TWI737583B - 用於長效型干擾素之劑量方案 - Google Patents

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Abstract

一種聚乙二醇化第I型干擾素，用於治療有需要個體之感染性疾病、癌症或骨髓增生疾病，其中50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素係以規律間隔投至該個體歷時一段治療期間，該間隔為3至8周。

Description

用於長效型干擾素之劑量方案 相關申請案之參考
本申請案係申明於2014年11月6日提申之歐洲專利申請案號14192114.8之優先權。
發明領域
本發明係有關於用於長效型干擾素之劑量方案。
發明背景
干擾素(IFNs)是宿主細胞對於病原體如病毒、細菌、寄生蟲和腫瘤細胞存在之反應而製造並釋放出的蛋白質。在典型情況下，受病毒感染的細胞會釋放干擾素，使附近區域之細胞增加抗病毒之防禦。
IFNs屬於一大類被稱為細胞因子的醣蛋白。干擾素被如此命名，是因為它們“干擾”病毒複製的能力，以保護細胞免受病毒感染。目前已在動物中，包括人類，辨識出超過20種不同的干擾素基因和蛋白質。它們通常分為三類：第I型干擾素、第II型干擾素，和第III型干擾素。所有三種類型之IFN對於打擊病毒感染和調節免疫系統皆相當重要。
目前已發展出重組性IFNs，並可於商業上購得。
由於其各種生物活性，已建議使用IFNs治療數種病症，如感染性疾病與癌症。然而，使用IFNs一般受限於數種缺點，包括致免疫性，此會導致中和性抗體形成並缺乏臨床反應，以及半生期短，此代表需頻繁投藥以維持蛋白質之治療有效濃度。
這些問題可經由將IFNs共軛至聚合物，如聚乙二醇上而解決。數種不同類型之IFN目前已核准使用於人體，包括聚乙二醇化干擾素-α-2b(Pegintron)與聚乙二醇化干擾素-α-2a(Pegasys)。這些聚乙二醇化藥物一周注射一次，而非傳統干擾素-α之每周注射2或3次。當與抗病毒藥物利巴韋林(ribavirin)一同使用時，聚乙二醇化干擾素可有效治療C型肝炎。
然而，雖然干擾素-聚合物共軛物具臨床上的益處，它們也有一些不利的副作用，如類流感症狀、體溫升高、身體不適、疲勞、頭痛、肌肉疼痛、痙攣、頭暈、頭髮稀疏和抑鬱症。也經常觀察到紅斑、疼痛和注射點上有硬塊。
當需要長期治療時，副作用是特別重要的考慮因素。減少投藥頻率和投藥總累積量，可減少副作用並提高耐受性。然而，以往此種嘗試並沒有表現出任何滿意的治療效果。
發明概要
在一觀點中，於此描述一種治療個體之感染性疾病、癌症或骨髓增生疾病之方法，該方法包含投予有需要之個體50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素，以規律間隔2至4周投藥一段治療期間(即3、4、5、6、7、或8周)。
在一實施例中，該骨髓增生疾病為骨髓纖維化、真性紅細胞增多症，或原發性血小板增多症。
在另一觀點中，於此涵蓋一種治療個體骨髓增生疾病之方法，該方法包含：投予有需要之個體50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素，於第一治療期間內以第一規律間隔投藥，該第一間隔為1至4周，以及投予有需要之個體50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素，於第二治療期間內以第二規律間隔投藥，該第二間隔為3至8周。
在一實施例中，該聚乙二醇化第I型干擾素為：
Figure 104136693-A0202-12-0003-2
，其中mPEG具分子量20kD，以及IFN為干擾素-α2b。
在第二治療期間之每一特定期間，該聚乙二醇化第I型干擾素投至個體之總量，低於在第一治療期間之每一特定期間。
在一實施例中，該第一治療期間持續至個體出現(i)至少一項血液學參數正常化，及/或(ii)JAK2V617F等位基因負擔(allelic burden)降低至少50%。
在一特定實施例中，該第一間隔為1至2周，以及 該第二間隔為4周。
於此亦描述一種用於治療有需要個體之感染性疾病、癌症或骨髓增生疾病之聚乙二醇化第I型干擾素，其中50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素係投至有需要之個體一段治療期間，以規律間隔投藥，該間隔為3至8周。
一或多個實施例之細節係以後附圖示與下列說明進行詳細描述。實施例之其他特徵、主旨與優點，將由下列敘述與圖示，以及申請專利範圍而更臻清楚。
