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种用于直接压片的苯磺酸氨氯地平组合物及其片剂制备方法 |
| KR102222917B1 (ko) * | 2014-06-25 | 2021-03-05 | 한림제약(주) | 암로디핀 및 올메사탄 메독소밀을 포함하는 약학 조성물 |
| CN104997778A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 |
| CN105902510A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-08-31 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方制剂的制备工艺 |
| MX2021010183A (es) * | 2019-02-26 | 2021-09-21 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica con forma de dosificacion unica para tratar o prevenir la hipertension y la hiperlipidemia. |
| CN115300476B (zh) * | 2022-09-01 | 2024-04-16 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3025292A (en) | 1962-03-13 | Reduction of i | ||
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5250521A (en) * | 1990-12-07 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists |
| US5260285A (en) * | 1990-12-07 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists |
| US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
| US5616599A (en) | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5238942A (en) * | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| US5492904A (en) * | 1991-05-15 | 1996-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers |
| JPH05967A (ja) * | 1991-06-19 | 1993-01-08 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 組織プラスミノーゲンアクチベーター含有製剤組成物 |
| US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5312820A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
| US5721263A (en) * | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| US6251436B1 (en) * | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US5952006A (en) * | 1995-09-29 | 1999-09-14 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Drug preparations for treating impotency |
| US5808084A (en) * | 1996-02-14 | 1998-09-15 | Pfizer, Inc. | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
| US6420412B2 (en) * | 1996-03-29 | 2002-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation |
| KR100540618B1 (ko) * | 1996-07-15 | 2006-01-12 | 상꾜 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| WO1999000383A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
| US6630498B2 (en) * | 1997-08-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation |
| US20010044584A1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-11-22 | Kensey Kenneth R. | In vivo delivery methods and compositions |
| US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| US20030022928A1 (en) * | 1998-03-11 | 2003-01-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compositions of eprosartan |
| US20020127254A1 (en) * | 1998-06-25 | 2002-09-12 | Lavipharm Laboratories Inc. | Devices for local and systemic delivery of active substance and methods of manufacturing thereof |
| US6204281B1 (en) * | 1998-07-10 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| DK1466889T3 (da) * | 1999-04-06 | 2008-09-08 | Sepracor Inc | O-Desmethylvenlafaxin-succinat |
| US6395728B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-05-28 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| EP1867342A1 (en) * | 1999-07-21 | 2007-12-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof |
| EE05670B1 (et) * | 1999-08-30 | 2013-08-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ramipriil kardiovaskulaarsete haigusjuhtude rahoidmiseks |
| US6521647B2 (en) * | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
| GB2361185A (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| CN100450483C (zh) * | 2000-04-11 | 2009-01-14 | 三共株式会社 | 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 |
| DE10018401A1 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| EP1314425A4 (en) * | 2000-08-30 | 2004-06-02 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE |
| WO2002043807A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Novartis Ag | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
| US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| EP1413315A4 (en) * | 2001-08-03 | 2006-08-16 | Takeda Pharmaceutical | DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE |
| US6680334B2 (en) * | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| CA2464561A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
| EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| AU2004208615C1 (en) * | 2003-01-31 | 2010-05-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| US20050187262A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-08-25 | Grogan Donna R. | Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use |
| EP1784398A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-05-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Purification of olmesartan medoxomil |
| JP2006176496A (ja) * | 2004-11-24 | 2006-07-06 | Freunt Ind Co Ltd | 固形剤およびその製造方法 |
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| CA2604190A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii receptor antagonists |
