PT95046A - Processo para a preparacao de 17beta-acil-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onas uteis como inibidores de 5alfa-reductase - Google Patents

Processo para a preparacao de 17beta-acil-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onas uteis como inibidores de 5alfa-reductase Download PDF

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PT95046A
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Glenn F Reynolds
Gary H Rasmusson
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Merck & Co Inc
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Description

\
ANTECEDENTES ΏΟ INVENTO D presente invento cliΞ-: respeito a novos compostos 17B-acil-4-aca~5«-andrast-i--ene“3-one e ao uso de tais compostos como inibidores de testosterone-Sa-reductase»
Descricáu da Arte Anterior É bem conhecido na arte que certas manifestações fisiológicas indesejáveis, tal como acne vulgaris, seborreia. hirsutismo da fssnsa, e a calvicie masculina e a hipertrofia prostática benigna., são o resultado da estimulação hiperandrogé-nica causada por uma acumulaçSo excessiva de testosterone ou hormonas andragénicas análogas no sistema metabólica. As tentativas iniciais para fornecer um agente quimoterapeutico para atacar os efeitos indesejáveis da hiperandrogenicidade ocasionaram a descoberta de vários antiantírogenes ssteroidais tendo eles próprios actividades hormonais indesejáveis. Os estrogénios, por exemplo, nSo só contra atacam o efeito dos androgénios mas tem também um efeito feminisante» Também se desenvolveram antiandro-gênios nSo estsroidais, par exemplo» 4'—nitro—3'-trifluorometili-sobutiranilida» Ver Meri st al=, Endo., vol = 91, vol 2 (1972)= No entanto, estes produtos, embora sem efeitos hormonais, sSo periferalments activos, competinAo com os androgénios naturais para os locais rsceptores, e tem assim uma tendencia para femini-sar um macho hospedeiro ou o feto do macho de uma femea hospedeira »
Ma is recentemente tornou—se conhecido na arte que o mediador principal da actividade androgénica nalguns órgSos objectivo e o 5a—dlhidrotestosterone, e qus se forma localmente no órglo objectivo pela acção da testosterone-So:—reductase. Tem portanto sido postulado e demonstrado que os inibidores de - 4 -
testerone---5a~reductase serviria para evitar" .'?àu' diminuir as sintomas da estimulação hiperandrogénica. N&yfeh et ai,, Stsroi-ds, 14s 269 (1969) demonstraram in vitro que o metil 4-andros™ ten“3"~one~Í7já“-carbDKiÍato era um inibidor de testosterone—5a-re-ductase. A seguir Voigi and Hsia5 Endocrinolaciv, 92 s 1216 (1973), Canadian Pat, No. 970.692? demonstraram que d ester anterior e α ácido livre pai, ácido 4-androsien-"3-one~17j5“Carhoxi 1 ico sio ambos inibidores activos de tsstosterone-Sa-rsductase in vitro.. Eles demonstraram ainda que a aplicação tópica quer da testaste-rane quer de 5a-dihidrotestosterone causou o alargamento do órgio lateral criceto da fessea, ou do sndrageno dependente da estrutura sebácea» No entanto? a admnistração concomitante de ácido 4-an-drosten~3-one~í7B~carboHilica ou do seu ester metilico inibe a resposta extraída pela testosterone mas não inibe a resposta extraída peia Sa-dibidrotestosterone. Estes resultados foram interpretados como indicando que os compostos eram sntiandrogé-niccs em virtude da sua capacidade para inibir a testostero-ne~5a~retíuc tase,
Blo conhecidos um número de compostos 4—asa esteréides. Ver 3 por exemplo,. as Pats, U» S» Nos, 2.227.876? 3 »239,417? 3.264,301| e 3,285=918? a Pat. Francesa No, 1.465,544? Doorenbos and SolosTions. J. Pharm, Sei, 625 4? pp, 638-640 (1973)? Doorenbos and Brown, J-, Pharm, Sei, 6Θ5 8S pp, 1234-1235 (1971)? .and Doorenbos and Kim? J, Pharm, Sei. 63, 4? ρρ. 620-622 (1974),
Além disso a Patente U, S= 4=377,584 e da 4.220.775 de Kssinusson st al, descreve um grupo de 4—asa—5»h—17{5—substituídos— -õa-androsten—3-onss os quais são úteis no tratamento de condi— çSe-s hiperandrogénicas. Na entanto., nenhuma das referencias citadas sugere que qualquer dos novos I7B-acil-4-aHa—5a—androst--l-ene-3~ones do presente invento terão utilidade como inibidores altamente potentes de testosterone—5a—reduetase»
. £ 0' ^
Descrição do Inventa O presente invento diz respeito a novos· coo postos i7f3“acil“4“asa”5a“andrQst"-l~ene~3”One5 processos para a sua preparação, formuIsçSes farmacêuticas compreendendo os novos compostos como ingredientes activos e métodos de inibição de testcrBterone-5a~reduct3.se e o tratamento de condiçSes hiperandro-génicas com os novos compostos ou. suas formulações farmacêuticas. 0 presente invento dis respeito a novos compostos 17jl-acil-4-aca-5«~androst—i—ene-3-cne de fórmulas
C
em que R έ seleccionado entre hidroqénioe meti 1 e etil; e _ 2 R' ê um radical monovalente seleccionado entre o alquil de cadeia linear ou ramificada com 1-12 átomos de carbono, ou apeia-naimente aril monociclico contendo um ou mais substituintes
alquil inferior de i-12 átisos de carbQíftíJà^-bú 1 ou ma is substituintes halo (Cl ou Br>? aralquíl seleccionado entre benzil e fenetil e heterociclica seleccionado entre 2- ou 4-piridilj 2-pirrolil5 2-íuril ou tiofenil e SR'? Rn e R“'slo cada um seleccionados entre hidrogénio a mstil«
Uma esecucSo preferida dos novos compostos do nosso invento é representada pela fórmulas
C
em que R é hidrogénio^ metil ou etii, e R" é alquil de cadeia ramificada, ou cicloalquil de 4—8 átomos de carbono» e
Uma execução especialmente preferida do invento è a dos cpos-1u5 de fórmula li onde R” é fenil, fen.il substituído por 1 ou 2 substituintes alquil inferior de i a 2 átomos de carbono, fenil substituído por 1 ou 2 substituintes halo CC1P F ou Br)=
Compostas representativas da presente«'£ê.vênta irn_lu«m os seguintesi 17 B~it-butiIe arboni1)-4-aza—4-metil—5a—ano rost-1—en e-3-οηa Í7B~C isobutilcarbonil )-4-aza-4-ffletil--5cí-androst-l-ene~3-ona 1 7{5- í isooc t i Icsrbon i 1) -4—aza—4-meti 1 -5«-andras t-1 -ene—3-ona í 7β- < n —ac tile arbon i 1) -4-az a—4-me til -5ά—and ros-t— 1 —ene—3—απ a 17R“-( 15í~dietíIbutílcarboniI )-4-aza~4-ffieti 1·~5α—androst-l-ene--3-ana 17B™ C neopen til carbon i 1) -4-aza-4-met i 1 —5a-and ros t--1 -ene-3-ona í 7(5— Cterc-ami 1 carboni 1) -4—aza-4-me til -5a-androst-1 -ene-3-ona 17B- (terc-heKÍlcarboni1)—4—aza—4—meti 1—5a—androst— 1— ene-3—ona 17B~(5-buti1carboniI)"-4-aza-4-flietil-5s-andrast-l~ene-3-ona e os compostos correspondentes em que o substituinte 4-metil é substituído em cada um dos compostos acima designados por um radical hidrogénio ou um radical etil»
