CN114028544A - 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 - Google Patents
一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114028544A CN114028544A CN202111487903.3A CN202111487903A CN114028544A CN 114028544 A CN114028544 A CN 114028544A CN 202111487903 A CN202111487903 A CN 202111487903A CN 114028544 A CN114028544 A CN 114028544A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- etoposide
- recombinant human
- stimulating factor
- human granulocyte
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 27
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 0.000 claims abstract description 34
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 28
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 10
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 19
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 18
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 15
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 15
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 11
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 5
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 3
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 3
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物，该药物组合物中活性成分为盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，其中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为(1‑5):(1‑5):(1‑5)。本发明的药物组合物对于动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的效果显著，为开发治疗动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的联合给药方案提供了一种全新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物。
背景技术
自体造血干细胞移植(auto-HSCT)是淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)常用的治疗手段。成功的外周血干细胞(PBSC)动员和高质量的PBSC获取是淋巴瘤/骨髓瘤患者接受auto-HSCT的必要条件。PBSC动员是指造血干细胞从骨髓释放到外周血的过程，干细胞常规动员中有10％-40％的患者动员不佳，致使很多患者无法进行auto-HSCT或移植后出现植入不良、感染等并发症。
近10年来，随着新型动员剂趋化因子受体(CXCR4)拮抗剂普乐沙福(plerixafor)的应用，PBSC动员取得了很大成功，但对于存在动员不良高危因素的患者即使预防性给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合普乐沙福动员，仍有15％的多发性骨髓瘤和45％的淋巴瘤患者动员失败。此外，普乐沙福由于价格高昂，尚不能被广泛推广应用。因此，探索新的、安全有效、经济的干细胞动员方案仍然是临床研究的重点。
干细胞通过细胞表面广泛表达的黏附分子与骨髓基质细胞(hBMSCs)表达的配体之间的相互作用固定于骨髓微环境中，抑制干细胞与骨髓基质细胞中黏附分子-配体的相互作用，可提高PBSC动员效果。研究证实，血管细胞黏附分子1(VCAM-1)/极迟抗原4(VLA-4)和基质细胞衍生因子-1(SDF-1)/CXCR4是维持干细胞存在于骨髓的核心环节，干扰这两条通路可有效引发PBSC动员。G-CSF可破坏(VLA)-4/VCAM1黏附因子和SDF-1/CXCR4化学吸引因子的相互作用，引起造血干细胞动员。
G-CSF是外周干细胞动员最基本的药物，目前常用的G-CSF为非聚乙二醇化重组人G-CSF(rhG-CSF)，其半衰期较短，需每日1-2次注射。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)由于肾脏清除和酶降解的减少半衰期延长至2-3天，已被批准用于预防发热性中性粒细胞减少症。目前已有PEG-rhG-CSF用于淋巴瘤、MM外周造血干细胞移植动员的报道。2015年一项系统综述和荟萃分析比较了PEG-rhG-CSF和rhG-CSF在自体外周血干细胞移植中的动员，动员方案均采用化疗联合G-CSF，结果显示：PEG-rhG-CSF与rhG-CSF的CD34+细胞收集率相似，白细胞与血小板植入时间相似，与rhG-CSF相比，化疗联合PEG-rhG-CSF组首次采集时间提前，采集次数减少；淋巴瘤亚组分析结果显示，与rhG-CSF相比，化疗联合PEG-rhG-CSF组采集CD34+细胞总量更多。此外，两种药物均有良好耐受性。PEG-rhG-CSF在动员动力学方面的优势可能与PEG-rhG-CSF维持了持续高水平的血清G-CSF，这种持续水平相比于每日注射rhG-CSF的波动水平对造血细胞更有有效刺激作用。
目前临床常用的动员方案包括单用G-CSF，化疗联合G-CSF，普乐沙福联用G-CSF。但是单用G-CSF动员失败率较高，据报道标准剂量的G-CSF一线动员的失败率高达38％。与单用G-CSF相比，普乐沙福联用G-CSF的CD34+细胞采集量更多、单采次数更少、成功动员和采集的可能性更大、CD34+细胞达到峰值的时间可预测，但由于该药物尚未纳入医保，高昂的价格限制了普乐沙福在国内广泛应用。化疗联合G-CSF尽管有更大的毒性和并发症等缺点，但由于其治疗费用远低于普乐沙福、CD34+细胞的采集量更多、单采次数更少、净化移植物，减少肿瘤负荷和污染、控制原发病等优点，目前仍是国内使用最多的动员方案。
