JP7066692B2 - 皮膚障害の治療のための過マンガン酸カリウムを含むパッチ - Google Patents

Description

本発明は、医学的治療パッチ、理想的には局所的に適用するためのものであって、カリウムＫＭｎＯ₄の標的性、持続性及び制御性の放出を可能にするパッチ；及び皮膚障害の治療方法であって、前記パッチを適用する工程を含む方法に関連する。

医療制度には、全身的な抗生物質の利用及び増加する抗菌剤耐性の発生率を考慮すると、長期間の局所的な抗菌治療の利用もまた、減少させるよう甚大な圧力がかかっている。
過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ₄）溶液は、長い間、有効な殺菌剤として認識され、かつ一般的に、種々の皮膚科学的状態、例えば脚及び足の真菌感染並びに抗菌剤耐性細菌（例えば、シプロフロキサシン耐性シュードモナスエルギノーサ、ＭＲＳＡ）のコロニー形成によって特徴づけられる慢性創傷の治療に用いられる。殺菌剤特性は、その強い酸化性に起因すると考えられる。過マンガン酸カリウム溶液は、収斂性もまた示し、これが急性感染性湿疹及び下肢潰瘍のような、じくじくした状態又は水ぶくれ状態の治療における有用性を有する理由である。過マンガン酸カリウムは、このように、ひどく滲出する感染創（特にシュードモナス）及び皮膚症状に関連する感染症、例えば静脈瘤性湿疹もまた有する患者のための、非常に有効な治療法である。安全性の理由のため、その使用を許可しないことには、臨床的観点からの影響があり、即ち、このような患者の代替的治療が存在せず、かつそれなしでは被覆使用、抗生物質療法、看護時間及び患者にとっての苦痛が増大する。

過マンガン酸カリウム療法は、典型的には、まず過マンガン酸カリウムの錠剤を所定量の水で希釈することから始める。次いで、治療する領域をＫＭｎＯ₄の容器に最大で３０分間浸すことで、溶液を投与する。このやり方は有効ではあるが、多くの欠点を有する。
現在の洗浄方法の有効性は、茶色の二酸化マンガン（Ｍｎ⁴⁺）に還元されるＫＭｎＯ₄（紫色、Ｍｎ⁷⁺）の、強い酸化性によるものである。細菌は、この種の抗菌性酸化に耐性を持つことができない。この反応及び非特異的な薬剤送達の副作用として、健康な皮膚及び治りかけた表皮は、不可避的に損傷される。茶色のＭｎ⁴⁺はまた、溶液から沈殿し、かつ周辺組織、床、寝具及びタオルの染みを引き起こす。このプロセスはまた、かなりの時間及び送達のための場所を必要とし、完了するための準備施用及び清掃の総時間は最大で１時間である。

さらに、標的化した送達を欠くことにより、眼及び粘膜への刺激などの危険な副作用をきたし得る。そのうえ、ＫＭｎＯ₄によるタンパク質／炭水化物の非特異的な酸化のため、ＫＭｎＯ₄の局所的濃度が、細胞に有毒なレベル又はＫＭｎＯ₄の許容される濃度（６３ｍＭ）であって、それ以外では潜在的に危険な化学熱傷を引き起こし得る濃度を超えないようにすることが必須である。
この比較的大雑把な調合法及び操作は、過マンガンカリウム錠剤の地域社会における使用に対してステージ１警告が最近発行されたことに反映されており、これは「過去３．５年にこれらを摂取した４３人の患者及び多くの（＞１０００）不適当な溶解又は使用事例の結果、入院につながったという事実による。さらに、報告された背部損傷により、すべての地域社会の看護師に、過マンガン酸カリウム容器を充填することを禁じる安全情報が発信され、過マンガン酸カリウムへの浸漬を防止する結果となった。

ここでは、カリウムＫＭｎＯ₄の標的性、持続性及び制御性の放出を可能にするシリコーン治療パッチを開示する。パッチは特殊な液体シリコーンマトリックスから作られ、ＫＭｎＯ₄の分散微粒子を含有し、微粒子は、制御的及び持続的な挙動で、それが効果的な殺菌作用を発揮する治療部位への直接的な放出をもたらす溶解を受ける。本発明者らは、３０分以上の適用時間で、放出量は、現在の治療において用いられるものと生物学的に同等であると判定した。結晶径を制御することにより、シリコーンの表面積あたりのＫＭｎＯ₄の基準化された制御性放出であって、溶解時に局所的濃度が６３ｍＭを超えない放出を有するパッチを開発することが可能となった。

