BRPI0713306A2 - composição farmacêutica compreendendo amlodipina e losartan - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO AMLODIPINA E LOSARTAN. A presente invenção está relacionada com uma composição farmacêutica compreendendo uma parte contendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e outra parte separada contendo Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que exibe efeitos terapêuticos e preventivos contra distúrbios cardiovasculares melhorados.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO AMLODIPINA E LOSARTAN"
ÁREA DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada com uma composição para prevenção ou tra- tamento de distúrbios cardiovasculares compreendendo amlodipina ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável e Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um método para preparação da mesma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A hipertensão pode ser classificada em hipertensão essencial ou secundária, e mais (aproximadamente 90 - 95%) da hipertensão pertence à classe de hipertensão essen- cial. Enquanto a hipertensão secundária e geralmente tratável através da correção das cau- sas conhecidas, a hipertensão essencial, a exata causa não tendo ainda sido elucidada, é geralmente tratada através de terapia de relaxamento, terapia com dieta e terapia com exer- cícios que são opcionalmente combinadas com medicação. As drogas anti-hipertensivas notáveis incluem diuréticos, agentes simpatolíticos e vasodilatadores. Os vasodilatadores são mais largamente prescritos como drogas anti-hipertensivas, e elas são divididas em vá- rios grupos de acordo com a sua ação farmacológica que inclui inibidores ACE (enzima con- versora de angiotensina), antagonistas do receptor da angiotensina Il e bloqueadores do canal de cálcio.
No tratamento da hipertensão, é mais importante manter a pressão sangüínea den- tro de uma faixa normal em uma base consistente do que simplesmente baixar o próprio nível da pressão sangüínea, para redução dos riscos de complicações, tais como doenças cardíaca coronárias e doenças cardiovasculares, por exemplo, insuficiência com ataque cardíaco e infarto do miocárdio. De acordo com isso, os agentes anti-hipertensivos deveriam ser efetivos para o tratamento a longo prazo da hipertensão. Além disso, a terapia avançada utilizando uma combinação de duas ou mais drogas possuindo ações farmacológicas dife- rentes torna isso possível para melhorar a prevenção ou os efeitos terapêuticos, enquanto reduz os efeitos colaterais que surgem da administração a longo prazo de uma droga única.
Portanto, os presentes inventores têm se esforçado para desenvolver uma compo- sição melhorada para prevenir ou tratar os distúrbios cardiovasculares que esteja livre dos problemas acima, e chegou-se a uma composição farmacêutica que compreende a amlodi- pina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o Iosartan ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável possuindo diferentes atividades farmacológicas.
RESUMO DA INVENÇÃO
De acordo com isso, é um objeto da presente invenção fornecer uma composição para prevenção e tratamento de distúrbios cardiovasculares, que compreende amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável possuindo diferentes atividades farmacológicas.
É um outro objeto da presente invenção fornecer um método para preparação da ci- tada composição.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição pa- ra prevenção e tratamento de distúrbios cardiovasculares compreendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS
Os objetos acima e outros objetos e aspectos da presente invenção irá se tornar aparente a partir da seguinte descrição da invenção, quando tomado em conjunto com os desenhos acompanhantes que respectivamente mostram:
Figura 1: um gráfico mostrando a taxa de dissolução de amlodipina, obtido no E- xemplo Teste 1;
Figura 2: um gráfico mostrando a taxa de dissolução de losartan, obtido no Exemplo Teste 2;
Figura 3: um gráfico mostrando a taxa de dissolução de amlodipina, obtido no E- xemplo Teste 3;
Figura 4: um gráfico mostrando a taxa de dissolução de amlodipina, obtido no E- xemplo Teste 4; e
Figura 5: um gráfico mostrando a taxa de dissolução de amlodipina, obtido no E- xemplo Teste 5.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Amlodipina é o nome genérico para dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoxi- metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-diidro-3,5-piridina, e a Publicação da Patente EP No. 89167 apresenta várias formas de sais farmaceuticamente aceitáveis de amlodipina. Os sais far- maceuticamente aceitáveis de amlodipina utilizados na presente invenção podem ser for- mados utilizando ácidos que formam sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, atóxicos, que incluem mas não estão limitados a sais de cloridrato, brometo, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, besilato e camsilato. Entre os sais de adição ácida, o besilato de amlodipina é correntemente comercializado como No- vasc (nome comercial), e a Patente Coreana No. 452491 apresentou o sal camsilato de a- mlodipina possuindo propriedades físicas melhoradas, isto é, solubilidade e estabilidade maior quando comparado com besilato de amlodipina. De acordo com isso, o sal de amlodi- pina farmaceuticamente aceitável de maior preferência que pode ser utilizado na presente invenção é o camsilato de amlodipina. A amlodipina é um bloqueador do canal de cálcio de longa atuação que é útil no tratamento de distúrbios cardiovasculares, tais como angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Contudo, tem sido relatado que terapia anti- hipertensiva prolongada com amlodipina geralmente provoca efeitos colaterais, tais como edema periférico limitante de dose, especialmente edema de tornozelo. Acredita-se que o edema de tornozelo induzido pela amlodipina, por exemplo, seja devido à dilatação prefe- rencial das arteríolas pré-capilares na perna e o efluxo resultante de fluido dentro do espaço intersticial. Uma dose diária proposta de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável é 0.5-20 mg, preferencialmente 1~10 mg, mais preferencialmente 5-10 mg.
