ES2954142T3

ES2954142T3 - Parche que comprende permanganato de potasio para el tratamiento del trastorno de la piel

Info

Publication number: ES2954142T3
Application number: ES17777332T
Authority: ES
Inventors: David Houston; Keith Harding; Charles Heard
Original assignee: Onya Therapeutics Ltd
Current assignee: Onya Therapeutics Ltd
Priority date: 2016-09-23
Filing date: 2017-09-21
Publication date: 2023-11-20
Anticipated expiration: 2037-09-21
Also published as: EP3515416B1; PT3515416T; CN109982688B; DK3515416T3; CN109982688A; WO2018055376A1; CA3037807A1; KR102552765B1; AU2017332832A1; JP7066692B2; MX2019003347A; IL265581A; JP2019533648A; RU2019112100A; IL265581B2; AU2017332832B2; KR20190080869A; US20190224133A1; ZA201902228B; EP3515416A1

Abstract

Parche de tratamiento médico, idealmente de aplicación tópica, que permite la liberación dirigida, sostenida y controlada de potasio KMnO 4; y un método para tratar un trastorno de la piel que comprende aplicar dicho parche. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Parche que comprende permanganato de potasio para el tratamiento del trastorno de la piel

Campo de la invención

La invención se refiere al parche de tratamiento médico, idealmente para aplicar tópicamente, que permite la liberación dirigida, sostenida y controlada de potasio KMnO₄; y un método de tratamiento de un trastorno de la piel que comprende la aplicación de dicho parche.

Antecedentes de la invención

Existe una enorme presión sobre los sistemas de salud para reducir el uso de antibióticos sistémicos y también el uso a largo plazo de tratamientos antimicrobianos tópicos dada la creciente incidencia de resistencia a los antimicrobianos.

La solución de permanganato de potasio (KMnO₄) ha sido reconocida durante mucho tiempo como un microbicida eficaz y se usa comúnmente para tratar una variedad de afecciones dermatológicas, como infecciones fúngicas de piernas y pies y heridas crónicas caracterizadas por la colonización de bacterias resistentes a los antimicrobianos (es decir, Pseudomonas aeruginosa resistente a ciprofloxacino, MRSA). Las propiedades microbicidas se atribuyen a sus fuertes propiedades oxidantes. También puede exhibir propiedades astringentes, por lo que tiene utilidad en el tratamiento de condiciones de llanto o ampollas como eczema infectado agudo y úlceras en las piernas. El permanganato de potasio es, por lo tanto, un tratamiento muy eficaz para aquellos pacientes que tienen heridas infectadas con mucho exudado (particularmente Pseudomonas) y también afecciones cutáneas asociadas a la infección, por ejemplo, eczema varicoso. Por razones de seguridad, no permitir su uso tiene implicaciones desde una perspectiva clínica: no existe un tratamiento alternativo para estos pacientes y sin él hay un aumento en el uso de apósitos, tratamientos antibióticos, tiempo de enfermería y miseria para los pacientes.

La terapia con permanganato de potasio se realiza normalmente diluyendo primero las tabletas de permanganato de potasio en un volumen definido de agua. La solución se administra sumergiendo el área a tratar en un recipiente de KMnO₄durante un período de hasta 30 minutos. Esta práctica, aunque eficaz, tiene muchas desventajas.

La eficacia actual del sistema de lavado se debe a la naturaleza altamente oxidativa del KMnO₄(Purple, Mn7+), que se reduce a dióxido de manganeso marrón (Mn4+). Las bacterias no pueden volverse resistentes a este tipo de oxidación antimicrobiana. Como efecto secundario de esta reacción y la administración inespecífica del fármaco, la piel sana y la epidermis curativa se dañan inevitablemente. El Mn4+ marrón también se precipita fuera de la solución y causa la tinción de los tejidos circundantes, pisos, ropa de cama y toallas. Este proceso también requiere una gran cantidad de tiempo y espacio para entregar, con un tiempo total de aplicación de preparación y limpieza que tarda hasta una hora en completarse.

Además, la falta de administración dirigida puede conducir a efectos secundarios peligrosos, como irritación en los ojos y las membranas mucosas. Además, debido a la oxidación inespecífica de proteínas/carbohidratos por KMnO₄, es imperativo que la concentración localizada de KMnO₄no exceda un nivel tóxico para las células o por encima de la concentración aceptada de KMnO₄(63 mM) que de lo contrario pueden provocar quemaduras químicas potencialmente peligrosas.

Este método de preparación y manejo relativamente crudo se refleja en la reciente emisión de la primera etapa de advertencia para el uso de tabletas de permanganato de potasio dentro de la comunidad, debido al hecho de que “en los últimos 3,5 años 43 pacientes que ingirieron estos y un gran número (>1000) de incidentes cuando la disolución o el uso inadecuado llevaron a la hospitalización”. Además, se ha enviado un boletín de seguridad que prohíbe a todas las enfermeras de la comunidad llenar contenedores de permanganato de potasio debido a lesiones de espalda reportadas; lo que lleva a la prevención de los baños de permanganato de potasio. La patente de EE. UU. 5,792,090 describe un apósito para heridas que genera oxígeno y que comprende permanganato de potasio en un gel de alginato.

