CZ285379B6 - Farmaceutické prostředky pro léčení prostatitidy - Google Patents
Farmaceutické prostředky pro léčení prostatitidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285379B6 CZ285379B6 CZ951577A CZ157795A CZ285379B6 CZ 285379 B6 CZ285379 B6 CZ 285379B6 CZ 951577 A CZ951577 A CZ 951577A CZ 157795 A CZ157795 A CZ 157795A CZ 285379 B6 CZ285379 B6 CZ 285379B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aza
- androst
- 17beta
- 5alpha
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutických prostředků pro léčení prostatitidy, zejména chronické prostatitidy, které jako svou účinnou složku obsahují stereoidní deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam uvedený v hlavním nároku. Řešení se týká také použití stereoidních derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení chronické prostatitidy.
ŕ
Description
Použití steroidních derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých typů steroidních derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití při léčení prostatitidy.
Dosavadní stav techniky
Případy prostatitidy tvoří přibližně 10 až 15% případů v urologické praxi. Jde o kategorii příznaků, při nichž dochází k zánětu prostaty a k přítomnosti nebo nepřítomnosti bílých krvinek v sekretu prostaty, popřípadě se objevují bolesti v oblasti prostaty. V uvedené skupině příznaků je až dosud patrně nejméně objasněn původ chronické idiopathické prostatitidy, prostatitidy, probíhající bez příznaků a bolestí v oblasti prostaty bez dalších příznaků a bolestí v oblasti prostaty bez dalších příznaků. Původ těchto onemocnění je až dosud připisován neúplně definované bakteriální nebo virové infekci, která však nikdy nebyla zcela prokázána. Uvedené příznaky se nevyskytují před pubertou, největší častost jejich projevů je ve věkovém rozmezí 18 až 50 let. Je možné, že uvedené tři skupiny příznaků jsou projevy téhož onemocnění v jeho různých fázích nebo formách. Vyskytují se různé názory na původ těchto příznaků včetně chemické nerovnováhy prostaty, infekce, nezjištěné běžnými mikrobiologickými metodami a autoimunologickými pochody v prostatě.
Bylo by zapotřebí mít k dispozici látky, které by účinně snižovaly metabolismus v prostatě, takže by byl inhibován její růst a tím by se i zmírnily příznaky jakýchkoliv chorobných stavů. Zvláště by bylo žádoucí mít k dispozici látky blokující účinek prostatických enzymů, působících na testosteron v krevním oběhu.
Zejména antiandrogenní látky uvedeného typu s minimálními vedlejšími účinky, zejména feminizačními, by byly velmi cenné při léčení uvedených chorob. Látky, schopné snížit velikost prostaty, snížit množství sekretu prostaty by při současném zmírnění zánětu měly vést k vymizení uvedených specifických příznaků prostatitidy.
Je známo, že hlavním mediátorem androgenního účinku v některých cílových orgánech je 5alfadihydrotestosteron, DHT, který vzniká místně v cílových orgánech působením testosteron-5alfareduktázy. Z tohoto důvodu se předpokládá, že inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy by mohly zabránit vzniku příznaků nebo by mohly zmírnit příznaky hyperandrogenní stimulace. V publikaci Nayfe a další, Steroids, 14, 269, 1969 se prokazuje in vitro, že methyl-4-androsten-3on-17beta-karboxylát je inhibitor testosteron-5alfa-reduktázy. Publikace Voigt a Hsia, Endocrinology, 92, 1216, 1973, kanadský patent č. 970 692 prokazuje, že uvedený ester i volná kyselina 4-androsten-3-on-17beta-karboxylová jsou účinnými inhibitory testosteron-5alfareduktázy in vitro. Autoři dále prokazují, že podání testosteronu nebo 5alfa-dihydrotestosteronu má za následek zvětšení žláz, které sou u samic křečků závislé na vlivu androgenů. Avšak při současném podání kyseliny 4-androsten-3-en-17beta-karboxylové nebo jejího methylesteru dochází k inhibici odpovědi, vyvolané testosteronem, avšak nikoliv k inhibici odpovědi, vyvolané 5alfa-dihydrotestosteronem. Tyto výsledky prokazují, že sloučeniny měly patrně antiandrogenní účinek, který spočívá ve schopnosti inhibice testosteron-5alfa-reduktázy.
Je známa celá řada 4-azasteroidních sloučenin, které byly popsány například v US patentových spisech č. 2 227 876, 3 239 417, 3 264 301 a 3 285 918, ve francouzském patentovém spise č. 1 465 544, a v publikacích Doorenbos a Solomons, J. Pharm. Sci., 62, 4, str. 638 až 640, 1973, Doorenbos a Brown, J. Pharm. Sci., 60, č. 8, str. 1234 až 1235, 1971 a Doorenbos a Kim, J. Pharm. Sci., 63,4, str. 620 až 622, 1974.
-1 CZ 285379 B6
Mimoto popisují US patentové spisy č. 4 377 584, 4 220 775, 4 760 071, 4 859 681 a 5 049 562 (Rasmusson a další), skupinu 4-aza-17beta-substituovaných 5alfa-androstan-3-onů, o nichž se uvádí, že je možno je použít k léčení hyperandrogenních stavů. US patentový spis č. 4 760 071 popisuje fmasterid, 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-azaandrost-l-en-3-on (ProscarR), který byl v současné době schválen FDA pro použití benigní hyperplasii prostaty. V žádné z uvedených publikací se však neuvádí, že by bylo možno použít nové 17beta-N(monosubstituované)karbamoyl—4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ony k léčení chronické prostatitidy.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití určité skupiny steroidních derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení chronické prostatitidy.