Losartan é o nome genérico para dicarboxilato de 2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol- 5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol, que foi apresentado na Patente U.S. Nos. 5.608.075; 5.138.069; e 5.153.197. Losartan potássico está correntemente disponível como Cozaar (nome comercial). De acordo com isso, o sal de losartan farmaceuticamente aceitá- vel de preferência que pode ser utilizado na presente invenção é o losartan potássico. O losartan bloqueia a interação da angiotensina II e seu receptor, e é utilizado principalmente para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca, distúrbio circulatório periférico is- quêmico, isquemia do miocárdio (angina pectoris), neuropatia diabética e glaucoma, e tam- bém para a prevenção da progressão da insuficiência cardíaca do pós-infarto do miocárdio. Embora seja relatado que o losartan cause baixa incidência de tosse ou edema, ele as ve- zes induz efeitos colaterais, tais como tonteira ou hipotensão ortostática. Uma dose diária proposta de losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é 0.1-500 mg, preferenci- almente 1-200 mg, mais preferencialmente 25-200 mg.
A composição inventiva compreendendo amlodipina ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável e Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode alcançar efeitos preventivos ou terapêuticos melhorados para distúrbios cardiovasculares, tais como angina pectoris, hipertensão, vasoespasmo arterial, veia profunda, hipertrofia cardíaca, infarto cere- bral, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio, quando comparado com for- mulações únicas convencionais, enquanto minimiza efeitos adversos das duas drogas.
Contudo, a formulação combinada de amlodipina e losartan da presente invenção não pode ser preparada simplesmente pela mistura das duas drogas para os seguintes problemas.
O primeiro problema é a gelificação do losartan. Losartan dissolve rapidamente em água em um pH alto, por exemplo, pH 4.0 ou pH 6.8, mas é liberado muito lentamente em um medicamento aquoso em baixo pH (por exemplo, pH 2.0 ou pH 1.2) por causa da sua gelificação. De acordo com isso, espera-se que a taxa de dissolução e biodisponibilidade da formulação combinada compreendendo losartan sejam insatisfatórias porque a formulação é primeiro exposta ao fluido gástrico ácido possuindo baixo valor de pH quando administrado oralmente. Além disso, a amlodipina pode ser isolada dentro da formulação devido à gelifi- cação do losartan. Por exemplo, como pode ser visualizado na Fíg. 1, que são os resultados do Exemplo Teste 1, um comprimido preparado pela simples mistura das duas drogas deixa de estar de acordo com o critério de dissolução da amlodipina, isto é, 80% em 30 minutos. Portanto, uma formulação combinada aceitável deve estar livre do problema de gelificação do losartan mesmo sob uma condição de baixo pH.
O segundo problema é que a estabilidade da droga de uma simples formulação combinada misturando as duas drogas diminui rapidamente devido à influência adversa do losartan na estabilidade da droga da amlodipina.