En este documento divulgamos un parche de tratamiento de silicona que permite la liberación dirigida, sostenida y controlada de potasio KMnO₄. Fabricado a partir de una matriz de silicona líquida específica, el parche contiene micropartículas dispersas KMnO₄que se disuelven, lo que lleva a su liberación de forma controlada y sostenida directamente en el sitio de tratamiento, donde ejerce su potente acción microbiocida. Hemos determinado que durante un tiempo de aplicación de 30 minutos la dosis liberada es bioequivalente a la utilizada en el tratamiento actual. Mediante el control del tamaño del cristal, se ha podido desarrollar un parche con liberación controlada estandarizada de KMnO₄por superficie de silicona que no exceda una concentración localizada superior a 63mm al momento de la disolución.

Además, hemos encontrado que nuestro parche solo libera permanganato al contacto del parche con un ambiente acuoso (por ejemplo, exudado de la herida). Esto es ventajoso en ciertos contextos de tratamiento, ya que garantiza una administración dirigida a áreas de tratamiento específicas. Por ejemplo, en heridas crónicas el nivel de exudado y la humedad superficial pueden variar mucho, debido al nivel de infección y el nivel de curación. Esto no solo varía entre heridas, sino que también varía en una sola herida. Una herida con una alta carga biológica exuda a una tasa mucho mayor que una con un nivel más bajo de infección. Por lo tanto, cuanto más infectada, mayor es el nivel de humedad de la herida; el corolario de esto es que a medida que avanza la cicatrización, la herida exuda progresivamente menos exudado, especialmente en la periferia. Por lo tanto, la liberación de permanganato se adapta inherentemente para suministrar una cantidad requerida de permanganato a las áreas que más necesitan tratamiento, mientras que las áreas de la herida que están curando/ normales son más secas/secas y, por lo tanto, no están expuestas al permanganato, o mayores cantidades de los mismos, protegiendo así el proceso de curación de la toxicidad adversa asociada con el régimen de tratamiento actual. La inferencia aquí es que la liberación de la matriz es hasta cierto punto autolimitada.

Además, el polimetilsiloxano específico y el proceso de curado del parche de silicona se realizan de una manera que crea una adhesividad innata, por lo que el parche permanecerá en su lugar en una herida, pero no retirará partes de la herida al retirarlo. Estas propiedades se consideran beneficiosas para retener el parche en el punto de aplicación.

Declaraciones de invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un parche para aplicar a la piel de un sujeto que comprende silicona de grado médico en el que dicha silicona tiene una dureza Shore entre 5-60A después del curado y partículas de permanganato de potasio dispersas en ella con un diámetro promedio entre 1 nm - 60 micras.

En particular, al aplicar el parche a la piel, el permanganato se libera controlablemente del parche de una manera dependiente de la humedad.

La silicona de grado médico es un término bien conocido por aquellos expertos en la técnica y se utiliza rutinariamente para clasificar la silicona con propiedades biocompatibles que permiten que se use de forma segura en contacto con tejidos vivos. Un material biocompatible es un material que es seguro de usar, ya que no causa toxicidad o reactividad química en el cuerpo, como una respuesta inmunitaria adversa en el cuerpo del paciente. La silicona de grado médico se fabrica típicamente en ambientes cuidadosamente controlados para prevenir la contaminación con otros materiales que podrían comprometer la biocompatibilidad del producto final.

Como es sabido por los expertos en la técnica, las siliconas son un grupo de polímeros sintéticos utilizados en muchos dispositivos médicos debido a su flexibilidad, resistencia al calor, y baja toxicidad y reactividad química. Las siliconas varían en sus propiedades físicas y químicas y en su idoneidad para uso médico, según su composición y estructura. En este sentido, se ha encontrado que ciertas siliconas de grado médico, específicamente aquellas que tienen una dureza shore específica, tienen características preferibles de flexibilidad, moldeabilidad y textura apropiadas para su uso como parche cuando se aplican a la superficie de la piel. La dureza Shore es la medida de la dureza de los materiales, proporcionando específicamente una medida de la resistencia de los plásticos hacia la indentación y proporciona un valor de dureza empírico que no necesariamente se correlaciona bien con otras propiedades o características fundamentales. Como es sabido por los expertos en la técnica, la dureza Shore se mide típicamente usando un durómetro, y por lo tanto también se conoce como 'dureza durómetro'. Hay varias escalas de durómetro, utilizadas para materiales con diferentes propiedades. Las dos escalas más comunes, utilizando sistemas de medición ligeramente diferentes, son las escalas ASTm D2240 tipo A y tipo D. La escala A es para plásticos más blandos, mientras que la escala D es para los más duros.

Como será apreciado por aquellos expertos en la técnica de la silicona puede ser en forma de caucho líquido o, después del curado, caucho sólido de diferentes grados de dureza. En el contexto de la presente invención, dicha silicona es, por lo tanto, caucho después del curado, en donde dicha dureza Shore es una medida de la dureza de la silicona después del proceso de curado.