Popsané látky, zejména fínasterid, to znamená 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-^-aza-5alfaandrost-l-en-3-on snižují DHT až na hladinu, kterou je možno prokázat u kastrátů bez snížení hladiny testosteronů, takže by neměly vyvolávat nežádoucí účinky v sexuální oblasti. Denní dávkou 1 až 10 mg finasteridu perorálně by mělo být možné účinně potlačit příznaky uvedeného onemocnění.
Podstatu vynálezu tedy tvoří použití steroidních derivátů obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R2 znamená uhlovodíkový zbytek ze skupiny alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl nebo aralkyl o 1 až 12 atomech uhlíku nebo monocyklický aryl, popřípadě obsahující jako substituent alespoň jeden alkylový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku a/nebo alespoň jeden atom halogenu ze skupiny chlor, fluor nebo brom,
R’ znamená atom vodíku nebo methyl,
R znamená atom vodíku nebo beta-methyl,
R' znamená atom vodíku, alfa-methyl nebo beta-methyl, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení chronické prostatitidy.
-2CZ 285379 B6
Výhodnými látkami pro toto použití jsou následující steroidní deriváty obecného vzorce II
kde
R1 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl a
R3 znamená alkyl s rozvětveným řetězcem, cykloalkyl nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku.
Representativními sloučeninami z uvedené skupiny jsou následující látky:
17beta-(N-terc .amy lkarbamoy l-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-3-on,
17beta-(N-terc.hexylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,
17beta-(N-terc. buty lkarbamoy l)-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-3-on,
17beta-(N-isobuty lkarbamoyl)-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-4-on, 17beta-(N-terc.oktylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-okty lkarbamoy l)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on,
17beta-(N-l,l-diethylbutylkabamoyl)-4-aza-5alfa-androst— l-en-3-on,
17beta-(N-neopentylkarbamoyl)-4-aza-6alfa-androst-l -en-3-on,
17beta-(N-2-adamanty lkarbamoyl)-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-3-on,
17beta-(N-1 -adamanty lkarbamoy l)-4—aza-5 alfa-androst-1 -en-3-on, 17beta-(N-2-norbomylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,
17beta-(N-l-norbomy lkarbamoy 1)—4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,
17beta-(N-fenylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-benzylkarbamoyl)-4—aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-terc .amy lkarbamoy l)-4—aza-4-methy 1-5 alfa-androst-1 -en-3-on, 17beta-(N-terc.hexylkarbamoyl)-4-aza—4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on,
17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on,
17beta-(N-isobuty lkarbamoyl)-4-aza—4-methy l-5alfa-androst-1 -en-3-on, 17beta-(N-terc.oktylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-okty lkarbamoy l)-4-aza-4-methy 1-5 alfa-androst-1 -en-3-on,
17beta-(N-1,1 -diethylbuty lkarbamoy l)-4-aza-4-methy 1-5 alfa-androst-1 -en-3-on,
17beta-(N-neopentylkarbamoyl)-4-aza-4—methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, jakož i odpovídající sloučeniny, v nichž je atom vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovým zbytkem neboje substituent v poloze 4 nahrazen atomem vodíku.
Zahrnuty jsou rovněž sloučeniny svrchu uvedeného typu, v nichž je N-alkylový zbytek s rozvětveným řetězcem nahrazen substituentem ze skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fenyl, benzyl, 2-, 3- nebo 4-tolyl, xylyl, 2-brom- nebo 2-chlorfenyl, 2,6-dichlor- nebo
2,6-dibromfenyl.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze známých steroidních esterů obecného vzorce II
to znamená ze 17beta-(karbomethoxy)-4-aza-5alfa-androstan-3-onových derivátů v následujících stupních:
1) dehydrogenace výchozího materiálu za vzniku odpovídající sloučeniny, která obsahuje dvojnou vazbu v poloze 1,2 v kruhu A,
2) převedení karbomethoxyskupiny v poloze 17 na N-monosubstituovaný karbamoyl a popřípadě
3) alkylace atomu dusíku v kruhu A za zavedení N-methylové nebo 4-ethylové skupiny do kruhu A.
Při provádění tohoto postupuje podstatné, aby dehydrogenace steroidního kruhu A v poloze 1,2 ve stupni 1) byla prováděna při použití 4-aza-5alfa-androstan-3-onu, na němž je na atom dusíku v kruhu A vázán pouze atom vodíku. Pro stupeň 2) je možno volit větší počet chemických postupů a popřípadě je tento stupeň možno uskutečnit před stupněm 1) nebo i po provedení stupně 3).
Podle svrchu uvedeného způsobuje možno účinné látky získat tak, že se
1) zahřívá 17beta-alkoxykarbonyl-4-aza-5alfa-androstan-3-on vzorce III s dehydrogenačním činidlem, například s anhydridem kyseliny benzenselenové v chlorbenzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem za vzniku 17beta-alkoxykarbonyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu obecného vzorce IV,
2) vytvořený 5alfa-androst-l-en-3-on z předchozího stupně se uvede do reakce shydridem sodíku v bezvodém prostředí v neutrálním rozpouštědle, jako dimethylformamidu,
3) vzniklá reakční směs se uvede do reakce s alkyljodidem (methyl- nebo ethyljodidem) za vzniku odpovídajícího 17beta-alkoxykarbamoyl-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu vzorce V,
4) tato látka se hydrolyzuje působením silné báze, například roztokem hydroxidu draselného ve směsi vody a methanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem s následným okyselením a izolací výsledné steroidní kyseliny, 17beta-karboxy—4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3onu vzorce VI,
-4CZ 285379 B6
5) steroidní kyselina se převede na odpovídající 2-pyridylthioester zahřátím s trifenylfosfinem a 2,2'-dipyridylsdisulfidem na teplotu varu pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, například toluenu a výsledný produkt, 17beta-(2-pyridylthiakarbonyl)-4-alkyl—4-aza-5alfaandrost-l-en-3-on vzorce VII se izoluje chromatografií na silikagelu, načež se
6) pyridylhioester uvede do reakce s příslušným primárním aminem, jako terc.butylaminem, nbutylaminem, anilinem, benzylaminem, terč, oktylaminem v tetrahydrofuranu za vzniku požadovaných produktů, 17beta-N-substituovaných karbamoyl-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3onů obecného vzorce VIII, které je pak možno izolovat chromatografií na silikagelu.