值得注意的是，目前化疗联合G-CSF或PEG-rhG-CSF在国内动员失败率为10.0％-47.5％，从有效性、安全性和疾病控制等方面来看，现有技术尚未确定哪一种化疗药物联合G-CSF或PEG-rhG-CSF的动员方式是最优的。此外，有关G-CSF或PEG-rhG-CSF联合化疗动员外周血干细胞的最佳剂量配比尚未明确，仍需前瞻性研究进一步探索。
目前将盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子联用动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的文献未见报道。
发明内容
本发明旨在解决前述技术问题，提供一种全新的动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物，为临床上开发动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的联合给药方案提供了一种全新的思路。
本发明的上述目的是通过如下的技术手段来实现的。
本发明提供一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物，该药物组合物中活性成分为盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。
优选的，上述药物组合物中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为(1-5):(1-5):(1-5)。
更优选的，上述药物组合物中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为(3-5):(1-3):(2-4)。
最优选的，上述药物组合物中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为4:1:3。
优选的，上述药物组合物为一个复方制剂，或者为一个复方制剂与一个单方制剂的组合，或者为三个单方制剂的组合。
优选的，上述药物组合物在一个复方制剂中，其活性成分由重量比为4:1:3的盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子组成。
优选的，上述药物组合物在一个复方制剂和一个单方制剂中，其中复方制剂活性成分为盐酸阿糖胞苷和足叶乙甙，单方制剂活性成分为聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，其中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在各自制剂中的单位剂量重量比为4:1:3，所述复方制剂和单方制剂按照1:1的数量给予单位剂量。
优选的，上述药物组合物在三个单方制剂中，其中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在各自制剂中的单位剂量重量比为4:1:3，所述三个单方制剂按照1:1:1的数量给予单位剂量。
优选的，上述药物组合物可以合并在一个制剂中给药或者分开在多个制剂中给药。
优选的，上述药物组合物可以同时分开给药或者顺序分开给药。
优选的，上述药物组合物为液体制剂。
更优选的，上述液体制剂为注射液。
优选的，上述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
优选的，所述药学上可接受的辅料选自渗透压调节剂、蛋白质稳定剂、pH调节剂、冻干保护剂中的一种或多种。
更优选的，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种。更优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。
更优选的，所述蛋白质稳定剂选自脯氨酸、缬氨酸、蛋氨酸中的一种或几种。更优选的，所述蛋白质稳定剂为脯氨酸和缬氨酸的混合物。最优选的，所述蛋白质稳定剂为重量比为1:1的脯氨酸和缬氨酸的混合物。
更优选的，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸、氢氧化钾中的一种或多种。更优选的，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
更优选的，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种。更优选的，所述冻干保护剂为甘露醇。
本发明的第二方面还提供上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：取处方量的盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，任选地混合三种药液后，任选地加入药学上可接受的辅料，补加注射用水至处方量，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
优选的，上述药物组合物的制备方法包括以下步骤：取处方量的盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，补加注射用水至处方量，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
本发明的第三方面还提供上述药物组合物在制备动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物中的应用。
本发明的第四方面还提供上述药物组合物在制备提高外周血白细胞(WBC)和/或单核细胞(MNC)数量的药物中的应用。
优选的，所述应用为上述药物组合物在制备同时提高外周血白细胞(WBC)和单核细胞(MNC)数量的药物中的应用。
本发明的第五方面还提供上述药物组合物在制备提高CD34+细胞百分率、CD49d阳性细胞百分率以及VCAM-1阳性细胞百分率中的一种或多种的药物中的应用。
优选的，所述应用为上述药物组合物在制备同时提高CD34+细胞百分率、CD49d阳性细胞百分率和VCAM-1阳性细胞百分率的药物中的应用。
本发明的第六方面还提供一种蛋白质稳定剂在改善药物组合物动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞效果的应用，所述药物组合物中活性成分为盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，所述蛋白质稳定剂选自脯氨酸、缬氨酸、蛋氨酸中的一种或几种。
优选的，所述蛋白质稳定剂为脯氨酸和缬氨酸的混合物。最优选的，所述蛋白质稳定剂为重量比为1:1的脯氨酸和缬氨酸的混合物。
本发明产生的有益效果：
