ES3043832T3 - Method for synthesizing valsartan - Google Patents

Abstract

Un método para sintetizar valsartán, que comprende los pasos de: sintetizar un intermedio de éster metílico de valsartán para obtener una mezcla de reacción del intermedio de éster metílico de valsartán; diluir la mezcla de reacción con agua salada o agua, y luego usar un primer solvente de extracción para extraer el intermedio de éster metílico de valsartán; agregar álcali a una capa orgánica que contiene el intermedio de éster metílico de valsartán para hidrolizar, eliminar la capa orgánica, regular el pH de una capa de agua para que sea ácida usando ácido, usar el primer solvente de extracción para extraer, concentrar una parte del solvente o destilar el solvente a sequedad, y luego agregar un nuevo solvente; finalmente, cristalizar, filtrar y secar para obtener el valsartán. El método de síntesis proporcionado en la presente invención puede evitar desde la fuente del proceso la posibilidad de que impurezas altamente tóxicas tales como N-nitrosodimetilamina (NDMA), una impureza de valsartán K y N-cloruro de valsartán generadas en el proceso de extinción de azida se introduzcan en el intermedio de éster metílico de valsartán, y se introduzcan además en el ingrediente activo de valsartán, garantizando así la seguridad del medicamento valsartán. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Método para sintetizar valsartan

[0005] Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china n.° 201810771261.1, con el título de "UN MÉTODO PARA SINTETIZAR VAl Sa RTÁN DE ALTA PUREZA", presentada el 13 de julio de 2018 ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de China.

[0007] Campo de la invención

[0009] La presente solicitud se refiere al campo técnico de la medicina, en particular, a un método para sintetizar valsartán.

[0010] Antecedentes

[0012] El valsartán es un fármaco antihipertensivo ampliamente utilizado en la práctica clínica, que tiene como ventaja efectos secundarios más leves y una buena tolerancia. El valsartán también se puede utilizar en el tratamiento de la hipertensión en pacientes con diabetes y nefropatías. El farmacóforo de la molécula de valsartán es bifeniltetrazol. En la producción comercial de valsartán, la estrategia de producción más común del anillo de tetrazolio es sintetizarlo a partir de cianobifenilo y azida a alta temperatura. La vía general de producción comercial de valsartán es la siguiente:

[0015]

[0017] metílico de valsartán

[0019] en donde R1 representa un grupo como Na, K o TMS.

[0021] En la vía de síntesis del valsartán descrita anteriormente, el disolvente más adecuado en el proceso de ciclación del tetrazolio es la N,N-dimetilformamida (DMF). Esto se debe a que la DMF tiene una solubilidad excelente y un punto de ebullición relativamente alto. Además, cuando se utiliza DMF como disolvente, la tasa de conversión de cianuro de valsartán es la más alta y las moléculas quirales del cianuro de valsartán son las más estables y no son propensas a racemizarse y producir impurezas isoméricas en el disolvente de DMF a alta temperatura. Además, el exceso de azida, como la azida de sodio, la azida de potasio o la TMSN3, se utiliza para garantizar la conversión completa del intermedio cianuro de valsartán tras el proceso de reacción en la producción comercial. Si la azida no se inactiva después de la reacción, se producirá ácido de azida tóxico en el proceso posterior. Al mismo tiempo, cuando el material que contiene azida entra en contacto con el material que contiene cobre u otro metal de transición durante el proceso de transferencia, es propenso a explotar. Por lo tanto, para garantizar la seguridad de la operación, la azida residual del proceso debe inactivarse, y el método consiste en destruir la azida residual con nitrito en condiciones ácidas.

[0023] Breve descripción de la invención

[0025] La presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.

[0026] Durante el desarrollo del proceso de síntesis de valsartán, los inventores de la presente solicitud descubrieron que cuando se usa DMF como disolvente, la DMF es propensa a descomponerse y producir dimetilamina durante la reacción a alta temperatura, y la dimetilamina reacciona con el nitrito para producir una impureza N-nitrosodimetilamina (NDMA) altamente tóxica durante el tratamiento de inactivación con azida. Si el intermedio éster metílico de valsartán del proceso de síntesis de valsartán no se separa primero, la impureza N-nitrosodimetilamina (NDMA) resultante permanecerá en el principio activo (API) de valsartán. La vía de producción de la NDMA es la siguiente:

[0029]

[0031] Además, la referencia de la patente CN103613558A también señala que en el proceso de inactivación de la azida con nitrito en condiciones ácidas, una pequeña cantidad de impureza desvalerilo del intermedio éster metílico de valsartán reaccionará con ácido nitroso para producir un compuesto N-nitroso, que luego se convertirá en impureza K de valsartán en el proceso posterior. El proceso de producción es el siguiente:

[0034]

[0037] En la referencia de la patente CN103613558A, una estrategia mejorada es utilizar hipoclorito de sodio en lugar de nitrito de sodio para inactivar la azida. Sin embargo, después de un estudio más profundo, los inventores de la presente solicitud encontraron que si bien la solución técnica de la patente CN103613558A puede evitar la producción de la impureza K, también puede producir otra impureza N-cloruro de valsartán altamente tóxica, cuya fórmula estructural es la siguiente:

[0040]

[0043] Después de un estudio más profundo del proceso de síntesis de valsartán, el inventor de la presente solicitud encontró que la posible introducción de N-nitrosodimetilamina (NDMA) altamente tóxica, impureza K de valsartán y N-cloruro de valsartán en el API de valsartán en la fuente del proceso se puede evitar separando el intermedio éster metílico de valsartán antes de que se inactive la azida. Además, se prepara un producto de valsartán con alta pureza (sin las impurezas mencionadas anteriormente) optimizando otras condiciones operativas, como el control del contenido de agua en el disolvente, la temperatura de cristalización y similares durante la cristalización. La presente solicitud se completa según las conclusiones expuestas anteriormente.

[0045] El propósito de la presente solicitud es proporcionar un método para sintetizar valsartán de alta pureza, de modo que el valsartán se sintetice sin impurezas, como N-nitrosodimetilamina (NDMA) altamente tóxica, impureza K de valsartán y N-cloruro de valsartán. El método comprende los siguientes pasos:

[0047] (1) sintetizar un intermedio éster metílico de valsartán para obtener una mezcla de reacción que contiene el intermedio éster metílico de valsartán;

[0049] en donde el paso (1) comprende: disolver un intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF); luego, agregar azida y un primer ácido, calentar y agitar para llevar a cabo una reacción de ciclación de tetrazolio para sintetizar el intermedio éster metílico de valsartán, obteniendo así una mezcla de reacción que contiene el intermedio éster metílico de valsartán.