De acordo com isso, a presente invenção também inclui dentro do seu escopo uma formulação combinada de amlodipina e Iosartan na qual o contato entre as duas drogas é minimizado separando-se fisicamente a amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável do Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, dessa forma melhorando as taxas de dissolução e estabilidades da amlodipina e do losartan.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, a formulação combinada de losartan-amlodipina pode ser preparada utilizando-se um granulado separado ou forma de amlodipina a fim de separar fisicamente a amlodipina do losartan na formulação. Que é, a formulação combinada inventiva pode ser preparada através de um método compreendendo as etapas de 1) granulação da amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para obter grânulos separados; e 2) mistura de parte do grânulo separado com uma mistura compreendendo losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As formulações com- binadas dos Exemplos 1 até 4 preparadas por esse método exibem uma taxa de dissolução intensificada da amlodipina enquanto mantém uma taxa de dissolução satisfatória do losar- tan (consultar Figs. 1 até 3), e também exibem alta estabilidade de droga da amlodipina (consultar a Tabela 1), conforme comparado com a formulação combinada do Exemplo Comparativo 1, que é um comprimido obtido utilizando uma mistura simples de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, a formulação combinada inventiva pode tomar a forma de um comprimido com dupla camada de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Conforme descrito no Exemplo 8, o comprimido com duas camadas pode ser preparado através da formulação de grânulos separados de amlodipina em uma máquina de pressão de comprimido com duas camadas, misturando o comprimido com uma mistura compreen- dendo losartan, e formulando a mistura resultante em um comprimido com duas camadas. O comprimido com duas camadas, dessa forma obtido também exibe uma taxa de dissolução melhorada de forma similar a que é observada para a formulação do Exemplo 1, conforme mostrado na Fig. 4.
De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, a formulação combi- nada inventiva ou comprimido com dupla camada preparado pela utilização de grânulos de amlodipina pode também compreender uma camada de revestimento entre os componentes amlodipina e losartan, que pode ser preparada através de um método compreendendo as etapas de espalhamento de um material de revestimento em grânulos separados de amlodi- pina, secagem dos grânulos revestidos, e mistura do grânulo revestido com losartan.
De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, a formulação combi- nada inventiva na qual a amlodipina e losartan são separados um do outro, pode tomar a forma de um comprimido de losartan revestido com amlodipina. Tal comprimido pode ser preparado através de um método compreendendo as etapas de dissolução ou dispersão da amlodipina em uma solução de revestimento, e revestindo um comprimido de losartan com o dispersante resultante. Esse comprimido pode compreender também uma camada de sepa- ração entre o comprimido de losartan e a camada de revestimento de amlodipina. A solução de revestimento utilizada no procedimento de dispersão da amlodipina pode ser uma solu- ção de um dos materiais conhecidos de revestimento, que pode incluir, mas não estar limi- tado a metil celulose (MC), etil celulose (EC), hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e polivinilpirrolidona (PVP).
De acordo com isso, em mais uma modalidade, a presente invenção também inclui dentro do seu escopo uma composição para prevenção ou tratamento de distúrbios cardio- vasculares compreendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do losar- tan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a parte compreendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável estando separada da parte contendo losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção também inclui dentro do seu es- copo uma composição para prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovasculares com- preendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a composição sendo preparada pela granulação separada- mente da amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para obter uma parte de grânulo de amlodipina, e misturando a parte de grânulo de amlodipina com uma mistura compreendendo losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A composição da pre- sente invenção pode compreender também uma camada de revestimento revestido sobre a parte de grânulo de amlodipina.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção também inclui dentro do seu escopo uma composição para prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovasculares com- preendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a composição sendo preparada na forma de um comprimido de duas camadas na qual a amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losar- tan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável formam camadas distintas separadas. Além disso, o comprimido de duas camadas inventivo pode compreender também uma camar· de revestimento formada na camada de amlodipina. Em ainda outra modalidade, a presente invenção também inclui dentro do seu es- copo uma composição para prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovasculares com- preendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que está na forma de um comprimido de losartan ou o seu sal farmaceuticamente aceitável revestido com amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, a composição da presente invenção pode compreender também uma camada de separação disposta entre o comprimido de losartan e o revestimento de amlodi- pina.