圖1為柱狀圖，顯示在轉換到4周的治療方案前後，任一血液學反應之維持。
圖2為柱狀圖，顯示在轉換到4周的治療方案前後，任一分子反應之維持。
較佳實施例之詳細說明
下列數據令人驚訝地顯示，與每周一次或二周一次之治療方案相較，投予長間隔之聚乙二醇化第I型干擾素，可提供有效甚至增強之個體反應。降低注射頻率亦清楚且明顯地增進耐受性，並降低副作用。這些數據進一步顯示連續投予低劑量之聚乙二醇化干擾素，是誘導分子反應的一個重要變數。亦顯示出長期投予低劑量之聚乙二醇化第I型干擾素具多效性，如誘發免疫監控(immune-surveillance)。
因此，於此描述之方法涉及以規律間隔投予聚乙 二醇化第I型干擾素，以治療有需要之個體(如患有感染性疾病、癌症或骨髓增生疾病之個體)。
以規律間隔投藥之聚乙二醇化第I型干擾素選自於由干擾素-α、干擾素-β、干擾素-ω、干擾素-λ與干擾素-τ組成之族群。更特別的是，其為干擾素-α 2b或2a。
在一較佳實施例中，聚乙二醇化干擾素-α-2b係以規律間隔投藥。
含有peg-干擾素-α-2b、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物、蔗糖和聚山梨醇酯80之冷凍乾燥配方，係由Schering Corporation,Kenilworth,NJ販售，商品名稱為PEGIntron®小瓶與PEG-Intron® Redipen(請見PEG-Intron® Product Information,Rev.2/05.)。Redipen®為雙格玻璃匣，其中一格含有PEGIntron，而另一格含有注射用之無菌水。製造商建議PEG-Intron®小瓶於室溫儲存(即25℃)，而PEG-Intron Redipen匣則於冷藏儲存(即2°至8℃)。
由人類蛋白質製造之聚乙二醇化干擾素-α-2b可以商標名Pegasys®購得。
在一實施例中，單-聚乙二醇化、經脯胺酸取代之干擾素-α-2b，係以規律間隔投藥。
該聚乙二醇化第I型干擾素可為具有式I之共軛物：
Figure 104136693-A0202-12-0006-3
 其中R1、R2、R3、R4與R5之每一者係獨立地為H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基，或C3-8雜環烷基；A1與A2每一者係獨立地為一聚合物部分(moiety)；G1、G2與G3每一者係獨立地為一鍵結或聯結用官能基；P為干擾素-α部分；m為0或整數1-10；以及n為整數1-10。
請參照上式，該共軛物可具有下列特徵之一或多者：G3為一鍵結，以及P為干擾素-α部分，其中該N-端之胺基係連結至G3；A1與A2為聚烯基氧化物部分，其具分子量2-100kD(較佳10-30kD)，G1與G2之每一者為
Figure 104136693-A0202-12-0006-4
(其中O連結至A1或A2，以及NH連結至式I所示之碳原子上)，或G1與G2之每一者為尿素、磺醯胺或醯胺(其中N連結至式I所示之碳原子上)；m為4，n為2，以及R1、R2、R3、R4與R5之每一者為H；以及干擾素-α部分為經修飾之干擾素-α部分，含有1-4個額外胺基酸殘基。
在一實施例中，該共軛物為AOP2014/P1101，其具下式：
Figure 104136693-A0202-12-0006-5
 其中mPEG具分子量20kD，以及IFN為干擾素-α2b(如人類干擾素-α2b)。
式I共軛物係詳細描述於WO2009/023826A1。尤其是，WO2009/023826A1揭示製造AOP2014/P1101之方法。
於此描述之任一方法與用途中，聚乙二醇化第I型干擾素可以技術上已知之方法投藥，如經由皮下或靜脈內路徑。聚乙二醇化第I型干擾素可配製為可注射配方。
在一觀點中，聚乙二醇化第I型干擾素係投至有需要個體中一段時間(即治療期間)，劑量為50至540μg，以規律間隔，其為至少3周如至少3、4、5、6、7、8或更多周。例如，藥劑可每3、4、5、6、7或8周投藥一次。亦包含以天數或月數定義之間隔。21至56日(如21、25、26、27、28、29、30、31、35、42、49與56日)、一個月或二個月之規律間隔可用於本方法中。
術語“劑量”係指化合物一次投至個體之量。
術語“間隔”係指二次連續投藥間之時間。
治療期間可為至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個月。在一實例中，該治療期間為2、3或更多年。