| JP5063370B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2012-10-31 | 第一三共株式会社 | 湿式造粒製薬の調製方法 |
| JP5148296B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2013-02-20 | 第一三共株式会社 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤含有医薬組成物 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| EP1928409B1 (en) * | 2005-09-12 | 2012-09-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide |
| CN101360725B (zh) * | 2005-11-18 | 2011-09-21 | 阿斯利康公司 | 固体制剂 |
| JP2007145646A (ja) * | 2005-11-28 | 2007-06-14 | Asahi Glass Co Ltd | プレス成型装置及びプレス成型装置の搬送品搬送方法 |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
-
2007
- 2007-09-14 TW TW096134347A patent/TWI399223B/zh active
- 2007-10-12 AT AT0939307A patent/AT509493B1/de active
- 2007-10-12 WO PCT/GB2007/003933 patent/WO2008032107A1/en active Application Filing
- 2007-10-12 SE SE0900332A patent/SE0900332L/sv unknown
- 2007-10-12 DE DE212007000063U patent/DE212007000063U1/de not_active Ceased
- 2007-10-12 JP JP2009527899A patent/JP5344620B2/ja active Active
- 2007-10-12 MY MYPI20091051A patent/MY157716A/en unknown
- 2007-10-12 AU AU2007297333A patent/AU2007297333B2/en active Active
- 2007-10-12 CH CH00742/08A patent/CH703897B1/de unknown
- 2007-10-12 PT PT2007003933A patent/PT2008032107W/pt unknown
- 2007-10-12 BR BRPI0716893-4A2A patent/BRPI0716893A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-12 TR TR2009/01984T patent/TR200901984T1/xx unknown
- 2007-10-12 SK SK5021-2009A patent/SK288460B6/sk unknown
- 2007-10-12 GB GB0903844A patent/GB2454620B/en active Active
- 2007-10-12 NZ NZ575422A patent/NZ575422A/en unknown
- 2007-10-12 RU RU2009114166/15A patent/RU2423975C2/ru active
-
2008
- 2008-12-15 ZA ZA200810616A patent/ZA200810616B/xx unknown
-
2009
- 2009-03-10 IL IL197518A patent/IL197518A0/en unknown
- 2009-03-11 US US12/401,748 patent/US20090175942A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-12 IS IS8808A patent/IS8808A/is unknown
- 2009-03-13 FI FI20090094A patent/FI124122B/fi active IP Right Grant
- 2009-03-16 DK DK200900369A patent/DK200900369A/en not_active Application Discontinuation
- 2009-06-03 HK HK09104986.9A patent/HK1127282A1/xx unknown
-
2015
- 2015-06-09 US US14/734,893 patent/US20160129008A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE0900332L (sv) | 2009-06-12 |
| GB2454620A (en) | 2009-05-13 |
| NZ575422A (en) | 2011-01-28 |
| AU2007297333B2 (en) | 2010-10-28 |
| MY157716A (en) | 2016-07-15 |
| ZA200810616B (en) | 2009-08-26 |
| FI20090094A (fi) | 2009-03-13 |
| TWI399223B (zh) | 2013-06-21 |
| SK50212009A3 (sk) | 2009-06-05 |
| WO2008032107A1 (en) | 2008-03-20 |
| HK1127282A1 (en) | 2009-09-25 |
| DE212007000063U1 (de) | 2009-05-14 |
| AT509493A5 (de) | 2011-09-15 |
| AU2007297333A1 (en) | 2008-03-20 |
| IS8808A (is) | 2009-03-12 |
| CH703897B1 (de) | 2012-04-13 |
| RU2009114166A (ru) | 2010-10-20 |
| US20090175942A1 (en) | 2009-07-09 |
| BRPI0716893A2 (pt) | 2014-05-06 |
| US20160129008A1 (en) | 2016-05-12 |
| GB2454620B (en) | 2011-08-17 |
| SK288460B6 (sk) | 2017-03-01 |
| AT509493B1 (de) | 2012-01-15 |
| IL197518A0 (en) | 2009-12-24 |
| RU2423975C2 (ru) | 2011-07-20 |
| PT2008032107W (pt) | 2013-07-09 |
| JP5344620B2 (ja) | 2013-11-20 |
| DK200900369A (en) | 2009-03-16 |
| TR200901984T1 (tr) | 2009-08-21 |
| JP2011500505A (ja) | 2011-01-06 |
| GB0903844D0 (en) | 2009-04-22 |
| TW200817052A (en) | 2008-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI124122B (fi) | Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin kiinteä annostusmuoto | |
| JP5554699B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 | |
| BRPI0713306A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo amlodipina e losartan | |
| JP6231959B2 (ja) | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤 | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| PT1806130E (pt) | Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan | |
| KR20090065510A (ko) | 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형 | |
| JP5241511B2 (ja) | 溶出性の改善された医薬組成物 | |
| EP2839829B1 (en) | Sustained release tablet containing levodropropizine and method for preparing same | |
| CN102836161A (zh) | 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂 | |
| EP3236950B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof and amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP3307249A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride and method for preparation thereof | |
| KR101806004B1 (ko) | 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US20120302555A1 (en) | Method of treatment using eprosartan | |
| GB2471970A (en) | Composition comprising olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| KR20170083484A (ko) | 용출률이 개선된 네비보롤을 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| P71A | Reinstatment acc. sect. 71a patents act |
Free format text: 71A ACCEPTED (PAT. LINE) |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 124122 Country of ref document: FI Kind code of ref document: B |