PT674521E - Metedo para o tratamento da prostatite cronica com 17beta-n-carbamoil monossubstituido-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onas - Google Patents

Metedo para o tratamento da prostatite cronica com 17beta-n-carbamoil monossubstituido-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onas Download PDF

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Description

6 74 ff ΖΛ - 1 -
DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA PROSTATITE CRÓNICA COM Πβ-Ν-CARBAMOIL MONOSSUBSTI-TUÍDO-4-AZA-5a-ANDROST-l-EN-3-ONAS"
FUNDAMENTOS DO INVENTO O presente invento refere-se à utilização de compostos 17β-Ν-carbamoil monossubstituído-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona como inibidores da testosterona-5a-reductase para o tratamento da prostatite crónica.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR A prostatite constitui em geral cerca de 10 a 15% de toda a prática urológica. Esta categoria de síndromes insuficientemente compreendidos pode ser caracterizada por evidencia de inflamação prostática e pela presença ou ausência de glóbulos brancos no líquido prostático e/ou por dor associada à próstata. Neste grupo de síndromes, as origens da prostatite idiopática crónica, da prostatite assintomática, e da prostatodinia são problemáticas e são provavelmente as menos compreendidas. A origem destas doenças foi atribuída a uma infecção bacteriana ou virai indefinível, mas isto nunca foi provado. Estes síndromes não existem antes da puberdade mas apresentam uma incidência de pico entre as idades de 18 e 50 anos. É possível que estas três entidades específicas representem na realidade o mesmo processo patológico em fases ou formas diferentes. -2-
c
Sugestões quanto às origens destas condições incluíram um desequilíbrio químico na próstata, infecção não detectada por métodos microbiológicos correntes, e autoimunidade em relação à própria glândula prostática. O que é desejado de um ponto de vista terapêutico é uma droga que efectivamente suspenda o metabolismo da próstata a fim de inibir o seu crescimento e desse modo diminuir a actividade da condição de prostatite. Particularmente o que se deseja é uma droga que vá bloquear a acção do enzima prostático que utiliza testosterona do sangue.
Pensa-se, de um modo razoável, que um agente anti-androgénico tal como este com efeitos secundários mínimos, isto é feminização, seria valioso no tratamento destas afecções comuns mas complexas. Pensa-se ainda que uma droga que possa diminuir o tamanho da próstata, diminuir a produção de secreções da próstata e de substancias que possam causar inflamação, poderá muito bem levar a uma cessação dos sintomas específicos da prostatite. É sabido nesta técnica que o principal mediador da actividade androgénica nalguns órgãos alvo é a 5a-di-hidrotestosterona (DHT), e que é formada localmente no órgão alvo pela acção da testosterona-5a-reductase. Foi assim postulado e demonstrado que inibidores da testosterona- 5 α-reductase irão servir para evitar ou diminuir sintomas de estimulação hiperandrogénica. Nayfe et al., Steroids. 14, 269 (1969) demonstraram in vitro que 4-androsten-3-ono-17β -carboxilato de metilo foi um inibidor de testosterona-5a-reductase. Então Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), Canadian Pat. No. 970,692, demonstraram que o éster acima referido e o ácido livre afim, ácido 4-androsten-3-ono-17β-carboxílico são ambos inibidores activos da testosterona-5a-reductase _ 3 _ (/Λη in vitro. Demonstraram ainda que a aplicação tópica quer de testosterona quer de 5a-di-hidrotestosterona causavam aumento do órgão do flanco do criceto fêmea, uma estrutura sebácea dependente de androgénio. Contudo, administração concomitante de ácido 4-androsten-3-ono-17P-carboxílico ou do seu éster metílico inibiu a resposta desencadeada por testosterona mas não inibiu a resposta desencadeada por 5a-di-hidrotestosterona. Estes resultados foram interpretados como indicando que os compostos eram antiandrogénicos em virtude da sua capacidade para inibir a testosterona-5a-reductase. É conhecido um certo número de compostos 4-aza esteróides. Ver, por exemplo, as Patentes dos E.U.A. Nos. 2.227.876; 3.239.417; 3.264.301; e 3.285.918; a Patente Francesa No. 1.465.544; Doorenbos and Solomons, J. Pharm. Sei. 62, 4, pp. 638-640 (1973); Doorenbos and Brown, J. Pharm. Sei., 60, No. 8, pp. 1234-1235 (1971); e Doorenbos and Kim, J. Pharm. Sei. 63, 4, pp. 620-622 (1974).