Uvedeným způsobem je odpovídající 17beta-(N-R2-karbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3on vzorce XIV možno snadno připravit ze 17beta-(alkoxykarbonyl)-4-aza-5alfa-androsten-3onu vzorce IV opakováním svrchu uvedeného postupu po jednotlivých stupních, avšak s vynecháním stupně 2, to znamená působením amidu sodíku na 4-aza-5alfa-androst-l-enthion s následným působením methyljodidu nebo ethyljodidu přes meziprodukty obecných vzorce XII a ΧΙΠ.
Podle dalšího možného postupu pro přípravu sloučenin, které mají pouze jediný atom vodíku na atom dusíku v kruhu A, se dvojná vazba v kruhu A zavádí v posledním stupni postupu. To znamená, že se 17beta-alkoxykarbonyl-4—aza-5alfa-androstan-3-on vzorce III hydrolyzuje na odpovídající steroidní kyselinu vzorce IX, 17beta-karboxy-4-aza-5alfa-androstan-3-on, který se pak převede na odpovídající pyridylthioester, 17beta-(2-pyridylthiokarbonyl)-4-aza-5alfaandrostan-3-on vzorce X, na tento ester se pak působí aminem obecného vzorce R2-NH2, v němž R2 má svrchu uvedený význam za vzniku 17beta-(N-R2-karbamoyl)-4-aza-5alfaandrosten-3-onu vzorce XI, který se pak dehydrogenuje svrchu uvedeným způsobem za vzniku sloučeniny vzorce XIV, 17beta-(N-R2-karbamoyl)-4-aza-androst-l-en-3-onu.
Další postup pro zavedení 17beta-N-R2-karbamoylového substituentu do 17beta-karboxyandrostanové sloučeniny obecného vzorce VI, XII nebo IX se provádí obdobným způsobem, jako postup popsaný v publikaci Steroids, sv. 35, č. 3, březen 1980, str. 1 až 7 při použití dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu za vzniku 17beta-(l-benzotriazoloxykarbonyl)-4aza-5alfa-androst-l-en-3-onu vzorce VII, XIII nebo X, v nichž X znamená 1-benzotriazoloxynebo 17beta-(l-benzotriazoloxykarbonyl)-4-aza-5alfa-androstan-3-cnu vzorce X.
Svrchu uvedené reakce jsou schematicky znázorněny v následujících reakčních schématech, v nichž X znamená 2-pyridylthioskupinu nebo benzotriazoloxyskupinu:
-5CZ 285379 B6
-6CZ 285379 B6
IY
Sloučeniny, připravené svrchu uvedenými postupy jsou, jak již bylo svrchu popsáno, účinnými a selektivními antiandrogenními látkami pro léčení chronické prostatitidy vzhledem ke své schopnosti způsobit specifickou inhibici testosteron-5alfa-reduktázy.
Uvedené látky lze zpracovat na farmaceutické prostředky, umožňující systemické léčení při perorálním podání.
Farmaceutické prostředky, které obsahují svrchu uvedené účinné látky, je možno podávat v různých lékových formách při použití běžných pomocných látek, může jít například o perorální podání ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí, nebo může jít o nitrožilní podání ve formě injekcí. Denní dávka účinných látek se může pohybovat v širokém rozmezí 1 až 2000 mg, s výhodou 1 až 200 mg a zvláště 1 až 20 mg na osobu a den. Prostředky jsou s výhodou k dispozici ve formě tablet s dělicími rýhami s obsahem 0,1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 a 500 mg účinné látky, dávku je možno upravit podle příznaků nemocného. Účinné množství je obvykle v rozmezí 0,01 až 50 mg/kg denně. Výhodné množství je 0,1 až 7 mg/kg a zvláště 0,1 až 3 mg/kg denně. Tyto dávky jsou značně nižší než je toxická dávka produktu. Kapsle s obsahem účinných látek je možno připravit smísením účinné látky s laktosou a stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, škrobem, mastkem nebo jiným nosičem a uložením vzniklé směsi do želatinových kapslí. Tablety je možno připravit smísením účinné složky s běžnými pomocnými látkami pro výrobu tablet, jako je fosforečnan vápenatý, laktosa, kukuřičný škrob nebo stearan hořečnatý. Kapalné formy je možno připravit s použitím příslušně ochucovaných dispergačních činidel, jako jsou syntetické a přírodní pryže, například tragakant, akaciová pryž, methylcelulosa a podobně. Dalšími použitelnými dispergačními činidly jsou například glycerol a podobné látky. Pro parenterální podání jsou vhodné sterilní suspenze a roztoky. Pro nitrožilní podání jsou vhodné isotonické prostředky, obvykle obsahující konzervační látku.