Por lo tanto, específicamente, el parche tal como se revela en este documento tiene una dureza Shore entre 5-60A, incluyendo cada 0,1A en el medio. Más preferiblemente, dicha silicona tiene una dureza shore entre 5-40A. Sin embargo, más preferiblemente dicha silicona tiene una dureza Shore entre 10-40A. Aún más preferiblemente aún, dicha silicona tiene una dureza Shore entre 15-40A. Lo más ideal es que la silicona tenga una dureza Shore seleccionada del grupo que comprende: 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A, 31A, 32A, 33A, 34A, 35A, 36A, 37A, 38A, 39A, 40A y cada 0,1A en el medio.

Los ejemplos de silicona de grado médico incluyen, pero no se limitan a, intervalo de grado médico para exposición limitada, exposición prolongada y contacto permanente con una especificación de dureza Shore de 5-90A estas siliconas se pueden obtener de siliconas primasil limitadas. NuSil Technology LLC, Dow Corning, Polymer systems technology limited, SIMTEC Silicone Parts ^lL^c, Advanced polymers Ltd, siliconas especiales AB.

La referencia en este documento al permanganato de potasio se refiere al conocido compuesto inorgánico con la fórmula química KMnO₄. Es típicamente una sal cristalina que consiste en iones K+ y MNO₄. También, anteriormente conocido como potasa o cristales de Condy, es un agente oxidante fuerte y sus cristales se disuelven fácilmente en agua para dar soluciones intensamente rosadas o moradas. En consecuencia, dichas partículas de permanganato de potasio están en forma cristalina dispersas a través del parche de silicona.

En una realización preferida de la invención, dichas partículas de permanganato tienen un diámetro promedio entre 60 |jm y cada 0,1 |jm en el medio. Más preferiblemente, dichas partículas de permanganato tienen un diámetro promedio entre 1-50 |jm y cada 0,1 |jm en el medio. Más preferiblemente dichas partículas de permanganato tienen un diámetro promedio entre 5-35 jm . Más preferiblemente aún se dice que las partículas de permanganato tienen un diámetro promedio entre 10-35 jm . Lo más ideal es que dichas partículas de permanganato tengan un diámetro promedio seleccionado del grupo que comprende: 10 jm , 11 jm , 12 jm , 13 jm , 14 jm , 15 jm , 16 jm , 17 jm , 18 jm , 19 jm , 20 jm , 21 jm , 22 jm , 23 jm , 24 jm , 25 jm , 26 jm , 27 jm , 28 jm , 29 jm , 30 jm , 31 jm , 32 jm , 33 jm , 34 jm , 35 jm , y cada 0,1 jm en el medio.

El tamaño de las partículas es importante; una colección de partículas grandes producirá la misma concentración de KMnO₄por cm2 en comparación con una colección de partículas pequeñas. Sin embargo, con partículas grandes, la concentración localizada de una solución es muy alta y, por lo tanto, perjudicial/tóxica para las células viables.

Además de sus propiedades físicas, también se ha encontrado inesperadamente que la dureza Shore de silicona en combinación con el tamaño de partícula de las partículas de permanganato dispersas en ella se correlaciona con la tasa de liberación y el perfil de dispersión del permanganato del parche, con la dureza shore específica revelada en este documento, conduce a una liberación controlada y lineal de permanganato del mismo a la superficie de la piel a la que se aplica.

Como se enseña en este documento, y de acuerdo con algunas directrices clínicas recomendadas, la concentración localizada de KMnO₄no excede un nivel tóxico para las células o por encima de la concentración de KMnO₄(63 mM).

Para lograr esta dispersión, se agregaron a la silicona varias concentraciones de carga (% en peso) de cristales de permanganato de tamaño de partícula definido y se mezclaron homogéneamente para proporcionar un caucho de silicona líquido precurado homogéneo de silicona, que se cura convencionalmente para producir un caucho de silicona curado. El término '% en peso' se le da su significado convencional en la técnica y se interpreta como la proporción de soluto (es decir, permanganato) en la solución global (silicona y permanganato) representada como una cifra porcentual, por ejemplo, 1g de permanganato en una solución 1g de silicona representan el 50 % de peso. Como será apreciado por los expertos en la técnica, con el fin de lograr una liberación igual y uniforme del permanganato, se requiere una dispersión homogénea de partículas en la silicona.

Por lo tanto, en una realización aún más preferida de la invención, las partículas de permanganato están presentes en una cantidad entre 5-75 % en peso del parche de silicona y cada intervalo de 1 % en el medio. Más preferentemente, dichas partículas de permanganato están presentes en cantidades entre 10-60 % en peso, y más preferiblemente aún entre 10-50 % en peso. Lo más ideal es que dichas partículas estén presentes en una cantidad seleccionada del grupo que comprende: 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, y cada 0,1% en el medio.

En el contexto de la invención, un parche de liberación lenta típicamente tiene un % en peso de partículas de 10-25, incluyendo todos los intervalos de 1 unidad en el medio e idealmente 10 %.

En el contexto de la invención, un parche de liberación media típicamente tiene un % en peso de partículas de 30-40, incluyendo todos los intervalos de 1 unidad en el medio e idealmente 35 %.