Além disso, as Patentes dos E.U.A. Nos. 4.377.584, 4.220.775, 4.760-071,4.859.681 e 5.049.562 de Rasmusson et al. descrevem um grupo de 4-aza-17P-substituído-5a-androsten-3-onas que são referidos como sendo úteis no tratamento de condições hiperandrogénicas. A Patente dos E.U.A. No. 4.760-071 descreve fmasteride, que é 17P-(N-tert-butilcarbamoil)-4-aza-androst-l-eno-3-ona, também conhecida como Prosear®, recentemente aprovada por FDA para utilização na terapêutica de hiperplasia prostática benigna. WO93/23039 e EP-A-0572166 (que constituem técnicas anteriores no sentido do Artigo 54(3) e (4)EPC) apresentam várias 17β-substituído-4-aza-5 a-androst-l-en-3-onas para utilização no tratamento de prostatite. EP-A-0285383 -4-
e a Patente dos E.U.A. No. 4.845.104 apresenta 17β-Ν- carbamoil(monos-substituído) -4-aza-5a-androst-l-en-3-onas como inibidores de 5a-reductase. Contudo, nenhuma das referências citadas sugere que 17-P-N-tert-butilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona do presente invento seria útil no tratamento da prostatite crónica.
DESCRIÇÃO DO INVENTO O presente invento proporciona a utilização de 17-β-Ν-ίβΓί-butilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona para o fabrico de um medicamento para o tratamento da prostatite crónica em machos humanos.
Os compostos aqui descritos, e especificamente o finasteride, isto é, 17-P-(N-tert-butil-carbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, irão diminuir DHT para níveis de castração sem fazerem descer os níveis de testosterona e não irão, assim, produzir efeitos secundários sexuais indesejáveis afins. Uma dose diária de 1-10 mg p.o. (via oral) por pessoa de finasteride irá tratar, de um modo eficaz, a doença. O composto aplicável ao nosso invento é representado pela fórmula:
O C-NHR3
em que 5- R1 é hidrogénio, e R3 é tert-butilo.
Os compostos da fórmula II do presente invento são preparados por um método que se inicia com o éster esteróide conhecido da fórmula:
COOCH3 17p-(carbometoxi)-4-aza-5a-androstan-3-ona que inclui os passos de: (1) desidrogenação do referido material de partida a fim de produzir o correspondente composto contendo uma dupla ligação na posição 1,2 do anel A; (2) conversão do substituinte de 17-carbometoxi num substituinte N-tert-butil-carbamoílo.
Ao realizar o processo, é essencial que o Passo 1 de desidrogenação da posição 1,2 do anel A esteróide seja realizado usando um composto 4-aza-5a-androstano-3-ona não tendo qualquer substituinte que não seja hidrogénio ligado ao azoto do anel A. O Passo 2 pode consistir num ou mais passos químicos, e caso seja desejado, poderá ter lugar antes do passo (1) ou a seguir ao passo (1).
De acordo com o processo, os produtos são formados por (1) aquecimento de um composto III 17β-alcoxicarbonil-4-aza-5 a-androstan-3 -ona com um agente de desidrogenação tal como anidrido benzeno-selénico em clorobenzeno sob refluxo para formar um 17P-alcoxicarbonil-4-aza-5a-androst- -6-
l-en-3-ona IV; (2) subsequentemente hidrólise da referida 17P-alcoxicarbonil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona com uma base forte tal como hidróxido de potássio metanólico aquoso à temperatura de refluxo, seguindo-se acidificação e isolamento do ácido esteroidal resultante, 17P-carboxi-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona XII; (3) o referido ácido esteroidal é então convertido no seu éster 2-piridiltio correspondente por refluxo com trifenilfosfina e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo num solvente inerte tal como tolueno e o produto resultante 17β-(2-piridltiocarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona XIII é isolado por cromatografia sobre gel de sílica; (4) o referido éster piridiltio é então feito reagir com t-butilamina em tetra-hidrofurano para formar o produto desejado 17β-Ν-ίβιΐ-butilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona XTV a qual é isolada por cromatografia sobre gel de sílica.
De acordo com um outro processo alternativo de preparação do composto útil no invento, a dupla ligação no anel A é introduzida no último passo do processo. Assim, uma ^-alcoxicarbonil-4-aza-5a-androstan-3-ona III é hidrolisada dando origem ao ácido esteroidal correspondente IX 17β^Λοχΐ-4-aza-5a-androstan-3-ona a qual por seu lado é convertida no correspondente éster piridiltio, 17p-(2-piridiltiocarbonil)-4-aza-5a-androstan-3-ona, X seguindo-se tratamento do éster com uma amina da fórmula R2-NH2 em que R2 é tert-butilo para formar uma 17P-(N-R2-carbamoil)-4-aza-5a-androstono-3-ona XI o qual é desidrogenado tal como foi previamente descrito para produzir composto XTV, λ 17β-(Ν^ -carbamoil)-4-aza-androst-l-en-3-ona.
Num outro método alternativo de introdução de substituinte 17β-(N-R -carbamoílo) num composto 17β-carboxi-androstano da fórmula XII ou IX, sendo cada um tratado de um modo semelhante ao processo descrito em Steroids. -7- -7-
Vol. 35 #3, March 1980, p. 1-7 com diciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxi-benzotriazole para formar a 17β-( 1 -benzotriazoloxicarbonil)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ona, XIII, em que X é 1-benzotriazoloxi ou 17β-( 1 -benzotriazoloxicar-bonil)-4-aza-5a-androstan-3-ona, X.
As reacções acima referidas são representados, de um modo esquemático, no plano geral da fórmula estrutural que se segue.
-8-
X é 2-piridiltio ou benzotriazoloxi; R' = CH3; R" = R'" = H. O composto útil no presente invento, preparado de acordo com o método acima descrito, é, tal como foi já descrito, um antiandrogénio potente e selectivo no tratamento da prostatite crónica, em virtude da sua capacidade para inibir, de um modo específico, a testosterona 5a-reductase.
Consequentemente, o presente invento tem como finalidade particularmente, proporcionar a utilização de 17β-N-tert-butilcarbamoi 1-4-aza- 5α -androst-l-en-3-ona para o fabrico de um medicamento para o tratamento da prostatite nos machos humanos por administração por via sistémica ou por via oral do referido composto. -9 [Μ, ^
As composições contendo 17p-N-tert-butilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona como o ingrediente activo para utilização no tratamento da prostatite crónica podem ser administradas numa série de formas de dosagem terapêuticas em veículos convencionais para administração por via sistémica tal como, por exemplo, por administração por via oral sob a forma de comprimidos, cápsulas, soluções, ou suspensões, ou por injecção intravenosa. A dose diária dos produtos pode variar numa ampla gama variando entre 1 e 2.000 mg por pessoa, de preferência entre 1 e 200 mg, e particularmente preferido entre 1 e 20 mg por pessoa. As composições são de preferência proporcionadas sob a forma de comprimidos marcados com traço contendo 0,1, 1,5, 10, 25, 50, 100, 150, 250, e 500 miligramas do ingrediente activo para o ajustamento sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. A quantidade eficaz da droga é habitualmente fornecida num nível de dosagem variando entre 0,01 mg e cerca de 50 mg./kg. em peso corporal por dia. De preferência a gama varia entre 0,1 mg. e 7 mg./kgs. em peso corporal por dia e com maior preferência entre cerca de 0,1 mg e cerca de 3 mg/kg em peso corporal por dia. Estas dosagens situam-se bastante abaixo da dose tóxica do produto. Cápsulas contendo o produto útil no invento podem ser preparadas misturando o composto activo útil no invento com lactose e estearato de magnésio, estearato de cálcio, amido, talco, ou outros veículos, e colocando a mistura em cápsula de gelatina. Comprimidos podem ser preparados misturando o ingrediente activo com ingredientes convencionais para o fabrico de comprimidos tais como fosfato de cálcio, lactose, amido de milho ou estearato de magnésio. As formas líquidas em agentes de suspensão ou de dispersão aromatizadas de um modo apropriado tais como gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose, etc. Outros agentes de dispersão que podem ser utilizados incluem glicerina, etc. Para administração parentérica, são desejadas suspensões e soluções estéreis. Preparações isotónicas que geralmente tc*, ^ L^' contêm agente de conservação apropriado são utilizadas quando é desejada administração intravenosa.
Os métodos de preparação do composto útil no presente invento, já acima descritos em termos gerais, podem ainda ser ilustrados pelos exemplos que se seguem. EXEMPLO 1 3-Oxo-4-aza-5α-androst-l-eno-17β-carboxilato de metilo
Uma suspensão de 83,7 g de 3-oxo-4-aza-5a-androstano-17-carboxilato de metilo * e 126,5 g de anidrido benzeno-selenínico em 2,09 1 de clorobenzeno foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. O condensador de refluxo foi ligado a uma cabeça de destilação e a mistura foi destilada lentamente a fim de remover água que se tinha formado na reacção (2 horas). A solução foi evaporada para dar origem a 198 g de resíduo húmido. O resíduo sob a forma de uma solução em diclorometano foi lavado com solução de NaHC03 aquosa saturada e solução saturada de NaCl, sendo em seguida seco e evaporado para dar origem a 172,4 g. Este material foi cromatografado sobre 2,56 kg de gel de sílica fazendo-se a eluição primeiro com diclorometano (5 1) e em seguida com diclorometano acetona 4:1. O produto desejado eluiu após 8 1 e num total de 53,4 g. Esse produto foi lavado com éter dietílico e foi seco para dar origem a 49,5 g do composto do título p.f. 278-280° C. De um modo semelhante os compostos que se seguem foram convertidos nos seus derivados correspondentes insaturados - 11 - - 11 -
R R
la R = CONHC(CH3)3 p.f.
252-254° C * Rasmusson Johnston and Arth.
Patente dos E.U.A. No. 4.377.584, Março 22, 1983.
Lisboa, 19 de Julho de 2001
LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims (5)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de 17P-(N-tert-butilcarbamoil)-4-aza-5a-an- drost-l-en-3-ona para o fabrico de um medicamento para o tratamento de prostatite crónica em machos humanos.
  2. 2. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é administrado por via sistémica.
  3. 3. A utilização de acordo com a Reivindicação 2, em que o composto é administrado por via oral.
  4. 4. A utilização de acordo com a Reivindicação 3, em que o composto é administrado numa dose diária variando entre 1 e 2.000 mg.
  5. 5. A utilização de acordo com a Reivindicação 4, em que o composto é administrado numa dose diária variando entre 1 e 20 mg. Lisboa, 19 de Julho de 2001
    Ai,--------------- r------------- RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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