Dále bude popsán způsob výroby steroidních derivátů, které je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků svrchu uvedeného typu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-l 7beta-karboxylát
Suspenze 83,7 g methyl-3-oxo—4—aza-5alfa-androstan-7-karboxylátu (Rasmusson Johnston and Arth. US patent 4 377 584, březen 22m 1983) a 126,5 g anhydridu kyseliny benzenselenové ve 2,09 litrech chlorbenzenu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se zpětný chladič nahradí destilační kolonou a směs se pomalu destiluje k odstranění vody, vytvořené při reakci, což trvá přibližně 2 hodiny. Pak se roztok odpaří na 198 g vlhkého odparku, který se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promývá nasycený vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, pak se vysuší a odpaří, čímž se získá 172,4 g odparku. Tento materiál se chromatografuje. Na sloupci s obsahem 2,56 kg silikagelu, jako eluční činidlo se nejprve užije 5 litrů dichlormethanu a pak se sloupec vymývá směsí dichlormethanu a acetonu v poměru 4:1: Požadovaný produkt se vymývá po objemu 8 litrů, získá se 53,9 g produktu. Produkt se promyje diethylesterem a suší, získá se 49,5 g výsledné látky s teplotou tání 278 až 280 °C. Podobným způsobem je možno převést na odpovídající 1,2-nenasycené deriváty také následující sloučeniny.
-8CZ 285379 B6
a R = CONHC(CH3)3 teplota tání: 252 - 254 °C lb R = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3 teplota tání: 224 - 226 °C.
Příklad 2
Methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxylát
Suspenze 25 g produktu z příkladu 1 a 2,25 g hydridu sodíku v 500 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 15 minut pod dusíkem. Pak se po kapkách přidá 15ml methyljodidu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 5 ml methyljodidu a směs se zahřívá další 2 hodiny na 50 °C. Po zchlazení se směs zředí vodou na objem 2 litry. Pevný podíl se po zchlazení oddělí, získá se 25,4 g výsledné látky s teplotou tání 159 až 161 °C.
Obdobným způsobem je možno převést na odpovídající 4-methylderiváty také následující sloučeniny
R R
2a R = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3, androstan
2b R = CONHC(CH3)3, delta-l-androsten
2c R = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3, delta-1 -androsten teplota tání
148- 150 °C
153 - 155 °C
168 - 170 °C
Příklad 3
S-(2-pyridyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en— 17beta-thiokarboxylát
Suspenze 25 g produktu ze stupně 2 ve 125 ml methanolu se smísí s roztokem 12,5 g KOH ve 12,5 ml vody. Po zahřívání 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem se roztok okyselí
-9CZ 285379 B6
6N roztokem HCI a pak se zředí vodou. Získá se 23,32 g surové kyseliny, která se oddělí a suší, produkt má teplotu tání 300 °C.
g surové suché kyseliny, 36,45 g trifenylfosfinu a 30,4 g 2,2'-dipyridyldisulfidu se uvede do suspenze ve 138 ml toluenu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přímo chromatografuje na sloupci 4,5 g silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a acetonu v poměru 9:1, čímž se získá 20,4 g výsledného produktu s teplotou tání 218 až 220 °C.
Další elucí acetonem se získá 5,2 g adičního produktu s methanolem, S-(2-pyridyl)-lalfamethoxy-4-methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-l 7beta-thiokarboxylátu s teplotou tání 221 až 223 °C jako vedlejšího produktu.
3A. Obdobným způsobem byl převeden produkt z příkladu 1 na S-(2-pyridyl)-3-oxo-4-aza5alfa-androst-l-en-17beta-thiokarboxylát s teplotou tání 230 až 232 °C.
3B. Obdobným způsobem je možno převést také methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17karboxylát na S-(2-pyridyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17beta-thiokarboxylát s teplotou tání 232 až 234 °C.
Příklad 4
N-terc.butyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxamid
Bezvodý terc.butylamin se přidá k suspenzi 2,5 g pyridylthioesteru z příkladu 3 v 70 ml tetrahydrofuranu. Po 60 minutách se výsledný roztok odpaří a odparek se chromatografuje na 125 g silikagelu. Po eluci směsí ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 1 se získá 1,5 g produktu s teplotou tání 152 až 154 °C.
V příkladě, že se postup podle tohoto příkladu opakuje při použití příslušného aminu a příslušného pyridylthioesteru, získají se následující produkty:
4b: N-terc.butyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17beta-karboxamid, s teplotou tání 275 až 276 °C.
4c: N-(2,4,4-trimethyl-2-pentyl}-^l—methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-en-17betakarboxamid s teplotou tání 168 až 170 °C.
Příklad 5
Kyselina 5-oxo-3,5-sekoetian-3,20-dikarboxylová
K roztoku 200 g 3-oxo-4-etien-17beta-karboxylové kyseliny ve 3,5 litrech terč, butanolu se při teplotě 80 °C přidá roztok 198,4 g uhličitanu sodného ve 474 ml vody. Pak se přidává roztok 948,5 g metajodistanu sodného a 6,95 g manganistanu sodného ve 3,5 litrech vody s teplotou 65 °C s takovou rychlostí, že se teplota reakční směsi udržuje na 80 °C. Po skončení přidávání se směs 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, anorganické soli se odfiltrují a filtrační koláč se promyje 225 ml vody. Pak se přidá ještě 5% vodný roztok hydrogansiřičitanu sodného k redukci přítomného jodu. Terc.butanol se odstraní za sníženého tlaku a vodný zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělený pryžovitý podíl se extrahuje dichlormethanem a získaný roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří, čímž se získá 214 g špinavě bílého odparku.
-10CZ 285379 B6
Krystalický materiál se získá tak, že se odparek uvede do suspenze v etheru a suspenze se zředí hexanem, čímž se získá 152 g krystalického produktu s teplotou tání 189 až 192 °C.