En el contexto de la invención un parche de liberación rápida típicamente tiene un % en peso de partículas de 45-50, incluyendo los intervalos de 1 unidad en el medio e idealmente 48 %.

Hemos descubierto que el nivel de exposición de la piel al permanganato y la tasa de liberación de nuestro parche de silicona se pueden controlar cuidadosamente variando el tamaño de partícula del permanganato de potasio y su concentración de carga. Esta propiedad es ventajosa, ya que el parche se puede adaptar en consecuencia para proporcionar la tasa y concentración requeridas de liberación de permanganato de potasio, que como será apreciado por los expertos en la técnica, puede variar de acuerdo con la naturaleza de la necesidad terapéutica.

En consecuencia, en una realización más preferida, dicha silicona tiene una dureza Shore de alrededor de 20A, dicho permanganato de potasio dispersado en ella es de un tamaño de partícula de alrededor de 12 jm y en una concentración de alrededor de 20 % en peso. Como se indica en la figura 4, de esta manera se puede lograr una liberación controlada más lenta y prolongada de permanganato, proporcionando así un parche flexible y parche de liberación lenta/larga duración.

Alternativamente, dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad de alrededor de 30A, dicho permanganato de potasio dispersado en ella es de un tamaño de partícula de alrededor de 20 jm y a una concentración de alrededor de 50 % en peso. Como se muestra en la figura 6, de esta manera se puede lograr una liberación controlada más lenta de permanganato, proporcionando así un parche menos flexible y un parche de liberación lenta/larga duración.

Alternativamente aún, dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad de aunque 40A, dijo que el permanganato de potasio dispersado en ella es de un tamaño de partícula de alrededor de 33 jm y a una concentración de alrededor de 50 % en peso. Como se muestra en la figura 7, de esta manera se puede lograr una liberación controlada más lenta de permanganato, proporcionando así un parche sustancialmente rígido y un parche de liberación lenta/larga duración.

Por lo tanto, si se desea un parche flexible, moderado o menos, se puede adaptar la formulación del permanganato de potasio en el parche para proporcionar un parche de acción lenta.

La referencia en este documento a “alrededor de” incluye la referencia a más o menos el 10 % del valor entero recitado, o más preferiblemente, más o menos el 5 % del valor entero recitado o más preferiblemente aún, más o menos el 1 % del valor entero recitado.

En una realización aún más preferida, dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad de alrededor de 25A, dicho permanganato de potasio dispersado en ella es de un tamaño de partícula de alrededor de 33 |jm y en una concentración de alrededor de un 50 % en peso. Como se indica en la figura 3, de esta manera se puede lograr una liberación controlada rápida de permanganato, proporcionando así un parche flexible y un parche de tratamiento de liberación rápida/corta duración.

Alternativamente, dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad de alrededor de 38A, dicho permanganato de potasio dispersado en ella es de un tamaño de partícula de alrededor de 12 jm y a una concentración de alrededor de 50 % en peso. Como se indica en las figuras 8, de esta manera se puede lograr una liberación controlada rápida de permanganato, proporcionando así un parche menos flexible y un parche de tratamiento de liberación rápida/corta duración.

Por lo tanto, ya sea que se desee un parche flexible más (25A) o menos (38A), se puede adaptar la formulación del permanganato de potasio en el parche para proporcionar un parche de acción rápida.

Además, se ha encontrado que el parche como se revela en este documento solo libera permanganato de potasio cuando hay un nivel suficiente de humedad en la superficie a la que se aplica el parche, por ejemplo, en contacto con una herida llorosa. Esta característica de influencia ambiental sobre la liberación de permanganato del parche es ventajosa ya que significa que la entrega de permanganato de potasio del parche es autorregulada ya que solo administra permanganato de potasio a una herida que no está curada, y además los niveles se correlacionan con el grado de humedad. Por lo tanto, la liberación de permanganato de potasio se adapta inherentemente para suministrar una cantidad requerida de permanganato de potasio a las áreas que más necesitan tratamiento, mientras que las áreas de la herida que están curando/normales son más secas/secas y, por lo tanto, no están expuestas a permanganato de potasio, o cantidades aumentadas de los mismos, y así proteger el proceso de curación de la toxicidad adversa potencialmente asociada con el tratamiento. Además, esta función también garantiza que la elución del compuesto activo solo se produce normalmente una vez aplicada a una herida, lo que mejora la manipulación (como para profesionales sanitarios o personal de fabricación), ya que se minimiza el riesgo de liberación que no sea en el lugar de tratamiento deseado. Además, el parche fabricado tiene una mayor estabilidad que facilita el almacenamiento y el transporte.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención se revela un método para tratar un trastorno de la piel caracterizado por el aumento de la humedad de la superficie de la piel, dicho método comprende el paso de la aplicación del parche como se revela en este documento a la superficie de la piel a tratar, tras el contacto con dicha humedad de la superficie de la piel, el permanganato de potasio se libera del parche.

En un método preferido de la invención dicho parche se selecciona teniendo en cuenta el tiempo de tratamiento preferido y por lo tanto se puede elegir un parche de liberación lenta/larga duración de la flexibilidad de silicona seleccionada o un parche de tratamiento de liberación rápida/corta duración de la flexibilidad de silicona seleccionada puede ser elegido.