[0051] (2) diluir la mezcla de reacción con agua salada o agua, añadir un primer disolvente de extracción y extraer el intermedio éster metílico de valsartán después del calentamiento; después de dejar reposar para la estratificación, separar la capa de agua para obtener una primera capa orgánica que contiene el intermedio éster metílico de valsartán; lavar la primera capa orgánica al menos una vez con agua salada o agua y separar la capa de agua para obtener una segunda capa orgánica que contiene el intermedio éster metílico de valsartán;

[0053] en donde la capa de agua separada en el paso (2) se puede combinar y la azida de la capa de agua separada se inactiva con un agente de inactivación en condiciones ácidas.

[0055] (3) agregar una solución alcalina a la segunda capa orgánica que contiene el intermedio éster metílico de valsartán, agitar para que se produzca la hidrólisis; después de dejar reposar para que se produzca la estratificación, separar la capa orgánica, ajustar el pH de la capa de agua hasta la acidez con un segundo ácido y, luego, agregar un segundo disolvente de extracción a la capa de agua para extraer los compuestos de valsartán; dejar reposar para que se produzca la estratificación para obtener una tercera capa orgánica que contiene los compuestos de valsartán; controlar el contenido de agua de la tercera capa orgánica para que sea menor que un valor diana agregando un desecante o eliminando agua por destilación; agregar un nuevo disolvente después de que el disolvente de la tercera capa orgánica está parcialmente concentrado o el disolvente de la tercera capa orgánica se evapora, cristalizar y filtrar para obtener valsartán crudo;

[0057] en donde el valor diana es una fracción de masa del 2%, preferentemente del 1 %, más preferentemente del 0,5% y lo más preferentemente del 0,35%.

[0059] (4) agregar el producto crudo de valsartán a un disolvente de cristalización, calentar para disolver, enfriar; luego, mantener para cristalizar; después, filtrar, lavar la torta de filtración con el disolvente de cristalización y secar para obtener un producto terminado de valsartán;

[0061] en donde la fórmula estructural de valsartán mencionada en la presente solicitud es la siguiente:

[0062]

[0064] Valsartán

[0065] en donde la fórmula estructural de la N-nitrosodimetilamina (NDMA) mencionada en la presente solicitud es la siguiente:

[0067]

[0069] N-nitrosodimetilamina

[0071] NDMA

[0072] en donde la fórmula estructural de la impureza K de valsartán mencionada en la presente solicitud es la siguiente:

[0074]

[0076] Impureza K de valsartán K .

[0077] en donde la fórmula estructural de N-cloruro de valsartán mencionado en la presente solicitud es la siguiente:

[0079]

[0081] En la presente solicitud, la fórmula estructural del intermedio cianuro de valsartán es la que se muestra en la Fórmula i.

[0084]

[0087] En la presente solicitud, la fórmula estructural del intermedio éster metílico de valsartán se muestra en la Fórmula II:

[0090]

[0092] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, la azida del paso (1) se selecciona del grupo que consiste en azida de sodio, azida de potasio, azida de litio, azida de cesio, azida de trimetilsililo (TMSN3) y similares, o cualquier combinación de los mismos, preferentemente azida de sodio, azida de potasio o azida de trimetilsililo (TMSN3).

[0094] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el primer ácido en el paso (1) es un ácido de Lewis; preferentemente, el primer ácido se selecciona del grupo que consiste en haluro de hidrógeno de trietilamina, sulfato de trietilamina, hidrogenosulfato de trietilamina, fosfato de trietilamina, hidrogenofosfato de trietilamina, haluro de hidrógeno de trimetilamina, sulfato de trimetilamina, hidrogenosulfato de trimetilamina, fosfato de trimetilamina, hidrogenofosfato de trimetilamina, haluro de hidrógeno de diisopropiletilamina, sulfato de diisopropiletilamina, hidrogenosulfato de diisopropiletilamina, fosfato de diisopropiletilamina, haluro de hidrógeno de piridina, sulfato de piridina, hidrogenosulfato de piridina, fosfato de piridina, haluro de hidrógeno de N-metilmorfolina, sulfato de N-metilmorfolina, hidrogenosulfato de N-metilmorfolina, fosfato de N-metilmorfolina, hidrogenofosfato de N-metilmorfolina, haluro de hidrógeno de N-metilpiperidina, sulfato de N-metilpiperidina, hidrogenosulfato de N-metilpiperidina, fosfato de N-metilpiperidina, hidrogenofosfato de N-metilpiperidina, haluro de hidrógeno de N-metiltetrahidropirrol, sulfato de N-metiltetrahidropirrol, hidrogenosulfato de N-metiltetrahidropirrol, fosfato de N-metiltetrahidropirrol, hidrogenofosfato de N-metiltetrahidropirrol, cloruro de tributilestaño, cloruro de cinc anhidro, cloruro de cinc dihidratado, tetracloruro de titanio anhidro y similares; además preferentemente uno de cloruro de hidrógeno de trietilamina, sulfato de trietilamina, hidrogenosulfato de trietilamina, hidrocloruro de piridina y cloruro de cinc anhidro o cualquier combinación de los mismos.

[0096] En la presente solicitud, la temperatura de la reacción de ciclación de tetrazol del paso (1) es de 70 a 180 0C, más preferentemente de 100 a 140 0C.

[0097] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el agua salada del paso (2) se selecciona del grupo que consiste en una solución acuosa de cloruro de sodio, solución acuosa de cloruro de magnesio, solución acuosa de cloruro de potasio, solución acuosa de cloruro de calcio y solución acuosa de sulfato de sodio o cualquier combinación de las mismas, preferentemente una solución acuosa saturada de cloruro de sodio o solución acuosa de cloruro de sodio con una fracción de masa del 10 al 20 %.

[0099] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el primer disolvente de extracción del paso (2) es un disolvente capaz de disolver el intermedio éster metílico de valsartán e inmiscible en agua, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, xileno, diclorometano, metil terc-butil éter, isopropil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, n-hexil éter y n-heptil éter o cualquier combinación de los mismos, más preferentemente tolueno, xileno, metil terc-butil éter, anisol o n-butil éter.

[0101] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, la temperatura de calentamiento de la extracción por calentamiento del paso (2) es de 35 a 140 °C, preferentemente de 45 a 100 0C.

[0103] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el agente de inactivación se selecciona del grupo que consiste en nitritos, hipocloritos e hipobromatos o cualquier combinación de los mismos, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en nitrito de sodio, nitrito de potasio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio y similares o cualquier combinación de los mismos, y preferentemente nitrito de sodio o hipoclorito de sodio.

[0105] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, cuando se inactiva la azida de la capa de agua, el ácido utilizado para generar las condiciones ácidas es un ácido inorgánico fuerte, preferentemente uno de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o cualquier combinación de los mismos; después de agregar el ácido, el rango de valor de pH se ajusta de 0 a 5, preferentemente de 1 a 3.

[0107] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, cuando la azida de la capa de agua se inactiva en el paso (2), la temperatura de la capa de agua es de -5 a 40 0C, preferentemente de 5 a 20 °C.

