FI113778B

FI113778B - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 17beta-substituerade 4-aza-5alfa-androstan-3-onderivat

Info

Publication number: FI113778B
Application number: FI941424A
Authority: FI
Inventors: Salle Enrico Di; Achille Panzeri; Marcella Nesi
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 2004-06-15
Also published as: EP0607400A1; DK0607400T3; NO305401B1; PL178591B1; IL106520A0; US5407939A; AU660562B2; FI941424A; UA41291C2; MX9304579A; DE69315050D1; JPH06511497A; HUT67043A; CZ286240B6; NZ254787A; JP3325025B2; RU2125061C1; NO941080L; TW286319B; FI941424A0

Claims

1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt använd-bara 17p~substituerade 4-aza-5a-androstan-3-onderivat med formeln I H. R~ A . 10 |1 12 ;.| (Y) CO—N—C—C—R5 3 4 <*> 15

0. H R väri 20 symbolerna .... betecknar oberoende av varandra en enkel bindning eller en dubbelbindning; B är en bindning; * « R är en väteatom eller en C1-C4-alkylgrupp; Rx är en väteatom; *:·*: 25 R2 är ·;· a) en väteatom, en fluoratom, en C1-C6-alkylgrupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer, en C5-C7-cykloalkylgrupp . eller en C6-C9-cykloalkylalkylgrupp; eller • · 30 b) en aryl- eller C7-C10-arylalkylgrupp, vilken är • · • * *;· antingen osubstituerad eller ringsubstituerad med • » en eller flera substituenter, vilka är halogen, Cx-C4-alkyl, C1-C4-alkoxi, hydroxi eller trif luormetyl, * · · • · · • » 113778 56 R3 är a) en väteatom, en fluoratom eller en C1-C4-alkyl-grupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer; eller 5 b) en aryl- eller en C7-C10-arylalkylgrupp, vilken är antingen osubstituerad eller ringsubstituerad med en eller flera substituenter, vilka är halogen, Ci-C^-alkyl, Ci-Q-alkoxi, hydroxi eller trifluorme-tyl ;

10 R4 är en väteatom eller en fluoratom eller den saknas, när Y är en dubbelbindning; Rs är en väteatom, en fluoratom eller en C1-C6-alkyl-grupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer, och

15 R6 när Y är en enkel binding, är A väte, fluor eller en -C-R7- Ra 2. grupp, väri var och en av resterna R6, R7 och R8 är obe-, roende av varandra väte, fluor eller en Ci-Cg-alkylgrupp,

4. I vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller * « flera fluoratomer, eller 25 när Y är en dubbelbindning, är A en =C - grupp, väri bäda resterna R6 och R7 är oberoende av varandra väte, fluor eller en C^-Cg-alkylgrupp, vilken är osubsti- tuerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer, i·**. 30 "1 under den förutsättningen att ätminstone en av grupperna R2, R3, R4, R5 eller A innehäller ätminstone en fluoratom, • · 1 ·,,,· kännetecknat därav, att • A) en förening med formeln II • 1 · I 1 » • 1 » 57 1 13 7 7 8 ο·»,-2 CH B r II I (II)

5 CH I J_I o^XJ 10 vari symbolen ...., R och B betecknar detsamma som ovan och Z är karboxifunktionens aktiveringsgrupp, omsättes med en förening med formeln III eller med dess salt Ri R2 A

15. I II (Y) HN-C-C - R5 (III) I I R3 r4 20 vari symbolen ...., R3, R2; R3, R4, Rs och A betecknar detsamma som ovan, varvid man erhäller en förening med a formeln I, vari symbolen ...., R, Rlf R2, R3, R4, Rs, B och : ·..* A betecknar detsamma som ovan, eller ί « « · *

25 B) en förening med formeln IV Fife g co-rv-c—c-ih |,5 B R CH 3

3 J o 30 w) I ::: n 35 * a · • · *·..* vari symbolen ...., R, Rx, R2, R3 och B betecknar detsamma som ovan och Rs är en C1-C6-alkylgrupp, vilken är osubsti- 113778 58 tuerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer, omsättes med en förening med formeln V eller VI Rg 0 Rg 5 / ( + ) P - CH (V) (Ph3) P - CH W('> (VI) Rg ^ R7 R7 10 vari Rs och R7 betecknar detsamma som ovan, bäda resterna R9 är obereonde av varandra metoxi, etoxi eller fenyl och W är en halogenatom, varvid man erhaller en förening med formeln I, vari symbolen ...., R, R:, R2, R3 och B betecknar detsamma som ovan, R5 är en C^-Q-alkylgrupp, som 15 är osubstituerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer, Y är en dubbelbindning, R4 saknas och ^Rs A är en =C -grupp, vari Rs och R7 betecknar detsamma 20 som ovan eller C) en förening med formeln VII « « I t * * * * * • ·