En una realización preferida de la invención, dicho trastorno de la piel incurre, pero no se limita a, heridas; heridas crónicas; heridas agudas; incisiones; laceraciones; abrasiones; avulsiones; pinchazos; quemaduras térmicas o químicas; mordeduras y picaduras; úlceras; eccema; infecciones fúngicas o bacterianas de la piel; acné; enfermedad de bowens; carcinoma de células escamosas; dermatitis de contacto; epidermólisis distrofoca bullosa; infecciones fúngicas de las uñas; herpes simple; psoriasis; Pyoderm gangrenoso; y culebrilla.

El tratamiento en este documento incluye referencia al uso humano o veterinario.

A lo largo de la descripción y de las afirmaciones de esta especificación, las palabras «comprender» y «contener» y las variaciones de las palabras, por ejemplo «comprendiendo» y «que comprende», significan «incluir, pero no limitarse a», y no excluyen otros elementos, aditivos, componentes, enteros o pasos. A lo largo de la descripción y las afirmaciones de esta especificación, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se utiliza el artículo indefinido, la especificación debe entenderse como la contemplación de la pluralidad, así como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.

Las características preferidas de cada aspecto de la invención pueden ser las descritas en relación con cualquiera de los otros aspectos.

Otras características de la presente invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos. En términos generales, la invención se extiende a cualquier característica novedosa, o cualquier combinación novedosa, descrita en esta especificación (incluidas las reivindicaciones y los dibujos adjuntos). Por lo tanto, los rasgos, los enteros, las características, los compuestos o las partes químicas descritas en conjunto con un aspecto, modalidad o ejemplo particular de la invención deben entenderse como aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad o ejemplo descrito en este documento, a menos que sea incompatible con el mismo.

Además, a menos que se indique lo contrario, cualquier característica divulgada en este documento puede ser reemplazada por una característica alternativa que sirva para el mismo propósito o para un propósito similar.

La invención se describirá ahora a modo de ejemplo solo con referencia a los ejemplos a continuación y a las siguientes figuras en donde:

3003-10

Figura 1. La liberación acumulativa de partículas KMnO₄fresadas por chorro con un diámetro de 11,9 |jm de parches de silicona 3003-10 (dureza Shore 10A) con un 10 % y 20 % de carga (N=3, ± SD). (Nota 3003-10 11,9jm 50 % no curado);

Figura 2. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 21 jm de parches de silicona 3003-10 (dureza Shore 10A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Figura 3. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 32,9 jm de parches de silicona 3003 10 (dureza Shore 10A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

3003-20

Figura 4. La liberación acumulativa de partículas KMnO₄fresadas por chorro con un diámetro de 11,9 jm de parches de silicona 3003-20 (dureza Shore 20A) con un 10 % y 20 % de carga (N=3, ± SD). (nota 300320,50 % no curado);

Figura 5. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro con un diámetro de 15,6 jm de parches de silicona 3003-20 (dureza Shore 20A) con una carga del 10 % (N=3, ± SD). (nota 300320 jm 20 % 50 % no curado); Figura 6. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 21 jm de parches de silicona (dureza Shore 20A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Figura 7. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 32.9 jm de parches de silicona (dureza Shore 20A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

3003-30

Figura 8. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 11,9 jm de parches de silicona 3003-30 (dureza Shore 30A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Figura 9. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro con un diámetro de 15,6 jm de parches de silicona 3003-30 (dureza Shore 30A) con una carga del 10 % (N=3, ± SD). (nota 300320 jm 20 % 50 % no curado); Figura 10. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 21 jm de parches de silicona 3003-30 (dureza Shore 30A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Figura 11. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 32.9 jm de parches de silicona 3003-30 (dureza Shore 30A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

3003-40

Figura 12. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 11,9 jm de parches de silicona 3003-40 (dureza Shore 40A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Figura 13. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro con un diámetro de 15,6 jm de parches de silicona 3003-40 (dureza Shore 40A) con una carga del 10 % (N=3, ± SD). (nota 300340 jm 20 % 50 % no curado); Figura 14. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 21 jm de parches de silicona 3003-40 (dureza Shore 40A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Figura 15. La liberación acumulada de partículas KMnO₄fresadas por chorro que tienen un diámetro de 32,9 jm de parches de silicona 3003-40 (dureza Shore 40A) con una carga del 10 %, 20 % y 50 % (N=3, ± SD);

Aplicación del parche

Figura 16a-c.. Aplicación de parche impregnado de permanganato durante treinta minutos sobre piel seca sin liberación.

[A] piel antes de la aplicación. [B] parche aplicado. [C] piel no teñida después de 30 minutos de aplicación; y

Figura 17A-c.. Aplicación de parche impregnado de permanganato durante treinta minutos sobre piel húmeda con liberación. [A] piel antes de la aplicación. [B] parche aplicado. [C] piel manchada después de 30 min de aplicación.

Tabla 1. Dureza de tierra probada de los diferentes parches cuando se cargan con diferentes tamaños de partículas y concentraciones de permanganato.

Materiales y métodos

El permanganato de potasio fue comprado a Fischer Scientific. La parte A y la parte B de silicona de grado médico (denominada 3003) se adquirieron de siliconas Primasil limitadas según la dureza Shore definida. Al preparar los parches de silicona, como se apreciará, la dureza total de la silicona finalmente curada se ve influenciada por la carga con el permanganato (y depende de la concentración de carga y el tamaño de partícula. En consecuencia, la dureza Shore después del curado cuando se cargó se midió y se muestra en la Tabla 1.

Partículas de KMnO4

Las partículas de permanganato de potasio se crearon a través de dos métodos separados: i) molienda de bolas y tamizado manual; y ii) molienda de chorro y tamizado mecánico. La molienda de bolas y el tamizado manual es un método rápido y de bajo costo para producir partículas dentro de una amplia aceptación de tamaño. Por el contrario, las partículas molidas por chorro requieren el uso de equipos específicos que conducen a un tamaño de partículas extremadamente preciso y definido; estas partículas también se midieron para el tamaño de partícula d50 antes de su uso.

Molienda con bolas

Los cristales de permanganato de potasio (10 g) se colocaron dentro de un molino de bolas de acero que contenía 100 bolas de acero (1 cm) y el recipiente estaba lleno de ciclohexano (-200 ml). Este fue sellado y girado a 200 rpm durante 24 horas. Después de esto, las partículas se vertieron a través de pilas de tamices en exceso de ciclohexano y el balanceo continuo durante 5 horas, el exceso de ciclohexano se descartó según fuera necesario. Se permitió que las pilas de tamices se secaran dentro de la vitrina de gases (48 horas), después de lo cual cada tamiz se vació en un recipiente y se molió suavemente por separado con mortero y maja para romper cualquier aglomeración. Cada muestra de partículas se colocó de nuevo en sus respectivos tamices, los tamices se apilaron y luego se agitaron manualmente mediante golpes repetidos de la pila durante un período de dos horas. Cada sección fue luego removida y colocada en un vaso de precipitados separado y el exceso de ciclohexano fue agregado a cada muestra para hacer una mezcla. Cada mezcla se vierte de nuevo en el tamiz respectivo, comenzando con el tamaño de partícula más bajo y luego apilando cada tamiz posterior en la parte superior, cada vez lavando con el exceso de ciclohexano. A continuación, se dejó secar la pila dentro de la vitrina de gases durante 48 horas El proceso de secado, tamizado, mortero y maja, tamizado de mezcla y luego secado se repitió tres veces. Se retiraron las partículas de cada tamiz con el pastel suavemente roto por mortero y maja seguido de un tamiz seco en pilas (2 horas). Las partículas se retiraron de cada tamiz y se almacenaron en recipientes secos sellados, ocluidos a la luz y mantenidos a temperatura ambiente (21 °C).

Molienda con chorro

Los cristales de permanganato de potasio fueron molidos por chorro por el micrón Hosakawa en cuatro tamaños de partículas diferentes: D50 11,9 |jm, peso total 294 g, prueba no 51461/ejecución 3, peso total D50 15,6 |jm, peso total 75 g, prueba no 51461/ejecución 1, D5021 jm peso total 282 g prueba no 51461/ejecución 6 y D5032,9 jm peso total 279 g prueba no 51461/ejecución 9

Fabricación de Parches

Grado médico

Se pesaron 1,5 gramos de caucho de silicona líquida de la parte a y la parte b en placas de petri estériles, que se mezclaron manualmente con una espátula después de lo cual se agregaron las partículas pesadas a la silicona (50 % =3 gm, 20 % = 0,75 gm, 10 % = 0,33 gm de partículas). Estos se mezclaron manualmente con una espátula durante 30 minutos para garantizar la homogeneidad, después de lo cual la silicona se extendió a mano sobre la tapa de una placa de Petri y se dejó mecer suavemente durante 3 horas para permitir la sedimentación y el aplanamiento. Cada parche tenía 8 cm de diámetro y un espesor de 0,5 mm. Estos fueron luego curados durante 24 h a 75 °C. Los parches se retiraron del horno y se dejaron enfriar y luego se retiraron manualmente de la placa de Petri. Cada parche se hizo tres veces; si no se producía el curado, los parches se hicieron 10 veces y se dejaron a 75 °C durante 1 semana. En todos los casos, si el parche no se curó después de 24 horas, se encontró que nunca se curó durante 1 semana o a una temperatura aumentada (hasta 120 °C).

Datos de liberación

Los parches se retiraron de la placa de Petri y se invirtieron para garantizar propiedades físicas similares de la superficie del parche, es decir, completamente planas, lisas y brillantes.

La sección de suministro (tapa) de una célula de difusión Franz se colocó en cada parche y las bridas se engrasaron previamente con gel de silicona para garantizar un mar completo. El parche y la tapa de la celda de difusión Franz se fijaron firmemente en su posición. Se pipetearon 1 ml de dH₂O en la tapa de administración del FDC y se recogieron completamente después de 10, 2030 y 60 min Tras la recogida, la muestra se mezcló manualmente tres veces con una pipeta de 1 ml antes de su extracción para el análisis.

Análisis

El análisis se realizó a través de una máquina UV Vis a 256 qm utilizando cubetas de plástico de 1 ml, cuando la concentración era demasiado alta la muestra se diluyó en dH₂O.

Resultados

Liberación de Silicona 3003-10

Los perfiles de liberación de silicona 3003-10 en las figuras 1,2 y 3 muestran, en general, las tendencias: i) cuanto menor sea el tamaño de partícula mayor será la liberación; ii) cuanto mayor sea la concentración de carga mayor será la liberación; y Ni) en la mayoría de los casos un perfil de liberación lineal de más de 1 h.

Al comparar la liberación total de 10 % y 20 % de carga en los tres tamaños de partícula, en cada caso y en cada punto de tiempo, cuanto mayor es la carga, mayor es la liberación y cuanto menor es la partícula, mayor es la liberación. Las únicas veces que esto no es cierto es cuando se compara la carga del 50 % del tamaño de partícula 21 y 32,9 que se debió a la liberación no lineal de 3003-10 32,9 |jm 50 % por lo que se liberó una gran concentración de KMnO₄entre los 20 y 30 minutos de tiempo de muestra.

Igualmente, la liberación no lineal de grandes concentraciones (en comparación con la liberación lineal) se observó en el punto de tiempo de 30 min para 3003-1021 jm 10 % y 20 % (figura 3).

El tamaño de partícula 15.6jm dificultó el curado de cualquier parche. El no curado del tamaño de partícula 11,9 jm 50 % se debe probablemente al pequeño tamaño de partícula y la concentración de carga en comparación con el número de posibles áreas de entrecruzamiento en la estructura principal de silicona.

Liberación de Silicona 3003-20

Los perfiles de liberación de silicona 3003-20 se muestran en las figuras 4, 5 ,6 y 7, demostrando: i) liberación lineal durante 1 h; ii) cuanto mayor sea la carga mayor será la liberación; y iii) cuanto menor sea la partícula mayor será la liberación.

Una vez más, la carga del 50 % del tamaño de partícula 11.9jm impidió el curado, sin embargo, la mayor liberación del 20 % de carga fue del tamaño de partícula 11.9jm. El error observado como desviación estándar fue variable sin causa conocida, sin embargo, la desviación estándar de 10 % y 20 %/en la mayoría de los perfiles de liberación fue extremadamente baja. Dos excepciones fueron 3003-20 11,9 jm 10 % de carga donde se observó mayor variabilidad (figura 4) y 3003-20 15.6jm 10 % de carga donde se observó gran variabilidad. 3003-20 15,6jm 20 % y 50 % no curaron y la gran variabilidad de la liberación de carga del 10 % puede deberse a variaciones muy leves en el nivel de curación.

Liberación de Silicona 3003-30

Las figuras 8 a 11 muestran los perfiles de liberación de 3003-30. En cuanto a los otros tipos de silicona, cuanto mayor es la carga, mayor es la liberación, todos los perfiles de liberación son lineales y cuanto más pequeña es la partícula, mayor es la liberación.

Cabe destacar la capacidad de curar 11,9jm al 50 % porque el perfil de liberación a 30 min es mayor (75 mm) que el de la concentración prevista (66 mm). 3003-30 15,6jm 20 % y 50 % no curaron y el perfil de liberación del 10 % tiene un estándar grande. La diferencia entre el 3003-30 10 % y el 20 % a 21jm y 32,9jm, respectivamente, no es significativamente diferente.

Liberación de Silicona 3003-40

Los perfiles de liberación acumulativos de 3003-40 se muestran en las figuras 12-15 y mantienen tendencias similares a las de 3003-30: cuanto menor sea la partícula, mayor será la liberación, una mayor carga da lugar a una mayor liberación y cada perfil es lineal. La desviación estándar es baja en todos los perfiles, incluyendo 3003-4015,6jm 10 %, sin embargo, el 20 % y el 50 % no curaron.

El parche de silicona muestra una liberación preferencial para las áreas de tratamiento

Ventajosamente, se ha encontrado que los parches como se revela en este documento comprenden permanganato de potasio microparticulado dentro de una matriz de silicona curada requieren la presencia de una interfaz líquida para liberar el permanganato.

Esto se demuestra en las figuras 16 y 17. Cuando se añadió un parche de prueba a la piel normal después de 30 minutos, no hubo signos de liberación de permanganato (la liberación de permanganato es evidente cuando se muestra una tinción marrón de la piel (figura 12a-c)).

Sin embargo, cuando la piel se mojó previamente y se aplicó un parche, se observó que se ha producido tinción de permanganato y, por lo tanto, su liberación (figura 13a-c)

El diseño y el uso se prestan idealmente para el tratamiento de heridas crónicas que exudan mucho, por lo que el médico coloca el parche por un período no superior a 30 minutos en la herida. Aunque no se ha especificado que el parche se utilice para cubrir la piel normal, el parche está diseñado para que la humedad normal de la piel no permita la liberación del permanganato, evitando así la liberación y el riesgo de quemaduras químicas. Por lo tanto, tiene un mecanismo de seguridad inherente que promueve la manipulación y el uso.

Breve descripción de la invención

A través de todos los perfiles de liberación de parches de silicona de grado médico 3003 de dureza Shore creciente, cuanto más pequeñas sean las partículas de KMnO₄, mayor será la concentración liberada. A medida que aumentaba la dureza Shore, también aumentaba la capacidad de curar parches a través de partículas de menor tamaño, 15,6 |jm impidió el curado en todas menos dos de las concentraciones más bajas y la dureza Shore más alta (3003-30 y -40 al 10 %). Aparte de dos perfiles de liberación (3003-10 21 jm 20 % y 3003-10 32,9 jm 50 %; Figuras 2 y 3) todos los demás perfiles fueron lineales durante 1 h.

En comparación con la dureza Shore y la liberación (descontando 15,6 jm ), cuanto mayor sea la dureza Shore, menor será la liberación, también cuanto mayor sea la dureza Shore, menor será la desviación estándar entre los parches. Nuestros hallazgos muestran que el permanganato de potasio, un químico con propiedades beneficiosas para la cicatrización de heridas, pero métodos de administración deficientes, puede ser entregado desde una matriz de silicona a un líquido de manera controlada y predecible de acuerdo con la carga del parche, el tamaño de la partícula y la dureza shore de la silicona utilizada.

Tabla 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un parche para aplicar sobre la piel de un sujeto que comprende partículas de permanganato de potasio dispersas dentro de una silicona curada de grado médico, en donde dichas partículas de permanganato de potasio tienen un diámetro promedio entre 1nm - 60 |jm; y dicha silicona tiene una dureza Shore entre 5-60A después del curado.

2. El parche según la reivindicación 1 en donde dicha silicona tiene una dureza Shore entre 5-40A, por ejemplo, entre 15-40A.

3. El parche según la reivindicación 2, en donde dicha silicona tiene una dureza Shore seleccionada del grupo que comprende: 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A, 31A, 32A, 33A, 34A, 35A, 36A, 37A, 38A, 39A, 40A y cada 0,1A en el medio.

4. El parche según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dichas partículas de permanganato de potasio están en forma de cristales de permanganato dispersos por todo el parche de silicona.

5. El parche según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dichas partículas tienen un diámetro promedio entre 1 jm - 50 jm .

6. El parche según la reivindicación 5, en donde dichas partículas tienen un diámetro promedio seleccionado del grupo que comprende: 10 jm , 11 jm , 12 jm , 13 jm , 14 jm , 15 jm , 16 jm , 17 jm , 18 jm , 19 jm , 20 jm , 21 jm , 22 jm , 23 jm , 24 jm , 25 jm , 26 jm , 27 jm , 28 jm , 29 jm , 30 jm , 31 jm , 32 jm , 33 jm , 34 jm , 35 jm , y cada 0,1 jm en el medio.

7. El parche según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho permanganato de potasio está presente en una cantidad entre 5-75 % en peso del parche de silicona y cada 1 % en el medio, por ejemplo, en una cantidad entre 10-50 % en peso del parche de silicona y cada 1 % en el medio.

8. El parche según la reivindicación 7, en donde dicho permanganato está presente en una cantidad seleccionada del grupo que comprende: 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, y cada 0,1% en el medio.

9. El parche según cualquier reivindicación anterior, en donde dicha silicona tiene una dureza Shore de 20A, dicho permanganato de potasio dispersado en él es de un tamaño de partícula de 12 jm y a una concentración del 20 % en peso de dicho parche.

10. El parche según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad 30A, dicho permanganato de potasio dispersado en él es de un tamaño de partícula de 20 jm y a una concentración de 50 % en peso de dicho parche.

11. El parche según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad 40A, dicho permanganato de potasio dispersado en él es de un tamaño de partícula de 33 jm y a una concentración de 50 % en peso de dicho parche.

12. El parche según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad 25A, dicho permanganato de potasio dispersado en él es de un tamaño de partícula de 33 jm y a una concentración de 50 % en peso de dicho parche.

13. El parche según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde dicha silicona tiene una dureza Shore de una cantidad 38A, dicho permanganato de potasio dispersado en él es de un tamaño de partícula de 12 jm y a una concentración de 50 % en peso de dicho parche.

14. Un parche según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un método para tratar un trastorno de la piel caracterizado por un aumento de la humedad de la superficie de la piel, dicho método comprende el paso de aplicar el parche según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 a la superficie de la piel a tratar, tras lo cual, en contacto con dicha humedad de la superficie de la piel, se libera permanganato de potasio del parche.

15. El parche para su uso según la reivindicación 14, en donde dicho trastorno de la piel se selecciona del grupo que comprende: heridas; heridas crónicas; heridas agudas; incisiones; laceraciones; abrasiones; avulsiones; pinchazos; quemaduras térmicas o químicas; mordeduras y picaduras; úlceras; eccema; infecciones fúngicas o bacterianas de la piel; acné; enfermedad de Bowen; carcinoma de células escamosas; dermatitis de contacto; epidermólisis distrofica bullosa; infecciones fúngicas de las uñas; herpes simple; psoriasis; Pyoderma gangrenoso; y culebrilla.