在治療期間投予之劑量範圍為50至540μg。該劑量可為50μg，至多55μg，尤其至多60μg，尤其至多65μg，尤其至多75μg，尤其至多80μg，尤其至多85μg，尤其至多90μg，尤其至多95μg，尤其至多100μg，尤其至多105μg，尤其至多110μg，尤其至多115μg，尤其至多120 μg，尤其至多125μg，尤其至多130μg，尤其至多135μg，尤其至多140μg，尤其至多145μg，尤其至多150μg，尤其至多155μg，尤其至多160μg，尤其至多165μg，尤其至多170μg，尤其至多175μg，尤其至多180μg，尤其至多185μg，尤其至多190μg，尤其至多195μg，尤其至多200μg，尤其至多205μg，尤其至多210μg，尤其至多215μg，尤其至多225μg，尤其至多230μg，尤其至多235μg，尤其至多240μg，尤其至多245μg，尤其至多250μg，尤其至多255μg，尤其至多260μg，尤其至多265μg，尤其至多270μg，尤其至多275μg，尤其至多280μg，尤其至多285μg，尤其至多290μg，尤其至多295μg，尤其至多300μg，尤其至多305μg，尤其至多310μg，尤其至多315μg，尤其至多320μg，尤其至多325μg，尤其至多330μg，尤其至多335μg，尤其至多340μg，尤其至多345μg，尤其至多350μg，尤其至多400μg，尤其至多450μg，尤其至多500μg，或至多540μg。
在另一實施例中，在治療期間投予之劑量為50至500μg，尤其是50至100μg，或者是100至150μg，或者是150至200μg，或者是200至250μg，或者是250至300μg，或者是300至350μg，或者是350至400μg，或者是400至450μg，或者是450至500μg，或500至540μg。
在任何治療期間，聚乙二醇化第I型干擾素可以固定劑量投藥，代表每一次皆投予相同劑量，或僅有最微小之差異(如劑量變異或偏差小於10%，尤其是小於5%，尤 其是小於1%)。此外，可在治療期間以規律間隔投予不同劑量。例如，干擾素可於某段期間以規律間隔特定劑量投藥，之後其可以相同規律間隔之不同劑量(高於或低於第一次投藥)投藥。
該個體可為之前未經干擾素治療者，或已經某一劑量(如12.5、15、18.75或25μg)之第I型干擾素，每周一次或每二周一次投藥。
以規律間隔投予聚乙二醇化第I型干擾素、可用於治療骨髓增生疾病(MPD)、選自於骨髓增生性腫瘤(MPN)、特別選自慢性骨髓性白血病、BCR-ABL1陽性、慢性嗜中性白血病、真性紅細胞增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板增多症、非特定之慢性嗜酸細胞性白血病、肥大細胞增多症、無法分類之骨髓增生性腫瘤；與粒細胞和嗜酸性粒細胞及PDGFRA、PDGFRB或FGFR1異常相關的骨髓與淋巴腫瘤，特別是與PDGFRA重排相關的骨髓與淋巴腫瘤、與PDGFRB重排相關的骨髓與淋巴腫瘤、與FGFR1異常相關的骨髓與淋巴腫瘤；骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)，特別是慢性粒細胞白血病、非典型慢性粒細胞白血病、BCR-ABL1陰性、青少年粒細胞白血病、臨時實體：難治性貧血伴隨環形鐵粒幼細胞和血小板增多症；骨髓增生異常症候群(MDS)，特別是難治性血細胞減少伴隨未分類發育不良、難治性貧血、難治性粒細胞減少、難治性血小板減少症、難治性貧血伴隨環形鐵粒幼細胞、難治性血細胞減少伴隨多系發育異常、難治性貧血 伴隨原始細胞過多、骨髓增生異常症候群伴隨單獨del(5q)、無法分類之骨髓增生異常症候群、兒童骨髓增生異常症候群；急性骨髓性白血病與相關腫瘤，特別是急性骨髓性白血病伴隨復發性基因異常、AML伴隨t(8；21)(q22；q22)；RUNX1-RUNX1T1,AML伴隨inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1；q22)；CBFB-MYH11,APL伴隨t(15；17)(q22；q12)；PML-RARA,AML伴隨t(9；11)(p22；q23)；MLLT3-MLL,AML伴隨t(6；9)(p23；q34)；DEKNUP214,AML伴隨inv(3)(q21q26.2)或t(3；3)(q21；q26.2)；RPN1-EVI1,AML(巨核細胞)伴隨t(1；22)(p13；q13)；RBM15-MKL1、急性髓性白血病伴隨骨髓發育不良相關變化、與治療相關的骨髓瘤、急性