ES2966888T3 - Régimen de dosificación para el interferón pegilado - Google Patents

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Abstract

Un interferón pegilado de tipo I para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa, cáncer o enfermedad mieloproliferativa en un sujeto que lo necesita, en el que se administra al sujeto una dosis de 50 a 540 μg del interferón pegilado de tipo I a intervalos regulares para un tratamiento. período, siendo el intervalo de 3 a 8 semanas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Régimen de dosificación para el interferón pegilado
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Esta aplicación reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Europea N.° 14192114.8, presentada el 6 de noviembre de 2014.
Antecedentes
Los interferones (IFNs) son proteínas producidas y liberadas por las células huésped en respuesta a la presencia de patógenos como virus, bacterias, parásitos o células tumorales. En un escenario típico, una célula infectada por un virus liberará interferones, lo que provoca que las células cercanas aumenten sus defensas antivirales.
Los IFNs pertenecen a la gran clase de glicoproteínas conocidas como citoquinas. Los interferones reciben su nombre por su capacidad de "interferir" con la replicación viral protegiendo a las células de la infección viral. Se han identificado más de veinte genes y proteínas de IFN distintos en animales, incluidos los seres humanos. Por lo general, se dividen en tres clases: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III. Los IFNs de las tres clases son importantes para combatir las infecciones virales y regular el sistema inmune.
Se han desarrollado IFNs recombinantes y están disponibles comercialmente.
Debido a sus diversas actividades biológicas, se ha propuesto el uso de IFNs para tratar diversas afecciones, como enfermedades infecciosas y cánceres. Sin embargo, el uso de IFNs generalmente se ha visto limitado por varios defectos, que incluyen la inmunogenicidad, que puede dar lugar a la formación de anticuerpos neutralizantes y a la pérdida de respuesta clínica, y una vida media corta, lo que quiere decir que se requieren dosis frecuentes para mantener concentraciones terapéuticamente eficaces de la proteína.
Estos problemas se resolvieron parcialmente conjugando los IFNs con polímeros, como el polietilenglicol. Actualmente se han aprobado varios tipos diferentes de IFN para su uso en seres humanos, incluido un interferón-alfa-2b pegilado (Pegintron) y un interferón-alfa-2a pegilado (Pegasys). Estos fármacos pegilados se inyectan una vez por semana, en lugar de dos o tres veces por semana, como es necesario para el interferón alfa convencional. Cuando se usa con el fármaco antiviral ribavirina, el interferón pegilado es eficaz para el tratamiento de la hepatitis C.
"Study Drugs - Proud-PV Phase III Study", 2014 (Proud-PV, estudio de Fase III en pacientes con policitemia vera con ropeginterferón a-2b (AOP2014) frente a hidroxiurea, http://www.proud-pv.com/study-drugs.html) e “History of Changes for Study: NCT02218047", 2014 (https://clinicaltrials.gov/archive/NCT02218047/2014 08 14) son descripciones generales de estudios clínicos que hacen referencia al uso de prolina-interferón alfa 2b pegilado (AOP2014) en pacientes con policitemia vera.
El resumen público de opinión sobre la designación huérfana de 2011 informa acerca de la designación huérfana del prolina-interferón alfa-2b pegilado para el tratamiento de la policitemia vera (Agencia Europea de Medicamentos, http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Orphan des¡gnation/2011/12/WC500119793.pdf).
El documento “Pharmaessentia Corp.", 2012, informó de un 40K PEG-P-IFN-alfa-2b (P1101) para el tratamiento de la hepatitis C (http://www3.b¡o.org/b¡oas¡a-prof¡les/pdfs/196771.pdf).
El documento WO2010014874A2 describe un prolina-interferón alfa-2b pegilado.
El documento WO2009023826A1 describe el uso de un prolina-interferón alfa-2b pegilado para tratar infecciones por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
Gisslinger H. y cols., 2015 informan del ropeginterferón alfa-2b para el tratamiento de pacientes con policitemia vera (Blood, vol. 126, n.° 15, 2015, págs. 1762-1769).
Sin embargo, mientras que los conjugados de interferón y polímero son clínicamente beneficiosos, también tienen una serie de efectos secundarios adversos, como síntomas similares a los de la gripe, aumento de la temperatura corporal, sensación de malestar, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular, convulsiones, mareos, caída del cabello y depresión. También se observan con frecuencia eritema, dolor e induración en el lugar de la inyección.