发明人在研究中发现，盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的联用(无论组合在一个复方制剂中还是分开在单方制剂中)对于动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞具有显著的效果。更令人意外的是，三种活性成分在适当重量范围内配比，对于动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞产生了难以预期的优异效果。另外，本发明通过筛选药物组合物中蛋白稳定剂的种类，得到了脯氨酸和缬氨酸的特定复配组合，该复合蛋白稳定剂可显著增加聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的动员效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
取4g盐酸阿糖胞苷、1g足叶乙甙和3g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例2
取3g盐酸阿糖胞苷、4g足叶乙甙和1g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例3
取1g盐酸阿糖胞苷、3g足叶乙甙和4g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例4
取4g盐酸阿糖胞苷、1g足叶乙甙和3g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，继续加入1g脯氨酸和1g缬氨酸，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例5
取4g盐酸阿糖胞苷、1g足叶乙甙和3g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，继续加入2g脯氨酸，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例6
取4g盐酸阿糖胞苷、1g足叶乙甙和3g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合三种药液后，继续加入2g缬氨酸，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例7
取4g盐酸阿糖胞苷、1g足叶乙甙和3g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合盐酸阿糖胞苷溶液和足叶乙甙溶液，分别在盐酸阿糖胞苷和足叶乙甙复方溶液以及聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子单方溶液中补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分别分装于经过灭菌的安瓿中，检查，将两种制剂组合包装即得。使用时复方溶液和单方溶液按照1:1的数量比(支数)给予单位剂量。
实施例8
取4g盐酸阿糖胞苷、1g足叶乙甙和3g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，分别补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分别分装于经过灭菌的安瓿中，检查，将三种制剂组合包装即得。使用时三种单方溶液按照1:1:1的数量比(支数)给予单位剂量。
对比例1
取4g盐酸阿糖胞苷和4g足叶乙甙，分别溶解于适量注射用水中，混合两种药液后，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
对比例2
取4g盐酸阿糖胞苷和4g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合两种药液后，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
对比例3
取4g足叶乙甙和4g聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，混合两种药液后，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
试验例1：本发明药物组合物对小鼠外周血造血干细胞动员作用
1、试验方法
1.1、分组及给药
将100只BALB/c小鼠随机分为10组，分别为生理盐水组、本发明实施例1-6组和对比例1-3组，每组10只。给药前先将本发明实施例1-6和对比例1-3制备的注射剂，分别加入生理盐水稀释100倍；各试验组均腹腔注射给药，给药剂量均为0.1mL/次(各试验组给予的活性成分总量相同)，1次/天，连续给药8天。
1.2、外周血白细胞(WBC)及单核细胞(MNC)计数
各试验组于给药后第2、4、8天断尾取外周血20μL，用常规方法行外周血WBC及MNC计数。观察各试验组给药后对外周血WBC、MNC影响的时效关系。
1.3、外周血CD34+细胞、CD49d阳性细胞的检测
第9天将小鼠用1％戊巴比妥钠0.3mL腹腔注射麻醉，用5mL抗凝注射器，在无菌状态下剖胸直视心脏取血，约0.8mL/只。采用Ficoll-Hypague液按常规离心制备外周血单个核细胞，用PBS洗涤2次后计数，调节PBMNC浓度为1×106/mL，按常规方法用流式细胞仪分别检测CD34+细胞、CD49d阳性细胞百分率。
1.4、骨髓基质细胞VCAM-1表达水平的测定
无菌下冲洗小鼠股骨干髓腔取骨髓基质细胞制成基质细胞悬液，调节细胞浓度为1×106/mL，取1mL接种于放有盖玻片的24孔培养板中进行细胞爬片，待基质形成后，取出盖玻片，用PBS液轻洗3次，加入4℃丙酮固定10min，晾干，采用免疫细胞化学SABC法染色后行DAB显色。结果判断：细胞膜显棕色为阳性，随机计数5个高倍镜(×40)视野中阳性细胞百分率。
2、试验结果
2.1、本发明组合物对小鼠外周血WBC、MNC影响的时效关系
各试验组给药后不同时间点小鼠外周血WBC和MNC数量比较如下表1和2所示。
表1给药后小鼠外周血WBC数量比较(n＝10，×109/L)
| 试验组 | 第2天 | 第4天 | 第8天 |
| 生理盐水组 | 6.17±1.02 | 6.29±1.13 | 6.03±0.98 |
| 实施例1组 | 17.49±2.21 | 29.26±4.25 | 37.28±3.14 |
| 实施例2组 | 16.07±2.61 | 25.43±3.76 | 30.44±2.53 |
| 实施例3组 | 16.21±2.88 | 25.02±3.49 | 31.05±2.83 |
| 实施例4组 | 18.55±2.43 | 30.29±4.10 | 42.43±3.86 |
| 实施例5组 | 17.82±2.67 | 29.42±3.31 | 39.92±3.62 |
| 实施例6组 | 18.43±2.94 | 30.48±3.59 | 38.22±3.61 |
| 对比例1组 | 11.26±1.64 | 18.25±1.62 | 24.81±2.96 |
| 对比例2组 | 12.35±1.54 | 20.38±1.79 | 25.64±2.74 |
| 对比例3组 | 13.64±1.77 | 21.80±2.03 | 25.48±2.39 |
表2给药后小鼠外周血MNC数量比较(n＝10，×109/L)