骨髓性白血病，不另外指明、AML伴隨最小分化、AML伴隨未成熟化、AML伴隨成熟化、急性單核細胞白血病、急性單核母細胞/單核細胞白血病、急性紅細胞性白血病、純紅細胞性白血病、紅細胞性白血病、紅細胞/粒細胞、急性巨核細胞白血病、急性嗜鹼細胞白血病、急性全骨髓增生骨髓纖維化、骨髓瘤，與唐氏症相關之骨髓增生、短暫異常骨髓形成、與唐氏症相關之骨髓性白血病、急漿細胞樣樹突細胞瘤；不明譜系急性白血病，特別是急性未分化型白血病、混合表型急性白血病伴隨t(9；22)(q34；q11.2)；BCR-ABL1，混合表型急性白血病伴隨t(v；11q23)；MLL重排，混合表型急性白血病、B-骨髓，NOS，混合表型急性白血病、T-骨髓，NOS，B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，尤其是B淋巴母細 胞白血病/淋巴瘤，NOS，B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨復發性基因異常、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨t(9；22)(q34；q11.2)；BCR-ABL 1、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨t(v；11q23)；MLL重排、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨t(12；21)(p13；q22)TEL-AML1(ETV6-RUNX1)、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨超二倍體、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨亞二倍體、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨t(5；14)(q31；q32)IL3-IGH、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴隨t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1。
在一實施例中，該個體患有骨髓增生疾病，如骨髓纖維化、真性紅細胞增多症，或原發性血小板增多症。
有需要之個體可以聚乙二醇化第I型干擾素治療，使用某一藥劑方案一段期間，之後轉換為不同之藥劑方案。
更特別的是，投予有需要之個體50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素，於第一治療期間以第一規律間隔投藥，該第一間隔為1至4周(如1、2、3或4周)，以及之後，投予有需要之個體50至540μg劑量之聚乙二醇化第I型干擾素，於第二治療期間以第二規律間隔投藥，該第二間隔至少3周(如3、4、5、6、7或8周)。
對於聚乙二醇化第I型干擾素藥劑方案有良好反應之個體，可轉換為另一方案，其中干擾素以較低劑量或較長間隔投藥，或兩方案皆採用。
在一實施例中，在第二治療期間之每一特定期間 (如1周、2周、4周、1個月或2個月)，聚乙二醇化第I型干擾素投至個體之總量低於(如較低20%、30%、40%、45%、50%或更多)在第一治療期間之每一特定期間。例如，在第二治療期間之每月干擾素投藥總量可低於(如較低20%、30%、40%、45%、50%或更多)在第一治療期間之每月干擾素投藥總量。
在第一治療期間投予之劑量與在第二治療期間投予之劑量可相同，但間隔不同。或者，在第二治療期間投予之劑量可低於在第一治療期間投予之劑量。
該第一治療期間與第二治療期間可分別為至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個月(如2、3或更多年)。
該第一治療期間可持續至個體顯示出對於該治療有良好反應。個體是否對於該治療有良好反應，可由熟習此技術領域者，以技術上可接受之標準決定。
在一實施例中，該個體轉換為第二治療方案，當他或她出現(i)至少一項血液學參數正常化，及/或(ii)JAK2V617F等位基因負擔降低至少50%。
特別的是，由於轉換為第二治療方案，可使JAK2V617F等位基因負擔進一步降低，其中該治療間隔為3至8周。更特別的是，該JAK2V617F等位基因負擔之降低可為60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%，或至多99%，特別是在1、2或更多年之治療期間。