Los efectos secundarios son consideraciones particularmente importantes cuando se necesita un tratamiento a largo plazo. Reducir la frecuencia de administración y la cantidad acumulada total administrada puede disminuir los efectos secundarios y aumentar la tolerabilidad. Sin embargo, intentos anteriores de este tipo no mostraron ninguna eficacia terapéutica satisfactoria.
Compendio
En la presente memoria se engloba un interferón pegilado de tipo I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa en un sujeto, en donde
el interferón pegilado de tipo I es
en donde mPEG tiene un peso molecular de 20 kD y el IFN es un interferón-a2b y en donde se administra por vía subcutánea una dosis de 50 a 540 ^g del interferón pegilado tipo I a un sujeto que lo necesita en un primer intervalo regular de 2 semanas durante un primer período de tratamiento de más de 1 año, seguido posteriormente por un segundo período de tratamiento en un segundo intervalo de administración de cada 4 semanas, en donde la enfermedad mieloproliferativa es policitemia vera y en donde la dosificación del primer y segundo intervalo de administración permanece sin cambios.
La cantidad total de interferón pegilado de tipo I administrado al sujeto en un período determinado durante el segundo período de tratamiento es menor que la cantidad total administrada en un período determinado durante el primer período de tratamiento.
En una realización, el primer período de tratamiento continúa hasta que el sujeto muestra (i) normalización de al menos un parámetro hematológico y/o (ii) al menos una reducción del 50 % de la carga alélica de JAK2V617F.
En la realización, el primer intervalo es de 2 semanas y el segundo intervalo es de 4 semanas.
Los detalles de una o más realizaciones se exponen en las figuras adjuntas y en la descripción siguiente. Otras características, objetivos y ventajas de las realizaciones serán evidentes a partir de la descripción y las figuras, y de las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 es un gráfico de barras que muestra el mantenimiento de cualquier respuesta hematológica antes y después del cambio a un régimen de 4 semanas.
La FIG. 2 es un gráfico de barras que muestra el mantenimiento de cualquier respuesta molecular antes y después del cambio al régimen de 4 semanas.
Descripción detallada
Los datos descritos a continuación demostraron que, sorprendentemente, la administración de un interferón pegilado de tipo I a intervalos prolongados puede proporcionar respuestas eficaces e incluso mayores en los sujetos en comparación con un régimen de administración semanal o quincenal. La reducida frecuencia de inyección también mejoró clara y significativamente la tolerabilidad y redujo los eventos adversos. Los datos mostraron además que la administración continua de dosis bajas de interferón pegilado es una variable importante para inducir respuestas moleculares. También se demostró que los efectos de la administración a largo plazo de un interferón pegilado de tipo I en dosis bajas son pleiotrópicos, como la inducción de la vigilancia inmune.
Por consiguiente, en la presente memoria se describen métodos que implican la administración de un interferón pegilado de tipo I a intervalos regulares para tratar a un sujeto que lo necesita (p. ej., un sujeto con una enfermedad infecciosa, un cáncer o una enfermedad mieloproliferativa).
El interferón pegilado de tipo I que se administra a intervalos regulares es el interferón-a 2b.
Las formulaciones liofilizadas que contienen peg-interferón-a-2b, fosfato de sodio dibásico anhidro, fosfato de sodio monobásico dihidrato, sacarosa y polisorbato 80 son comercializadas por Schering Corporation, Kenilworth, NJ como viales PEGIntron® y PEG-Intron® Redipen (Véase Información del producto PEG-Intron®, Rev. 2/05). El Redipen® es un cartucho de vidrio de doble cámara que contiene PEGIntron liofilizado en una cámara y agua estéril para inyección en la otra cámara. El fabricante recomienda el almacenamiento a temperatura ambiente para los viales PEG-Intron® (es decir, 25° C) y el almacenamiento refrigerado para cartuchos PEG-Intron Redipen (es decir, de 2° a 8° C).
Un interferón-a-2b pegilado elaborado a partir de proteínas humanas está disponible, por ejemplo, con el nombre comercial Pegasys® .
En una realización, se administra a intervalos regulares un interferón-a-2b monopegilado y sustituido con prolina.