上表1和2的试验结果显示，实施例1-6组和对比例1-3组小鼠外周血WBC和MNC数量在给药后第7天达高峰，且实施例1-6组给药后的小鼠外周血WBC和MNC数量显著高于对比例1-3组(比较差异有统计学意义)。即在给药总量相同的基础上，本发明盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子三者联用的干细胞动员效果优于两两组合，证实本发明特定的三药联用方式产生了协同增效的干细胞动员效果。特别值得注意的是，采用盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子重量比为4:1:3的本发明实施例1和4-6的组合物产生了优于其他实施例的最佳干细胞动员效果。
2.2、本发明组合物对小鼠外周血CD34+细胞、CD49d阳性细胞及小鼠骨髓基质细胞VCAM-1表达的影响
各试验组给药后对小鼠CD34+细胞、CD49d细胞和VCAM-1细胞的影响如下表3所示。
表3给药后对CD34+、CD49d及VCAM-1表达影响(n＝10，％)
| 试验组 | CD34<sup>+</sup> | CD49d | VCAM-1 |
| 生理盐水组 | 0.23±0.12 | 5.02±1.88 | 33.18±9.47 |
| 实施例1组 | 5.37±1.41 | 28.47±5.83 | 71.32±9.83 |
| 实施例2组 | 4.25±0.88 | 26.90±6.07 | 68.23±7.45 |
| 实施例3组 | 4.54±1.07 | 25.45±5.09 | 67.16±8.14 |
| 实施例4组 | 6.27±1.29 | 35.49±6.78 | 78.39±9.84 |
| 实施例5组 | 5.88±1.35 | 31.76±6.16 | 73.21±9.07 |
| 实施例6组 | 5.96±1.44 | 30.23±5.98 | 74.85±9.43 |
| 对比例1组 | 3.27±1.16 | 21.40±5.57 | 62.48±8.31 |
| 对比例2组 | 3.48±1.35 | 22.32±6.31 | 63.45±8.26 |
| 对比例3组 | 3.61±1.24 | 21.49±5.92 | 62.21±7.90 |
如上表3的试验结果显示，实施例1-6组给药后的小鼠外周血CD34+细胞、CD49d阳性细胞百分率以及小鼠骨髓基质VCAM-1阳性细胞百分率显著高于对比例1-3组(比较差异有统计学意义)，其中实施例1和4-6的CD34+细胞、CD49d阳性细胞和VCAM-1阳性细胞百分率还高于其他实施例。上述结果表明，相比于两两组合，本发明三者联用的药物组合物可显著增强小鼠骨髓造血细胞CD49d和CD49d阳性细胞的表达，同时增加基质细胞VCAM-1阳性细胞的表达，说明本发明药物组合物优异的造血干细胞动员效果可能与其作用于造血细胞和基质细胞，提高粘附分子受体和粘附分子配体表达，促进骨髓造血细胞的增生有关。
Claims (10)
1.一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中活性成分为盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为(1-5):(1-5):(1-5)。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为(3-5):(1-3):(2-4)。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的重量比为4:1:3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自渗透压调节剂、蛋白质稳定剂、pH调节剂、冻干保护剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述蛋白质稳定剂选自脯氨酸、缬氨酸、蛋氨酸中的一种或几种。
8.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂。
9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取处方量的盐酸阿糖胞苷、足叶乙甙和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，分别溶解于适量注射用水中，任选地混合三种药液后，任选地加入药学上可接受的辅料，补加注射用水至处方量，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
10.权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111487903.3A CN114028544B (zh) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111487903.3A CN114028544B (zh) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114028544A true CN114028544A (zh) | 2022-02-11 |
| CN114028544B CN114028544B (zh) | 2024-09-10 |
Family
ID=80146365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111487903.3A Active CN114028544B (zh) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114028544B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101074266A (zh) * | 2006-05-19 | 2007-11-21 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 转导肽－人源粒细胞集落刺激因子融合蛋白及其药物组合物 |
| CN105287616A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-03 | 福建医科大学附属协和医院 | 足叶乙甙联合阿糖胞苷动员技术在淋巴瘤/骨髓瘤中的应用 |
| CN112121009A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-25 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂 |
-
2021
- 2021-12-08 CN CN202111487903.3A patent/CN114028544B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101074266A (zh) * | 2006-05-19 | 2007-11-21 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 转导肽－人源粒细胞集落刺激因子融合蛋白及其药物组合物 |