血液學參數“正常化”，當其值被認為足以減輕 疾病相關的不良事件(例如，血栓形成或貧血)，或其減輕個體的風險時。血容比、白血球數目(WBC)或血小板數目為示範性血液學參數。血容比小於45%(前兩個月未進行靜脈切開術)、血小板數目小於400 x 109/L和白血球數目小於10 x 109/L，每一者皆可視為正常化的血液學參數。
其他良好反應之指標可包括正常脾大小(經由超音波測量)、無任何血栓栓塞事件，以及靜脈切開術需求降低至少50%。
若個體在第二治療方案下持續出現良好反應，則該個體可轉換為另一方案，其進一步降低聚乙二醇化第I型干擾素之投藥頻率或劑量(或二者皆是)。
以下的具體範例應解釋為僅用於說明，而非以任何方式限制本揭示的其餘部分。毋需進一步詳細說明，一般相信本領域的技術人員能夠基於本文描述而利用本發明至其最大限度。本文引用的所有文獻皆完整併入本案。
範例1
AOP2014/P1101為下一代長效型聚乙二醇化IFN-α-2b，主要僅由一種異構物組成，與其他市售之聚乙二醇化干擾素不同。
研究設計
第I/II期單臂劑量遞增研究，使用世代延伸，包括51位患有PV之病患，其未經細胞減量手術(cytoreduction therapy naïve)或預治療。AOP2014/P1101係皮下投藥，劑量範圍為50-540μg每二周。主要目標是定義出最大耐受劑 量，以及觀察長期安全性與血液參數正常化和分子異常化之藥效。
對於治療反應良好並參與研究超過一年之病患，轉換為“每四周一次”之調整行程。研究藥物的劑量在轉換後必須保持不變，導致總藥劑暴露量減少(大約一半)。此轉換成果於此呈現。
結果
在轉換選項之前，病患依據第II期投藥規定每二周投藥一次(期間A-暴露期間中位數為34周，平均每月劑量為484μg)。33位病患每二周投藥一次超過一年(期間B-暴露期間中位數為12周，平均每月劑量為413μg)，顯示治療有助益，係評估為適於轉換。之後28位病患轉換為每四周一次行程(期間C-暴露期間中位數為42周，平均每月劑量為221μg)。9位病患在轉換後之劑量為100μg或更低。參與病患之基礎特徵如表1所示。
Figure 104136693-A0202-12-0014-6
Figure 104136693-A0202-12-0015-7
轉換後，血液學參數正常化，並在一年治療後維持穩定，且可能繼續維持(血容比，中位數，%-期間A：43，期間B：43，期間C：42；WBC，中位數，G/l-期間A：6.1，期間B：5.9，期間C：5.7；血小板，中位數，G/l-期間A：246，期間B：211，期間C：204)。
在轉換之後，大多數患者的脾長度在正常範圍內保持穩定(平均值，單位cm-期間A：11.4，期間B：8.3，期間C：10.3)。
最好的個體反應為完全反應，在期間A有42%的病患維持，在期間B有55%的病患維持，在期間C有67%的 病患維持，而對於部分血液學反應者，其結果分別為60%、71%與67%。分子反應會隨著時間不斷改善，在期間A有31%的病患維持最佳，在期間B有42%的病患維持最佳，在期間C有75%的病患維持最佳。降低施加頻率和總暴露劑量，可使所有與藥物相關的不良事件發生率下降，從0.17/0.09(期間A)與0.3/0.09(期間B)，下降至0.08/0.03(期間C)(以每位病患每周暴露之不良事件平均值[AE]測量)。
在轉換為4周方案前後，任一血液學反應之維持係示於圖1與表2。
Figure 104136693-A0202-12-0016-8
在轉換為4周方案前後，任一分子反應之維持係 示於圖2與表3。
Figure 104136693-A0202-12-0017-9
在前瞻性研究中預設終點的數據顯示，在先前每二周治療一次有反應病患中，進一步降低AOP2014/P1101投藥頻率至每四周一次之可行性。降低注射頻率並未與缺乏反應有關，但明顯增進耐受性。最後，個體中JAK2等位基因負擔之持續降低，表示干擾素暴露期間，而非劑量，對於降低分子反應相當重要。上述發現說明對於PV之干擾素-α-相關效應為多效性(如誘發免疫監測)，其可於AOP2014/P1101較低量時持續維持。
範例2
第I/II期單臂劑量遞增研究，使用世代延伸，包括至少30位患有原發性血小板增多症之病患，其未經細胞 減量手術(cytoreduction therapy naïve)或預治療。AOP2014/P1101係皮下投藥，劑量範圍為50-540μg每二周。主要目標是定義出最大耐受劑量，以及觀察長期安全性與血液參數正常化和分子異常化之藥效。
轉換為“每四周一次”行程之選項，係針對治療反應良好並參與研究超過一年之病患進行。每二周投藥一次超過一年，並顯示治療有助益之病患，係評估為適於轉換。之後病患轉換為每四周投藥一次行程。研究藥物的劑量在轉換後維持不變，導致總藥劑暴露量減少(大約一半)。
其他實施例
在本說明書中揭示的所有特徵可以任何組合進行結合。在本說明書中揭示的每個特徵可經相同、等效或類似目的的替代特徵取代。因此，除非明確聲明，否則揭示的每個特徵僅為一系列等效或類似特徵之一範例。
從上面的描述，本領域的技術人員可容易地確定所描述實施例的必要特徵，在不脫離其精神和範圍的前提下，可以進行實施例的各種改變和修飾，以使其適合各種用途和條件。因此，其它實施例亦包含於申請專利範圍內。
Figure 104136693-A0202-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種聚乙二醇化第I型干擾素於製備用於治療一個體中之骨髓增生疾病之藥物的用途，該聚乙二醇化第I型干擾素將以50至540μg之劑量且以一為3至4周的規律間隔投予至有需要之個體歷時一段治療期間，其中該骨髓增生疾病為骨髓纖維化、真性紅細胞增多症或原發性血小板增多症，且該聚乙二醇化第I型干擾素為
    Figure 104136693-A0305-02-0021-1
    ，其中mPEG具分子量20kD，以及IFN為干擾素-α2b。
  2. 如請求項1之用途，其中該骨髓增生疾病為真性紅細胞增多症。
  3. 如請求項2之用途，其中該間隔為3周。
  4. 如請求項2之用途，其中該間隔為4周。
  5. 如請求項1-4中任一項之用途，其中該治療期間為至少2至12個月。
  6. 如請求項1-4中任一項之用途，其中該治療期間為至少12個月。
  7. 如請求項2之用途，其中該聚乙二醇化第I型干擾素將以固定劑量被投予。
  8. 如請求項2之用途，其中該個體先前已投予一種第I型干擾素，每周一次，歷時至少2至12個月。
  9. 如請求項8之用途，其中該個體先前已投予12.5至25μg劑量之第I型干擾素，每周一次，歷時至少2至12個月。
  10. 一種聚乙二醇化第I型干擾素於製備用於治療一個體中之骨髓增生疾病之藥物的用途，該聚乙二醇化第I型干擾素將以50至540μg之劑量且以一第一規律間隔投予至有需要之個體，歷時一第一治療期間，該第一間隔為1至4周，以及該聚乙二醇化第I型干擾素將以50至540μg之劑量且以一第二規律間隔投予至該有需要之個體，歷時一第二治療期間，該第二間隔為3至4周，其中該骨髓增生疾病為骨髓纖維化、真性紅細胞增多症或原發性血小板增多症，且該聚乙二醇化第I型干擾素為
    Figure 104136693-A0305-02-0022-2
    ，其中mPEG具分子量20kD，以及IFN為干擾素-α2b。
  11. 如請求項10之用途，其中該骨髓增生疾病為真性紅細胞增多症。
  12. 如請求項11之用途，其中在該第二治療期間，每一給定期間投予至該個體的該聚乙二醇化第I型干擾素之總量，低於在該第一治療期間每一給定期間投予之總量至少20%以上。
  13. 如請求項12之用途，其中該第一治療期間持續直至該個 體出現(i)至少血容比、白血球計數(WBC)或血小板計數之一者正常化，及/或(ii)JAK2V617F等位基因負擔(allelic burden)降低至少50%。
  14. 如請求項13之用途，其中該血容比小於45%、該WBC小於或等於10 x 109/L，以及該血小板計數小於或等於400 x 109/L。
  15. 如請求項14之用途，其中該第一間隔為1至2周。
  16. 如請求項15之用途，其中該第二間隔為4周。
  17. 如請求項10-16中任一項之用途，其中該第二治療期間為至少2至12個月。
  18. 如請求項10-16中任一項之用途，其中該第一治療期間為至少2至12個月。
  19. 如請求項11之用途，其中於該第一治療期間，該聚乙二醇化第I型干擾素將以固定劑量被投予。
  20. 如請求項11之用途，其中於該第二治療期間，該聚乙二醇化第I型干擾素將以固定劑量被投予。
  21. 如請求項19或20之用途，其中在該第二治療期間被投予之固定劑量，低於在該第一治療期間被投予之固定劑量至少20%以上。
  22. 如請求項19或20之用途，其中相同之固定劑量將在該第一治療期間與該第二治療期間被投予。
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