En una realización, el conjugado es AOP2014/P1101, que tiene la fórmula:
en la que mPEG tiene un peso molecular de 20 kD y el IFN es un interferón-a2b (p. ej., un interferón-a2b humano). El conjugado de fórmula I se describe en detalle en el documento WO2009/023826A1. En particular, el documento WO2009/023826A1 enseña un método para fabricar AOP2014/P1101.
En cualquiera de los métodos y usos descritos en la presente memoria, el interferón pegilado de tipo I se puede administrar por cualquier medio conocido en la técnica, p. ej., por vía subcutánea o intravenosa. El interferón pegilado de tipo I se puede formular como una formulación inyectable.
El término "dosis" se refiere a la cantidad de un compuesto administrada a un sujeto de una vez.
El término "intervalo" se refiere al tiempo entre la administración de dos dosis consecutivas.
El período de tratamiento puede ser de al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses. En una realización, el período de tratamiento es de 2, 3 o más años.
Una dosis administrada durante el período de tratamiento varía de 50 a 540 ^g. La dosis puede ser de 50 ^g, hasta 55 ^g, concretamente hasta 60 ^g, concretamente hasta 65 ^g, concretamente hasta 75 ^g, concretamente hasta 80 ^g, concretamente hasta 85 ^g, concretamente hasta 90 ^g, concretamente hasta 95 ^g, concretamente hasta 100 ^g, concretamente hasta 105 ^g, concretamente hasta 110 ^g, concretamente hasta 115 ^g, concretamente hasta 120 |jg, concretamente hasta 125 |jg, concretamente hasta 130 |jg, concretamente hasta 135 |jg, concretamente hasta 140 |jg, concretamente hasta 145 |jg, concretamente hasta 150 |jg, concretamente hasta 155 |jg, concretamente hasta 160 |jg, concretamente hasta 165 |jg, concretamente hasta 170 |jg, concretamente hasta 175 |jg, concretamente hasta 180 |jg, concretamente hasta 185 |jg, concretamente hasta 190 |jg, concretamente hasta 195 |jg, concretamente hasta 200 |jg, concretamente hasta 205 |jg, concretamente hasta 210 |jg, concretamente hasta 215 |jg, concretamente hasta 225 |jg, concretamente hasta 230 |jg, concretamente hasta 235 |jg, concretamente hasta 240 |jg, concretamente hasta 245 |jg, concretamente hasta 250 |jg, concretamente hasta 255 |jg, concretamente hasta 260 |jg, concretamente hasta 265 |jg, concretamente hasta 270 |jg, concretamente hasta 275 |jg, concretamente hasta 280 |jg, concretamente hasta 285 |jg, concretamente hasta 290 |jg, concretamente hasta 295 |jg, concretamente hasta 300 |jg, concretamente hasta 305 |jg, concretamente hasta 310 |jg, concretamente hasta 315 |jg, concretamente hasta 320 |jg, concretamente hasta 325 |jg, concretamente hasta 330 |jg, concretamente hasta 335 |jg, concretamente hasta 340 |jg, concretamente hasta 345 |jg, concretamente hasta 350 |jg, concretamente hasta 400 |jg, concretamente hasta 450 |jg, concretamente hasta 500 ^g, o hasta 540 ^g.
En una realización alternativa, una dosis administrada durante el período de tratamiento es de 50 a 500 ^g, concretamente de 50 a 100 ^g, alternativamente de 100 a 150 ^g, alternativamente de 150 a 200 ^g, alternativamente de 200 a 250 ^g, alternativamente de 250 a 300 ^g, alternativamente de 300 a 350 ^g, alternativamente de 350 a 400 ^g, alternativamente de 400 a 450 ^g, alternativamente de 450 a 500 ^g, o de 500 a 540 ^g.
Durante cualquier período de tratamiento, el interferón pegilado de tipo I se puede administrar a una dosis constante, lo que significa que se administra la misma dosis cada vez o sólo se administran dosis mínimamente diferentes (p. ej., variación o desviación de la dosis de menos del 10%, concretamente menos del 5%, concretamente menos del 1%). Por ejemplo, el interferón se puede administrar en una dosis particular en un intervalo regular durante un tiempo determinado y luego se puede administrar en una dosis diferente (mayor o menor que la primera dosis) en el mismo intervalo regular.