| CN105287616A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-03 | 福建医科大学附属协和医院 | 足叶乙甙联合阿糖胞苷动员技术在淋巴瘤/骨髓瘤中的应用 |
| CN112121009A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-25 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 北京中医学院: "药剂学", 30 April 1975, 北京中医学院, pages: 358 - 359 * |
| 王婷等: "聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子在自体造血干细胞动员中的应用", 中华血液学杂志, vol. 42, no. 1, 31 January 2021 (2021-01-31), pages 72 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114028544B (zh) | 2024-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102452803B1 (ko) | 골수억제의 치료 | |
| DE69333321T3 (de) | Verwendung eines Consensus-Interferons zur Reduzierung der Nebeneffekte in der Interferon Behandlung von viralen Hepatiten. | |
| Furman et al. | Therapeutic effects and pharmacokinetics of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in childhood cancer patients receiving myelosuppressive chemotherapy. | |
| EP0493468B1 (en) | Anti-tumor preparation comprising interleukin-2 and histamine, analogs thereof or h2-receptor agonists | |
| Keating | Lenograstim: a review of its use in chemotherapy-induced neutropenia, for acceleration of neutrophil recovery following haematopoietic stem cell transplantation and in peripheral blood stem cell mobilization | |
| JP3496937B2 (ja) | コンセンサスヒトインターフェロンを含有する細胞増殖障害治療用の医用組成物 | |
| JP5989727B2 (ja) | 造血におけるｉｌ−１２の使用 | |
| KR102527457B1 (ko) | 혈구 감소증의 치료 또는 지속 기간 감소를 위한 포르볼 에스테르 조성물 및 그 사용 방법 | |
| Blick et al. | Durable complete remissions after 2′‐deoxycoformycin treatment in patients with hairy cell leukemia resistant to interferon alpha | |
| JPH11512747A (ja) | 造血幹細胞の動員方法 | |
| EP3215193B1 (en) | Dosage regimen for pegylated interferon | |
| Martino et al. | Harvesting peripheral blood progenitor cells from healthy donors: retrospective comparison of filgrastim and lenograstim | |
| US4851219A (en) | Method for the treatment of chronic myelogenous leukemia | |
| CN114028544B (zh) | 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物 | |
| Bui et al. | Differential disposition of soluble and liposome-formulated human recombinant interleukin-7: effects on blood lymphocyte population in guinea pigs | |
| JPH06340549A (ja) | ネコの呼吸器疾患治療剤とその治療剤を用いる治療方法 | |
| CN102266550A (zh) | 一种聚乙二醇-集成干扰素变异体注射剂 | |
| JPH07506584A (ja) | 血小板減少症治療における外因性グリコサミノグリカン類または誘導体の利用 | |
| CA3106783A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| CN115845052B (zh) | 一种药物组合物和药物制剂及其在治疗结肠癌中的应用 | |
| US20230057788A1 (en) | Method of treating chronic myeloid leukemia using pegylated interferon and tyrosine kinase inhibitor | |
| Hovgaard et al. | Effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on chemotherapy-related neutropenia in patients with non-Hodgkin's lymphomas—A phase I/II study of dose and mode of administration | |
| US8048855B1 (en) | Method for suppressing graft-versus-host-disease | |
| EP0891778A2 (en) | Agents for the prevention and/or treatment of radiation-induced disorders | |
| EP0734265A1 (en) | Il-6 therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |