HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 17β-N-
Monosubstituiert.-carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on-Verbindungen als
Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitoren zur Behandlung von chronischer
Prostatitis.
BESCHREIBUNG DES STANDS DER TECHNIK
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Prostatitis macht im allgemeinen etwa 10 bis 15% aller urologischen
Behandlungen aus. Diese Kategorie wenig verstandener Syndrome kann durch
das Auftreten von Prostataentzündung und durch die An- oder Abwesenheit
weißer Blutkörperchen im Prostatafluid und/oder durch mit der Prostata
assoziiertem Schmerz charakterisiert werden. Innerhalb dieser Gruppe von
Syndromen sind die Ursprünge von chronischer idiophatischer Prostatitis,
asymptomatischer Prostatitis und Prostataschmerz problematisch und sind
vermutlich die am wenigstens verstandenen. Die Ursprünge dieser
Erkrankungen sind einigen undefinierbaren bakteriellen oder Virusinfektionen
zugeschrieben worden, doch dies wurde nie bewiesen. Diese Syndrome treten
vor der Pubertät nicht auf, ihr Hauptauftreten ist aber bei einem Alter
zwischen 18 und 50 Jahren. Es ist möglich, daß diese drei speziellen
Krankheitsformen tatsächlich denselben Krankheitsprozeß in
unterschiedlichen Phasen oder Formen darstellen. Als Ursprünge dieser Zustände wurden
u. a. eine chemische Unausgewogenheit in der Prostata, eine durch übliche
mikrobiologische Verfahren nicht zu entdeckende Infektion und eine
Autoimmunität gegenüber der Prostatadrüse selbst vorgeschlagen.
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Was von einem therapeutischen Standpunkt aus erwünscht ist, ist ein
Arzneistoff, der die Prostata wirksam metabolisch stillegt, um die
Weiterentwicklung des Prostatitis-Zustandes zu inhibieren und dessen
Aktivität abzuschwächen. Was besonders erwünscht ist, ist ein Arzneistoff,
der die Wirkung des Prostataenzyms, welches Bluttestosteron nutzt,
blockiert.
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Es wird vernünftigerweise angenommen, daß ein antiandrogenes Mittel
wie dieses mit minimalen Nebenwirkungen, d. h. Verweiblichung, bei der
Behandlung dieser üblichen aber komplexen Störungen von Nutzen sein würde.
Es wird ferner geglaubt, daß ein Arzneistoff, der die Prostatagröße
verringern und die Produktion von Prostatasekretionen und Substanzen, die
eine Entzündung hervorrufen könnten, verringern kann, sehr gut zu einem
Ende der spezifischen Symptome von Prostatitis führen kann.
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Im Stand der Technik ist bekannt, daß der Hauptmediator androgener
Wirkung in einigen Zielorganen 5α-Dihydrotestosteron (DHT) ist, und daß es
durch die Wirkung von Testosteron-5α-Reduktase lokal in dem Zielorgan
gebildet wird. Es ist daher postuliert und gezeigt worden, daß
Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitoren dazu dienen, Symptome von
hyperandrogener Stimulation zu verhindern oder zu vermindern. Nayfe et al.,
Steroids, 14, 269 (1969) zeigten in vitro, daß Methyl-4-androsten-3-on-17-
carboxylat ein Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor ist. Dann zeigten Voigt
und Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), Kanadisches Pat. Nr. 970 692,
daß der obige Ester und die dazugehörige freie Säure, 4-Androsten-3-on-
17β-carbonsäure, beide wirksame Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitoren in
vitro sind. Sie zeigten ferner, daß die topische Anwendung von entweder
Testosteron oder 5α-Dihydrotestosteron zu einer Vergrößerung des
Flankenorgans des weiblichen Hamsters, eine androgenabhängige talgige Struktur,
führt. Die gleichzeitige Verabreichung von
4-Androsten-3-on-17β-carbonsäure oder dessen Methylester inhibierte jedoch die von Testosteron
verursachte Reaktion, inhibierte aber, nicht die von 5α-Dihydrotestosteron
verursachte Reaktion. Diese Ergebnisse wurden als Anzeichen interpretiert,
daß die Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von
Testosteron-5α-Reduktase antiandrogen sind.
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Eine Reihe von 4-Azasteroid-Verbindungen sind bekannt. Siehe
beispielsweise die US-Patente mit den Nr. 2 227 876, 3 239 417, 3 264 301
und 3 285 918; das Französische Patent Nr. 1 465 544, Doorenbos und
Solomons, J. Pharm. Sci. 62, 4, Seiten 638-640 (1973); Doorenbos und
Brown, J. Pharm. Sci., 60, Nr. 8, Seiten 1234-1235 (1971); und Doorenbos
und Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, Seiten 620-622 (1974).
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Zusätzlich beschreiben die US-Patente mit den Nr. 4 377 584, 4 220
775, 4 760 071, 4 859 681 und 5 049 562 von Rasmusson et al. eine Gruppe
von 4-Aza-17β-substituiert.-5α-androstan-3-onen, die zur Behandlung DHT-
bezogener hyperandrogener Zustände geeignet sein sollen. Das US-Patent 4
760 071 beschreibt Finasterid, das 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-
azaandrost-1-en-3-on ist, auch bekannt als Proscar®, das kürzlich von der
FDA zur Verwendung bei der Therapie von benigner Prostatahyperplasie
zugelassen worden ist.
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Die WO93/23039 und die EP-A-0572166 (die Stand der Technik im Sinne
von Artikel 54(3) und (4) EPC sind) offenbaren verschiedene 17β-
Substituiert.-4-aza-5α-androst-1-en-3-one zur Verwendung bei der
Behandlung von Prostatitis. Die EP-A-0285383 und die US 4 845 104 offenbaren
17β-N-(Monosubstituiert.)carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-one als 5α-
Reduktase-Inhibitoren. Keine der zitierten Druckschriften schlägt jedoch
vor, daß 17β-N-tert.-Butylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on der
vorliegenden Erfindung einen Nutzen bei der Behandlung von chronischer
Prostatitis haben würde.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von 17β-N-tert.-
Butylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von chronischer Prostatitis bei Männern zur
Verfügung.
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Die hierin beschriebenen Verbindungen und insbesondere Finasterid,
d. h. 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, werden DHT
auf Kastratenwerte herabsenken, ohne die Testosteronwerte zu senken, und
werden deshalb keine unerwünschten sexualitätsbezogene Nebenwirkungen
erzeugen. Eine Tagesdosis von 1-10 mg p.o. (oral) Finasterid pro Person
wird die Erkrankung wirkungsvoll behandeln.
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Die für unsere Erfindung geeignete Verbindung wird durch die Formel:
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dargestellt, worin
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R¹ Wasserstoff ist und
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R³ tert.-Butyl ist.
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Die Verbindungen der Formel II der vorliegenden Erfindung werden
durch ein Verfahren hergestellt, bei dem vom bekannten Steroidester der
Formel:
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17β-(Carbomethoxy)-4-aza-5α-androstan-3-on, ausgegangen wird, welches die
Stufen umfaßt: (1) Dehydrierung des Ausgangsmaterials, um die
entsprechende Verbindung mit einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung des A-Rings zu
erzeugen; (2) Umwandlung des 17-Carbomethoxysubstituenten in einen N-
tert.-Butylcarbamoylsubstituenten.
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Bei der Durchführung des Verfahrens ist es essentiell, daß die
Dehydrierung der 1,2-Stellung des Steroid-A-Rings in Stufe 1 unter
Verwendung einer 4-Aza-5α-androstan-3-on-Verbindung, die keine anderen
Substituenten außer einem an den A-Ring-Stickstoff gebundenen Wasserstoff
enthält, durchgeführt wird. Die Stufe 2 kann aus ein oder mehreren
chemischen Schritten bestehen und kann, falls erwünscht, vor Stufe (1)
oder im Anschluß an Stufe (1) stattfinden.
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Gemäß dem Verfahren werden die Produkte gebildet durch (1) Erwärmen
einer 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androstan-3-on-Verbindung III mit einem
Dehydtiermittel wie Benzolselensäureanhydrid in refluxierendem
Chlorbenzol, um ein 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on IV zu bilden;
(2) anschließendes Hydrolysieren des 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androst-
1-en-3-ons mit einer starken Base wie wäßrigem methanolischem
Kaliumhydroxid bei der Rückflußtemperatur, gefolgt von Ansäuern und Isolieren
der resultierenden steroiden Säure, 17β-Carboxy-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
XII; (3) die steroide Säure wird dann durch Refluxieren mit
Triphenylphosphin und 2,2'-Dipyridyldisulfid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Toluol, in ihren entsprechenden 2-Pyridylthioester umgewandelt und das
resultierende Produkt 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-
on XIII durch Chromatographie auf Kieselgel isoliert; (4) der
Pyridylthioester wird dann mit t-Butylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, um das
erwünschte Produkt 17β-N-tert.-Butylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
XIV zu bilden, das durch Chromatographie auf Kieselgel isoliert wird.
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Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren zur Herstellung der für
die Erfindung nützlichen Verbindung wird die Doppelbindung im A-Ring als
letzter Schritt des Verfahrens eingeführt. Demgemäß wird ein 17β-
Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androstan-3-on III zur entsprechenden steroiden
Säure IX 17β-Carboxy-4-aza-5α-androstan-3-on hydrolysiert, welche wiederum
in den entsprechenden Pyridylthioester 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-aza-
5α-androstan-3-on X umgewandelt wird, gefolgt von der Behandlung des
Esters mit einem Amin der Formel R²-NH&sub2;, wobei R² tert.-Butyl ist, um ein
17β-(N-R²-Carbamoyl)-4-aza-5α-ändroston-3-on XI zu ergeben, das wie zuvor
beschrieben dehydriert wird, um Verbindung XIV, 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4-
azaandrost-1-en-3-on, zu erzeugen.
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Bei einem weiteren alternativen Verfahren zur Einführung des 17β-(N-
R²-Carbamoyl)-Substituenten in eine 17β-Carboxyandrostan-Verbindung der
Formel XII oder IX wird jedes auf eine ähnliche Weise wie in Steroids,
Band 35 #3, März 1980, S. 1-7, beschrieben mit Dicyclohexylcarbodiimid und
1-Hydroxybenzotriazol behandelt, um das 17β-(1-Benzotriazoloxycarbonyl)-4-
aza-5α-androst-1-en-3-on XIII zu bilden, wobei X 1-Benzotriazoloxy oder
17β-(1-Benzotriazoloxycarbonyl)-4-aza-5α-androstan-3-on, X, ist.
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Die obigen Reaktionen werden in dem folgenden Strukturformelschema
veranschaulicht.
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X
ist 2-Pyridylthio oder Benzotriazoloxy, R' = CH&sub3;, R" = R''' = H.
Die bei der vorliegenden Erfindung geeignete Verbindung, hergestellt
gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, ist, wie bereits beschrieben,
aufgrund ihrer Fähigkeit, Testosteron-5α-Reduktase spezifisch zu
inhibieren, ein wirksames und selektives Antiandrogen bei der Behandlung
chronischer Prostatitis.
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Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere das
Zurverfügungstellen der Verwendung von 17β-N-tert.-Butylcarbamoyl-4-aza-
5α-androst-1-en-3-on zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Prostatitis bei Männern durch systemische oder orale Üerabreichung der
Verbindung.
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Die Zusammensetzungen, die 17β-N-tert.-Butylcarbamoyl-4-aza-5α-
androst-1-en-3-on als Wirkstoff zur Verwendung bei der Behandlung von
chronischer Prostatitis enthalten, können in einer breiten Vielfalt an
therapeutischen Dosisformen in herkömmlichen Vehikeln zur systemischen
Verabreichung, wie zum Beispiel durch orale Verabreichung in der Form von
Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, oder durch intravenöse
Injektion verabreicht werden. Die Tagesdosis der Produkte kann über einen
breiten Bereich von 1 bis 2000 mg pro Person, vorzugsweise 1 bis 200 mg
und besonders bevorzugt 1 bis 20 mg pro Person, variiert werden. Die
Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form von eingekerbten Tabletten,
die 0,1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 Milligramm des Wirkstoffs
enthalten, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den
zubehandelnden Patienten zur Verfügung gestellt. Eine wirksame Menge des
Arzneistoffes wird üblicherweise in einer Dosismenge von etwa 0,01 mg bis
etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Vorzugsweise liegt der
Bereich bei etwa 0,1 mg bis 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag und besonders
bevorzugt bei etwa 0,1 mg bis etwa 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Diese
Dosen liegen weit unter der toxischen Dosis des Produkts. Kapseln, die das
bei dieser Erfindung geeignete Produkt enthalten, können durch Vermischen
einer bei der Erfindung geeigneten Wirkverbindung mit Lactose und
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stärke, Talk oder anderen Trägern und
Einfüllen der Mischung in eine Gelatinekapsel hergestellt werden.
Tabletten können durch Vermischen des Wirkstoffes mit herkömmlichen
Tablettierungsbestandteilen, wie z. B. Calciümphosphat, Lactose, Maisstärke oder
Magnesiumstearat, hergestellt werden. Die flüssigen Formen in geeignet
aromatisierten Suspensions- oder Dispersionsmitteln, wie z. B. die
synthetischen und natürlichen Gummen, zum Beispiel Tragant, Akaziengummi,
Methylcellulose und dergleichen. Andere Dispersionsmittel, die eingesetzt
werden können, sind u. a. Glycerin und dergleichen. Zur parenteralen
Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht.
Isotonische Präparate, die im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel
enthalten, werden eingesetzt, wenn eine intravenöse Verabreichung
erwünscht ist.
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Die Verfahren zur Herstellung der bei der vorliegenden Erfindung
nützlichen Verbindung, die oben bereits in allgemeinen Worten beschrieben
wurden, können durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht
werden.
BEISPIEL 1
Methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxylat
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Eine Suspension von 83,7 g Methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17-
carboxylat* und 126,5 g Benzolseleninsäureanhydrid in 2,09 l Chlorbenzol
wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der Rückflußkühler wurde gegen
einen Destillationskopf ausgetauscht und die Mischung langsam destilliert,
um Wasser zu entfernen, das sich bei der Reaktion gebildet hatte (2
Stunden). Die Lösung wurde eingedampft, um 198 g nassen Rückstand zu
ergeben. Der Rückstand als eine Lösung in Dichlormethan wurde mit
gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann
getrocknet und eingedampft, um 172,4 g zu ergeben. Dieses Material wurde
auf 2,56 kg Kieselgel chromatographiert, wobei zuerst mit Dichlormethan (5
l) und dann mit 4 : 1 Dichlormethan: Aceton eluiert wurde. Das erwünschte
Produkt eluierte nach 8 l und summierte sich auf 53,4 g. Es wurde mit
Diethylether gewaschen und getrocknet, um 49,5 g der Titelverbindung zu
ergeben, Schmp. 278-280ºC. Auf eine ähnliche Weise wurden die folgenden
Verbindungen in ihre entsprechenden 1,2-ungesättigten Derivate
umgewandelt:
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* Rasmusson Johnston und Arth.
US-Patent 4 377 584, 22. März 1983.