Na composição inventiva para prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovascu- lares, os grânulos de amlodipina e a mistura compreendendo losartan pode compreender respectivamente carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, fosfato de cálcio, glicina, amido, desintegrantes (por exemplo, glicolato ami- do de sódio, croscarmelose sódica e compósito de silicato) e ligantes de granulação (por exemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e goma acácia). Além disso, a composição inventiva pode compreender também lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de gliceri- la e talco.
Em uma modalidade de preferência da presente invenção, a parte do grânulo de amlodipina pode compreender amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e ex- cipientes em quantidades correspondentes a uma proporção de peso na faixa de 1:10 até 1:60. Quando a proporção de peso é menor do que 1:10, a taxa de dissolução da composi- ção se torna fraca (consultar Exemplo 5-7 e Fig. 4), e quando mais do que 1:60, a composi- ção se torna muito volumosa para ser de fácil administração.
Além disso, na composição da presente invenção, amlodipina ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser utili- zado em quantidades correspondentes a uma proporção de peso na faixa de 1:2,5 para 1:20, preferencialmente 1:5 até 1:10.
A composição da presente invenção pode ser administrada na forma de um com- primido, uma cápsula ou multi-partículas através de várias vias de administração oral inclu- indo cavidade oral, boca e hipoglosse. Contudo, deve ser compreendido que a via de admi- nistração da composição inventiva deveria ser determinada pelo médico com tal responsabi- lidade com base nos sintomas e exigências do paciente.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método pa- ra preparação da composição farmacêutica inventiva compreendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende as etapas de: a) granulação úmida e secagem de mistura de amlodipina ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para obter uma parte de grânulo de amlodipina; e
b) mistura da parte de grânulo de amlodipina obtida na etapa a) com uma mistura da parte compreendendo Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes Exemplos possuem a finalidade de também ilustrar a presente inven- ção sem limitação do seu escopo.
Exemplo 1: Preparação do comprimido combinado I
- Parte de grânulo de amlodipina -
camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina)
celulose microcristalina 70.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 60.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
povidona 3.0 mg
água purificada 70.0 mg
- Parte de mistura de Iosartan -
losartan potássico 50.0 mg
celulose microcristalina 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Os componentes da parte de grânulo de amoldipina foram submetidos à granulação úmida, utilizando 70.0 mg/comprimido de água purificada, passaram através de uma malha de 20 mesh, e foram submetidos à secagem para obter a parte de grânulo possuindo as quantidades especificadas do componente. A parte de grânulo de amoldipina seca foi mistu- rada com os componentes da mistura de Iosartan de acordo com as quantidades correspon- dentes, e a mistura resultante foi formulada em um comprimido combinado possuindo 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan.
Exemplo 2: Preparação do comprimido combinado II
- Parte de grânulo de amlodipina -
camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina)
manitol 70.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 60.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
povidona 3.0 mg
água purificada 70.0 mg
- Parte de mistura de losartan - losartan potássico 50.0 mg
manitol 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Um comprimido combinado contendo 5 mg de amoldipina e 50 mg de Iosartan foi preparado pela repetição do procedimento do Exemplo 1, exceto pelo uso de manitol ao invés de celulose microscristalina.
Exemplo 3: Preparação do comprimido combinado Ill
- Parte de grânulo de amlodipina -
camsilato de amlodipina 15.68 mg
celulose microcristalina 140.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 120.0 mg
glicolato amido de sódio 24.0 mg
povidona 6.0 mg
água purificada 140.0 mg
- Parte de mistura de losartan - losartan potássico 50.0 mg
celulose microcristalina 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Um comprimido combinado contendo 10 mg de amoldipina e 50 mg de losartan foi preparado pela repetição do procedimento do Exemplo 1, exceto pelo uso dos componentes descritos na parte de grânulo de amlodipina duas vezes as quantidades correspondentes, respectivamente.
Exemplo 4: Preparação do comprimido combinado IV
- Parte de grânulo de amlodipina - camsilato de amlodipina 15.68 mg celulose microcristalina 140.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 120.0 mg
glicolato amido de sódio 24.0 mg
povidona 6.0 mg
água purificada 140.0 mg
- Parte de mistura de losartan - losartan potássico 100.0 mg
celulose microcristalina 160.0 mg
glicolato amido de sódio 24.0 mg
estearato de magnésio 4.0 mg Um comprimido combinado contendo 10 mg de amoldipina e 100 mg de Iosartan foi preparado pela repetição do procedimento do Exemplo 3, exceto pelo uso dos componentes descritos na parte da mistura de Iosartan duas vezes as quantidades correspondentes, res- pectivamente.
Exemplo 5: Preparação do comprimido combinado V
- Parte de grânulo de amlodipina -
camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina)
celulose microcristalina 35.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 30.0 mg
glicolato amido de sódio 6.0 mg
povidona 1.5 mg
água purificada 35.0 mg
- Parte de mistura de Iosartan - losartan potássico 50.0 mg
celulose microcristalina 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Um comprimido combinado foi preparado pela repetição do procedimento do E- xemplo 1, exceto pelo uso do restante dos excipientes em uma quantidade de 10 partes por peso com base em 1 parte por peso de camsilato de almodipina no procedimento de prepa- ração da parte de grânulo de amlodipina.
Exemplo 6: Preparação do comprimido combinado Vl
- Parte de grânulo de amlodipina -
camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina)
celulose microcristalina 231.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 198.0 mg
glicolato amido de sódio 40.0 mg
povidona 10.0 mg
água purificada 462.0 mg
- Parte de mistura de Iosartan -
losartan potássico 50.0 mg
celulose microcristalina 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Um comprimido combinado foi preparado pela repetição do procedimento do E- xemplo 1, exceto pelo uso do restante dos excipientes em uma quantidade de 60 partes por peso com base em 1 parte por peso de camsilato de almodipina no procedimento de prepa- ração da parte de grânulo de amlodipina.
Exemplo 7: Preparação do comprimido combinado VII
- Parte de grânulo de amlodipina -
camsilato de amlodipina 15.68 mg (10 mg de amlodipina)
celulose microcristalina 462.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 396.0 mg
glicolato amido de sódio 80.0 mg
povidona 20.0 mg
água purificada 924.0 mg
- Parte de mistura de Iosartan -
losartan potássico 50.0 mg
celulose microcristalina 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Um comprimido combinado foi preparado pela repetição do procedimento do E- xemplo 3, exceto pelo uso do restante dos excipientes em uma quantidade de 60 partes por peso com base em 1 parte por peso de camsilato de amlodipina no procedimento de fabri- cação da parte de grânulo de amlodipina.
Exemplo 8: Preparação de comprimido com duas camadas
- Parte do comprimido de amlodipina -
camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina)
celulose microcristalina 70.0 mg
fosfato diidrogênio de cálcio 60.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
povidona 3.0 mg
água purificada 70.0 mg
- Parte de mistura de Iosartan -
losartan potássico 50.0 mg
celulose microcristalina 80.0 mg
glicolato amido de sódio 12.0 mg
estearato de magnésio 2.0 mg
Os componentes descritos na parte de comprimido de amoldipina foram submetidos à granulação úmida, utilizando 70.0 mg/comprimido de água purificada, passaram através de uma malha de 20 mesh, e foram submetidos à secagem, de acordo com as quantidades correspondentes. A parte de grânulo de amoldipina seca foi formulada na forma de um com- primido pela utilização de uma máquina de pressão de comprimido com duas camadas (MRC-45, Sejong Pharmatech), os componentes descritos na parte de mistura de Iosartan foram adicionados a isso, de acordo com as quantidades correspondentes, e a mistura re- sultante foi formulada em um comprimido com duas camadas contendo 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan.
Exemplo Comparativo 1: Preparação de comprimido com compressão direta de a- mlodipina e losartan não separados
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Todos os componentes descritos no Exemplo 1 foram misturados juntos, de acordo com as quantidades correspondentes, e a mistura foi formulada na forma de um comprimido com compressão direta contendo 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan. Exemplo Teste 1: Teste de dissolução de amlodipina
O comprimido combinado preparado no Exemplo 1 e o comprimido de uma mistura não separada preparado no Exemplo Comparativo 1 foram cada um submetido a um teste de dissolução da droga sob as seguintes condições:
- Condições de teste -
Efluente: 500 ml de HCI 0.01 N (pH 2.0)
Sistema de teste de dissolução: método de pá USP, 75 rpm
Temperatura: 37°C
- Condições analíticas -
Coluna: coluna de aço inoxidável (diâmetro interno: 4.6 mm, comprimento: 25 cm) preenchida com sílica gel octadecilsilanizada por cromatografia líquida 5 μ
Fase móvel: uma mistura de metanol e fosfato diidrogênio potássio 0.03 M (600:400, v/v)
Detector: espectrofotômetro de ultravioleta (237 nm) Taxa de fluxo: 1.5 ml/min Volume de injeção: 20 μ\
- Critério de taxa de dissolução - mais do que 80% em 30 minutos
- Resultados -
Conforme mostrado na Fig. 1, o comprimido combinado de amlodipina-losartan preparado no Exemplo 1 exibiu uma taxa de dissolução de amlodipina duas vezes maior conforme comparado com aquela do comprimido com compressão direta de uma mistura não separada preparado no Exemplo Comparativo 1. Além disso, a taxa de dissolução do comprimido preparado no Exemplo Comparativo 1 não estava de acordo com o critério ne- cessário, enquanto que o comprimido do Exemplo 1 estava de acordo com o critério.
Exemplo Teste 2: Teste de dissolução de losartan
O comprimido combinado preparado no Exemplo 1 e o comprimido de uma mistura não separado preparada no Exemplo Comparativo 1 foram cada um submetido a um teste de dissolução da droga sob as seguintes condições:
- Condições de teste -
Efluente: água purificada
Sistema de teste de dissolução: método de pá USP1 50 rpm
Temperatura: 37°C
- Condições analíticas -
Coluna: coluna de aço inoxidável (diâmetro interno: 4.6 mm, comprimento: 25 cm) preenchida com sílica gel octadecilsilanizada por cromatografia líquida 5 μ
Fase móvel:
fase móvel A - tampão de fosfato:acetonitrila (850:150, v/v)
fase móvel B - acetonitrila
sistema de gradiente de concentração
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Detector: espectrofotômetro de ultravioleta (250 nm)
Taxa de fluxo: 1.5 ml/min
Volume de injeção: 10 μ\
- Critério de taxa de dissolução - mais do que 85% em 45 minutos
- Resultados -
Conforme mostrado na Fig. 2, o comprimido combinado de amlodipina-losartan preparado no Exemplo 1 e o comprimido de uma mistura não separada preparado no E- xemplo Comparativo 1 não apresentou nenhuma diferença significativa nas taxas de disso- lução de losartan, e todos os dois comprimidos estavam de acordo com o critério. Isso suge- re que a granulação separada de amlodipina não afeta a taxa de dissolução de losartan.
Exemplo Teste 3: Teste de dissolução de amlodipina para as formulações dos Exemplos 1 a 4 Os comprimidos combinados dos Exemplos 1 a 4, que foram preparados através da utilização de um grânulo separado, respectivamente, eram cada um submetido ao teste de dissolução sob as mesmas condições de teste e condições analíticas do Exemplo Teste 1.
-Resultados-
Conforme pode ser visualizado na Fig. 3, os comprimidos combinados preparados nos Exemplos exibiram taxas de dissolução similares independente da diferença de teor ou tipo de componentes.
Exemplo Teste 4: Teste de dissolução de amlodipina para as formulações dos E- xemplos 1, 5 e 6
Os comprimidos combinados preparados nos Exemplos 1, 5 e 6 foram cada um submetidos ao teste de dissolução da droga sob as mesmas condições de teste e condições analíticas do Exemplo Teste 1.
-Resultados-
Conforme verificado na Fig. 4, os comprimidos obtidos no Exemplo 6, que foram preparados pela utilização do restante dos excipientes em uma quantidade de 60 partes por peso com base em 1 parte por peso de camsilato de amlodipina, exibiu uma taxa de disso- lução da amlodipina similar à da formulação obtida no Exemplo 1, enquanto o comprimido do Exemplo 5, que foi preparado pela utilização do restante dos excipientes em uma quanti- dade de 10 partes por peso com base em 1 parte por peso de camsilato de amlodipina, a- presentou uma taxa de dissolução levemente menor do que a da formulação do Exemplo 1. A taxa de dissolução em 30 minutos da formulação obtida no Exemplo 5 é de 80%, que es- tava de acordo com o critério, e desta maneira, pode ser esperado que a taxa de dissolução da formulação inventiva poderia ser insatisfatória quando a quantidade do restante dos exci- pientes é menor do que 10 partes por peso.