Também incluídos como compostas representativos estio quaisquer dos compostos acima indicados tendo o alquil do substituinte alquil carbonil substituído por um substituinte metil-g etíl-j propil-s i-prQpil-3 hutíl~3 fsnil~= 2-s 3- ou 4-tolil-s 2-bromo- ou 2~clarofsnil-5 23ò-dicloro- ou um substituinte 2j6-dibromofenil carbonil ou um substituinte heterociclico saleccionado entre 2 ou 4-piridil? 2-pIrrolil5 2-furil ou 2-tio-fenil»
Estes compostos representativos saos 17|3- (feni lcarboni 1) -4—aza-4—meti 1 -5<a—androst-1 -ene-3-ona 17B-<2-to1i1carboni1> —4—aza-4-meti1-5«-androst-1-ens-3-cna 1.70-(3-to1ilcarboni1)—4-aza—4—metil—5s—androst—l-sns-3-ona 17fs~ (4~to 1 i 1 carbon i 1} -4-aza-4-me t i 1 ~5a-andros t~ 1 -ene-3-ona
i / i$" 17 B” i?a- '“Gfic 17(3- i?a- 17$-17|i- 1713- 17$-1713-17β- 17f3- 1 TO - ; a-4-meti1-ΰα-androst-í-ene -íLi ruíHU ΐ >=.'Π 111._ ·3 Γ DOH1 á f ~-c1orofeni1carboni1)—4—aϊ -ona 20Λ i fsniIcarboni 1} —4—asa—Sc?—aodrost—l—sn-íe—'3—ona (3-t.oI i Icarbon i 1) —4—asa—5et—androsfc—i —ene—3—ona í v—broíiio 1'osni icsrbcni I) a ξ a “Ο α—a π d r o s t invento são preparados por u-m roide conhecido de fórmulas de fórmula I ou li método nartindo de um *{“ apt F"
cooch3 carbgmetQKi) ~4-aga-ag~andrqstan~3~o.n,a. a qual inclui as etapas \'i> de desidrogenação do referido material de partida ρ-ara produzir o composta correspondente contendo uma dupla ligaçao na posição do anel A5 (2) conversão do sufasti-tuinte 17-carbametaKi no substituinte 17(s~acil e? se o desejarmos (3) alquilarão do azoto do anel A para introduzir os substituin-tes 4—meti1 ou 4-stil na anel A» Ao efectuar o processa do presente invento5 é essencial qua a etapa í1) desidrogenação da posição i52 do esteróide do anel A seja efestuado usando um composto 4-aza-5a~anurosten-3-ona não tendo quaisquer substituin-tes além do hidrogénio ligado ao azoto do anel A. A etapa (2) pode consistir de uma ou mais etapas quimicas e se o desejarmos pode tomar lugar antes da etapa (1) ou após a etapa (1) ou etapa (3). ue acordo com o processo do presente invento» os produtos do nosso inventa são formados por <i> aquecimento do composto III 1 /B-alcoxicarbonil-A-aza-Os-ândroStan-.S-ona com um agente de desidrogenação tai como anldrldo benzeneseieninico em clorobenzeno refluxante para formar um 17fS~âlcaxicarbonil“4~aza“ ~5a-androst-l~en-3-Qna (IV), (2> o composto Sa-androst-l-en-S-one formado na etapa (i) reagiu com hidrato de sódio e sob condições anidras num solvente natural tal como d i me ti 1 farmamida(2) contacto da mistura reagente resultante coai um iodeto de alquilo ímetilo ou etilo) para formar o correspondente 