Příklad 5B
Kyselina 3-oxo-4-aza-5-etien-20-karboxylová
Suspenze 64,7 g dikarboxylové kyseliny ze stupně 5 ve 350 ml ethylenglykolu se smísí s 80 ml kapalného amoniaku. Výsledný roztok se zahřívá rychlostí 3Q za minutu až na 180 °C a na této teplotě se udržuje 15 minut. Po zchlazení se přidá 1 litr vody a směs se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Produkt se oddělí, promyje se vodou a pak se suší na vzduchu, čímž se získá 57,5 g produktu s teplotou tání 310 °C.
Příklad 5C
Kyselina 3-oxo—4-aza-5alfa-etian-20-karboxylová
Roztok 136 g kyseliny z příkladu 5B v 16,32 ml kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě 60 °C v přítomnosti 16,32 g oxidu platičitého jako katalyzátoru 3 hodiny při tlaku 0,28 MPa. Katalyzátor se odstraní a roztok se odpaří na 128,2 g surového produktu. Materiál se důkladně promyje 3 litry vody a pak se zfiltruje a suší na vzduchu, čímž se získá 125 g bílé pevné látky s teplotou tání 310 °C.
Tento materiál je také možno získat zmýdelněním methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan17beta-karboxylátu 7% methanolovým roztokem hydroxidu draselného s následným zpracováním působením kyseliny.
Příklad 5D
N-(2,4,4-trimethyl-2-pentyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17beta-karboxamid
Roztok 5,0 g produktu z příkladu 5C, 3,35 g dicyklohexylkarbodiimidu a 3,18 g 1-hydroxybenzthiazolu v 500 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a filtrát se zpracuje působením 2,4,4-trimethyl-2-pentylaminu (terc.oktylaminu). Roztok se nechá stát 64 hodin při teplotě místnosti. Malý podíl pevné látky se oddělí a roztok se postupně promývá 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným chloridem sodným. Po vysušení a odpaření se surový produkt čistí chromatografií na 240 g silikagelu při použití směsi acetonu a dichlormethanu v poměru 3:7, čímž se získá 5,5 g produktu s teplotou tání 250 až 251 °C.
Příklad 5E
Způsob podle příkladu 5D se opakuje při použití terc.butylaminu místo 2,2,4-trimethyl-2pentylaminu, čímž se získá N-terc.butyl-2-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17beta-karboxamid s teplotou tání 274 až 276 °C.
-11 CZ 285379 B6
Příklad 6
17beta-(N-l-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on
100 mg, 0,305 mmol 17-methylesteru z příkladu 1 se uvede do suspenze v 3,0 ml THF po jeho vysušení molekulovým sítem 3 A a pak se přidá 183,0 mg 1-adamantanaminu (1,2 mmol).
Suspenze se zchladí na 5 až 10°C a pak se přidá 590 ml 2,0 M roztoku EtMgBr v THF. Výsledná směs se ještě 10 minut míchá a pak se 1 až 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na 0 °C a reakce se zastaví přidáním přibližně 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi objemy methylenchloridu.
Organické podíly se spojí, dvakrát se promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha ve vakuu. Krystalizací z ethylacetátu se získá 75,0 mg produktu. Po překrystalování z methanolu se vysuší 2 hodiny při tlaku 11 Pa a teplotě 110°C se získá produkt s teplotou tání 305 až 306 °C. Molekulová hmotnost (FAB) M+ = 451, vypočteno 451.
Analýza pro C29H42N2O2 vypočteno C 77,28, H 9,40, N 6,21 % nalezeno C 76,84, H 9,73, N 5,93 %.
Příklad 7
17beta-(N-2-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on
Postupuje se podle příkladu 6, avšak místo 1-adamantaminu se užije 2-adamantamin, připravený neutralizací ve vodném prostředí s následnou extrakcí ethylacetátem a izolací a reakční směs se pak vaří 7 hodin místo 1 až 2 hodiny, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 284 až 285 °C.
Příklad 8
17beta-(N-l-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androstan-3-on
100,0 mg a damantylderivátu, získaného způsobem podle příkladu 7 se rozpustí v 5,0 ml bezvodého THF. Pak se přidá 300 mg 5% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 6 hodin při teplotě místnosti a tlaku 0,28 MPa. Pak se směs zfíltruje přes vrstvu celitu, filtrační koláč se třikrát promyje THF a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 97 mg surového produktu. NMR prokazuje nepřítomnost olefinů. Surový materiál se nanese na vrchol sloupce s obsahem 15,0 g silikagelu, k eluci se užije směs methylenchloridu a acetonu v poměru 1:1.
Frakce s obsahem produktu se oddělí, získá se 77,98 mg materiálu, který při chromatografii na tenké vrstvě vytváří jedinou skvrnu. NMR je zcela v souladu s předpokládanou strukturou. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 65,59 mg produktu s teplotu 323 až 324 °C.
Analýza pro C29H44O2N21/4 H2O vypočteno C 76,18, H 9,81, N 6,13 % nalezeno C 75,91, H 9,97, N 6,06 %.
- 12CZ 285379 B6
Příklad 9
Methyl-3-oxo-4-methyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-karboxylát
Suspenze 25 g produktu z příkladu 1 a 3,35 g hydridu sodíku v 500 ml bezvodého dimethylformamidu se 15 minut míchá pod dusíkem. Pak se po kapkách přidá 15 ml methyljodidu a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 5 ml methyljodidu a směs se 2 hodiny zahřívá na 50 °C. Po zchlazení se směs zředí vodou na 2 litry. Pevný podíl se po zchlazení oddělí, čímž se získá 25,4 g produktu s teplotou tání 159 až 161 °C.
Příklad 10
S-(2-pyridyl)-3-oxo-4-methyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-17beta-thiokarboxylát
IOA) Suspenze 25 g produktu z příkladu 9 ve 125 ml methanolu se smísí s roztokem 12,5 g KOH ve 12,5 ml vody. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se roztok okyselí 6N roztokem HC1 a zředí se vodou. Vytvoří se 23,32 g surové kyseliny, tento produkt se oddělí a vysuší, teplota tání 300 °C.
IOB) 23 g surové bezvodé kyseliny z předchozího stupně, 36,45 g trifenylfosfinu a 30,4 g 2,2'dipyridyldisulfidu se uvede do suspenze ve 138 ml toluenu za míchání přes noc při teplotě místnosti. Následujícího dne počne produkt krystalizovat. Reakční směs se zfíltruje, odparek se promyje chladným toluenem a pak ještě chladným bezvodým etherem. Po sušení při 110 °C ve vakuu se získá 20,4 g požadovaného thiopyridylesteru s teplotou tání 218 až 220 °C.
Příklad 11
17beta-(N-l-adamantylkarbamoyl)-4-methyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on
120 mg thiopyridylesteru z příkladu 10 se uvede do suspenze ve 20 ml bezvodého THF, k suspenzi se přidá pod dusíkem 175,0 mg 1-adamantanaminu. Reakce se provádí 16 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1:1. Po 6 hodinách chromatografie na tenké vrstvě prokazuje, že reakce probíhá výlučně směrem k produktu, zbývají stopy výchozí látky. Produkt byl oddělen na silikagelové desce pro chromatografii na tenké vrstvě s rozměrem 20 x 20 cm k eluci byla užita směs acetonu a hexanu v poměru 1:1. Po krystalizaci produktu z ethylacetátu bylo získáno 50,0 mg čistého materiálu s teplotou tání 202 až 205 °C.
Molekulová hmotnost (FAB) vypočteno 465, nalezeno 465.
Po překrystalování bylo získáno 19,14 mg výsledného produktu s teplotou tání 202 až 205 °C.
Analýza pro C30H44N2O2.H2O vypočteno C 74,64, H 9,60, N 5,80 % nalezeno C 74,32, H 9,47, N 5,89 %.
Příklad 12
Hydrolýza methyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-l 7beta-karboxylátu
-13 CZ 285379 B6
Výchozí 17beta-androstankarboxylát z příkladu 1 se hydrolyzuje 7% vodným hydroxidem draselným v isopropanolu nebo ve vodném methanolu a pak se reakční směs zpracovává působením kyseliny, čímž se získá odpovídající 17beta-karboxylová kyselina, která se užije jako výchozí látka v příkladu 13.
Příklad 13
N-( l-adamantyl)-3-oxo-4—aza-5alfa-androstan-l 7beta-karboxamid
Roztok 5,0 g produktu z příkladu 12 3,25 g dicyklohexylkarbodiimidu a 3,18 g 1-hydroxybenztriazolu v 500 ml dichlormethanu se míchá přes noci při teplotě místnosti. Pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se zpracovává působením 1-damantaminu. Roztok se nechá stát 64 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a roztok se postupně promývá 10% kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok zfiltruje a odpaří.
Surový produkt se chromatografuje na 240 g silikagelu při použití směsi acetonu a dichlormethanu v poměru 3:7, čímž se získá 5,5 g produktu s teplotou tání 323 až 324 °C.
Příklad 14
Benztriazol-l-yl-3-oxo—4-methyl-4-aza-5alfa-androstan-17beta-karboxylát
Suspenze 83,7 g methyl-3-oxo-4-methyl-4-aza-5alfa-androstan-17beta-karboxylátu (Rasmusson a další, J. Med. Chem. 29, 2298 až 2315, 1986) se hydrolyzuje 7% vodným hydroxidem draselným ve vodném methanolu a pak se směs zpracovává kyselinou, čímž se získá odpovídající 17beta-karboxylová kyselina.
Tato kyselina se převede na benzotriazil-l-yl-3-oxo-4-methyl-4-aza-5alfa-androstan17beta-karboxylát způsobem podle příkladu 9. Aktivovaný ester (benzotriazoylový derivát) se čistí na silikagelových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě, užijí se čtyři desky s rozměrem 20 x 20 cm x 1000 mikrometrů, keluci se užije směs methanolu a chloroformu v poměru 4 : 96. Izolovaný produkt se promyje etherem, čímž se získá aktivní ester s teplotou tání 198 až 200 °C za rozkladu.
Příklad 15
17beta-(N-1 -adamanty lkarbamoy l)-4-methy l-4-aza-5 alfa-androstan-3-on
100,0 mg 4-methyl—4-aza-benzotriazolového derivátu, připraveného podle příkladu 14 se rozpustí ve 20,0 ml methylenchloridu. K čirému roztoku se přidá 127 mg 1-adamantaminu. Reakční směs se pak míchá pod dusíkem přes noc při teplotě místnosti.
Krystalizaci z ethylacetátu po filtraci roztoku přes Teflon Acrodisc CR se získá 26,32 mg produktu s teplotou tání 210 až 217 °C. Produkt se dále čistí na sloupcích silikagelu s obsahem 1,0 g silikagelu EM při použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla, po překrystalování se získá 21,75 mg bílého jehličkovitého produktu s teplotou tání 203 až 205 °C. Analýza pro C3oH46N202.1,5H20 vypočteno C 73,58, H 9,68, N 5,62 % nalezeno C73,15,H9,30,N5,67%.
- 14CZ 285379 B6
Příklad 16
Diastereomemí syntéze 17beta-(N-exo-2-norbomonylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en3-onu
100 mg odpovídajícího 4-H-triopyridylesteru z příkladu 10 (Rasmusson a další, J. Med. Chem., sv. 29, str. 2298 - 2315, 1986) se rozpustí pod dusíkem ve 3,0 ml bezvodého THF. K čirému roztoku se přidá 477 mikrolitrů (+)-racemického exo-2-aminonorbomonu. Reakce se nechá probíhat 16 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu.
