ES2861439T3 - Composiciones farmacéuticas que liberan óxido nítrico - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para la administración tópica de un principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad, comprendiendo la composición: el principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad, en donde el principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad comprende una partícula de sílice condensada conjuntamente que libera NO; una base hidrófoba; y un compuesto anfifílico, en donde el compuesto anfifílico comprende un glicérido caprílico/cáprico de polietilenglicol (PEG), en donde el agua está presente en la composición en una concentración de menos de un 2 % en peso de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas que liberan óxido nítrico

Datos de solicitud relacionados

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 61/610.563, presentada el miércoles, 14 de marzo de 2012.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas que liberan óxido nítrico y a métodos para usar las mismas.

Antecedentes de la invención

Numerosas enfermedades o trastornos de la piel son consecuencia de la inflamación con la liberación asociada de mediadores de varias células inflamatorias y residentes. Los neutrófilos, mastocitos y linfocitos orquestan una respuesta inflamatoria que da como resultado una liberación significativa de mediadores inflamatorios y la creación de numerosos radicales libres. Las enfermedades de la piel en las que la inflamación es un componente importante incluyen, pero sin limitación, acné y rosácea, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, erupciones por fármacos, psoriasis, dermatitis seborreica, enfermedades del tejido conectivo (tales como lupus y esclerodermia), otros trastornos autoinmunitarios tales como la enfermedad ampollosa, penfigoide ampolloso o pénfigo, enfermedades pigmentarias (tales como hiperpigmentación posinflamatoria, melasma y vitiligo), urticaria o erupción, inflamación asociada con infecciones de la piel tales como tiña corporal o infección por hongos en los dedos de las manos o de los pies, entre otras. La inflamación es una etapa importante para la mayoría de estas enfermedades. Pueden ser deseables nuevas composiciones para tratar afecciones inflamatorias de la piel y métodos para preparar y/o usar dichas composiciones.

De forma similar, muchas heridas, crónicas o agudas, pueden tener aspectos inflamatorios. En afecciones inflamatorias y heridas, la administración de un agente terapéutico debe proporcionarse sin irritación o exacerbación sustancial de la afección inflamatoria. Además, si el principio activo se activa por humedad, los vehículos acuosos pueden ser inadecuados. Las pomadas de aceite mineral por sí solas pueden proteger el agente activador de la humedad de la humedad antes de la aplicación, pero también pueden reducir la eficacia del agente activo en el momento de la aplicación. Por consiguiente, nuevas composiciones para la administración de agentes activos activados por la humedad y, en algunos casos, adecuadas para usar en el tratamiento de indicaciones con un aspecto inflamatorio de la enfermedad.

El documento WO2011/022652 A1 divulga geles tópicos para la cicatrización de heridas que pueden liberar de forma controlada óxido nítrico que comprende macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diolato de diazenio y una base no acuosa hidrófoba, tal como un gel de silicona. Los geles tópicos pueden comprender aceites vegetales, polímeros hidrófobos, tensioactivos, excipientes disolventes, etc. Los tensioactivos son generalmente compuestos anfifílicos, tales como el trioleato de sorbitán éster de ácido graso. Los valores de HLB de las familias de tensioactivos mencionadas, a saber, Tween y Brij, caen dentro del valor reivindicado de 12 a 20. El documento divulga que el entorno húmedo de la herida creado por los geles hidrófobos oclusivos permite la liberación de óxido nítrico de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diolato de diazenio que, por lo demás, es inesperadamente estable a temperatura ambiente en una matriz de gel no acuosa. Los diolatos de diazenio pueden activarse para liberar óxido nítrico mediante exposición al agua.

La presente invención aborda las deficiencias anteriores en la materia al proporcionar composiciones farmacéuticas que liberan óxido nítrico y métodos para usar las mismas.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica para administración tópica de un principio farmacéutico activo activado por humedad, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.

La composición farmacéutica puede comprender: un principio farmacéutico activo activado por humedad presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 35 %; un polímero hidrófobo presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 60 %; un aceite mineral presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 %; un compuesto anfifílico presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20 %; un codisolvente presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 %; y un humectante presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 %.

También se divulga en el presente documento un método para tratar la piel de un sujeto, comprendiendo el método la administración tópica de una composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para tratar la piel de un sujeto.

Los aspectos anteriores y otros de la presente invención se describirán ahora con más detalle con respecto a otras realizaciones descritas en el presente documento. Debe apreciarse que la invención se puede realizar de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento. Más bien, estas realizaciones se proporcionan de tal manera que esta divulgación será exhaustiva y completa y transmitirá plenamente el alcance de la invención para los expertos en la materia.

Breve descripción de los dibujos

Los siguientes dibujos se proporcionan para ilustrar varios aspectos del presente concepto inventivo y no pretenden limitar el alcance de la presente invención a menos que se especifique en el presente documento.

La figura 1 muestra un diagrama de flujo de operaciones para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.

La figura 2 muestra un gráfico de curvas de letalidad de Pseudomonas aeruginosa para pomadas con Nitricil™ al 2 % y un gel tópico con Nitricil™ al 2 % de acuerdo con algunas realizaciones del presente concepto inventivo. La figura 3 muestra un gráfico de curvas de letalidad de Pseudomonas aeruginosa para una pomada con y sin Nitricil™ al 2 % de acuerdo con algunas realizaciones del presente concepto inventivo.

La figura 4 muestra un gráfico de curvas de letalidad de Pseudomonas aeruginosa para una pomada con y sin Nitricil™ al 2 % de acuerdo con algunas realizaciones del presente concepto inventivo.

La figura 5 muestra un gráfico de los perfiles de liberación de dos tipos de pomadas de Nitricil™, NVN1 y NVN4, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención en condiciones fisiológicas.

La figura 6 muestra un diagrama de flujo del proceso para la fabricación a escala de 5,5 kg de una pomada de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.

La figura 7 muestra un gráfico del efecto de la pomada Nitricil™ NVN1 que libera óxido nítrico sobre la reepitelización de una herida.

La figura 8 muestra un gráfico de los niveles de expresión de IL-8 en el tejido de la herida medidos mediante qPCT en heridas tratadas con Nitricil™ NVN1 al 0,1 % y 0,5 %, un vehículo y Tegaderm.

La figura 9 muestra un gráfico del infiltrado de glóbulos blancos evaluado por la presencia y la cantidad de infiltrados leucocíticos mixtos subepiteliales.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se describirá ahora con más detalle a continuación. Sin embargo, la presente invención puede incorporarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento. Más bien, estas realizaciones se proporcionan de tal manera que esta divulgación será exhaustiva y completa y transmitirá plenamente el alcance de la invención para los expertos en la materia.

La terminología usada en la descripción de la invención en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares y no debe considerarse limitante de la invención. Como se usa en la descripción de la invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la" pretenden incluir las formas en plural también, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

A menos que se definan de otra manera, todos los términos (incluyendo los términos técnicos y científicos) usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Se entenderá además que los términos, como los definidos en los diccionarios de uso común, deben interpretarse como que tienen un significado que es coherente con su significado en el contexto de presente solicitud y la materia relevante y no deben interpretarse en un sentido idealizado o demasiado formal a menos que se defina expresamente en el presente documento. La terminología usada en la descripción de la invención en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares y no debe considerarse limitante de la invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto de terminología, la presente memoria descriptiva prevalece.

Como se usa además en el presente documento, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").

A menos que el contexto lo indique de otro modo, se pretende específicamente que las diversas características de la invención descritas en el presente documento se puedan usar en cualquier combinación. Por otra parte, la presente invención también contempla que en algunas realizaciones de la invención, cualquier característica o combinación de características establecidas en el presente documento puede excluirse u omitirse. A modo ilustrativo, si la memoria descriptiva establece que un complejo comprende los componentes A, B y C, se pretende específicamente que cualquiera de A, B o C, o una combinación de los mismos, se pueda omitir y descartar.

Como se usa en el presente documento, la expresión de transición "que consiste esencialmente en" (y variantes gramaticales) debe interpretarse como que abarca los materiales o etapas enumeradas "y aquellos que no afectan materialmente a las características básicas y nuevas" de la invención reivindicada. Véase, In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (énfasis en el original); véase también MPEP § 2111.03. Por lo tanto, la expresión "que consiste esencialmente en" como se usa en el presente documento no debe interpretarse como equivalente a "que comprende".

El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad o concentración de un compuesto, dosis, tiempo, temperatura, y similares, pretende abarcar variaciones de ± el 20 %, ± el 10 %, ± el 5 %, ± el 1 %, ± el 0,5 %, o incluso ± el 0,1 % de la cantidad especificada. Un intervalo proporcionado en el presente documento para un valor medible puede incluir cualquier otro intervalo y/o valor individual en el mismo.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía tópica. Una composición farmacéutica de la presente invención comprende, una base hidrófoba y un compuesto anfifílico, y además comprende un principio farmacéutico activo activado por humedad. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender una pomada, pomada balsámica, crema y/o similares.

"Base hidrófoba", como se usa en el presente documento, se refiere a una grasa, cera, aceite y/o similar natural y/o sintética. Se puede utilizar cualquier base hidrófoba adecuada en una composición farmacéutica de la presente invención. En determinadas realizaciones de la presente invención, una composición farmacéutica comprende dos o más bases hidrófobas, tales como, pero sin limitación, 2, 3, 4, 5 o más bases hidrófobas. Las bases hidrófobas ilustrativas incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos ramificados y no ramificados, ceras de hidrocarburos ramificados y no ramificados, vaselina, gel de hidrocarburos, parafina líquida, vaselina filante, vaselina, cera microcristalina, cera de candelilla, cera de carnauba, lanolina (cera de lana), alcohol de lanolina, cera de hierba de esparto, cera de corcho, cera de Guaruma, cera de salvado de arroz, cera de caña de azúcar, cera de bayas, cera de Ouricury, cera de soja, aceite de jojoba, grasa de rabadilla, ceresina, ceras de parafina, microceras, aceites vegetales, aceites animales, cera de carnauba, cera de abeja, manteca de cacao, grasa endurecida, aceite mineral, aceite vegetal, aceite de aguacate, aceite de borraja, aceite de canola, aceite de ricino, aceite de manzanilla, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, aceite de onagra, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de soja, almendra dulce, aceite de palma, aceite de grano de palma, aceite de semilla de Arctium lappa, aceite de sésamo, aceite de semilla de Borgo officialis, aceite de Brassica campestris oleifera, aceite de Brevoortia, aceite de Bulubum, aceite de Cistus ladaniferus, aceite de Elaeis guineensis, aceite de almendra, aceite de pino, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de uva, aceite de cardo, manteca de cerdo, sebo, oleína de palma, manteca de illipe, manteca de karité, manteca de cacao, manteca de kokum, manteca de sal, lecitina, lanolina de cera de Japón, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, polímeros hidrófobos y cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones de la presente invención, una base hidrófoba puede comprender un polímero hidrófobo. Puede usarse cualquier polímero hidrófobo adecuado en una composición farmacéutica de la presente invención. Los polímeros hidrófobos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, polímeros y/o copolímeros de hidrocarburos, poliuretanos aromáticos, caucho de silicona, polisiloxanos, policaprolactona, policarbonato, poli(cloruro de vinilo), polietileno, poli-L-lactida, poli-DL-glicólido, poliéter-éter-cetona (PEEK), poliamida, poliimida y acetato de polivinilo. En realizaciones particulares de la presente invención, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más polímeros y/o copolímeros de hidrocarburos. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más polímeros y/o copolímeros de hidrocarburos, tales como, pero sin limitación, los disponibles comercialmente de Calumet Specialty Products Partners of Indianapolis, IN con la marca comercial Versagel® y/o los disponibles comercialmente de Croda International Plc de East Yorkshire, Reino Unido con la marca comercial Crodabase SQ.

En algunas realizaciones de la presente invención, un polímero hidrófobo puede actuar como agente espesante y/o gelificante en una composición farmacéutica. Específicamente, un polímero hidrófobo puede actuar como una sustancia viscoelástica y puede conservar la composición en el sitio de aplicación, junto con cualquier compuesto disperso en el mismo (por ejemplo, un principio farmacéutico activo, etc.). Un polímero hidrófobo puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 60 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 55 % en peso o de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 50 % en peso.

En realizaciones particulares de la presente invención, una base hidrófoba comprende uno o más aceites vegetales y/o minerales. Puede usarse cualquier aceite adecuado en una composición farmacéutica de la presente invención. Los aceites minerales ilustrativos incluyen, pero sin limitación, aceite mineral ligero, aceite mineral blanco, aceites de parafina, aceites nafténicos, aceites aromáticos y cualquier combinación de los mismos. Un aceite (por ejemplo, aceite vegetal y/o mineral) puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 20 % en peso o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso.

En algunas realizaciones de la presente invención, una base hidrófoba, tal como, pero sin limitación, un aceite (por ejemplo, un aceite vegetal y/o mineral), se puede usar para ajustar la viscosidad y/o la capacidad de esparcimiento de la composición farmacéutica. Por ejemplo, una base hidrófoba de baja viscosidad, tal como mineral ligero, puede usarse para adelgazar (es decir, reducir la viscosidad) una composición farmacéutica, tal como, una composición farmacéutica que comprende una base hidrófoba de alta viscosidad. Esto puede permitir la aplicación de una composición farmacéutica de la presente invención en un área amplia y puede servir para mantener cualquier compuesto disperso en ella (por ejemplo, un principio farmacéutico activo, etc.) en el sitio de aplicación. En determinadas realizaciones de la presente invención, una base hidrófoba comprende un aceite mineral y un polímero hidrófobo.

Puede estar presente una base hidrófoba en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 90 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 80 % en peso o de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 70 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, una base hidrófoba está presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 55 % en peso.

"Compuesto anfifílico", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que comprende propiedades hidrófilas e hidrófobas. Un compuesto anfifílico puede comprender dos o más compuestos, cada uno de los cuales puede proporcionar la propiedad hidrófila y/o la propiedad hidrófoba. En algunas realizaciones, el compuesto anfifílico comprende un compuesto que tiene propiedades hidrófilas e hidrófobas. En realizaciones particulares de la presente invención, un compuesto anfifílico puede absorber humedad sin absorber sustancialmente humedad en forma de vapor. La absorción de humedad puede permitir la activación de un principio farmacéutico activo activado por humedad en una composición farmacéutica de la presente invención al entrar en contacto con la humedad, pero no al entrar en contacto con humedad en forma de vapor. "Absorber sustancialmente" (y variaciones gramaticales del mismo), como se usa en el presente documento, significa que la cantidad de humedad en forma de vapor absorbida es más del 2 % en peso de un compuesto anfifílico. Por lo tanto, un compuesto anfifílico de la presente invención absorbe humedad en forma de vapor en menos de aproximadamente un 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 % en peso de un compuesto anfifílico o cualquier intervalo en el mismo. En algunas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico puede evitar y/o minimizar que una composición farmacéutica de la presente invención absorba sustancialmente humedad en forma de vapor, por tanto, la humedad puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en menos de aproximadamente un 2 %.

"Humedad", como se usa en el presente documento, se refiere a un líquido, tal como, pero sin limitación, un fluido corporal tal como, pero sin limitación, sangre, sudor, mucosidad, saliva, sebo, lágrimas, exudado y/o secreciones vaginales; agua; agua desoxigenada; soluciones salinas; soluciones tampón ácidas o alcalinas; y/o cualquier combinación de los mismos. "Humedad en forma de vapor", como se usa en el presente documento, se refiere a humedad en la fase gaseosa. Por ejemplo, humedad en forma de vapor, incluye, pero sin limitación, vapor de agua. Por lo tanto, en algunas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico puede evitar y/o minimizar la absorción de vapor de agua, de este modo, cuando el principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) comprende un principio farmacéutico activado por humedad, el API en una composición farmacéutica de la presente invención no se activa por la humedad en forma de vapor (por ejemplo, vapor de agua). Por el contrario, un compuesto anfifílico puede absorber y/o permitir que se absorba la humedad (por ejemplo, agua, un fluido corporal, etc.) cuando una composición farmacéutica de la presente invención entra en contacto con la humedad, activando así el API cuando el API comprende un principio farmacéutico activo activado por humedad.

En realizaciones particulares de la presente invención, un compuesto anfifílico absorbe vapor de agua en menos de aproximadamente un 2 % en peso o aproximadamente un 1 % en peso. Esto puede minimizar y/o evitar que una composición farmacéutica de la presente invención absorba vapor de agua y, por tanto, el agua está presente en una composición farmacéutica de la presente invención en menos de aproximadamente un 2 % en peso o aproximadamente un 1 % en peso de agua. En determinadas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico absorbe menos de aproximadamente un 0,5 % en peso de vapor de agua y, por tanto, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender menos de aproximadamente un 0,5 % en peso de agua.

Un compuesto anfifílico puede tener un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB, por sus siglas en inglés) de 12 a 20 o cualquier intervalo en el mismo, tal como, pero sin limitación, 15 a 20 o 18 a 20. En determinadas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico comprende un valor de HLB de 19.

El compuesto anfifílico comprende un glicérido caprílico/cáprico de polietilenglicol (PEG). Los compuestos anfifílicos incluyen, pero sin limitación, ésteres de ácidos grasos. Pueden estar presentes uno o más ésteres de ácidos grasos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como 2, 3, 4 o más ésteres de ácidos grasos. Los ésteres de ácidos grasos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, esteres de ácidos grasos de alquenilo y/o alquilo C6-C22 tales como laurato de metilo, laurato de etilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, linoleato de etilo, isobutilato de propilo, laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de oleílo, estearato de oleílo, y oleato de oleílo; éter-ésteres tales como ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados; ésteres de alcohol polihidroxílico tales como ésteres de ácido mono y di-graso de etilenglicol, ésteres de ácido mono y di-graso de dietilenglicol; mono y/o diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (6-2000) tales como laurato de PEG-6, estearato de PEG-6, dilaurato de PEG-8, diestearato de PEG-8, etc.; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol tales como laurato de glicerilo de PEG-20, estearato de glicerilo de PEG-20 y oleato de glicerilo de PEG-20; ésteres de ácido mono- y di-graso de propilenglicol; monooleato de polipropilenglicol 2000; monoestearato de polipropilenglicol 2000; monoestearato de propilenglicol etoxilado; ésteres de ácidos mono y di-grasos de glicerilo; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol tales como laurato de poligliceril-10, etc.; monoestearato de glicerilo etoxilado; monoestearato de 1,3-butilenglicol; diestearato de 1,3-butilenglicol; éster de ácido graso de poliol de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de sorbitán que incluyen trioleato de sorbitán y monolaurato de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y sorbitán tales como monooleato de sorbitán de PEG-6; ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán que incluyen monolaurato de sorbitán de polioxietilen (20); ésteres de ácidos grasos de sacarosa tales como monopalmitato de sacarosa y monoestearato de sacarosa; ésteres de cera tales como cera de abejas, espermaceti, miristato de miristilo, estearato de estearilo y behenato de araquidilo; éteres de alquilo de polietilenglicol tales como éter oleílico de PEG-10 o éter cetílico de PEG-9; fenoles alquilos de polietilenglicol tales como fenol nonil de PEG-10-100; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno tales como poloxámero 188; ésteres de esterol tales como ésteres de colesterol y ácidos grasos y cualquier combinación de los mismos.

Un éster de ácido graso puede comprender un glicérido de polietilenglicol (PEG). La porción de polietilenglicol de un glicérido de PEG puede proporcionar la propiedad hidrófila de un compuesto anfifílico y puede incluir, pero sin limitación, PEG 5-1000 o cualquier intervalo del mismo, y cualquier combinación de los mismos. La porción de glicérido de un glicérido de PEG puede proporcionar la propiedad hidrófoba de un compuesto anfifílico y puede incluir, pero sin limitación, un aceite natural y/o hidrogenado, tal como, pero sin limitación, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de grano de palma, aceite de hueso de albaricoque, aceite de almendra, etc.), y cualquier combinación de los mismos. Los glicéridos de polietilenglicol (PEG) ilustrativos incluyen, pero sin limitación, aceite de ricino PEG-20, aceite de ricino hidrogenado PEG-20, glicéridos de maíz PEG-20, glicéridos de almendra PEG-20; tioleato de PEG-23, aceite de almendra de palma PEG-40, glicéridos caprílico/cáprico PEG-8, glicéridos caprílico/cáprico PEG-6, glicérido de lauroil macrogol-32, glicérido de estearoil macrogol, succinato de tocoferil PEG-1000, y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones de la presente invención, un éster de ácido graso comprende un PEG 5-30 (es decir, PEG 5, 6,7, 8, 9, 10, etc.) y un glicérido caprílico/cáprico. En realizaciones particulares de la presente invención, una composición farmacéutica comprende un PEG-5-glicérido caprílico/cáprico, un PEG-6-glicérido caprílico/cáprico, un PEG-7-glicérido caprílico/cáprico y/o un PEG-8-glicérido caprílico/cáprico. En determinadas realizaciones de la presente invención, una composición farmacéutica comprende uno o más ésteres de ácidos grasos tales como, pero sin limitación, los disponibles comercialmente de Sasol de Hamburgo, Alemania con la marca de SOFTIGEN®.

Un compuesto anfifílico puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 20 % en peso o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico está presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 10 % en peso.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además uno o más excipientes. Los excipientes para usar en composiciones farmacéuticas son bien conocidos en la materia y se pueden encontrar ejemplos en el Handbookof Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publications; 5a ed., 2005). Las clases de excipientes pueden incluir, pero sin limitación, un emoliente, un humectante, un codisolvente, un modificador del pH, un agente repelente del agua, un agente antiespumante, un tensioactivo, un solubilizante, un agente humectante, un potenciador de la penetración, un antioxidante y/o un disolvente. Los excipientes pueden estar presentes en una composición farmacéutica de la presente invención en cualquier concentración adecuada.

En realizaciones particulares de la presente invención, una composición farmacéutica puede comprender además un codisolvente. Un codisolvente puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 20 % en peso o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, un codisolvente está presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 15 % en peso.

Los codisolventes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, un éster de ácido graso, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol. En algunas realizaciones de la presente invención, un codisolvente puede comprender un aceite neutro. En determinadas realizaciones de la presente invención, un codisolvente comprende un triglicérido caprílico y/o cáprico tal como, pero sin limitación, los disponibles comercialmente de Sasol de Hamburgo, Alemania con la marca registrada MIGLYOL®.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un humectante. Puede usarse cualquier humectante o combinación de humectantes adecuados. Un humectante puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 20 % en peso o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15% en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, un humectante está presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una concentración de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 15 % en peso.

Los humectantes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, glicoles, tales como un alcohol polihídrico, éter monoetílico de dietilenglicol y metoxipolietilenglicol; glicoles, tales como propilenglicol, glicerol, isopropanol, etanol, etilenglicol, polietilenglicol, etoxidiglicol o mezclas de los mismos; polioles de azúcar, tales como sorbitol, xilitol y maltitol; polioles tales como polidextrosas; dimetil isosorbida; quillay; urea; y cualquier combinación de los mismos. En realizaciones particulares de la presente invención, un humectante comprende un alquilenglicol, tal como hexilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol y cualquier combinación de los mismos.

Una composición farmacéutica de la presente invención comprende un principio farmacéutico activo activado por humedad que es un compuesto que libera óxido nítrico. En algunas realizaciones de la presente invención, una composición farmacéutica de la presente invención puede proporcionar una liberación controlada y/o sostenida del API mediante el control de la cantidad de humedad absorbida por la composición farmacéutica. En realizaciones particulares de la presente invención, un API activado por humedad está presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 70 % en peso o en cualquier intervalo de la misma, tal como, pero sin limitación, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % en peso o de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 30 % en peso.

Para evitar una sensación arenosa en una composición farmacéutica de la presente invención, el tamaño máximo de partícula para el API puede ser inferior a aproximadamente 100 pm y, en algunas realizaciones, menos de aproximadamente 20 pm, y en otras realizaciones, menos de aproximadamente 10 pm.

Se pueden incluir cualquier principio farmacéutico activo (API) adecuado o combinaciones de API en las composiciones de acuerdo con las realizaciones de la invención. Ejemplos de API incluyen, pero sin limitación, agentes antimicrobianos, agentes antiacné, agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes antihistamínicos, agentes antisépticos, inmunosupresores, agentes antihemorrágicos, vasodilatadores, agentes cicatrizantes de heridas, agentes antibiopelícula y mezclas de los mismos.

Ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen, pero sin limitación, penicilinas y fármacos relacionados, carbapenemos, cefalosporinas y fármacos relacionados, eritromicina, aminoglucósidos, bacitracina, gramicidina, mupirocina, cloranfenicol, tianfenicol, fusidato de sodio, lincomicina, clindamicina, macrólidos, novobiocina, polimixinas, rifamicinas, espectinomisina, tetraciclinas, vanomicina, teicoplanina, estreptograminas, agentes antifolato, incluyendo sulfonamidas, trimetoprima y sus combinaciones y pirimetamina, antibacterianos sintéticos, incluyendo nitrofuranos, mandelato de metenamina e hipurato de metenamina, nitroimidazoles, quinolonas, fluoroquinolonas, isoniazid, etambutol, pirazinamida, ácido paraaminosalicílico (PAS), cicloserina, capreomicina, etionamida, protionamida, tiacetazona, viomicina, eveminomicina, glucopéptido, glicilciclina, cetolidos, oxazolidinona; imipenen, amikacina, netilmicina, fosfomicina, gentamicina, ceftriaxona, ziracina, linezolida, Synercid, aztreonam y metronidazol, epiroprim, sanfetrinem sódico, Biapenem, dinemicina, cefluprenam, cefoselis, sanfetrinem celexetil, Cefpiroma, mersacidina, rifalazil, Kosan, lenapenem, veneprim, sulopenem, ritipenam acoxil, ciclotialidina, micacocidina A, carumonam, cefozopran y cefetamet pivoxil.

Ejemplos de agentes antiacné tópicos incluyen, pero sin limitación, adapaleno, ácido azelaico, peróxido de benzoílo, clindamicina y fosfato de clindamicina, doxiciclina, eritromicina, queratolíticos tales como el ácido salicílico y el ácido retinoico (Retin-A"), norgestimato, peróxidos orgánicos, retinoides tales como isotretinoína y tretinoína, sulfacetamida sódica y tazaroteno. Los agentes antiacné particulares incluyen adapaleno, ácido azelaico, peróxido de benzoílo, clindamicina (por ejemplo, fosfato de clindamicina), doxiciclina (por ejemplo, monohidrato de doxiciclina), eritromicina, isotretinoína, norgestimato, sulfacetamida sódica, tazaroteno, etretinato y acetretina.

Ejemplos de agentes antihistamínicos incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de difenhidramina, salicilato de difenhidramina, difenhidramina, clorhidrato de clorfeniramina, clorhidrato de isotipendilo maleato de clorfeniramina, clorhidrato de tripelennamina, clorhidrato de prometacina, clorhidrato de metodilacina y similares. Ejemplos de agentes anestésicos locales incluyen clorhidrato de dibucaína, dibucaína, clorhidrato de lidocaína, lidocaína, benzocaína, clorhidrato del éster 2-(die-etilamino) etilo del ácido p-butilaminobenzoico, clorhidrato de procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de cloroprocaína, clorhidrato de oxiprocaína, mepivacaína, clorhidrato de cocaína, clorhidrato de piperocaína, diclonina y clorhidrato de diclonina.

Ejemplos de agentes antisépticos incluyen, pero sin limitación, alcoholes, compuestos de amonio cuaternario, ácido bórico, clorhexidina y derivados de clorhexidina, yodo, fenoles, terpenos, bactericidas, desinfectantes, incluyendo timerosal, fenol, timol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorhexidina, yodo de povidona, cloruro de cetilpiridinio, eugenol y bromuro de trimetilamonio.

Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, pero sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE); derivados del ácido propiónico tales como ibuprofeno y naproxeno; derivados del ácido acético tal como indometacina; derivados del ácido enólico tal como meloxicam, acetaminofeno; salicilato de metilo; salicilato de monoglicol; aspirina; ácido mefenámico; ácido flufenámico; indometacina; diclofenaco; alclofenaco; diclofenaco de sodio; ibuprofeno; ketoprofeno; naproxeno; pranoprofeno; fenoprofeno; sulindaco; fenclofenaco; clidanaco; flurbiprofeno; fentiazaco; bufexamaco; piroxicam; fenilbutazona; oxifenbutazona; clofezona; pentazocina; mepirizol; triamida clorhidrato; esteroides tales como propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, proprionato de halbetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, halcinonida, amcinonida, desoximetasona, acetónido de triamcinolona, furoato de mometasona, proprionato de fluticasona, diproprionato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona, desonida, acetónido de fluocinolona, vlaerato de hidrocortisona, prednicarbato, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, hidrocortisona y otros conocidos en la materia, predonisolona, dexametasona, acetónido de fluocinolona, acetato de hidrocortisona, acetato de predonisolona, metilpredonisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, diproprionato de beclometasona, fluocinonida, corticosteroides tópicos, y puede ser uno de los corticosteroides de menor potencia tal como la hidrocortisona, monoésteres de hidrocortisona-21 (por ejemplo., hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), diésteres de hidrocortisona-17,21 (por ejemplo, hidrocortisona-17,21-diacetato, hidrocortisona-17-acetato-21-butirato, hidrocortisona-17,21-butirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona o metilprednisolona, o puede ser un corticosteroide de mayor potencia tal como el propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona.

Ejemplos de agentes analgésicos incluyen, pero sin limitación, alfentanilo, benzocaína, buprenorfina, butorfanol, butambén, capsaicina, clonidina, codeína, dibucaína, encefalina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, indometacina, lidocaína, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nicomorfina, opio, oxibuprocaína, oxicodona, oximorfona, pentazocina, pramoxina, proparacaína, propoxifeno, proximetacaína, sufentanilo, tetracaína y tramadol.

Ejemplos de agentes anestésicos incluyen, pero sin limitación, alcoholes tales como fenol; benzoato de bencilo; calamina; cloroxilenol; diclonina; ketamina; mentol; pramoxina; resorcinol; troclosán; fármacos de procaína tales como benzocaína, bupivacaína, cloroprocaína; cincocaína; cocaína; dexivacaína; diamocaína; dibucaína; etidocaína; hexilcaína; levobupivacaína; lidocaína; mepivacaína; oxetazaína; prilocaína; procaína; proparacaína; propoxicaína; pirrocaína; risocaína; rodocaína; ropivacaína; tetracaína; y derivados, tales como sales y ésteres farmacéuticamente aceptables que incluyen bupivacaína HCl, cloroprocaína HCl, ciclamato de diamocaína, dibucaína HCl, diclonina HCl, etidocaína HCl, levobupivacaína HCl, lidocaína HCl, mepivacaína HCl, pramoxina HCl, prilocaína HCl, procaína HCl, proparacaína HCl, propoxicaína HCl, ropivacaína HCl y tetracaína HCl.

Ejemplos de agentes antihemorrágicos incluyen, pero sin limitación, trombina, fitonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocaproico, ácido tranexámico, carbazocromo, carbaxocromo sulfanato de sodio, rutina y hesperidina.

Un principio farmacéutico activo (API) comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, un compuesto que libera óxido nítrico (NO). Se puede usar cualquier compuesto que libera NO adecuado en una composición farmacéutica de la presente invención. En el presente documento se divulgan compuestos que liberan No que comprenden un compuesto de molécula pequeña que incluye un grupo donante de NO. "Compuesto de molécula pequeña", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene un peso molecular de menos de 500 daltons e incluye moléculas pequeñas orgánicas y/o inorgánicas. En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto que libera NO comprende una macromolécula que incluye un grupo donante de NO. Una "macromolécula", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene un peso molecular de 500 daltons o más. Puede usarse cualquier macromolécula adecuada, incluyendo polímeros reticulados o no reticulados, dendrímeros, compuestos metálicos, compuestos organometálicos, compuestos de base inorgánica y otras matrices macromoleculares. La macromolécula puede tener un diámetro nominal que varía de aproximadamente 0,1 nm a aproximadamente 100 pm y puede comprender la adición de dos o más macromoléculas, por lo que la estructura macromolecular se modifica adicionalmente con un grupo donante de NO.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el donante de NO de un compuesto que libera NO libera óxido nítrico al exponerse a una condición externa, tal como luz, calor, agua, ácido, base y/o similares. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto que libera NO comprende un grupo funcional diolato de diazenio como donante de NO. El grupo funcional diolato de diazenio puede producir óxido nítrico en determinadas condiciones, tales como al exponerse al agua. Como ejemplo adicional, en algunas realizaciones de la presente invención, un compuesto que libera NO puede comprender, pero sin limitación, un grupo funcional nitrosotiol como donante de NO. El donante de NO puede producir óxido nítrico en determinadas condiciones, tales como al exponerse a la luz. Ejemplos de otros grupos de donantes de NO incluyen, pero sin limitación, nitrosamina, hidroxil nitrosamina, hidroxilamina e hidroxiurea. Cualquier combinación adecuada de donantes de NO y/o compuestos que liberan NO puede usarse en una composición farmacéutica de la presente invención. Adicionalmente, el donante de NO puede incorporarse en y/o sobre una molécula pequeña y/o macromolécula a través de interacciones covalentes y/o no covalentes.

En el presente documento se divulgan compuestos que liberan NO en forma de partículas que liberan NO, tales como las descritas en la publicación de Estados Unidos n.° 2009/0214618. Dichas partículas se pueden preparar mediante los métodos allí descritos.

El compuesto que libera NO puede liberar óxido nítrico mediante cualquier mecanismo adecuado, incluyendo mediante reacción con agua y/o degradación térmica. Ejemplos de grupos funcionales que liberan NO que pueden incluirse en el compuesto que libera NO incluyen, pero sin limitación, diolato de diazenio, nitrosamina, hidroxil nitrosamina, nitrosotiol, hidroxilamina, hidroxiurea y complejos de nitrosilo metálico. También se puede utilizar otros grupos funcionales que liberan NO que son capaces de liberar óxido nítrico de manera terapéutica, tal como nitrito acidificado.

Los compuestos que liberan NO divulgados en el presente documento pueden ser un compuesto de molécula pequeña, un oligómero y/o un polímero y puede estar en cualquier forma física adecuada, tal como, pero sin limitación, una partícula, recubrimiento, película, líquido, solución y similares. En algunas realizaciones, el compuesto que libera óxido nítrico comprende macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diolato de diazenio como se describió anteriormente. Otros ejemplos no limitantes de compuestos que liberan NO incluyen zeolitas que liberan NO como se describe en las publicaciones de patentes de Estados Unidos n.° 2006/0269620 o 2010/0331968; marcos organometálicos (MOF, por sus siglas en inglés) que liberan NO como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2010/0239512 o 2011/0052650; compuestos de múltiples donantes que liberan NO como se describe en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 61/526.918 titulada "Tunable Nitric Oxide-Releasing Macromolecules Having Multiple Nitric Oxide Donor Structures"; dendrímeros o estructuras metálicas que liberan NO, como se describe en la publicación de Estados Unidos n.° 2009/0214618; recubrimientos que liberan óxido nítrico como se describe en la publicación de Estados Unidos n.° 2011/0086234; y compuestos como se describen en la publicación de Estados Unidos n.° 2010/0098733. Adicionalmente, las macromoléculas que liberan NO se pueden fabricar como se describe en la solicitud internacional n.° PCT/US2012/022048 titulada "Temperature Controlled Sol-Gel Co-Condensation" presentada el 20 de enero de 2012.

Como un ejemplo, en algunas realizaciones de la invención, las partículas que liberan NO incluyen sílice precipitada cargada con NO. La sílice precipitada cargada con NO se puede formar a partir de monómeros de silano modificados con donantes de óxido nítrico en una red de siloxanos condensados conjuntamente. En una realización de la invención, el donante de óxido nítrico es un diolato de N-diazenio.

En algunas realizaciones, el donante de óxido nítrico puede formarse a partir de un aminoalcoxisilano mediante un método de carga previa, y la red de siloxanos condensados conjuntamente se puede sintetizar a partir de la condensación de una mezcla de silano que incluye un alcoxisilano y el aminoalcoxisilano para formar una red de siloxanos condensados conjuntamente modificado con donante de óxido nítrico. Como se usa en el presente documento, el "método de carga previa" significa que el aminoalcoxisilano se "trata previamente" o "se carga previamente" con óxido nítrico antes de la condensación conjunta con alcoxisilano. En algunas realizaciones, la carga previa del óxido nítrico se puede realizar mediante métodos químicos. En otra realización, el método de "carga previa" se puede utilizar para crear redes de siloxanos condensados conjuntamente y materiales más densamente funcionalizados con donantes de NO.

La red de siloxanos condensados conjuntamente puede ser partículas de sílice con un tamaño uniforme, una colección de partículas de sílice con varios tamaños, sílice amorfa, una sílice pirógena, una sílice nanocristalina, sílice cerámica, sílice coloidal, un recubrimiento de sílice, una película de sílice, sílice modificada orgánicamente, sílice mesoporosa, gel de sílice, vidrio bioactivo, o cualquier forma o estado adecuado de sílice.

En algunas realizaciones, el alcoxisilano es un tetraalcoxisilano que tiene la fórmula Si(OR)4, en donde R es un grupo alquilo. Los grupos R pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el tetraalcoxisilano se selecciona como ortosilicato de tetrametilo (TMOS, por sus siglas en inglés) u ortosilicato de tetraetilo (TEOS, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: R"-(NH-R')n-Si(OR)3, en donde R es alquilo, R' es alquileno, alquileno ramificado o aralquileno, n es 1 o 2, y R" se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilamina.

En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano puede seleccionarse de N-(6-aminohexil)aminopropiltrimetoxisilano (AHAP3); N-(2-aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano (AEAP3); (3-trimetoxisililpropil)dietilentriamina (DET3); (aminoetilaminometil)fenetiltrimetoxisilano (AEMP3); [3-(metilamino)propil]trimetoxisilano (MAP3); N-butilaminopropiltrimetoxisilano (n-BAP3); t-butilamino-propiltrimetoxisilano (t-BAP3); N-etilaminoisobutiltrimetoxisilano (EAiB3); N-fenilamino-propiltrimetoxisilano (PAP3); y N-ciclohexilaminopropiltrimetoxisilano (cHAP3).

En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: NH [R'-Si(OR)3]2, en donde R es alquilo y R' es alquileno. En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano puede seleccionarse de bis(3-trietoxisililpropil)amina, bis-[3-(trimetoxisilil)propil]amina y bis-[(3-trimetoxisilil)propil]etilendiamina.

En algunas realizaciones, como se describe anteriormente en el presente documento, el aminoalcoxisilano se carga previamente para la liberación de NO y el grupo amino se sustituye por un diolato de diazenio. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: R"-N(NONO-X+)-R'-Si(OR)3, en donde R es alquilo, R' es alquileno o aralquileno, R" es alquilo o alquilamina, y X+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+ y Li+.

La composición de la red de siloxanos, (por ejemplo, la cantidad o la composición química del aminoalcoxisilano) y las condiciones de carga del óxido nítrico (por ejemplo, el disolvente y la base) se pueden variar para optimizar la cantidad y duración de la liberación de óxido nítrico. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la composición de las partículas de sílice puede modificarse para regular la semivida de liberación de NO de las partículas de sílice.

En otra realización, el grupo amino del aminoalcoxisilano está sustituido con un diolato de diazenio, y el aminoalcoxisilano tiene una fórmula R"-N(NONO-X+)-R'-Si(OR)3, en donde: R es alquilo, R' es alquileno o aralquileno, R" es alquilo o alquilamina y X+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en Na+ y K+.

En algunas realizaciones de la invención, el tamaño de partícula de las partículas que liberan NO está en un intervalo de 20 nm y 10 pm. El tamaño de partícula se puede adaptar para minimizar o evitar la toxicidad y la penetración a través de la epidermis (o dermis comprometida) y en los vasos sanguíneos. En realizaciones particulares, el tamaño de partícula se distribuye alrededor de un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 10 pm para permitir que la partícula entre en un folículo. En realizaciones adicionales, el tamaño de partícula se distribuye alrededor de un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 8 pm. En otras realizaciones, el tamaño de partícula se distribuye alrededor de un tamaño medio de partícula superior a aproximadamente 10 pm para evitar que la partícula entre en el folículo.

En otras realizaciones adicionales, puede proporcionarse una mezcla de partículas con tamaños medios de partículas distribuidos alrededor de dos o más tamaños medios de partículas. Por ejemplo, una mezcla de partículas que tienen un tamaño de partícula distribuido alrededor de un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 10 pm para permitir que la partícula entre en un folículo se puede mezclar con partículas que tienen un tamaño de partícula distribuido alrededor de un tamaño medio de partícula de más de aproximadamente 10 pm para evitar que la partícula entre en el folículo. Las partículas pueden tener los mismos perfiles de liberación de óxido nítrico o diferentes perfiles de liberación de óxido nítrico. Por ejemplo, las partículas más pequeñas pueden tener un perfil de liberación adaptado para mejorar su capacidad de moderar la producción de sebo y/o la queratinización anormal y las partículas más grandes pueden tener un perfil de liberación adaptado para mejorar su capacidad para destruir bacterias, promover la cicatrización de heridas, reducir cicatrices u otro efecto terapéutico deseable proporcionado por el óxido nítrico. También podrían proporcionarse otras combinaciones y combinaciones múltiples.

Una composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mediante cualquier método adecuado. Sin embargo, en algunas realizaciones, una composición de la presente invención se puede fabricar mediante un método descrito en las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 61/504.626 y 61/610.179 (Expediente de abogado n.° 9729-26Pr2),ambos titulados "Methods of Manufacturing Topical Compositions and Apparatus For Same", presentadas el 5 de julio de 2011 y el 13 de marzo de 2012, respectivamente.

En determinadas realizaciones de la presente invención, un método para preparar una composición farmacéutica de la presente invención comprende homogeneizar una primera composición de excipiente que comprende una base hidrófoba, un compuesto anfifílico y, opcionalmente, un codisolvente. Se puede usar un dispositivo de agitación mecánica superior para mezclar una primera composición de excipiente hasta que se logre la uniformidad y/o consistencia deseadas. La velocidad y/o tasa de homogeneización pueden ser constantes, variar, aumentar y/o disminuir para lograr la uniformidad y/o consistencia deseadas. En realizaciones particulares de la presente invención, se mezcla una primera composición de excipiente de la presente invención hasta que la composición sea visualmente uniforme. En algunas realizaciones de la presente invención, el método comprende además homogeneizar por separado una segunda composición de excipiente que comprende una base hidrófoba, un principio farmacéutico activo y, opcionalmente, un humectante. La primera composición de excipiente y la segunda composición de excipiente se pueden combinar a continuación para formar una composición farmacéutica de la presente invención.

La figura 1 es un diagrama de flujo de operaciones para una realización ilustrativa de la presente invención. Tal y como se muestra en la figura 1, las operaciones comienzan con la dispensación de materias primas para usar en el proceso (casilla 100). A continuación, se establece la temperatura de los recipientes de mezcla (casilla 110). Se añaden una base hidrófoba y un compuesto anfifílico a un recipiente (casilla 120) opcionalmente con un codisolvente (casilla 125) para formar una primera composición de excipiente. A continuación se establecen los parámetros de homogeneización (por ejemplo, la tasa de homogeneización, tiempo, etc.) y se inicia la homogeneización de la primera composición de excipiente (casilla 130). En realizaciones particulares de la presente invención, después de agregar los componentes de la primera composición de excipiente, la velocidad de homogeneización aumenta en comparación con la velocidad inicial y se mantiene hasta que se obtiene una composición visualmente uniforme. En un recipiente separado, se combinan una base hidrófoba y un principio farmacéutico activo (API), tal como, pero sin limitación, un API activado por humedad, (casilla 140), opcionalmente con un humectante (casilla 145), para formar una segunda composición de excipiente. A continuación se establecen los parámetros de homogeneización (por ejemplo, la tasa de homogeneización, tiempo, etc.) y se inicia la homogeneización de la segunda composición de excipiente (casilla 150). A continuación, la primera y segunda composición de excipiente se combinan y homogeneizan hasta que se obtiene la uniformidad deseada (casilla 160).

Puede usarse cualquier mecanismo de homogeneización adecuado. Ejemplos de dispositivos de homogeneización incluyen agitación mecánica superior, tal como hélice, ancla, hoja de inclinación, rotor-estator, hojas giratorias, dispositivos ultrasónicos, homogeneizadores en línea y de alta presión. Se puede usar cualquiera de estos métodos y se pueden usar múltiples métodos en combinación en algunas realizaciones. La homogeneización de las composiciones de mezcla previa puede proporcionar una composición tópica final que tenga una estabilidad del API y una homogeneidad de mezcla deseables. En algunas realizaciones de la presente invención, se puede utilizar un homogeneizador en línea. En realizaciones particulares de la presente invención, se puede usar un método y/o dispositivo de homogeneización que mantenga un principio farmacéutico activo (por ejemplo, un principio farmacéutico activo activado por humedad) por debajo de una temperatura a la que el principio farmacéutico activo podría degradarse. Un principio farmacéutico activo puede degradarse a una temperatura particular si se mantiene a esa temperatura durante un período de tiempo específico. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la presente invención, el periodo de tiempo que un principio farmacéutico activo se mantiene a una temperatura particular, está por debajo del período de tiempo en el que el principio activo podría degradarse a esa temperatura. En determinadas realizaciones de la presente invención, para todo el proceso de homogeneización, el principio farmacéutico activo se mantiene a una temperatura que no exceda la temperatura a la que el principio farmacéutico activo podría degradarse.

En algunas realizaciones de la presente invención, la homogeneización se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 30 °C o cualquier intervalo del mismo. En realizaciones particulares de la presente invención, la homogeneización se lleva a cabo a temperatura ambiente. En algunas realizaciones de la presente invención, la homogeneización se realiza en una atmósfera seca e inerte, de manera que el agua y el oxígeno están sustancialmente ausentes del recipiente de homogeneización.

Puede usarse una composición farmacéutica de la presente invención para tratar la piel de un sujeto mediante la administración por vía tópica de la composición farmacéutica. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención comprende un método para tratar la piel de un sujeto, comprendiendo el método la administración por vía tópica de una composición farmacéutica de la presente invención a la piel de un sujeto. En algunas realizaciones de la presente invención, cuando un principio farmacéutico activo activado por humedad está presente en una composición farmacéutica de la presente invención, el método puede comprender además poner en contacto la humedad (por ejemplo, agua) con la composición y/o el sitio de aplicación antes, después y/o durante la etapa de administración tópica de la composición. En algunas realizaciones de la presente invención, la humedad, tal como, pero sin limitación, el agua y/o un líquido corporal, ya está presente en el sitio de aplicación antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención.

Se puede tratar cualquier parte de la piel de un sujeto, incluyendo, pero sin limitación, una membrana mucosa (incluyendo una cavidad corporal), uña y/o cuero cabelludo del sujeto. Sin embargo, en algunas realizaciones de la presente invención, uno o más de los miembros del sujeto se tratan mediante un método descrito en el presente documento. Además, en algunas realizaciones de la presente invención, el tronco del sujeto se trata mediante un método descrito en el presente documento.

La presente invención encuentra utilidad en aplicaciones tanto veterinarias como médicas. Los sujetos adecuados para ser tratados con una realización del método de la invención incluyen, pero sin limitación, sujetos aviares y mamíferos. Los mamíferos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, cánidos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por ejemplo, ratas y ratones), lagomorfos, primates (por ejemplo, simios y seres humanos), primates no humanos (por ejemplo, monos, babuinos, chimpancés, gorilas) y similares, y mamíferos en el útero. Es adecuado cualquier sujeto mamífero que necesite ser tratado de acuerdo con la presente invención. Se pueden tratar sujetos humanos de ambos géneros y en cualquier etapa de desarrollo (es decir, recién nacidos, lactantes, juveniles, adolescentes, adultos) de acuerdo con la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el sujeto es un mamífero y, en determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Los sujetos humanos incluyen tanto hombres como mujeres de todas las edades, incluyendo sujetos fetales, neonatales, lactantes, juveniles, adolescentes, adultos y geriátricos, así como sujetos embarazadas. En realizaciones particulares de la presente invención, el sujeto es un adolescente y/o adulto humano.

Sujetos aviares ilustrativos de acuerdo con la presente invención incluyen pollos, patos, pavos, gansos, codornices, faisanes, ratites (por ejemplo, avestruz) y aves domesticadas (por ejemplo, loros y canarios), y aves en el huevo.

Los métodos de la presente invención también se pueden llevar a cabo en sujetos animales, particularmente sujetos mamíferos tales como ratones, ratas, perros, gatos, ganado y caballos con fines veterinarios y/o con fines de detección y desarrollo de medicamentos.

En realizaciones particulares de la presente invención, el sujeto "necesita" los métodos de la presente invención, por ejemplo, el sujeto ha sido diagnosticado con, tiene riesgo de, y/o se cree que tiene, una enfermedad o trastorno que puede tratarse usando los métodos de la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el sujeto tiene un trastorno de la piel, tal como, pero sin limitación, acné, dermatitis atópica y/o psoriasis. En otras realizaciones de la presente invención, el sujeto tiene una herida, tal como, pero sin limitación, una úlcera de decúbito, una quemadura y/o una úlcera diabética del pie. En algunas realizaciones de la presente invención, el sujeto tiene una afección o trastorno inflamatorio de la piel.

"Tratar", "que trata" o "tratamiento de" (y variaciones gramaticales de los mismos), como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier tipo de tratamiento que aporta un beneficio a un sujeto y puede significar que la intensidad de la afección del sujeto se reduce, progresa o mejora al menos parcialmente y/o que se logra algún alivio, mitigación o disminución en al menos un síntoma clínico y/o hay un retraso en la progresión de la enfermedad o trastorno. En realizaciones particulares de la presente invención, la intensidad del trastorno cutáneo se reduce en un sujeto en comparación con la intensidad del trastorno cutáneo en ausencia de los métodos de la presente invención. En otras realizaciones de la presente invención, los métodos de la presente invención mejoran la cicatrización de heridas y/o evitan la infección.

La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1

Las tablas 1 y 2 exponen diversas composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con realizaciones de la presente invención.

Tabla 1: Com osiciones farmacéuticas ue com renden la formulación 1.

Tabla 2: Com osiciones farmacéuticas ue com renden la formulación 2.

Ejemplo 2

Se prepararon formulaciones de pomadas con Nitricil™ al 2 % que comprenden MAP3 como se describe en la publicación de Estados Unidos n.° 2009/0214618 y en la solicitud internacional n.° PCT/US2012/022048 titulada "Temperature Controlled Sol-Gel Co-Condensation" presentada el 20 de enero de 2012. Las tablas 3-6 muestran las formulaciones de los pomadas y geles producidos. Las formulaciones de pomadas en las tablas 4 y 5 se prepararon como se describe en el presente documento. Una versión de la pomada en la tabla 4 también se preparó sin el principio activo Nitricil™, con el principio activo reemplazado con aceite mineral y aceite mineral ligero. La pomada descrita en la tabla 3 se preparó como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 12/860.457. El gel tópico en la Tabla 6 se produjo como se describe en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 61/504.628.

Tabla 3: Pomada ue com rende la formulación 11-15-12 - eem lo de referencia.

Tabla 4: Pomada ue com rende la formulación TO-005.

Tabla 5: Pomada ue com rende la formulación TO-006 - eem lo de referencia.

T l : l l h l - m l r f r ni .

La eficacia de las formulaciones de pomadas en las tablas 4 y 5 se compararon con una formulación de gel de alcohol (conocida por ser bactericida contra Pseudomonas aeruginosa) mostrada en la tabla 6 y una formulación de pomada anterior que se muestra en la tabla 3. Todas las formulaciones contenían Nitricil™ al 2 % como se describió anteriormente y se analizaron a una dilución de 50 mg/ml en PBS para el análisis (equivalente a una concentración de Nitricil™ de 1 mg/ml). La figura 2 muestra los resultados del ensayo. La formulación de pomada T0-005 fue bactericida contra P. aeruginosa dentro de una hora. La figura 3 compara las curvas de letalidad de la formulación T0-005 con y sin Nitricil™. La formulación del vehículo T0-005 no mostró actividad antibacteriana (figura 3 , fondo).

Ejemplo 3

Se produjo Nitricil™ como se describe en el ejemplo 2. Se preparó una formulación como se describe en la tabla 7 como se describe en el presente documento.

Tabla 7: Pomada ue com rende la formulación T0-2..

Se preparó una versión de vehículo de la formulación T0-2 mediante el reemplazo de Nitricil™ con aceite mineral ligero.

Todas las formulaciones contenían Nitricil™ al 2 % como se describió anteriormente y se analizaron a una dilución de 50 mg/ml en PBS para analizar (equivalente a una concentración de Nitricil™ de 1 mg/ml) la curva de letalidad de P. aeruginosa. La figura 4 muestra los resultados del ensayo. La formulación de pomada T0-2 fue bactericida contra P. aeruginosa dentro de una hora mientras que el vehículo no lo fue.

Ejemplo 4

La eficacia de las pomadas tópicas de acuerdo con el presente concepto inventivo para reducir Pseudomonas aeruginosa en heridas se evaluó en un modelo animal porcino. Se prepararon pomadas como se describe con respecto a las formulaciones al 2 % y 4 % como se establece en la tabla 1. Se utilizó pomada sin Nitricil™ como control de vehículo.

Se realizaron heridas rectangulares de 10 mm x 7 mm x 0,5 mm de profundidad en el área paravertebral y torácica de tres animales. Las heridas estaban separadas entre sí por 15 mm de piel sana. Se inoculó una suspensión de 25 pl que contenía 106 ufc/ml de Pseudomonas aeruginosa en cada herida. A continuación, todas las heridas se cubrieron con un apósito de película de poliuretano (Tegaderm; 3M, St. Paul, MN) dentro de los 30 minutos posteriores a la inoculación y se deja que permanezca en su lugar durante 48 horas.

Después de 48 horas, se retiraron los apósitos de película de poliuretano y se aislaron tres de las heridas para los recuentos bacterianos iniciales. Las heridas restantes se dividieron en cuatro grupos de ocho heridas cada uno, tratadas con = 200 mg para cubrir la zona herida y la piel no herida circundante. Los tratamientos se extendieron suavemente con una espátula de teflón estéril y se volvieron a cubrir con un apósito de película.

Los apósitos se reemplazaron diariamente después de la aplicación del tratamiento. Se aislaron cuatro heridas de cada grupo antes de los cambios diarios de apósito como se describe en la "Sección de aislamiento" a continuación, comenzando el día 4 después de la herida.

Se cultivaron tres heridas 48 horas después de la inoculación para el recuento inicial de bacterias. Se aislaron cuatro heridas para cada grupo de tratamiento después del tratamiento los días 4 y 7. Para aislar bacterias de las heridas, se colocó un cilindro de acero quirúrgico estéril (22 mm de diámetro interior) alrededor del área de la herida. Se pipeteó un (1) ml de solución neutralizadora multiusos en el cilindro y se frotó el lugar con una espátula de teflón estéril durante 30 segundos.

Se hicieron diluciones en serie de todas las muestras de cultivo y se evaluó el grado de contaminación microbiológica utilizando el Spiral Plater System (Spiral Biotech, Norwood, MA). Para aislar P. aeruginosa de las heridas se utilizó una base de agar de Pseudomonas con suplemento de CN. Todas las placas se incubaron de forma aerobia hasta el día siguiente (24 horas) a 37 °C, después de lo cual se contó el número de colonias viables.

La tabla 8 muestra los resultados de los recuentos en el día 4 y el día 7 para las formulaciones de pomada al 2 % y 4 %, el control de vehículo y un control sin tratar. Tal como se observa en la tabla 8 , las pomadas al 2 % y al 4 % lograron una reducción significativa de patógenos el día 7.

Ejemplo 5

Las formulaciones del ejemplo 4 también se analizaron para determinar su eficacia contra MRSA de Staphylococcus aureus en los mismos modelos de animales porcinos utilizando 2 animales. El procedimiento experimental fue como se describe en el ejemplo 4 excepto por el cambio en el patógeno de exposición. La tabla 9 muestra los resultados de los días 4 y 7 para la pomada al 2 %, la pomada al 4 %, el control de vehículo y el control sin tratar. Como se observa en la tabla 9, las pomadas al 2 % y al 4 % evitaron el crecimiento de patógenos y redujeron los recuentos para el día 7.

T l : Efi i l m nr MR A h l r

Ejemplo 6

Se fabricó un compuesto macromolecular que libera óxido nítrico (Nitricil™ NVN1) que comprende MAP3 como se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2009/0214618 y en la solicitud de patente PCT n.° PCT/US12/22048, presentada el 20 de enero de 2012, titulada "Temperature Controlled Sol-Gel Co-Condensation". Las partículas macromoleculares resultantes se molieron con bolas para proporcionar un tamaño medio de partícula de 8 a 10 pm para proporcionar un principio farmacéutico activo (API).

La figura 5 es un gráfico de los perfiles de liberación de Nitricil™ NVN1 y NVN4 a pH 7,4 y 37 °C durante los primeros 200 minutos de liberación. Nitricil™ NVN4 es un compuesto macromolecular que libera de óxido nítrico que comprende AEP3/TEOS en una proporción de 1:1, y se fabricó como se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2009/0214618 y en la solicitud de patente PCT número PCT/US12/22048, presentada el 20 de enero de 2012, titulada "Temperature Controlled Sol-Gel CoCondensation" para proporcionar un API. La cinética de liberación general de Nitricil™ NVN1 se proporciona en la tabla 10 a continuación.

T l 1 : mivi n i Niri il™ NVN1 H 74 7 °

Nitricil™ NVN1 se formuló en dos formas de dosificación terminadas de una pomada como se establece en la tabla 11.

Ta ™ - cia

La pomada de placebo se formuló reemplazando el peso del API mediante el aumento de la cantidad de aceite mineral.

Ejemplo 7

Se proporcionaron ratones macho procedentes de BALB/c, con un peso de 22 ± 2 g, por BioLasco Taiwan (bajo la licencia de tecnología de Charles River Laboratories). Los animales se alojaron en jaulas de rejillas ventiladas individualmente (IVC Racks, sistema 36 Mini Isolator) en un área limpia durante todo el experimento. Cada 5 ratones se mantuvieron en una jaula de animales (en cm, 26,7 de largo x 20,7 de ancho x 14,0 de alto) esterilizadas con autoclave y mantenidos a temperatura (20 - 24 °C) y humedad (50 % - 80 %) controladas con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas. A los animales se les dio acceso libre a comida de laboratorio estándar esterilizada [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd. Japón)] y agua de grifo esterilizada a demanda. Todos los aspectos de este trabajo, es decir, alojamiento, experimentación y eliminación de animales, se realizaron en general de acuerdo con la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D. C., 2010).

Se utilizaron grupos de 5 ratones BALB/c macho que pesaban 22 ± 2 g. Los animales se sensibilizaron mediante la aplicación de oxazolona (100 pl, 1,5 % en acetona) en su superficie abdominal previamente afeitada. Siete días después, se aplicaron por vía tópica sustancias de prueba (20 mg/oreja) y vehículo (20 pl/oreja) a las superficies anterior y posterior de la oreja derecha 30 minutos antes y 15 minutos después de la exposición a oxazolona (1 %, 20 pl/oreja). La hinchazón de la oreja se midió con un medidor micrométrico modelo Dyer a las 24 horas después de la exposición a oxazolona como índice de inflamación. El edema de la oreja se calculó restando el grosor la oreja izquierda (control normal) del de la oreja derecha (oreja tratada). El porcentaje de inhibición se calculó de acuerdo con la fórmula: (Ic - It)/Ic x 100, donde Ic y It se refiere al aumento del grosor de la oreja (mm) en ratones control y tratados, respectivamente. Se utilizaron ANOVA unidireccional y la prueba de Dunnett para determinar la significación estadística entre los grupos de control de vehículo y tratados. La significación se establece en P < 0,05.

Los productos de análisis (pomada Nitricil™ NVN1 al 0,2 % y al 2 %) descritos en el ejemplo 6 se evaluaron para determinar la posible actividad antiinflamatoria en el ensayo de hinchazón de la oreja inducido por oxazolona en ratones BALB/c, un modelo de dermatitis alérgica de contacto. Las sustancias de análisis y los vehículos se administraron cada uno por vía tópica (TOP) 30 minutos antes y 15 minutos después de la exposición con la segunda aplicación de oxazolona. Los efectos de las sustancias de análisis sobre la hinchazón de la oreja se midieron 24 horas después y los resultados se resumen en la tabla 12 a continuación.

Tabla 12: Eficacia antiinflamatoria in vivo de las com osiciones ue liberan ON

continuación

La administración tópica de pomada Nitricil™ NVN1 al 0,2 % y al 2 % no se asoció con una inhibición significativa frente al control de vehículo A (acetona/etanol: 1/1) y la pomada placebo. El tratamiento con pomada placebo no mostró un efecto significativo sobre la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona. La dexametasona (0,1 mg/oreja x 2), el control positivo, se asoció con una inhibición significativa de la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona.

Ejemplo 8

Usando un proceso en frío, se prepararon formulaciones de pomadas como se establece en la tabla 13. Estas formulaciones se seleccionaron para su ampliación.

T l 1 : F rm l i n m Niri il™ NVN1 T - 7 T - .

El proceso a escala de laboratorio utilizado durante el desarrollo de las formulaciones proporcionadas en la tabla 13 se amplió a la escala de 5,5 kg utilizando un mezclador de doble eje Ross, n.° de modelo: CDA-2 con un recipiente de mezcla de 8 l. El sistema de agitación y homogeneización contenía dos agitadores de entrada superior accionados independientemente, tal como se describe a continuación:

1. Un agitador de ancla de tres alas impulsado a un intervalo de velocidad de aproximadamente 23 a 225 rpm. El ancla está diseñada con una sección transversal triangular e incluye rascadores de teflón fijos para limpiar la pared lateral y el fondo del recipiente de mezcla.

2. Un mezclador de alta velocidad, hoja de 2" de diámetro, conducido a un intervalo de velocidad de aproximadamente 1.000 - 10.000 rpm.

Se fabricaron cuatro lotes de pomada para determinar el orden de adición del material, así como velocidades de mezcla adecuadas (agitador de ancla y mezclador de alta velocidad) y tiempos de mezcla para el proceso a pequeña escala. Se proporciona un resumen de las formulaciones de los lotes de desarrollo en la tabla 14 y el diagrama de flujo del proceso para la fabricación se proporciona en la figura 6.

T l 14: F rm l r l r m i .

continuación

Los resultados analíticos de los lotes se proporcionan en las tablas 15 y 16.

Tabla 15: Resultados analíticos de la omada lacebo.

Ejemplo 9

Se evaluó una pomada Nitricil™ en ratones BALB/c para determinar las posibles propiedades antiinflamatorias de la pomada Nitricil™ in vivo. Se proporcionaron ratones macho procedentes de BALB/c, con un peso de 22 ± 2 g, por BioLasco Taiwan (bajo la licencia de tecnología de Charles River Laboratories). Los animales se alojaron en jaulas de rejillas ventiladas individualmente (IVC Racks, sistema 36 Mini Isolator) en un área limpia durante todo el experimento. Cada 5 ratones se mantuvieron en una jaula de animales (en cm, 26,7 de largo x 20,7 de ancho x 14,0 de alto) esterilizadas con autoclave y mantenidos a temperatura (20 - 24 °C) y humedad (50 % - 80 %) controladas con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas. A los animales se les dio acceso libre a comida de laboratorio estándar esterilizada [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd. Japón)] y agua de grifo esterilizada a demanda. Todos los aspectos de este trabajo, es decir, alojamiento, experimentación y eliminación de animales, se realizaron en general de acuerdo con la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D. C., 2011).

En este estudio se analizaron la pomada tópica Nitricil™ (1 % y 4 %) y la pomada placebo. La composición de las formulaciones de la pomada tópica Nitricil™ y la pomada placebo se proporcionan en la tabla 17. Se utilizó dexametasona (0,1 mg/oreja) como control positivo. La dexametasona es un potente esteroide glucocorticoide que se usa para tratar diversos trastornos inflamatorios y autoinmunitarios.

El sistema de análisis utilizado fue un ensayo de hinchazón de la oreja inducida por oxazolona durante 7 días. La hinchazón de la oreja inducida por oxazolona es útil como modelo de inflamación. La oxazolona es un alérgeno que induce hipersensibilidad de tipo retardado y, por lo tanto, es más útil como modelo de inflamación impulsada por la respuesta inmunitaria adaptativa (por ejemplo, dermatitis alérgica de contacto, psoriasis, etc.). En este ensayo, se sensibilizaron ratones (5 por grupo) a oxazolona (100 pl, 1,5 % en acetona) mediante una aplicación tópica de oxazolona en la superficie del abdomen previamente afeitado. Siete días después, los animales se expusieron a una segunda aplicación de oxazolona en la oreja. Los productos de análisis (20 mg/ratón) y el vehículo (20 pl/oreja) se administraron por vía tópica (TOP) en las superficies anterior y posterior de la oreja derecha 30 minutos antes y 15 minutos después del segundo desafío con oxazolona (1 %, 20 pl/oreja ) (fase de provocación). La hinchazón de la oreja se midió con un medidor micrométrico modelo Dyer a las 24 horas después de la exposición a oxazolona como índice de inflamación. El edema de la oreja se calculó restando el grosor la oreja izquierda (control normal) del de la oreja derecha (oreja tratada) (Tabla 18). Un grupo adicional se trató con dexametasona, un conocido agente antiinflamatorio, (control positivo) para verificar la validez del ensayo.

El porcentaje de inhibición se calculó de acuerdo con la fórmula: (Ic - It)/Ic x 100, donde Ic y It se refieren al aumento del grosor de la oreja (mm) en ratones control y tratados, respectivamente. Se utilizaron ANOVA unidireccional y la prueba de Dunnett para determinar la significación estadística entre los grupos de control de vehículo y tratados. La significación se establece en P < 0,05.

Tabla 18: Información sobre el tratamiento resultados de la hinchazón.

continuación

La administración tópica de la pomada tópica Nitricil™ NVN1 al 1 % y la pomada tópica Nitricil™ NVN1 al 4 % se asociaron con una inhibición significativa (P < 0,05) de la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona frente al control de vehículo (acetona/etanol: 1/1) y la pomada placebo. La pomada tópica Nitricil™ NVN1 al 1 % inhibió la hinchazón de la oreja en un 57 % frente al vehículo de acetona/etanol y en un 58 % frente a la pomada placebo. La pomada tópica Nitricil™ NVN1 al 4 % inhibió la hinchazón de la oreja en un 59 % frente al vehículo de acetona/etanol y en un 60 % frente a la pomada placebo. La pomada placebo no tuvo ningún efecto sobre la hinchazón de la oreja en relación con el vehículo de acetona/etanol. La dexametasona (control positivo) inhibió la hinchazón de la oreja en un 86 % en relación con el vehículo de acetona/etanol.

La administración tópica de la pomada tópica Nitricil™ al 1 % y 4 % causó una inhibición significativa (P < 0,05) de la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona en ratones en comparación con el control de pomada placebo o vehículo (Acetona/Etanol:1/1). Por lo tanto, la pomada tópica Nitricil™ al 1 % y al 4 % inhibieron significativamente la inflamación en un modelo de dermatitis alérgica de contacto in vivo. La pomada tópica Nitricil™ NVN1 al 4 % no fue significativamente más eficaz que la pomada tópica Nitricil™ NVN1 al 1 % en las condiciones de este análisis. El grupo de pomada placebo no tuvo ningún efecto en relación con el control de vehículo (acetona/etanol:1/1). La dexametasona (0,1 mg/ratón x 2), el control positivo, se asoció con una inhibición significativa de la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona en ratones. La tabla 19 muestra una comparación del porcentaje de inhibición de la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona resultante de este estudio, el estudio descrito en el ejemplo 7, y un estudio posterior con formulaciones de pomada Nitricil™ como se describe en el ejemplo 8 para una formulación de vehículo de etanol/acetona o una formulación de placebo. Para las formulaciones de pomada Nitricil™ NVN4, las formulaciones fueron similares a las proporcionadas en el ejemplo 8 para las formulaciones de pomada Nitricil™ NVN1 con ajustes menores hechos al aceite mineral ligero para tener en cuenta la diferencia en la cantidad de Nitricil™ en la formulación.

Tabla 19: Comparación del porcentaje de inhibición de la hinchazón de la oreja inducida por oxazolona resultante de varios estudios.

Ejemplo 10

Estudio de cicatrización de heridas en un modelo porcino de herida de espesor parcial

Usando pomadas Nitricil™ NVN1, tales como las formulaciones de pomada TO-007 descritas en el ejemplo 8, se trataron heridas de espesor parcial en un modelo porcino. Las heridas de espesor parcial se trataron con las siguientes formulaciones: formulaciones de pomadas que contienen Nitricil™ NVN1 al 0,1 %, 0,5%, 1 % o 4 %, pomada de vehículo, Tegaderm para oclusión estándar como control positivo, o expuesto al aire como control negativo.

Los resultados del estudio de cicatrización de heridas de ocho animales se muestran en la Figura 7. Las dosis más bajas, pomada de Nitricil™ NVN1 al 0,1 % y 0,5 %, demostraron tasas de reepitelización mucho más rápidas. Las 20 heridas en la dosis más baja (0,1 %) se curaron por completo el día 6, 2 días completos más rápido que con el vehículo de pomada correspondiente o con el Tegaderm para oclusión estándar de prevención y tratamiento. Aunque estos datos no se recopilaron en un modelo de lesión térmica, demuestra claramente la capacidad del óxido nítrico para estimular una curación más rápida.

Se tomaron dos biopsias de todos los animales en cada grupo de tratamiento los días 2, 4 y 7 después de la herida. Se obtuvieron biopsias en cuña para histología a través del centro de las heridas, incluyendo la piel adyacente normal en ambos lados. Se tomaron biopsias en sacabocados de la otra mitad de la herida para el aislamiento de ARN y el posterior análisis de RT-PCR.

No se observaron diferencias en el espesor epitelial para ninguno de los grupos de tratamiento, lo que muestra un proceso de curación regulado y sin sobreproliferación de células en el epitelio. Las heridas tratadas con pomada Nitricil™ NVN1 al 0,5 % expresaron un nivel elevado de ARNm de IL-8 el día 2 en comparación con los otros grupos de tratamiento (Figura 8). La expresión de IL-8, un factor quimiotáctico de neutrófilos, se indujo significativamente en las heridas después de 2 días de tratamiento con pomada Nitricil™ NVN1 al 0,5 % (p < 0,05). El óxido nítrico puede activar el promotor de IL-8 y la IL-8, a su vez, puede suprimir la expresión de iNOS en neutrófilos. Este efecto de señalización fue suficiente para promover la curación, pero no facilitó el reclutamiento excesivo de neutrófilos y provocó una respuesta inflamatoria sostenida (Figura 9). El infiltrado de glóbulos blancos medido mediante histología no fue estadísticamente diferente para ninguno de los tratamientos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para la administración tópica de un principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad, comprendiendo la composición:

el principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad, en donde el principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad comprende una partícula de sílice condensada conjuntamente que libera NO;

una base hidrófoba; y

un compuesto anfifílico, en donde el compuesto anfifílico comprende un glicérido caprílico/cáprico de polietilenglicol (PEG),

en donde el agua está presente en la composición en una concentración de menos de un 2 % en peso de la composición.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1,

en donde la base hidrófoba está presente en la composición en una concentración de un 35 % a un 90 % en peso de la composición; y

el compuesto anfifílico está presente en la composición en una concentración de un 1 % a un 30 % en peso de la composición.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto anfifílico tiene un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 12 a 20.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto anfifílico comprende un glicérido caprílico/cáprico de PEG-6.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto anfifílico absorbe humedad y no absorbe sustancialmente humedad en forma de vapor.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la base hidrófoba comprende al menos uno de aceite mineral y un polímero hidrófobo.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además un codisolvente y el codisolvente está presente en la composición en una concentración de un 1 % a un 30 % en peso de la composición, opcionalmente

en donde el codisolvente comprende un éster de ácido graso y además, opcionalmente, en donde el codisolvente comprende un triglicérido caprílico/cáprico.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además un humectante y el humectante está presente en la composición en una concentración de un 1 % a un 25 % en peso de la composición, opcionalmente

en donde el humectante comprende un alcohol polihídrico.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad está presente en la composición en una concentración de un 0,1 % a un 70 % en peso de la composición, opcionalmente en donde el compuesto que libera óxido nítrico comprende un grupo funcional diolato de diazenio.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el compuesto que libera óxido nítrico (NO) comprende una red de siloxanos modificados con diolato de diazenio.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una pomada.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo la composición:

un principio farmacéutico activo que libera óxido nítrico activado por humedad presente en la composición en una concentración de un 0,1 % a un 35 % en peso de la composición;

la base hidrófoba presente en la composición en una concentración de un 30 % a un 60 % en peso de la composición, en donde la base hidrófoba comprende un polímero hidrófobo;

aceite mineral presente en la composición en una concentración de un 1 % a un 30 % en peso de la composición; el compuesto anfifílico presente en la composición en una concentración de un 1 % a un 20 % en peso de la composición;

un codisolvente presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 %; y

un humectante presente en la composición en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 %.

13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en el tratamiento de la piel de un sujeto mediante la administración por vía tópica de la composición farmacéutica en una cantidad eficaz para tratar la piel del sujeto.

14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar la reivindicación 13, en donde el agua se pone en contacto con la composición farmacéutica antes, después y/o durante la etapa de administración por vía tópica de la composición farmacéutica.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el compuesto anfifílico está presente en la composición en una concentración de un 1 % a un 5 % en peso de la composición.