17f5~alcDKicarbo~- niI-4-alquil-4-aza-5ct-andrGst—i—ene~3~ona com uma base forte tal como hidróxido de potássio metanólico aquoso à temperatura de refluxo* seguida por acidificação e isolamento do ácido esteroi- dal resultante* í7i3_carboxi-4-alquil-4-aza-5a-androst-I-en-3-ona (VI), (4) o referido ácido esteroidsl é a seguir convertido no seu éster 2-tÍDpiridilo correspondente por refluxo com trifenil fosfina e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo num solvente inerte e o duto 715—(2—piridii tiocarbonil )-4-alquil-4-aza-5a-androst—l—en- 3-ona < VII > é isolado por cromatografia sobre silica* (5) o referido ester piridiltio reaaiu a seguir cam um R2 , . ^ - ~s_i ou um composto R^ligX CX=C1, Br> tal como cloreto de sec—bu til magnésio em tetrahidrofurano para formar α produto desejado i7fl~ísec-butil- carbonil>-4-aIquil-4-aza-5a—androst-i-en-3-ona (VIII) o qual é isolado par cromatografia sobre sílica gel» Quando se realiza a o o raacção anterior usando um composto R'MgX ou, um R^-Li em vez de cloreto de sec—hutiImagnésio, preparamos o correspondente 17B-— íacil5 —4—alqui1-4—aza—5a—androst—1—en—3—ona em que a acilo é o r2 carbani lo„
De acordo com o processo do nosso invento* o correspondente 1 /já—acil —4—asa—3a—andrast— 1— en—3—ona XV é pron tamente preparado a partir de 17B(alcoKÍcarboniD—4-aza-5cc-androsten-3--ona (IV) por repetição das séries de etapas de rsacçSo anteriores mas omitindo a etapa 2 anterior* i„e,? o tratamento do
-V Ν. 4—aza-oa-androst—i—en—3~ona com amida de sódio seguido por iodsto de metilo ou ue et.il o.
De acordo com um processo adicional alternativo de preparação dos compostos do nosso invento, tendo só hidrogénio como constituinte único sobre o azoto do anel Ά, a dupla ligação 5'no anel A é introduzida na última etapa do processo. Assim. um 17|5-alcoKÍcarbonil-~4—aza—5a—androstan—3-ona (III) ê hidrolizado no ácido esteróids correspondente, í7í5-carboxi-4~aza-5a~andros- tan-3-ona, (IX) o qual , por sua vez ., é convertido no ester piridi lo corresponden te, 171¾— (2—piridi I tíocarbon i 1) ·- 4 - a. z a - 5 a -- a n— drostarr-i-ona CX) seguido por tratamento do ester com um composto O v ~ o R*"MgX ou R"Li em que R"~ é como acima definido para formar um Í7$--<aeiI )~4-aza-5a-androstan-3-ona <XI) o qual é desidragenado como previamente descrito para produzir o composto XIV:i 171¾— — < ac i1>-4-a za-Sa-androst-í —en-3—ona.
Num processo alternativo adicional para o fabrico de compostos de fórmula I e II, quando o material de partida é um ester, em particular o ester de metilo como se mostra na fórmula III—v do esquema? a reacçlo com um reagente de Griqnard origina a cetona correspondente associada com o reagente de Brignard. 0 derivado 16 metilo em que R'1' é metilo são preparados a partir de 1ò-metiI-17-aci1-4-meti1-4-aza-Sa-androstan-3-onas= e.g, 4,Ιόβ—dimetil—Í7S—acetil—4-aza—5«—androstan—3—ona por processos de desidrogenação conhecidos para os compostos 4-metil-~-4-aza para produzir o 4. lóí5-dimetil-i7{l-acetil-4--aza-5«--androst-— í--30-3--003 correspondente.
As reacçóes anteriores são esquematicamente representadas no esquema estrutural seguintes
0 O II , II C-R2 C-R2
X é 2-piridiltio , ο ' em que X é um substiiuinie 2—piridiltio e êjçòmd' acima definido»
Os compostos do presente invento, preparados de acordo com o método acima descrito, são, coma já descrito, anti—androg-é— nios potentes, em virtude da sua capacidade para inibir especifi-c-assente a tsstosterona-5a-reductase»
Por consequência, o presente invento diz particularmen-ts respeito ao fornecimento de um método da tratamento de condições hiperandrogénicas do acne vulgaris, seborreia, e hissutismo da fesnea por admistraçao tópica, e um método de tratasnento de todas as condições anteriores bem como hipertrofia prostática benigna, por admnistração parsntsral, dos novos compostos do presente invento» 0 presente invento diz assim também respeito ao fornecimento da formulações fannacsuticas apropriadas tópicas a parenterais para o uso em novos métodos de tratamento do presente invento»
As composições contendo os compostos do presente invento como o ingrediente activo para uso no tratamento de hipertrofia prostática benigna, podem ser admnistradas num ampla variedade de fornias de dosagem terapêutica em veicules convencionais para admnistração sitemática, como, por exemplo, por admnis-tração oral na forma pastilhas, cápsulas, soluções, ou suspensões, ou por injecçlo intravenosa» A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma ampla gama de 5Θ a 2=,ΘΘΘ mg. As composiçes são de preferencia efestuadas na forma de pastilhas sanfradas contendo 5, 1Θ, 25, 50, 100, 150, 250, e 5ΦΦ miligramas do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao doente a ser tratado» Fornecemos normalmente uma quantidade 14
cerca de -3θ mg/kg de peso da carpo por dia» De preferencia a gama é de cerca de 0,01 mg a 5 mg/kg de peso uo corpo por dia» Estas dosagens estão hem abaixo da dose tóxica do produto» As cápsulas contendo o produto deste invento podem ser preparadas por mistura de um composto activo do presente invento com lactose e estearato de magnésio, estearato de cálcio, amido, talco, ou outros suportes, s colocação da mistura em cápsulas de gelatina» As pastilhas podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com ingredientes convencionais de pastilhas tal como fosfato de cálcio, lactose, amido de milho ou estearato de magnésio» Outros agentes dispersantes que se podem empregar incluem glicerina e análogos» Para admnistraçSo parenteral slo desejáveis suspensões ou soluções estéreis» Empregamos preparações isotónicas que contem em geral preservativos apropriados quando desejamos a admnistraçSo intravenosa«
Para α tratamento de acne vulgaris, seborreia, hirsutismo da mulher, os compostos do presente invento sao admnistra-dos na fórmula de composição farmacêutica compreendendo o composto activo em combinação com um suporte farmacologicamente aceitável adaptado para admnistraçSo tópica» Estas composições farmacêuticas tópicas podem estar na forma de um creme, untimento, gel ou formulação aerosol -adaptada para aplicação sobre a pele» Estas composições f armaceuticas tópicas- contendo os compostos do presente invento incluem normalments cerca de €>,1% a 15%, de preferencia cerca de 5%, do composto activo, em mistura com cerca de 95% do veiculo» 0 método de preparação dos novos compostos do presente invento, já st ima descritos em termos gerais-, pode ainda ser ilustrado através dos exemplos seguintes» EXEMPLO,,,! //-netil-4—aza~21-nor-5g-chp1-1-ene—3,2©-di ona
A uma solução de 7,2 g de S~(2-“piridil)~3~OKO-4-asa“ —5cc-androst-l-sne-:Í7i5-tiocarbox i I aio em 288 ml de tetrahidrofura-no juntamos, a -78°CS 33,6 ml de cloreto de S-butilmagnésio í,3 M. Após 30 minutos a —7S°C a solução voltou â temperatura ambiente e foi tratada com solução aquosa saturada de NaCl, 0 produto foi extraido em diclorometano e foi lavado com solução aquosa saturada de NaCl e solução aquosa de NaOH a i©%, a seguir seco e concentrado. O residuo foi eluido através de 43© q de silica gel com diclorometanosacetona 9sl para obtermos 4,5 g do produto, m.p. 246-249°C.
Quando repetimos o processo usando os reagentes seguintes, obtivemos o produto indicado.