El sujeto puede ser un sujeto que no ha sido tratado con un interferón antes o un sujeto al que previamente se le ha administrado una dosis (p. ej., 12,5, 15, 18,75 o 25 ^g) de un interferón de tipo I una vez por semana o cada dos semanas.
La administración del interferón pegilado de tipo I a intervalos regulares se puede usar para tratar la policitemia vera. Un sujeto que lo necesite puede ser tratado con un interferón pegilado de tipo I usando un régimen de dosificación durante un período de tiempo y luego cambiar a un régimen de dosificación diferente.
Más concretamente, se administra una dosis de 50 a 540 ^g de un interferón pegilado de tipo I a un sujeto que lo necesita en un primer intervalo regular durante un primer período de tratamiento y, posteriormente, se administra al sujeto una dosis de 50 a 540 ^g del interferón pegilado de tipo I en un segundo intervalo regular para un segundo período de tratamiento.
Los sujetos que muestran una buena respuesta a un régimen de dosificación de interferón pegilado de tipo I pueden cambiar a otro régimen en el que el interferón se administre en una dosis más baja o en un intervalo más largo, o ambas cosas.
En una realización, la cantidad total del interferón pegilado de tipo I administrado al sujeto por un período determinado durante el segundo período de tratamiento es menor (p. ej., menor en un 20%, 30%, 40%, 45%, 50% o más) que la cantidad total administrada por el mismo período determinado durante el primer período de tratamiento. Por ejemplo, la cantidad total mensual de interferón administrada durante el segundo período de tratamiento puede ser menor (p. ej., del 20%, 30%, 40%, 45%, 50% o más) que la cantidad total mensual administrada durante el primer período de tratamiento.
La dosis administrada durante el primer período de tratamiento y la dosis administrada durante el segundo período de tratamiento pueden ser la misma, pero en intervalos diferentes. Alternativamente, la dosis administrada durante el segundo período de tratamiento puede ser menor que la dosis administrada durante el primer período de tratamiento.
El primer período de tratamiento y el segundo período de tratamiento pueden ser por separado al menos de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses (p. ej., 2, 3 o más años).
El primer período de tratamiento puede continuar hasta que el sujeto muestre una buena respuesta al tratamiento. Un profesional experto en la técnica puede determinar si un sujeto está respondiendo bien al tratamiento en función de los criterios aceptados en la técnica.
En una realización, el sujeto cambia a un segundo régimen de tratamiento cuando muestra (i) normalización de al menos un parámetro hematológico y/o (ii) al menos una reducción del 50 % de la carga alélica de JAK2V617F.
Concretamente, se puede lograr una disminución adicional de la carga alélica de JAK2V617F cambiando al segundo régimen de tratamiento en donde el intervalo de tratamiento es de 4 semanas. Más concretamente, dicha reducción de la carga alélica de JAK2V617F puede ser del 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o hasta del 99%, concretamente dentro de un periodo de tratamiento de 1, 2 o más años.
Un parámetro hematológico se "normaliza" cuando su valor se considera suficiente para aliviar un evento adverso asociado a una enfermedad (p. ej., trombosis o anemia) o reducir el riesgo de este en el sujeto. El hematocrito, el recuento de glóbulos blancos y el recuento de plaquetas son parámetros hematológicos ejemplares. Un hematocrito inferior al 45% (sin flebotomía en los dos meses anteriores), un recuento de plaquetas inferior a 400 * 109/l y un recuento de glóbulos blancos inferior a 10 * 109/l se puede considerar cada uno como un parámetro hematológico normalizado.
Otras indicaciones de una buena respuesta pueden incluir un tamaño normal del bazo (medido mediante ecografía), ausencia de cualquier evento tromboembólico y una reducción del requerimiento de flebotomía en al menos un 50%.
Si un sujeto continúa mostrando una buena respuesta bajo el segundo régimen de tratamiento, el sujeto puede cambiarse a otro régimen que reduzca aún más la frecuencia de administración o la dosis (o ambas) del interferón pegilado de tipo I.
El ejemplo específico a continuación se debe interpretar como meramente ilustrativo y, de cualquier manera, no limitativo del resto de la descripción. Sin entrar en más detalles, se cree que un experto en la técnica puede, en función de la descripción de la presente memoria, utilizar la presente descripción en toda su extensión.
Ejemplo 1
AOP2014/P1101 es un IFN-a-2b pegilado de acción prolongada de próxima generación, que predominantemente consiste en una sola isoforma, a diferencia de otros interferones pegilados comercialmente disponibles.
Diseño del estudio
Un estudio de fase I/II de aumento escalonado de la dosis de un solo brazo con extensión de cohorte incluyó a 51 pacientes con PV que podrían o bien haber recibido terapia de cito-reducción sin tratamiento previo o haber recibido tratamiento previo. Se administró AOP2014/P1101 por vía subcutánea en un intervalo de dosis de 50 a 540 |jg cada dos semanas. Los objetivos principales eran definir la dosis máxima tolerada, así como observar la seguridad y eficacia a largo plazo en términos de normalización de los parámetros sanguíneos y anomalías moleculares.
Se implementó la opción de cambiar a un programa "una vez cada cuatro semanas" mediante el protocolo modificado para los pacientes que respondieron bien al tratamiento y participaron en el estudio durante más de un año. La dosis del fármaco del estudio tenía que permanecer sin cambios después del cambio, lo que dio lugar a una disminución (aproximadamente a la mitad) de la exposición general al fármaco. Los resultados de este cambio se presentan en la presente memoria.
Resultados
Los pacientes recibieron la dosis cada dos semanas en función de las reglas de dosificación de Fase II (período A: duración media de la exposición de 34 semanas y dosis mensual media de 484 |jg) antes de la opción de cambio. Se evaluaron como elegibles para el cambio a 33 pacientes que recibieron dosis cada dos semanas después del primer año (período B: duración media de la exposición de 12 semanas y dosis mensual media de 413 jg ) y que mostraron beneficio por el tratamiento. Luego, 28 pacientes se cambiaron a un programa de una vez cada cuatro semanas (período C: duración media de la exposición de 42 semanas y dosis mensual media de 221 jg ). Nueve pacientes recibieron cada uno una dosis de 100 jg o menos después del cambio. Las características iniciales de los pacientes incluidos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Información inicial
Nota: el mismo paciente puede contar dos veces dentro de los períodos contribuyentes si no se cambió inmediatamente, pero permaneció en un programa de 2 semanas más allá del primer año y se cambió a un programa de 4 semanas más adelante.
Después del cambio, los parámetros sanguíneos se normalizaron y permanecieron estables después de un año de tratamiento y pudieron mantenerse (hematocrito, mediana, % - período A: 43, período B: 43, período C: 42; WBC, mediana, g/l - período A: 6,1, período B: 5,9, período C: 5,7; plaquetas, mediana, g/l - período A: 246, período B: 211, período C: 204).
La longitud del bazo se mantuvo estable dentro del intervalo normal después del cambio en la mayoría de los pacientes (media, en cm - período A: 11,4, período B: 8,3, período C: 10,3).
La respuesta completa como mejor respuesta individual se pudo mantener en el 42% de los pacientes del período A, en el 55% del período B y en el 67% del período C, mientras que para los respondedores hematológicos parciales los resultados fueron del 60%, 71% y 67%, respectivamente. La respuesta molecular mejoró continuamente con el tiempo, manteniéndose en el mejor nivel individual en el 31% de los pacientes del período A, en comparación con el 42% de los pacientes del período B y el 75% de los pacientes del período C. La disminución de la frecuencia de aplicación y la exposición a la dosis total dio lugar a una disminución de la aparición de todos los eventos adversos relacionados con el fármaco de 0,17/0,09 (período A) y 0,3/0,09 (período B) a 0,08/0,03 (período C) (medido como recuento medio de eventos adversos [EA] por semana de exposición del paciente).
En la Figura 1 y en la Tabla 2 se muestra el mantenimiento de cualquier respuesta hematológica antes y después del cambio al régimen de 4 semanas.
Tabla 2: Mantenimiento de cualquier respuesta hematológica entre tres brazos de comparación
En la Figura 2 y en la Tabla 3 se muestra el mantenimiento de cualquier respuesta molecular antes y después del cambio al régimen de 4 semanas.
Tabla 3: Mantenimiento de cualquier respuesta molecular entre tres brazos de comparación
Los datos de los criterios de valoración predefinidos en el estudio prospectivo demostraron que es factible reducir aún más la frecuencia de la administración de AOP2014/P1101 a una vez cada cuatro semanas en pacientes respondedores, tratados previamente cada dos semanas. La reducción de la frecuencia de inyección no estaba asociada con una falta de respuesta, sino que claramente mejoró la tolerabilidad. Finalmente, la reducción continua de la carga alélica de JAK2 en los sujetos indicó que la duración de la exposición al interferón, más que la dosis, es importante para inducir respuestas moleculares. Los hallazgos descritos anteriormente sugieren que los efectos asociados al interferón-a en la PV son pleiotrópicos (p. ej., inducción de vigilancia inmune), que se pueden mantener continuamente en niveles más bajos de AOP2014/P1101.
Ejemplo 2
Un estudio de fase I/II de aumento escalonado de la dosis de un solo brazo con extensión de cohorte incluye al menos 30 pacientes con trombocitemia esencial que podrían o bien haber recibido terapia de cito-reducción sin tratamiento previo o haber recibido tratamiento previo. Se administra AOP2014/P1101 por vía subcutánea en un intervalo de dosis de 50 a 540 |jg cada dos semanas. Se observa la dosis máxima tolerada, así como la seguridad y eficacia a largo plazo en términos de normalización de los parámetros sanguíneos y anomalías moleculares.
Se implementa la opción de cambiar a un programa de "una vez cada cuatro semanas" para los pacientes que responden bien al tratamiento y participan en el estudio durante más de un año. Los pacientes que reciben una dosis cada dos semanas después del primer año y que muestran un beneficio con el tratamiento se consideran elegibles para el cambio. Luego, los pacientes pasan a un programa de una vez cada cuatro semanas. La dosis del fármaco del estudio permanecerá sin cambios después del cambio, lo que dará como resultado una disminución (aproximadamente a la mitad) de la exposición general al fármaco.
Otras realizaciones
Todas las características descritas en esta especificación se pueden combinar en cualquier combinación. Cada característica descrita en esta especificación puede ser reemplazada por una característica alternativa que sirva para el mismo propósito, equivalente o similar. Por lo tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, cada característica descrita es sólo un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de las realizaciones descritas y, sin salirse del alcance de esta, puede realizar diversos cambios y modificaciones de las realizaciones para adaptarlas a diversos usos y condiciones.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un interferón pegilado de tipo I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa en un sujeto, en donde el interferón pegilado de tipo I es
    en donde mPEG tiene un peso molecular de 20 kD y el IFN es un interferón-a2b y en donde se administra por vía subcutánea una dosis de 50 a 540 ^g del interferón pegilado tipo I a un sujeto que lo necesita en un primer intervalo regular de 2 semanas durante un primer período de tratamiento de más de 1 año, seguido posteriormente por un segundo período de tratamiento en un segundo intervalo de administración de cada 4 semanas, en donde la enfermedad mieloproliferativa es policitemia vera y en donde la dosificación del primer y segundo intervalo de administración permanece sin cambios.
  2. 2. El interferón pegilado de tipo I para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el segundo período de tratamiento es al menos de 2 a 12 meses, o el período de tratamiento es al menos de 12 meses.
  3. 3. El interferón pegilado de tipo I para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la cantidad total de interferón pegilado de tipo I administrado al sujeto en un período determinado durante el segundo período de tratamiento es menor que la cantidad total administrada en un período determinado durante el primer período de tratamiento.
  4. 4. El interferón pegilado de tipo I para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el primer período de tratamiento continúa hasta que el sujeto muestra (i) normalización de al menos un parámetro hematológico y/o (ii) reducción de al menos el 5o % de la carga alélica de JAK2V617F, concretamente el al menos un parámetro hematológico es el hematocrito, el recuento de glóbulos blancos (WBC) o el recuento de plaquetas.
  5. 5. El interferón pegilado de tipo I para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el hematocrito es inferior al 45%, el WBC es inferior o igual a 10 x 10<6 *9>/l, y el recuento de plaquetas es menor o igual a 400 x io<9>/l.
  6. 6. El interferón pegilado de tipo I para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se administra una dosis constante del interferón pegilado de tipo I durante el primer y/o segundo período de tratamiento, concretamente se administra la misma dosis constante durante el primer período de tratamiento y el segundo período de tratamiento, o la dosis constante administrada durante el segundo período de tratamiento es menor que la dosis constante administrada durante el primer período de tratamiento.
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