25 R . ί Π ....: 25 R, r2o_c-n n • · I I | CO _N_ C- C—R ..:·* i i i 5

0 R3 R4 V · CH? I ·* α jV; 30 (VII) yx) 1 J r. » * * 35 vari symbolen . . . ., R, Rx, R2, R3, R4 och B betecknar * ♦ · ’ detsamma som ovan och R4 är väte, reduceras, varvid man 113778 59 erhäller en förening med formeln I, väri symbolen . . . , , R, Rt, R2, R3, Rs och B betecknar detsamma som ovan, R4 och A är bäda väte och Y är en enkel bindning och/eller

5 D) en förening med formeln I, väri symbolen . . . . , R, Rx, R2/ R3 och B betecknar detsamma ovan, R4 saknas, R5 är väte eller en C1-C6-alkylgrupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer,

10 Y är en dubbelbindning och A är en grupp =C , väri R6 och R7 betecknar detsamma ovan, hydreras, varvid man erhäller en förening med formeln I, väri X och Y är enkla bindningar, R, Rlr R2, R3 och B betecknar detsamma 15 som ovan, R4 är väte, R5 är väte eller en Cj^-Cg-alkylgrupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller flera fluoratomer och R6

20 A är en grupp - C -R7, väri R8 är en väteatom och R6 och R7 r8 » * I # ,; betecknar detsamma som ovan, och/eller • · » * · "**, 25 E) frän en förening med formeln I, väri symbolen R, * t * · · Rj, R2, R3, R4, Rs, B och A betecknar detsamma som ovan och * * i ··>· X är en enkel bindning, avlägsnas väte, varvid man er- i i « V · häller en förening med formeln I, väri Y, R, R7, R2, R3, R4, Rs, B och A betecknar detsamma som ovan och X är en • i · j ·: 30 dubbelbindning, och, om sä önskas, separeras en blandning av isomerer med formeln I i enskilda isomerer. Ml # » » * * »

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer en förening, väri : 35 symbolen . . . . betecknar en enkel bindning eller en dub- belbindning; » · » B är en bindning; 60 113778 R är väte eller metyl; Rx är väte; R2 är väte, metyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, trifluormetyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 5 4,4,4-trifluorbutyl, 2-trifluormetylprop-l-yl, 1- trifluormetylet-l-yl, fluormetyl, bensyl eller fenyl; R3 är väte eller metyl; R4 är väte;

10 R5 är metyl, trifluormetyl eller n-butyl; Y är en enkel bindning och A är en grupp -C-R7, väri R6 är väte eller fluor och 15 | r8 R7 och R8 är bäda väte eller en fluoratom; under den förutsättningen, att ätminstone en av grupperna R2, R5 eller A innehäller ätminstone en fluoratom. 20

3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer en förening, väri symbolen .... betecknar en enkel binding eller en dub- » » belbindning; ί ! * * »

25 B är en bindning; 1 ► ί * R är väte eller metyl; >d Rx är väte; i i > V · R2 är väte, metyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, trifluormetyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 30 4,4,4-trif luorbutyl, 2-trifluormetylprop-l-yl, 1- trif luormetylet-1 -yl, f luormetyl, bensyl eller » i f enyl; i > · R3 är väte; » · ’*;·* R4 saknas; : 35 Rs är metyl, trif luormetyl eller n-butyl; Y är en dubbelbindning och • » · 113778 61 /R? A är en grupp =C , väri R7 och R8 är bada väte-atomer eller fluoratomer; 5 under förutsättningen, att ätminstone en av grupperna R2, Rs eller A innehaller ätminstone en fluoratom.

4. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer en förening, väri 10 symbolen .... betecknar en enkel bindning eller en dub-belbindning; R är väte eller metyl; Rx är väte; R2 är väte, metyl, isopropyl, fluormetyl, trifluor- 15 metyl, bensyl eller fenyl; R3 är väte, metyl, fluormetyl, trifluormetyl, bensyl eller fenyl; R4 är väte eller fluor; Rs är väte, fluor eller trifluormetyl;

20 B är en bindning; Y är en enkel bindning och « :* A är väte eller fluor; under förutsättning, att ätminstone en av grupperna • t f. R2, R3, R4, Rs eller A innehäller ätminstone en fluoratom. "25 • «

5. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, ,! att man framställer en förening, som är * N-(4,4,4-trifluor-3-metylbut-2-yl) -4-metyl-3-oxo-4-aza- 5 a - andr o s t an -17 β - ka r boxami d ;

30 N- (1,1, l-trifluor-3-metylbut-2-yl) -4-metyl-3-oxo-4-aza- 5a-androstan-17p-karboxamid; N- (4,4,4-trifluor-3-metylbut-2-yl) -3-oxo-4-aza-5a-andros-.···. tan-17p-karboxamid; N-(1,1,l-trifluor-3-metylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-andros- »tt *’<**·’ 3 5 tan-17P~karboxamid; : N-(5-metyl-2-difluormetylhex-3-yl)-4-metyl-3-oxo-4-aza- 5a-androstan-17β-karboxamid; 113778 62 N- (3-difluormetylhept-2-yl) -4-metyl-3-oxo-4-aza-5a-an-drostan-17 β-karboxamid; N-(5-metyl-2-difluormetylhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-andros-t an-17 β-ka rboxami d;

5 N-(3-difluormetylhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-metylenbut-2-yl)-4-metyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid; N-(1,1,l-trifluor-3-metylenbut-2-yl)-4-metyl-3-oxo-4-aza-10 5α-androstan-17β-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-metylenbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-an-drostan-17β-karboxamid; N-(1,1,l-trifluor-3-metylenbut-2-yl)- 3-oxo-4-aza-5a-androstan- 17β-karboxamid;

15 N-(5-metyl-2-difluormetylenhex-3-yl)-4-metyl-3-oxo-4-aza-5 a-androstan-17 β-karboxamid; N-(3-difluormetylenhept-2-yl)-4-metyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid; N-(5-metyl-2-difluormetylenhex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-an-20 drostan-17β-karboxamid; N-(3-difluormetylenhept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid; N-(2,2,2-trifluoretyl)-3-oxo-4-3Ζ3-5α-3ηάηοΞθ-1-θη-17β-<' ·ί karboxamid; i* 25 N,N-di-(2,2,2-trifluoretyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-*;··· 17 β-karboxamid; n. N-(1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)- 3-oxo-4-aza-5a-an- MM . *; ·, drost-1-βη-17β-karboxamid; • » · N,N-di-(1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)- 3-oxo-4-aza-5a- .. . 30 androst-l-en-17β-karboxamid; • # * N-metyl-N- (2,2,2-trif luoretyl) -3-oxo-4-aza-5a-androst-1- • · '···' en-17 β-karboxamid; :V: N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluoretyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst- 1-en-17β-karboxamid;

35 N-(l-fluor-2-metylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en- *·; 17β-karboxamid; • · 63 113778 N-(1,3-difluor-2-metylprop-2-yl) - 3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-l ?P -karboxamid; N-(1,3-difluor-2-fluormetylprop-2-yl)- 3-oxo-4-aza-5a -andros t -1 - en-17 β - karboxamid

5 N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimetylpent-3-yl)- 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid,- N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimetylbut-2-yl)- 3-oxo-4-aza-5a -androstan-17 β-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-metylbut-2-yl) -3-oxo-4-aza-5a-an-10 drost-l-en-17p-karboxamid; N-(5,5,5-trifluor-2,4-dimetylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5a-andros t-1-βη-17β-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2,3-dimetylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-andro st-l-en-17p-ka rboxami d;

15 N-(4,4,4-trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 P-karboxamid; N-(5,5,5-trifluor-2-metylpent-3-yl) -3-oxo-4-aza-5a-an-drost-1-en-17 p-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-2-metylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-an-20 drost-l-en-17p-karboxamid; N-(4,4,4-trifluor-3-metylenbut-2-yl) -3-oxo-4-aza-5a-an-drost-1-en-17p-karboxamid; * * j *·'·’ N-(5,5,5-trifluor-4-metylen-2-metylpent-3-yl)-3-ΟΧΟ-4- I ' * *. aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid; %

25 N- (4,4,4 - trif luor-3-metylen-2-metylbut-2-yl) -3-oxo-4-aza-': *': 5a-androst-1-en-17 β-karboxamid; **· N- (2,2,2 - trif luoretyl) -4-metyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan- 17p-karboxamid; N-isopropyl-N-(2,2,2-trifluoretyl) -3-oxo-4-aza-5a-an-30 drost-l-en-17p-karboxamid; N-isopropyl-N- (2,2,3,3,3 -pentaf luorpropyl) -3 - oxo-4 - aza- φ · *!* 5a -androst-1 -en- 17β -karboxamid; • · ·.*,· N- (2,2,2 -trif luorfenyletyl) -3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en- • · · ί,,,ί 17 β-karboxamid; . 35 N- (1,1,1 - trif luor-2 - f enylprop-2 - yl) -3 - oxo-4 - aza - 5a - an- * · » , > · t drost-1-εη-17β-karboxamid; * I • * « 113778 64 N-(2,2,2-trifluor-1,1-difenyletyl)-3-oxo-4-aza-5a-an-drost-1-en-17 β-karboxamid; N-(1,1,l-trifluor-2-metylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-an-drost-1-en-17β-karboxamid eller 5 N-(1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-metylpropyl)-3-oxo-4-aza-5a -andros t-1-βη-17β-karboxami d. ♦ * · » • 1 « = • » 1 · * ·