[0109] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, la solución alcalina del paso (3) es una solución acuosa de hidróxido y una solución acuosa de carbonato o cualquier combinación de las mismas, preferentemente una fracción de masa del 30 % de una solución acuosa de hidróxido de sodio o una fracción de masa del 30 % de una solución acuosa de hidróxido de potasio.

[0111] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, la solución alcalina se añade en el paso (3) y, luego, se lleva a cabo la reacción de hidrólisis mediante agitación. La temperatura de la reacción de hidrólisis es de -10 a 40 °C, preferentemente de 0 a 20 °C, y el tiempo de reacción es de 5 a 40 horas, preferentemente de 15 a 25 horas.

[0113] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, en el paso de ajuste del pH de la capa de agua hasta la acidez con el segundo ácido del paso (3), el segundo ácido utilizado es un ácido inorgánico fuerte, preferentemente uno de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o cualquier combinación de los mismos. Después de agregar el ácido, el rango del valor de pH se ajusta de 0,5 a 6, preferentemente de 1 a 3.

[0115] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el segundo disolvente de extracción utilizado en el paso (3) es un disolvente que puede separarse de la capa de agua, preferentemente acetato de etilo o metil terc-butil éter.

[0116] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el nuevo disolvente del paso (3) es un único disolvente o una mezcla de varios disolventes capaces de disolver valsartán, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en acetato de etilo, acetona, etanol, isopropanol y un disolvente mixto de acetato de etilo y diclorometano; más preferentemente, en el disolvente mixto de acetato de etilo y diclorometano, la relación de volumen de acetato de etilo a diclorometano es de 1:3 a 3:1.

[0118] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el desecante del paso (3) se selecciona del grupo que consiste en sales de cloruro de un metal anhidro y sulfato de un metal anhidro o combinación de los mismos, preferentemente sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro.

[0120] En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, el disolvente de cristalización descrito en el paso (4) es un disolvente único o un disolvente mixto compuesto por varios disolventes capaces de disolver valsartán, preferentemente acetato de etilo o un disolvente mixto de acetato de etilo y diclorometano; más preferentemente, en el disolvente mixto de acetato de etilo y diclorometano, la relación de volumen de acetato de etilo a diclorometano es de 1:3 a 3:1.

[0122] El método para sintetizar valsartán proporcionado en la presente solicitud garantiza la seguridad del valsartán mediante la separación del intermedio éster metílico de valsartán antes de inactivar la azida y evitando la posible introducción de impurezas, como la N-nitrosodimetilamina (NDMA) altamente tóxica, la impureza K de valsartán y el N-cloruro de valsartán producido durante el proceso de inactivación de la azida en el intermedio éster metílico de valsartán y, luego, en el API de valsartán.

[0124] Descripción detallada de la invención

[0126] Para hacer más evidentes el propósito, la solución técnica y las ventajas de la presente invención, se enumeran los siguientes ejemplos para explicar con más detalle la presente invención.

[0127] Ejemplo de síntesis de valsartán

[0128] En los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos de la presente solicitud, se utiliza el método de GC-MS para detectar N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el producto terminado de valsartán, y se utiliza el método de LC-MS para detectar las impurezas K de valsartán y N-cloruro de valsartán en el producto terminado de valsartán. En primer lugar, se describen a continuación los métodos de prueba por GC-MS (cromatografía de gases-espectrometría de masas) y LC-MS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas) utilizados en los ejemplos y en los ejemplos comparativos de la presente solicitud.

[0129] 1. Condiciones cromatográficas y métodos de detección de la GC-MS:

[0130] Instrumento: Cromatógrafo de gases-espectrómetro de masas de simple cuadrupolo ThermoFisher (Trace 1300 e ISQLT)

[0131] Columna cromatográfica: DB-1701, 60 m x 0,32 mm, 1,8 pm (copolímero de cianopropilfenilo 14 % -dimetilpolisiloxano 86 %)

[0132] Gas portador: helio

[0133] Velocidad lineal: 1,0 ml/min

[0134] Temperatura de entrada: 180 °C

[0135] Volumen de inyección: 2,0 pl

[0136] Relación de división: 25:1

[0137] Procedimiento de calentamiento:

[0138] La temperatura inicial es de 60 °C, se mantiene durante 2 min; luego, se calienta hasta 240 °C a una velocidad de 15 0C/min y se mantiene durante 5 min.

[0139] Modo de fuente de iones: EI, ion positivo

[0140] Fuente de iones: 250 0C

[0141] Temperatura del cuadrupolo: 160 0C

[0142] Voltaje relativo: 200 V

[0143] Modo de barrido: modo de extracción de iones únicos (SIM)

[0144] Corriente de iones SIM: m/z 74,0

[0145] Diluyente: DMSO

[0146] Solución blanco: igual que el diluyente;

[0147] Preparación de la solución estándar para la sustancia de referencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA): se diluyó una cantidad adecuada de sustancia de referencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA) con el diluyente en una concentración de 0,2, 0,8, 3,2, 6,4 y 20 pg/ml de NDMA, respectivamente, agitando para disolver completamente antes de usar.

[0148] Determinación de la cantidad de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en las muestras sometidas a la detección (los productos terminados de valsartán preparados en los siguientes ejemplos y en los ejemplos comparativos):

[0149] Se pesaron con precisión 400 mg de la muestra sometida a la detección en un frasco con espacio libre de 20 ml. Luego, se agregaron con precisión 2 ml de diluyente, se agitó para disolverlo y se mezcló bien para obtener la solución de prueba. El método de GC-MS anterior se utilizó para realizar la detección en la solución de prueba y la solución estándar de NDMA de diferentes concentraciones. Se utilizó el método de la curva estándar para calcular la cantidad de NDMA en la muestra sometida a la detección.

[0150] 2. Condiciones cromatográficas y métodos de detección de la LC-MS:

[0151] Instrumento: Cromatógrafo de líquidos-espectrómetro de masas de alta precisión Agilent LC-QTOF (Agilent 6120 y 6545)

[0152] Columna cromatográfica: Waters Symmetry C8, 250 * 4,6 mm; 5 pm

[0153] Fase móvil A: Solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %

[0154] Fase móvil B: acetonitrilo

[0155] Temperatura de la columna: 35 0C

[0156] Volumen de inyección: 10 pl

[0157] Longitud de la onda de detección: 230 nm (espectro DAD 200-400 nm de barrido completo)

[0158] Tabla de gradientes:

[0160]

[0162] Fuente de iones: fuente de iones ESI

[0163] Parámetros del detector del espectrómetro de masas:

[0165]

[0167] Preparación de la solución estándar para la sustancia de referencia de impureza K de valsartán: se diluyó una cantidad adecuada de sustancia de referencia de impureza K de valsartán con el diluyente (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %:acetonitrilo = 2:1 (v/v)) hasta una concentración de 0,2, 0,8, 3,2, 6,4, 20 pg/ml, respectivamente, agitando hasta disolver completamente antes de usarlo.

[0168] Preparación de la solución estándar de la sustancia de referencia de N-cloruro de valsartán: se diluyó una cantidad adecuada de sustancia de referencia de N-cloruro de valsartán con el diluyente (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %:acetonitrilo = 2:1 (v/v)) en una concentración de 0,2, 0,8, 3,2, 6,4 y 20 pg/ml, respectivamente, agitando hasta disolver completamente antes de usarlo.

[0169] Detección de la cantidad de impureza K de valsartán en la muestra sometida a la detección: se pesaron con precisión 400 mg de la muestra sometida a la detección en un frasco con un espacio libre de 20 ml; luego, se agregaron con precisión 2 ml de diluyente (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %:acetonitrilo = 2:1), que se agitó para disolver y se mezcló bien para obtener la solución de prueba. El método de GC-MS mencionado anteriormente se utilizó para realizar la detección en la solución de prueba y las soluciones estándar de impureza K de valsartán de diferentes concentraciones. Se utilizó el método de la curva estándar para calcular la cantidad de impureza K de valsartán en la muestra en la que se realizará la detección.

[0170] Detección de la cantidad de N-cloruro de valsartán en la muestra sometida a la detección: se pesaron con precisión 400 mg de la muestra sometida a la detección en un frasco con espacio libre de 20 ml; luego, se agregaron con precisión 2 ml de diluyente (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %:acetonitrilo = 2:1), que se agitó para disolver y se mezcló bien para obtener la solución de prueba. El método de GC-MS mencionado anteriormente se utilizó para realizar la detección en la solución de prueba y las soluciones estándar de N-cloruro de valsartán de diferentes concentraciones. Se utilizó el método de la curva estándar para calcular la cantidad de N-cloruro de valsartán en la muestra sometida a la detección.

[0172] Ejemplo 1

[0174] Síntesis de valsartán

[0176] Se agregaron 100 ml del intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contiene 70 g de intermedio cianuro de valsartán) en un frasco de reacción y, a continuación, se agregaron 36 g de cloruro de zinc anhidro y 25 g de azida de sodio, calentando hasta una temperatura de 125 a 135 0C y agitando durante 28 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 45 a 48 °C y, luego, se agregaron 500 ml de metil terc-butil éter y 400 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % (p/p), agitando a una temperatura de 45 a 48 °C durante 1 hora. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 200 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 45 a 48 °C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 200 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2,5 horas. La capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0178] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C. Luego, se agregaron 55 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % (p/p) y 105 ml de agua, que se agitó durante un período de 15 a 20 horas, y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de metil terc-butil éter se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 4 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 2. Luego, se agregaron 600 ml de acetato de etilo, que se agitó durante 30 minutos, y se separó la capa de agua. Se evaporaron 350 ml de acetato de etilo a presión reducida a 40 0C. Si el contenido de agua era superior al 0,4 %, se agregaron 200 ml de acetato de etilo fresco (con una cantidad de agua inferior al 0,01 % p/p) y, a continuación, se evaporaron 200 ml de acetato de etilo a 40 0C hasta que el contenido de agua fue inferior o igual al 0,4 % p/p (con un contenido de agua final del 0,35 % p/p). El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C, se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0180] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 400 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 35 a 40 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 10 a 20 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con 30 ml de acetato de etilo a una temperatura de 10 a 15 0C y se secó para obtener 63 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 85 %.

[0181] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados (la concentración de impurezas fue menor que el límite de detección del método de detección, no se observaron picos).

[0183] Inactivación de la azida

[0185] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 13 g de nitrito de sodio. La temperatura se redujo a 15 0C. Luego, se agregaron lentamente 90 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0187] Ejemplo 2

[0189] Síntesis de valsartán

[0191] Se agregaron 100 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 60 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 34 g de cloruro de zinc anhidro y 29 g de azida de potasio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 135 a 140 0C y se agitó durante 20 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 90 a 100 0C. Luego, se agregaron 600 ml de éter n-butílico y 460 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % (p/p), que se agitó a una temperatura de 90 a 100 0C durante 3 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 200 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 90 a 100 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 200 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0193] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C. Luego, se agregaron 50 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % (p/p) y 100 ml de agua, que se agitó durante un periodo de 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para que se produzca la estratificación. La capa de éter n-butílico se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 °C. Se agregó gota a gota una solución de ácido sulfúrico 4 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 3. Luego, se agregaron 550 ml de acetato de etilo, que se agitó durante 30 minutos, y se separó la capa de agua. Luego, se agregaron 50 g de sulfato de magnesio anhidro, que se agitó durante 2 horas hasta que el contenido de agua fue del 0,2 %. El producto resultante se filtró y el sulfato de magnesio se eliminó. Luego, se evaporaron 340 ml de acetato de etilo a 40 0C. El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 5 0C, se cristalizó durante 8 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0195] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 300 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 42 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 0 a 5 0C y se cristalizó aún más durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con 30 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 0C y se secó para obtener 55,3 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 86 %.

[0197] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0199] Inactivación de la azida

[0201] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 12 g de hipoclorito de sodio. La temperatura se ajustó a 15 0C. Luego, se agregaron lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 2 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0203] Ejemplo 3

[0205] Síntesis de valsartán

[0207] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 45 g de cloruro de zinc anhidro y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 90 a 100 0C. Luego, se agregaron 440 ml de tolueno y 440 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % (p/p), que se agitó a una temperatura de 90 a 100 0C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 220 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 90 a 100 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 220 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0209] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción, se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C y, luego, se agregaron 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 140 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de tolueno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 2 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Se evaporaron 400 ml de acetato de etilo a presión reducida a 40 0C. Si el contenido de agua era superior al 0,5 %, se agregaron 200 ml de acetato de etilo fresco (el contenido de agua era inferior al 0,01 %) y, luego, se evaporaron 200 ml de acetato de etilo a 40 0C hasta que el contenido de agua fue inferior o igual al 0,5 % (el contenido de agua final fue del 0,28 %). El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C, se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0210] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 540 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 5 a -5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y,luego, la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 75,6 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 87 %.

[0212] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán en los productos terminados de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0214] Inactivación de la azida

[0216] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 15 g de nitrito de sodio. La temperatura se redujo a 10 0C. Luego, se agregaron lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0218] Ejemplo 4

[0220] Síntesis de valsartán

[0222] Se agregaron 250 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 160 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, a continuación, se agregaron 92 g de cloruro de zinc anhidro y 106 g de azida de trimetilsililo (TMSN3). La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 28 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 90 a 100 0C. Luego, se agregaron 800 ml de tolueno y 850 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % (p/p). La reacción se agitó a una temperatura de 90 a 100 0C durante 2 horas. Una vez interrumpida la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 450 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 90 a 100 0C, que se lavó y se agitó durante 3 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 450 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 3 horas. La capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0224] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción, se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C y, luego, se agregaron 130 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % (p/p) y 280 ml de agua. La reacción se agitó durante 14 a 18 horas y, luego, se dejó reposar para que se produzca la estratificación. La capa de xileno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de -5 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1,0 a 2,0. Luego, se agregaron 1500 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se evaporaron 900 ml de acetato de etilo a presión reducida a 40 0C. Si el contenido de agua era superior al 0,3 %, se agregaron 200 ml de acetato de etilo fresco (el contenido de agua era inferior al 0,01 %) y, luego, se evaporaron 200 ml de acetato de etilo a 40 0C hasta que el contenido de agua fue inferior o igual al 0,3 % (el contenido de agua final fue del 0,25 %). El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de -5 a 10 0C, se cristalizó durante 12 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0226] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 1000 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 0 a 3 0C y se cristalizó durante 3 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 80 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 150,8 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 88 %.

[0228] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0230] Inactivación de la azida

[0232] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 30 g de nitrito de sodio. La temperatura se redujo a 15 0C. Luego, se agregaron lentamente 200 ml de una solución de ácido sulfúrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0234] Ejemplo 5

[0236] Síntesis de valsartán

[0238] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 48 g de clorhidrato de trietilamina y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 120 a 125 0C y se agitó durante 28 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 90 a 100 0C. Luego, se agregaron 450 ml de tolueno y 200 ml de agua. La reacción se agitó a una temperatura de 90 0C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 260 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 90 a 100 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas y, se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 260 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas. La capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0240] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 5 a 10 0C. Luego, se agregaron 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 140 ml de agua. La reacción se agitó durante 20 a 25 horas. La capa de tolueno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 3. Luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se evaporaron 400 ml de acetato de etilo a una temperatura de 40 0C a presión reducida. Si el contenido de agua era superior al 0,5 %, se agregaron 200 ml de acetato de etilo fresco (el contenido de agua era inferior al 0,01 %) y, luego, se evaporaron 200 ml de acetato de etilo a una temperatura de 40 0C a presión reducida hasta que el contenido de agua fue inferior o igual al 0,5 % (el contenido de agua final fue del 0,25 %). El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C, se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0242] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 700 ml de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (relación de volumen de 2:1). La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de - 5 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 0C y se secó para obtener 69,4 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 81 %.

[0244] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0246] Inactivación de la azida

[0248] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 20 g de nitrito de potasio. La temperatura se redujo a 10 0C. Luego, se agregaron, gota a gota, lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0250] Ejemplo 6

[0252] Síntesis de valsartán

[0254] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, a continuación, se agregaron 42 g de sulfato de trietilamina y 50 g de azida de trimetilsililo (TMSN3). La reacción se calentó hasta una temperatura de 110 a 120 0C y se agitó durante 35 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 90 a 100 0C. Luego se agregaron 500 ml de tolueno y 500 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 %. La reacción se agitó a una temperatura de 90 0C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 250 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 90 a 100 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 250 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0255] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción, se enfrió hasta una temperatura de 5 a 15 0C y, luego, se agregaron 60 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 120 ml de agua. La reacción se agitó durante 20 a 25 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de tolueno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 °C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 2 a 3 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se agregaron 80 g de sulfato de sodio anhidro. La reacción se agitó durante 2 horas hasta que el contenido de agua fue del 0,18 %. El producto resultante se filtró y el sulfato de sodio se eliminó. Luego, se evaporaron 400 ml de acetato de etilo a 40 °C a presión reducida. El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 5 0C, se cristalizó durante 8 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización de los productos terminados de valsartán sin secar.

[0257] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 1000 ml de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (relación de volumen de 1:1). La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de - 5 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró; luego, la torta de filtración se lavó con 100 mi de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (relación de volumen de 1:1) a una temperatura de 0 a 2 0C y se secó para obtener 62,6 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 73 %.

[0259] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0261] Inactivación de la azida

[0263] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 13 g de hipoclorito de calcio. La temperatura se redujo a 10 0C. Luego, se agregaron, gota a gota, lentamente 100 ml de una solución de ácido sulfúrico diluido hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0265] Ejemplo 7

[0267] Síntesis de valsartán

[0269] Se agregaron 250 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 160 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, a continuación, se agregaron 130 g de hidrosulfato de trietilamina y 106 g de azida de trimetilsililo (TMSN3). La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 28 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 75 a 85 0C, se agregaron 800 ml de anisol y 500 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 %. La reacción se agitó a una temperatura de 75 a 85 0C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 450 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 75 a 85 0C, que se lavó y se agitó durante 3 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 450 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 3 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0271] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción, se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C y, luego, se agregaron 130 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 280 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 18 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de anisol se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de -5 a 0 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1,5 a 2,5 y, luego, se agregaron 1500 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se evaporó todo el acetato de etilo a presión reducida a 40 0C y, luego, se agregaron 600 ml de acetona. La reacción se calentó hasta 40 0C hasta su completa disolución. El contenido final de agua fue del 0,17 %. La temperatura se redujo lentamente a una temperatura de 0 a 5 0C. El producto resultante se cristalizó durante 12 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0273] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 1000 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente a una temperatura de 0 a 3 0C y se cristalizó durante 3 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 80 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 140,6 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 82 %.

[0274] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0276] Inactivación de la azida

[0278] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 30 g de nitrito de sodio. La temperatura se redujo a 15 0C. Luego, se agregaron, gota a gota, lentamente 180 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0280] Ejemplo 8

[0282] Síntesis de valsartán

[0284] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 95 g de clorhidrato de piridina y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 140 0C y se agitó durante 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 90 a 100 0C. A continuación, se agregaron 440 ml de tolueno y 440 ml de una solución acuosa de cloruro de magnesio al 20 %. La reacción se agitó a una temperatura de 90 0C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 300 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de magnesio a la capa orgánica a una temperatura de 90 a 100 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 300 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de magnesio a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0286] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C. Luego, se agregaron 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 140 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de tolueno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 2 a 3 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se evaporó todo el acetato de etilo a presión reducida a 40 0C y, luego, se agregaron 500 ml de isopropanol. La reacción se calentó hasta 40 0C hasta su completa disolución. El contenido final de agua fue del 0,15 %. La temperatura se redujo a una temperatura de 0 a 10 0C. El producto resultante se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0288] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 540 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de - 5 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 80,0 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 84 %.

[0290] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0292] Inactivación de la azida

[0294] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 35 g de hipobromito de sodio. La temperatura se redujo a 10 0C. Luego, se agregaron, gota a gota, lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0296] Ejemplo 9

[0298] Síntesis de valsartán

[0300] Se agregaron 100 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 60 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 34 g de cloruro de zinc anhidro y 25 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 28 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 60 a 70 0C. Luego, se agregaron 1000 ml de anisol y 460 ml de una solución acuosa de sulfato de sodio al 20 %. La reacción se agitó a una temperatura de 60 a 70 0C durante 3 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 200 ml de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio a la capa orgánica a una temperatura de 60 a 70 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 200 ml de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0302] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 5 a 15 0C y, luego, se agregaron 60 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 100 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de anisol se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 3 y, luego, se agregaron 550 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se agregaron 50 g de sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se agitó durante 2 horas hasta que el contenido de agua fue del 0,21 %. El producto resultante se filtró y el sulfato de magnesio se eliminó. Luego, se evaporaron 340 ml de acetato de etilo a una temperatura de 40 0C, se enfrió a una temperatura de 0 a 5 0C, se cristalizó durante 8 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización de los productos terminados de valsartán sin secar.

[0304] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 300 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 42 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 0 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 30 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 57,2 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 89 %.

[0306] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0308] Inactivación de la azida

[0310] La capa de agua previamente combinada se transfirió al frasco de reacción y se agregaron 12 g de hipoclorito de sodio. La temperatura se ajustó a 15 0C. Luego, se agregaron lentamente, gota a gota, 120 ml de solución de ácido clorhídrico diluido hasta 2 mol/l y se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0312] Ejemplo 10

[0314] Síntesis de valsartán

[0316] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 45 g de cloruro de zinc anhidro y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 140 0C y se agitó durante 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 80 a 90 0C y, luego, se agregaron 500 ml de xileno y 440 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 %. La reacción se agitó durante 2 horas a una temperatura de 80 a 90 0C. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 220 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 80 a 90 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 220 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas. La capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0318] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C. Luego, se agregaron 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 140 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de xileno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C, se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 2 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Se evaporaron 400 ml de acetato de etilo a presión reducida a una temperatura de 40 0C. Si el contenido de agua era superior al 0,5 %, se agregaron 200 ml de acetato de etilo fresco (si el contenido de agua era inferior al 0,01 %) y se evaporaron 200 ml de acetato de etilo a una temperatura de 40 0C hasta alcanzar el 0,24 %. El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 5 a 8 se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0320] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 900 ml de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (relación de volumen de 1:3). La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 5 a 10 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró; luego, la torta de filtración se lavó con 90 ml de una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (relación de volumen de 1:3) a una temperatura de 5 a 8 0C y se secó para obtener 71,1 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 83 %.

[0322] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0324] Inactivación de la azida

[0326] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 35 g de hipobromito de calcio. La temperatura se redujo a 10 0C. Luego, se agregaron lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0328] Ejemplo 11

[0330] Síntesis de valsartán

[0332] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 45 g de cloruro de zinc anhidro y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 140 0C y se agitó durante 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 60 a 70 0C y, luego, se agregaron 600 ml de éter n-butílico y 440 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 %. La reacción se agitó a una temperatura de 60 a 70 0C durante 3 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 220 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 60 a 70 0C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 220 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0334] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 5 a 15 0C y, luego, se agregaron 90 ml de una solución acuosa de KOH al 30 % y 150 ml de agua. La reacción se agitó durante 18 a 23 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de éter n-butílico se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 2 a 3 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se agregaron 50 g de sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se agitó durante 2 horas hasta que el contenido de agua fue del 0,2 %. El producto resultante se filtró y el sulfato de magnesio se eliminó. Se evaporaron 340 ml de acetato de etilo a 40 0C. El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C, se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0336] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 540 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de - 5 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 65,1 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 76 %.

[0338] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0339] Inactivación de la azida

[0341] La capa de agua previamente combinada se transfirió al frasco de reacción y se agregaron 15 g de nitrito de sodio. La temperatura se redujo a 10 °C. Luego, se agregaron, gota a gota, lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0343] Ejemplo 12

[0345] Síntesis de valsartán

[0347] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán) a un frasco de reacción y, luego, se agregaron 45 g de cloruro de zinc anhidro y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 22 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 75 a 80 °C y, luego, se agregaron 500 ml de tolueno y 400 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 %. La reacción se agitó a una temperatura de 75 a 80 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se dejó reposar la solución de reacción para su estratificación y se separó la capa de agua. Se agregaron 200 ml de agua salada saturada a la capa orgánica a una temperatura de 75 a 80 °C, que se lavó y se agitó durante 2 horas, y se separó la capa de agua. La capa orgánica se lavó aún más y se agitó con 200 ml de agua salada saturada a la misma temperatura durante 2 horas y la capa orgánica se separó. Las 3 porciones de la capa de agua separada se combinaron y se utilizaron en el posterior proceso de inactivación de la azida.

[0349] La capa orgánica finalmente separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 °C. Luego, se agregaron 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 140 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de tolueno se separó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 °C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 2 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se evaporó todo el acetato de etilo a presión reducida a una temperatura de 40 °C y, a continuación, se agregaron 400 ml de isopropanol, que se calentó hasta 40 °C hasta que se volvió transparente (el contenido final de agua fue del 0,21 %). La temperatura se redujo a una temperatura de 0 a 10 °C. El producto resultante se cristalizó durante 10 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0351] El producto crudo de valsartán obtenido en el paso anterior se colocó en el frasco de reacción y, luego, se agregaron 540 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 °C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de - 5 a 5 °C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 °C y se secó para obtener 70,3 g de un producto terminado de valsartán, rendimiento 82 %.

[0353] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. La impureza K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. No se detectaron resultados.

[0355] Inactivación de la azida

[0357] La capa de agua previamente combinada se transfirió a un frasco de reacción y se agregaron 15 g de nitrito de sodio. La temperatura se redujo a 10 0C. Luego, se agregaron lentamente 120 ml de una solución de ácido clorhídrico diluida hasta 3 mol/l. La reacción se agitó durante 30 minutos para inactivar la azida. Después de una concentración y desalinización adicionales, las aguas residuales se pueden descargar en un depósito de aguas residuales de baja concentración para su posterior tratamiento.

[0359] Ejemplo comparativo 1

[0361] Se agregaron 130 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) a un frasco de reacción (que contenía 80 g de intermedio cianuro de valsartán). Luego, se agregaron 45 g de cloruro de zinc anhidro y 30 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 30 a 50 0C. Luego, se agregaron 50 ml de DMF, 3000 ml de metil terc-butil éter y 200 ml de agua. La reacción se agitó a una temperatura de 30 a 50 0C durante 1 hora y se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C. Luego, se agregaron 12 g de nitrito de sodio. El producto resultante se agitó durante 30 min. Se agregaron lentamente, gota a gota, 110 ml de una solución de ácido clorhídrico diluido hasta 6 mol/l a una temperatura de 0 a 10 0C con agitación hasta que el valor de pH fue de 1 a 2. Se dejó reposar el producto resultante para su estratificación y se separó la capa orgánica.

[0363] La capa orgánica separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 10 a 15 0C. Luego, se agregaron 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 140 ml de agua. La reacción se agitó durante 15 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de tolueno se separó. La capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 2 y, luego, se agregaron 700 ml de acetato de etilo. La reacción se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se evaporaron 400 ml de acetato de etilo al vacío a una temperatura de 40 0C. Si el contenido de agua era superior al 0,5 %, se agregaron 200 ml de acetato de etilo fresco (el contenido de agua era inferior al 0,01 %) y, a continuación, se evaporaron 200 ml de acetato de etilo a 40 0C a presión reducida hasta que el contenido de agua fue menor o igual al 0,5 % (el contenido de agua final fue del 0,28 %). El producto resultante se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C, se cristalizó durante 15 horas y se filtró para obtener un producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0364] El producto crudo de valsartán obtenido se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 540 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 45 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de - 5 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 50 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 0C y se secó para obtener 73,7 g de los productos terminados de valsartán, rendimiento 86 %.

[0365] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. Las impurezas K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. El contenido de impurezas se calculó mediante el método de curva estándar. Los resultados mostraron que el contenido de N-nitrosodimetilamina (NDMA) fue de 22,6 ppm y el contenido de impurezas K de valsartán fue de 47,5 ppm. No se detectó contenido de N-cloruros de valsartán.

[0367] Ejemplo comparativo 2

[0369] Se agregaron 100 ml de intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida (DMF) a un frasco de reacción (que contenía 60 g de intermedio cianuro de valsartán). Luego, se agregaron 34 g de cloruro de zinc anhidro y 25 g de azida de sodio. La reacción se calentó hasta una temperatura de 130 a 135 0C y se agitó durante 28 horas. Una vez finalizada la reacción, la temperatura se redujo a una temperatura de 30 a 50 0C. Luego, se agregaron 40 ml de DMF, 2400 ml de metil terc-butil éter y 150 ml de agua. La reacción se agitó a una temperatura de 30 a 50 0C durante 1 hora y se enfrió hasta una temperatura de 0 a 10 0C. Luego, se agregaron 16 g de hipoclorito de sodio. El producto resultante se agitó durante 30 min. Se agregaron lentamente, gota a gota, 100 ml de una solución de ácido sulfúrico diluido 6 mol/l a una temperatura de 0 a 10 0C con agitación hasta que el valor de pH fue de 1 a 2. Se dejó reposar el producto resultante para su estratificación y se separó la capa orgánica.

[0371] La capa orgánica separada se transfirió a otro frasco de reacción y se enfrió hasta una temperatura de 5 a 10 0C. Luego, se agregaron 60 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % y 100 ml de agua. La reacción se agitó durante 10 a 20 horas y, luego, se dejó reposar para la estratificación. La capa de anisol se eliminó. La temperatura de la capa de agua se redujo aún más a una temperatura de 0 a 10 0C. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l hasta que el pH fue de 1 a 3 y, luego, se agregaron 550 ml de acetato de etilo. El producto resultante se agitó durante 30 minutos y la capa de agua se separó. Luego, se agregaron 50 g de sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se agitó durante 2 horas hasta que el contenido de agua fue del 0,21 % y se filtró para eliminar el sulfato de magnesio. Luego, se evaporaron 340 ml de acetato de etilo a una temperatura de 40 ° C a presión reducida, se enfrió hasta una temperatura de 0 a 5 0C, se cristalizó durante 8 horas y se filtró para obtener el producto crudo de valsartán, que se introdujo directamente en el proceso de cristalización del producto terminado de valsartán sin secar.

[0373] El producto crudo de valsartán obtenido se colocó en un frasco de reacción y, luego, se agregaron 300 ml de acetato de etilo. La reacción se calentó hasta una temperatura de 40 a 42 0C, se agitó para su disolución y clarificación y, luego, se enfrió lentamente hasta una temperatura de 0 a 5 0C y se cristalizó durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, el producto resultante se filtró y, luego, la torta de filtración se lavó con 30 ml de acetato de etilo a una temperatura de 0 a 2 0C y se secó para obtener 56,6 g de los productos terminados de valsartán, rendimiento 88 %.

[0374] La N-nitrosodimetilamina (NDMA) del producto terminado de valsartán se detectó mediante el método de GC-MS. Las impurezas K de valsartán y los N-cloruros de valsartán del producto terminado de valsartán se detectaron mediante el método de LC-MS. El contenido de impurezas se calculó mediante el método de curva estándar. Los resultados mostraron que no se detectó contenido de N-nitrosodimetilamina (NDMA) ni contenido de impurezas K de valsartán. El contenido de N-cloruros de valsartán fue de 28,3 ppm.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

Un método para sintetizar valsartán, en donde el valsartán preparado no contiene N-nitrosodimetilamina, impureza K de valsartán ni N-cloruro de valsartán; el método comprende los siguientes pasos:

(1) sintetizar un intermedio éster metílico de valsartán para obtener una mezcla de reacción que contiene el intermedio éster metílico de valsartán;

en donde el paso (1) comprende: disolver un intermedio cianuro de valsartán en N,N-dimetilformamida; luego, agregar azida y un primer ácido, calentar y agitar para llevar a cabo una reacción de ciclación de tetrazolio para sintetizar el intermedio éster metílico de valsartán, obteniendo así una mezcla de reacción que contiene el intermedio éster metílico de valsartán; (2) diluir la mezcla de reacción con agua salada o agua, agregar un primer disolvente de extracción y calentar para extraer el intermedio éster metílico de valsartán; obtener una primera capa orgánica que contiene el intermedio éster metílico de valsartán y dejar reposar para estratificación y separación de la capa de agua; lavar la primera capa orgánica al menos una vez con agua salada o agua y separar la capa de agua para obtener una segunda capa orgánica que contiene el intermedio éster metílico de valsartán;

en donde la capa de agua separada en el paso (2) se combina y la azida de la capa de agua separada se inactiva con un agente de inactivación en condiciones ácidas;

(3) agregar una solución alcalina a la segunda capa orgánica que contiene el intermedio éster metílico de valsartán, agitar hasta la hidrólisis y dejar reposar para la estratificación; después de separar la capa orgánica, ajustar el pH de la capa de agua hasta la acidez con un segundo ácido y, luego, agregar un segundo disolvente de extracción a la capa de agua para extraer los compuestos de valsartán; dejar reposar para que se produzca la estratificación para obtener una tercera capa orgánica que contiene los compuestos de valsartán; controlar el contenido de agua de la tercera capa orgánica para que sea menor que un valor diana agregando un desecante o eliminando el agua por destilación; agregar un nuevo disolvente cuando el disolvente de la tercera capa orgánica está parcialmente concentrado o el disolvente de la tercera capa orgánica se evapora, cristalizar y filtrar para obtener un producto crudo de valsartán;

en donde el valor diana es una fracción de masa del 2 %, preferentemente del 1 %, más preferentemente del 0,5 % y lo más preferentemente del 0,35 %;

(4) agregar el producto crudo de valsartán a un disolvente de cristalización, calentar para disolver, enfriar; luego, mantener para cristalizar, filtrar, lavar la torta de filtración con el disolvente de cristalización y secar para obtener un producto terminado de valsartán;

en donde las estructuras del intermedio cianuro de valsartán y del intermedio éster metílico de valsartán se muestran en las siguientes Fórmula I y Fórmula II, respectivamente:

en donde la estructura de la impureza K de valsartán es la siguiente:

y la estructura del N-cloruro de valsartán es la siguiente:

El método según la reivindicación 1, en donde la azida descrita en el paso (1) se selecciona del grupo que consiste en azida de sodio, azida de potasio, azida de litio, azida de cesio y azida de trimetilsilil o cualquier combinación de las mismas; preferentemente, la azida se selecciona del grupo que consiste en azida de sodio, azida de potasio y azida de trimetilsilil.

El método según la reivindicación 1 o 2, en donde el primer ácido del paso (1) es un ácido de Lewis; preferentemente, el primer ácido se selecciona del grupo que consiste en haluro de hidrógeno de trietilamina, sulfato de trietilamina, hidrogenosulfato de trietilamina, fosfato de trietilamina, hidrogenofosfato de trietilamina, haluro de hidrógeno de trimetilamina, sulfato de trimetilamina, sulfato de hidrógeno de trimetilamina, fosfato de trimetilamina, hidrogenofosfato de trimetilamina, haluro de hidrógeno de diisopropiletilamina, sulfato de diisopropiletilamina, hidrogenosulfato de diisopropiletilamina, fosfato de diisopropiletilamina, haluro de hidrógeno de piridina, sulfato de piridina, hidrogenosulfato de piridina, fosfato de piridina, hidrogenofosfato de piridina, haluro de hidrógeno de N-metil morfolina, sulfato de N-metil morfolina, hidrogenosulfato de N-metil morfolina, fosfato de N-metil morfolina, hidrogenofosfato de N-metil morfolina, haluro de hidrógeno de N-metil piperidina, sulfato de N-metil piperidina, hidrogenosulfato de N-metil piperidina, fosfato de N-metil piperidina, hidrogenofosfato de N-metil piperidina, haluro de hidrógeno de N-metil tetrahidropirrol, sulfato de N-metil tetrahidropirrol, hidrogenosulfato de N-metil tetrahidropirrol, fosfato de N-metil tetrahidropirrol, fosfato de N-metil tetrahidropirrol, cloruro de tributilestaño, cloruro de cinc anhidro, cloruro de cinc dihidratado y tetracloruro de titanio anhidro o cualquier combinación de los mismos; más preferentemente, el primer ácido del paso (1) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de hidrógeno de trietilamina, sulfato de trietilamina, hidrogenosulfato de trietilamina, clorhidrato de piridina y cloruro de zinc anhidro.

El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la temperatura de la reacción de ciclación de tetrazol del paso (1) es de 70 a 180 0C y, preferentemente, la temperatura es de 100 a 140 0C.

El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el agua salada del paso (2) se selecciona del grupo que consiste en una solución acuosa de cloruro de sodio, solución acuosa de cloruro de magnesio, solución acuosa de cloruro de potasio, solución acuosa de cloruro de calcio y solución acuosa de sulfato de sodio o cualquier combinación de las mismas;

preferentemente, el agua salada del paso (2) es una solución acuosa saturada de cloruro de sodio o una solución acuosa de cloruro de sodio con una fracción de masa del 10 al 20 %.

6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el primer disolvente de extracción del paso (2) es un disolvente orgánico capaz de disolver el intermedio éster metílico de valsartán e inmiscible en agua;

preferentemente, el primer disolvente de extracción descrito del paso (2) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, xileno, diclorometano, metil terc-butil éter, isopropil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, n-hexil éter y n-heptil éter o cualquier combinación de los mismos; más preferentemente, el primer disolvente de extracción se selecciona del grupo que consiste en tolueno, xileno, metil terc-butil éter, anisol y n-butil éter.

7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la temperatura de extracción por calentamiento del paso (2) es de 35 a 140 0C y, preferentemente, la temperatura es de 45 a 100 0C.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente de inactivación se selecciona del grupo que consiste en nitritos, hipocloritos e hipobromatos o cualquier combinación de los mismos, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en nitrito de sodio, nitrito de potasio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de sodio e hipoclorito de calcio o cualquier combinación de los mismos, y más preferentemente nitrito de sodio o hipoclorito de sodio.

9. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde, cuando se inactiva la azida de la capa de agua, el ácido utilizado para generar las condiciones ácidas es un ácido inorgánico fuerte, preferentemente uno de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o cualquier combinación de los mismos; después de agregar el ácido, el rango de valor de pH se sitúa entre 0 y 5, preferentemente entre 1 y 3.

10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la solución alcalina del paso (3) es una solución acuosa de hidróxido y una solución acuosa de carbonato o cualquier combinación de las mismas, preferentemente una fracción de masa del 30 % de una solución acuosa de hidróxido de sodio o una fracción de masa del 30 % de una solución acuosa de hidróxido de potasio;

en donde preferentemente se agrega la solución alcalina y, luego, se lleva a cabo la reacción de hidrólisis con agitación del paso (3), en donde la temperatura de la reacción de hidrólisis es de -10 a 40 0C, más preferentemente de 0 a 20 0C;

más preferentemente, el tiempo de reacción de hidrólisis es de 5 a 40 horas, más preferentemente de 15 a 25 horas.

11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde en el paso de ajuste del pH de la capa de agua hasta la acidez con el segundo ácido del paso (3), el segundo ácido utilizado es un ácido inorgánico fuerte, preferentemente uno de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o cualquier combinación de los mismos; el valor de pH después de agregar el ácido es de 0,5 a 6, preferentemente de 1 a 3.

12. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el segundo disolvente de extracción utilizado en el paso (3) es un disolvente que puede separarse de la capa de agua, preferentemente acetato de etilo o metil terc-butil éter.

13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el nuevo disolvente del paso (3) es un único disolvente o una mezcla de varios disolventes capaces de disolver valsartán;

preferentemente, el nuevo disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetona, etanol, isopropanol y un disolvente mixto compuesto de acetato de etilo y diclorometano; más preferentemente, en el disolvente mixto de acetato de etilo y diclorometano, la relación de volumen de acetato de etilo a diclorometano es de 1:3 a 3:1.

14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el disolvente de cristalización del paso (4) es un único disolvente o una mezcla de varios disolventes capaces de disolver valsartán, preferentemente acetato de etilo o un disolvente mixto compuesto de acetato de etilo y diclorometano; más preferentemente, en el disolvente mixto compuesto de acetato de etilo y diclorometano, la relación de volumen de acetato de etilo a diclorometano es de 1:3 a 3:1.