Odparek se rozpustí v chloroformu. Organická vrstva se promyje 2,5 M kyselinou chlorovodíkovou celkem třikrát, pak ještě třikrát vodou, třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 56,3 mg směsi diastereomerů.
Surový produkt se chromatografuje na dvou silikagelových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě s rozměrem 20 mc x 20 cm x 500 mikrometrů, k eluci se užije směs chloroformu s acetonu v poměru 70 : 30, čímž se získá 43,4 mg produktu. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 30 mg produktu s teplotou tání 245 až 245,9 °C. NMR v CDC13 je v souladu se strukturou produktu.
Hmotové spektrum pro C26H3gO2N2: m/e 411, nalezeno 411.
Analýza pro C26H38O2N2.H2O vypočteno C 72,82, H 9,40, N 6,58 % nalezeno C 73,21, H 9,20, N 6,25 %.
Příklad 17
17beta-(N-l-adamantylmethylkarbamoyl)-4-aza--5alfa-androst-l-en-3-on
200,0 mg thiopyridylazasteroidu z příkladu 16 se uvede do suspenze ve 2,0 ml bezvodého THF.
K suspenzi se přidá injekční stříkačkou 400 mikrolitrů 1-aminomethylenadamantanu pod dusíkem při teplotě místnosti. Po několika minutách vznikne čirý žlutý roztok a po půl hodině se počne tvořit sraženina. Reakce se nechá probíhat přes noc pod dusíkem. Směs se zředí methylenchloridem, promyje 10% hydroxidem sodným celkem dvakrát pak ještě dvakrát vodou, dvakrát 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vodou a nakonec dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného.
Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na produkt, jehož NMR odpovídá předpokládané struktuře, po překrystalování z ethylacetátu se získá 149,0 mg produktu s teplotou tání 255 až 257 °C za rozkladu.
FAB hmotové spektrum, vypočteno: m/e 464 + 1 = 465, nalezeno 465.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití steroidních derivátů obecného vzorce I kdeR1 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R2 znamená uhlovodíkový zbytek ze skupiny alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl nebo aralkyl o až 12 atomech uhlíku nebo monocyklický aryl, popřípadě obsahující jako substituent alespoň jeden alkylový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku a/nebo alespoň jeden atom halogenu ze skupiny chlor, fluor nebo brom,R' znamená atom vodíku nebo methyl,R znamená atom vodíku nebo beta-methyl,R' znamená atom vodíku, alfa-methyl nebo beta-methyl pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení chronické prostatitidy.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž se jako účinná složka farmaceutického prostředku k léčení prostatitidy užijí steroidní deriváty obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo methyl, R2 znamená alkyl s rozvětveným řetězcem o 4 až 8 atomech uhlíku a R', R, R' znamená atomy vodíku.
- 3. Použití podle nároku 1, při němž se jako účinná složka farmaceutického prostředku pro léčení chronické prostatitidy použijí steroidní deriváty vzorce I ze skupiny17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-isobutylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-isobutylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-terc.oktylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-terc.oktylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,17beta-(N-l, l-diethylbutylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on,-16CZ 285379 B617beta-(N-l, l-diethylbutylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,17beta-(N-terc.hexylkarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-terc.hexylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,17beta-(N-2-adamentylkarbamoyl)-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-3-on,17beta-(N-l-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on,17beta-(N-2-norbomylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on, 17beta-(N-l-norbomylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on.
- 4. Použití podle nároku 3, při němž se jako steroidní derivát obecného vzorce I použije 17beta-(N-terc .buty lkarbamoyl)-4-aza-5 alfa-androst-1 -en—3-on.
- 5. Použití derivátů vzorce I k výrobě farmaceutických prostředků pro léčbu prostatitidy ve formě pro systemické podání.