Material da Partida
Keaqente
Produto 3-(2-piridi 1 >-3—OKO— cloreto de 2-pirro- l/|5-(2-pirrolilcar- -4-az a-5«-an d r os t-1 ·· —lil magnésio bonil)—4—aza—5a—an— -sne-17B"tiocarbOKÍ- -drost-1-sne-3—ona -1 a to p.f. 2P4-2?à*C S-(2~piridí1)~3—oxo- cloreto de sec—bu— 4,22—dimeti1—4—aza— -4—meti 1—5a—androst—1 - — 1 i 1 magnésio — nar-Sa·- chol — í -ene-
bonil>-4~aza~-5a-sn- 3=20-dione -ene- -Í7B—tiocarboK±— p.f- Í34~í3é*C S—C2—piridil>—3—oxo- cloreto de 2—pirro— 4—meti 1-171¾-¾2—pir- 4-metiI-4~aza-5fi~an- —I i 1 magnésio rolilcarhonil>-4~ -drost-i-ene—17β- -aza~5«—androst—1— tiocarboxilsio -εηε-3-ona p.f. 234—238°C S-Í2—piridil)-3-qxd- cloreto de isobutiol 2b—metil-4~aza—21— 4-meti1-4-azâ—5a-an- magnésio -nor-ba-cholans- -az a—5a~sndrost-17B- -332®-dione -tiocarboxilato p.f. 220-22?°C EXEMPLO 2 - l-ene-^SgLidiona
.- V ·'
Η
Uma solução de 21 g de 22—me til-4-aia i · u f ~víu 'u I -;u i 3.~~ HS—3 n 20—O 3.OOS íEtapa 1) e 29=49 o de 3 π í. d rido ben ssnsseleninico stn S52 ml de c. iorobsr>zsno fl fox Γ ef iux ada com SSpa raçSo de áqua durante 4 ho ras, A mistura foi con centrada S O resíduo foi red isso 1 vxda · em d i c1arometano == Após 1avãqsffi COííi H i d ró x i d o d s sódio aquoso a IΘ%, e a seciuir ácido clorídrico a 10% e cloreto de resíduo amare1o = Lste foi cromatogra i rido =L í-bre lso kg do sil ica gel empacotada em dicl O i“Q ÍTíS tΙβΠ D © s lux d-a com -acetato os eti lo para obtermos 0,0= o do p rodu to ς m»p il °C = . íu O - u u r~ lj í.7í 3 3 u asando 23-metiI 4 a^a-vl-- .ΟΠ0 COÍBO ϊΤί-303Γ*3 1 1—1 03 ( - t. i. d a obtivemos- o
DT 283~2B6°C, -ν' .· IXEMHLO 3 17B"-(fsniicarbonil )-4-aza~5a-anrfrost~l-ene-5~-ona A uma suspensão agitada da 43 g de S-(2~piridil )~3~αχο-“4-azâ--5-alfa-ãndrDBt--Í-ene-17--beta“tiocarbQKilatD em 5Θ0 ml de tetrahidrafurano anidro (THF) juntamos a 7S°C uma solução THF de 157 ml de cloreto de fenilmagnásio durante 6® minutos. Apés agitação a "78*0 durante 6® minutos, a mistura foi levada a -3®°C s foi arrefecida por adição de HCI a 1®% enquanto mantemos a temperatura abaixo de -20*C« Após aquecimento a ®°C, a mistura foi diluida com 2ΘΘΘ ml de água s extraida com 4ΦΦ& ml de diclo-romstano em porções. A camada orqanica foi lavada sequencialmente com água. hidróxido de sódio 1M, água e solução saturada de cloreto de sódio. A secagem sobre MgSO* e concentração originou 37,5 g de produto em bruto. A recristalização a partir diclorome-tano/acetato de etílo originou a feníl cetona em titulo (30,4 g, rend imen to 77%)» p«f. 290-291°C.
Cale Obssr· N 3,61 3,56 r 77.48 77,16 H 8,26 8,19 EXEKPLO 4 1/—beta-4-f1uorofeni1carbon i1-4-asa~a-a1fa-androst—1-ene-5-ona
Repetimos o processo do Exemplo 3 com reagentes apropriados e obtivemos o composto em titula» p.f. 315-315,5*0»

Claims (3)

  1. V Λ Rb. iV INDICACS5ES 5
    rzzado por se preparar um composto οο é fenilo, 2-5 3-s ou 4~toIílo, xI1I1d.: 2-bromo ou 2-clorofe- ni.li 2,6—dicloro ou. 2,6—dibromofenilo
  2. 4 - Processo de acordo com a Keivmtíicaçso o caracteri-zado por se preparars 17{3— ( f srsi 1 car bon i I) —4—asa—4—msti 1 — 5o:—androst— 1 — eno—3—ona i 7{3— < 2- to 1 i 1 c ar bon i I) -4-aza-4-me til -5«-and ros t-1 ~sn ο-3-οη a í 7B"“ (3—tol i 1 carborti 1) —4—az a—4—meti 1— 5a—and ros t— í — eno— 3—ons i /13- \ 2-c 1 arofen x 1 ca r bon x 11 —4—a z a—4—sfse ti 1 — tos—and ros t—1 —eno—o—ons , Λ \ _ 17fS— (2,6-d ic 1 orof sn 11 carbon i 1) -4~aza-4~me t i 1 -Sd-aõd rcs t-1 -srto-ó" --ona 17 !:>— (2 5 6—d ibromof en i I carbon i 1 > —4-aza-4—meti I -5a—and ros t— 1 —eno—3— -ona 17B- C κ i 1 i I carbon II) -4-asa~4~meti I -5a-androst- i-eno-3-ona« 5ã - Processo de acordo cora a Reivindicação 3 csracts-rizado por se preparar; 17(5- < f en i 1 carbon i 1) -4-aza-5a-and ros t- i -eno-3-ona 17(5- {2-toli Icarboni 1)—4—aza-5a—androst— l-eno-3-ona 17|3- (3-to 1 i I carbon i 1) -4-aza-5a-and ros t-1 -eno~3-on a 17 (5- (4- to 1 i 1 c arbon i 1) -4-az a—5a—and ros t-1 -eno-3-ona 17|5“ < 2-bromof sn i 1 carbon i 1) ~4~aza-5a-and ros t-1 —eno-3-ona 17(5- (2-c 1 Drofen i 1 carbon i 1) —4-aza—5a—androst-- í-eno-3-ona 17|5-(2jò-diclorofenilcarbonil )-4-aza-5a-ândrost-l-sno-3-onã 17Í5- (2 ? ò—di bromo f en i 1 carbon i 1) —4—az a—5a—androst— i -eno-3-ona » 6-È — Processo de acordo com a Reivindicação 5 caracte-rizatio por se preparar; 17|5-< feniIcarboni 1 /-4-aza-5a-androst-l—eno-3—ona» 7ã - Método para o tratamento de condição hiperantírogé-nica do acne vulqaris? seborreia, hirsutismo da fenvaa5 alopecina androgénica, carcinoma prostático e hipertrofia prostátiea benigna caractarizado por compreender a administração a um doente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapêutica-mente eficaz de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 1variando a gama de dosagem de desde Θ,ΘΘ5 mg a cerca de 5<3 mq/kg de pesa corporal por dia=> &
    'J \ .V N "3 a xfs .i. OiçãO d e testos . «>- „~*3 a-reducta- jsidade de ta 1 tratam ento de inibiça? »nder a admnist ra ,cão a tal do sn ta de um
  3. 81 - Método Πϋ.ΓΠ dOSHte CQílt Πί quantidade iera paut i eamente efieas de um composto preparado de SLureo c ora a Rsivind X i»ât.Su 13 variando a gama dfcí d tj t=-Sy Sm dtí desde 05005 mg a cs rca ds 50 mg/k π ae osso corooral por dia» 9 a ~ Frocs a a preparação uma i_ pci'» i. 0 ãu f arma™ c eut i ca Π.-^Ι'Ά a inibi Ç SD 09 resrosterona aa r00 uctase carac te ri 2a- f|\n uO p^r Sss misturar w» ^upor •te farmaceuti camentfci cu-feri qua intidade terapeuticamente efi ca? de pre ! *|* ÇTS s~ Çj p; p fZt s“| f!Pí de um composta preparado ds aca trdo com a Reivindicação Lisboa.h 2€·· de Acosto de
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