Exemplo Teste 5: Teste de dissolução de amlodipina para as formulações dos E- xemplos 1 e 8
Os comprimidos combinados obtidos no Exemplo 1 e o comprimido com duas ca- madas obtido no Exemplo 8 foram cada um submetidos ao teste de dissolução da droga sob as mesmas condições de teste e condições analíticas do Exemplo Teste 1.
-Resultados -
Conforme verificado na Fig. 5, os comprimidos combinados obtidos no Exemplo 1 e os comprimidos com 2 camadas obtidos no Exemplo 8 exibiram taxas de dissolução simila- res independente da diferença nas formas da formulação. Desta maneira, isso sugere que a formulação inventiva preparada pela utilização de um grânulo separado de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável poderia exibir uma taxa de dissolução satisfatória independente da forma de formulação.
Exemplo Teste 6: Teste de estabilidade da amlodipina O teste de estabilidade foi realizado para o comprimido combinado obtido no E- xemplo 1, que foi preparado pela utilização de um grânulo separado, e o comprimido de uma mistura não separada obtido no Exemplo Comparativo 1 sob as seguintes condições.
Condições de incubação: frasco de HDPE com umidade relativa de 40°C/75% Tempo de incubação: 0, 1, 2, 4 e 6 meses
Objeto do teste: amlodipina
Condições analíticas: as condições analíticas do Exemplo 1 Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Conforme verificado na Tabela 1, o comprimido combinado obtido no Exemplo 1, que foi preparado pela utilização de um grânulo separado, exibiu uma alta estabilidade da droga conforme comparado com o comprimido de uma mistura não separada obtido no E- xemplo Comparativo 1.
Conforme descrito acima, a composição inventiva compreendendo amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan e um seu sal farmaceuticamente aceitá- vel pode alcançar efeitos terapêuticos melhorados para distúrbios cardiovasculares. Além disso, a composição inventiva preparada pela utilização de um grânulo separado de amlodi- pina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável fornece taxa de dissolução e estabilidade relativa à composição de uma mistura não separada de amlodipina e Iosartan quando admi- nistrado.
Enquanto a invenção tem sido descrita com relação às modalidades específicas a- cima, deve ser reconhecido que várias modificações e mudanças podem ser feitas à inven- ção por um versado na técnica que pode estar de acordo com o escopo da invenção con- forme definido nas reivindicações, em anexo.
Claims (13)
1. Composição para prevenção e tratamento de distúrbios cardiovasculares, CARACTERIZADA pelo fato de compreender amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato da amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e losartan ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável estarem fisicamente separados um do outro.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, que é preparada por um método, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as etapas de granulação da amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para obter uma parte de grânulo de amlodipina, e mis- tura da parte do grânulo de amlodipina com uma parte da mistura compreendendo Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de também compreender uma camada de revestimento na parte do grânulo de amlodipina.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de estar na forma de um comprimido com duas camadas na qual a amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável res- pectivamente formarem camadas separadas.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de parte do grânulo de amlodipina e parte da mistura compreender também excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de parte do grânulo de amlodipina compreender amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis em quantidades correspondentes a uma proporção de peso na faixa de 1:10 a 1:60.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de ser preparada por um método compreendendo a etapa de revestimento de um comprimido de losartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma camada de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de também compreender uma camada de separação disposta entre o comprimido de Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e a camada de revestimento de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do sal farmaceuticamente aceitável de amlodipina ser o camsilato de amlodipina.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do sal farmaceuticamente aceitável de Iosartan ser o Iosartan potássico.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato dos distúrbios cardiovasculares serem selecionados do grupo que consiste de angina pecto- ris, hipertensão, vasoespasmo arterial, veia profunda, hipertrofia cardíaca, infarto cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio.
13. Método para preparação da composição de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as etapas de: a) granulação úmida e secagem de mistura de amlodipina ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para obter uma parte de grânulo de amlodipina; e b) mistura da parte de grânulo de amlodipina obtida na etapa a) com uma mistura da parte compreendendo Iosartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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