- 6. Použití derivátů vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu prostatitidy ve formě pro perorální podání.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99298592A | 1992-12-18 | 1992-12-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ157795A3 CZ157795A3 (en) | 1995-11-15 |
CZ285379B6 true CZ285379B6 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=25538974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ951577A CZ285379B6 (cs) | 1992-12-18 | 1993-11-18 | Farmaceutické prostředky pro léčení prostatitidy |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5629318A (cs) |
EP (1) | EP0674521B1 (cs) |
JP (1) | JPH08504813A (cs) |
AT (1) | ATE203162T1 (cs) |
AU (1) | AU691164B2 (cs) |
CA (1) | CA2151239A1 (cs) |
CZ (1) | CZ285379B6 (cs) |
DE (1) | DE69330465T2 (cs) |
DK (1) | DK0674521T3 (cs) |
ES (1) | ES2158887T3 (cs) |
FI (1) | FI953002A0 (cs) |
GR (1) | GR3036241T3 (cs) |
HU (1) | HU220064B (cs) |
NO (1) | NO308829B1 (cs) |
NZ (1) | NZ258435A (cs) |
PT (1) | PT674521E (cs) |
WO (1) | WO1994014452A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999059583A1 (en) * | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia |
US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
US7101847B2 (en) * | 2002-10-11 | 2006-09-05 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Method of treating chronic pelvic pain syndrome by administration of chorionic gonadotropin |
WO2005025572A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
WO2005044988A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | 21-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
US20080268463A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-10-30 | Children's Medical Center Corporation | Methods for Prognosis and Diagnosis of Chronic Prostatitis/Pelvic Pain Syndrome and Interstitial Cystitis |
RU2525182C1 (ru) * | 2013-02-28 | 2014-08-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) | Способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом |
CN104161739B (zh) * | 2014-08-15 | 2017-09-19 | 武汉人福药业有限责任公司 | 非那雄胺胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2227876A (en) * | 1937-10-16 | 1941-01-07 | Firm Of N V Organon | Steroid derivatives with nuclear substituted nitrogen |
US3285918A (en) * | 1962-04-18 | 1966-11-15 | Norman J Doorenbos | 1', 4', 5', 6'-tetrahydropyrimidino[a-4, 3]-4-aza-5-cholestene |
US3239417A (en) * | 1962-12-07 | 1966-03-08 | Smith Kline French Lab | Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis |
US3264301A (en) * | 1963-08-22 | 1966-08-02 | Norman J Doorenbos | Substituted-4-azasteroids |
FR1465544A (fr) * | 1965-11-29 | 1967-01-13 | Roussel Uclaf | Dérivés stéroïdes aromatiques substitués par un atome d'azote endocyclique et procédé de préparation |
US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
US4859681A (en) * | 1984-02-27 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
US4946688A (en) * | 1988-07-05 | 1990-08-07 | Fahim Mostafa S | Intraprostatic injection of zinc ions for treatment of inflammatory conditions and benign and malignant tumors of the prostate |
DK627289D0 (da) * | 1989-12-12 | 1989-12-12 | Per C Oden | Anvendelse af bicyclononanderivater |
US5175155A (en) * | 1991-10-07 | 1992-12-29 | Sterling Winthrop Inc. | Win 49596-finasteride method of use and compositions |
WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
AU4251993A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors |
GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
DE69329933T2 (de) * | 1992-10-06 | 2001-07-19 | Merck & Co., Inc. | 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel |
-
1993
- 1993-11-18 DE DE69330465T patent/DE69330465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 PT PT94901556T patent/PT674521E/pt unknown
- 1993-11-18 WO PCT/US1993/011155 patent/WO1994014452A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-18 NZ NZ258435A patent/NZ258435A/en unknown
- 1993-11-18 EP EP94901556A patent/EP0674521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 US US08/448,451 patent/US5629318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 AU AU56105/94A patent/AU691164B2/en not_active Ceased
- 1993-11-18 ES ES94901556T patent/ES2158887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 CA CA002151239A patent/CA2151239A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-18 AT AT94901556T patent/ATE203162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9501777A patent/HU220064B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 DK DK94901556T patent/DK0674521T3/da active
- 1993-11-18 JP JP6515148A patent/JPH08504813A/ja active Pending
- 1993-11-18 CZ CZ951577A patent/CZ285379B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 NO NO952427A patent/NO308829B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-16 FI FI953002A patent/FI953002A0/fi not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-19 GR GR20010401049T patent/GR3036241T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ258435A (en) | 1997-05-26 |
DE69330465T2 (de) | 2002-04-25 |
NO952427L (no) | 1995-06-16 |
JPH08504813A (ja) | 1996-05-28 |
HU220064B (hu) | 2001-10-28 |
WO1994014452A1 (en) | 1994-07-07 |
AU5610594A (en) | 1994-07-19 |
AU691164B2 (en) | 1998-05-14 |
HUT73231A (en) | 1996-07-29 |
HU9501777D0 (en) | 1995-08-28 |
CA2151239A1 (en) | 1994-07-07 |
EP0674521B1 (en) | 2001-07-18 |
US5629318A (en) | 1997-05-13 |
DE69330465D1 (de) | 2001-08-23 |
EP0674521A1 (en) | 1995-10-04 |
ATE203162T1 (de) | 2001-08-15 |
GR3036241T3 (en) | 2001-10-31 |
FI953002A (fi) | 1995-06-16 |
FI953002A0 (fi) | 1995-06-16 |
CZ157795A3 (en) | 1995-11-15 |
PT674521E (pt) | 2001-10-31 |
EP0674521A4 (en) | 1998-02-04 |
DK0674521T3 (da) | 2001-09-24 |
NO952427D0 (no) | 1995-06-16 |
ES2158887T3 (es) | 2001-09-16 |
NO308829B1 (no) | 2000-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900001206B1 (ko) | 17β-N-일치환된 카바모일 또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온의 제조방법 | |
EP0285383B1 (en) | Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones | |
US4760071A (en) | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors | |
US5049562A (en) | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors | |
US5120742A (en) | 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors | |
JPS63139196A (ja) | 5α還元酵素阻害剤である17β−アシル−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−3−オン類 | |
EP0414490A2 (en) | 17 Beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-one as 5 alpha-reductase inhibitors | |
CZ285379B6 (cs) | Farmaceutické prostředky pro léčení prostatitidy | |
EP0462662A2 (en) | 17beta-N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones | |
US5061802A (en) | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents | |
EP0547691B1 (en) | The use of 17B-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones for the preparation of a medicament for the prevention of prostatic carcinoma | |
US5138063A (en) | 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones | |
EP0462664A2 (en) | Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents | |
US5162332A (en) | Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors | |
EP0547687A1 (en) | 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones | |
JPS60222497A (ja) | 5αリダクターゼの阻害剤としての17β―N―モノ置換カルバモイル―4―アザ―5α―アンドロスタ―1―エン―3―オン類 | |
EP0462665A2 (en) | Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors | |
EP0547690A1 (en) | Use of 17B-acyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones for the preparation of a medicament for the prevention of prostatic carcinoma | |
BG61203B2 (bg) | 17 бета-n-моносубституирани карбамоил-4-аза-5-андрост- 1-ен-3-они действуващи като инхибитори на тестостерон 5 алфа-редуктазата |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031118 |