さらに、本発明者らは、本発明に係るパッチが、パッチと水環境（例えば、創傷の滲出液）との接触時にのみ過マンガン酸塩を放出することを発見した。これは、特定の治療領域に対する標的性送達を確実にするため、一定の治療において有利である。例えば、慢性創傷においては、滲出液レベル及び表面の水分は、感染レベル及び治癒レベルによって大いに異なり得る。これは創傷間で異なるだけでなく、単一の創傷においても異なる。バイオバーデンの高い創傷は、感染レベルの低い創傷に比べて、はるかに高い割合で滲出する。したがって、感染するほど、創傷の水分レベルが高くなる－これについては、治癒が進行するにつれ、特に周辺部において、創傷が次第に滲出させる滲出量を減少させると推定する。このように、過マンガン酸塩の放出は、本質的に、最も治療を必要とする領域に必要量の過マンガン酸塩を送達するように適合され、一方で治りかけ／正常な創傷領域は、より乾燥して／乾燥しており、かつそれゆえ過マンガン酸塩、又は増量した過マンガン酸塩にさらされることがなく、そのため現在の治療レジメンに関連する有害な毒性から治癒過程を保護する。ここでは、マトリックスからの放出は、ある程度自己制御性であると推定する。
さらに、特定のポリジメチルシロキサン及びシリコーンパッチの硬化工程は、先天的な接着性を生み出すように行われ、それによりパッチは創傷の上にとどまる一方で、除去時に創傷の一部を引き離さないように行われる。このような特性は、施用時のパッチを保持するのに有益であると考えられる。

本発明の第１の態様によると、対象の皮膚に適用するための、医療用シリコーンを含むパッチであって、前記シリコーンは５～６０Ａの間のショア硬さを有し、かつそこに過マンガン酸カリウム粒子が分散される、パッチが提供される。
特に、パッチを皮膚に適用する際に、過マンガン酸塩が水分に依存した挙動で制御的にパッチから放出される。
医療用シリコーンは、当技術分野の当業者に周知の用語であり、かつ生体組織に接触させて安全に使用することを可能にする生体適合性特質を有するシリコーンを分類するために、日常的に使用される。生体適合性材料は、患者の身体における免疫副反応のような、身体の毒性又は化学反応性を引き起こさないため、安全に使用できる材料である。医療用シリコーンは、典型的には、最終産物の生体適合性を損ない得る他の材料による汚染を防ぐため、慎重に管理された環境で製造される。

当技術分野の当業者に公知のように、シリコーンは、柔軟性、耐熱性、並びに低い毒性及び化学反応性により、多くの医療機器において用いられる合成高分子群である。シリコーンは、それらの組成及び構造により、それらの物理的及び化学的性質並びにそれらの医療的使用の安定性の点で相違する。この点について、一定の医療用シリコーン、特に特定のショア硬さを有するものは、皮膚表面に適用される場合にパッチとして利用するのに適した柔軟性、成形性及び手触りについての好ましい特徴を有することが発見されている。ショア硬さは、材料の硬度の測定値であり、特に押込みに対するプラスチックの抵抗の測定値を提供し、かつ必ずしも他の特質又は基本的特徴と十分に相関しない実験に基づいた硬度の値を提供する。当技術分野の当業者に公知のように、ショア硬さは、典型的にはデュロメータを用いて測定され、かつその結果、「デュロメータ硬さ」としても知られている。異なる特質を有する材料に用いられる、デュロメータの複数のスケールが存在する。わずかに異なる測定システムを用いた、二つの最も一般的なスケールは、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０ タイプＡ及びタイプＤスケールである。タイプＡスケールは軟性のプラスチックに用いられ、一方でタイプＤスケールは硬性のプラスチックに用いられる。

当技術分野の当業者に認識されるであろうが、シリコーンは、液状ゴム又は、硬化の結果生じる、様々な硬度の固形ゴムの形であり得る。したがって本発明においては、前記シリコーンはポストキュアゴムであって、前記ショア硬さは硬化工程に従うシリコーンの硬度の測定値である。
したがって、特に、ここに開示するパッチは、５～６０Ａであって、その間の各０．１Ａを包含するショア硬さを有する。より好ましくは、前記シリコーンは、５～４０Ａのショア硬さを有する。さらにより好ましくは、前記シリコーンは、１０～４０Ａのショア硬さを有する。さらになおより好ましくは、前記シリコーンは、１５～４０Ａのショア硬さを有する。最も理想的には、前記シリコーンは、１０Ａ、１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１８Ａ、１９Ａ、２０Ａ、２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２７Ａ、２８Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３１Ａ、３２Ａ、３３Ａ、３４Ａ、３５Ａ、３６Ａ、３７Ａ、３８Ａ、３９Ａ、４０Ａ及びその間の各０．１Ａを含む群から選択されるショア硬さを有する。
医療用シリコーンの例は、限定されるものではないが、限定的曝露、長期曝露及び永久的接触に及ぶ医療グレードを包含し、５～９０Ａのショア硬さ規格値を有し、これらのシリコーンは、ｐｒｉｍａｓｉｌ ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ ｌｉｍｉｔｅｄから入手可能である。ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＬＣ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｌｉｍｉｔｅｄ、ＳＩＭＴＥＣ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｐａｒｔｓ ＬＬＣ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｌｔｄ、ＡＢ ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ。

ここでの過マンガン酸カリウムについての言及は、化学式ＫＭｎＯ₄で表される周知の無機化合物に及ぶ。過マンガン酸カリウムは、典型的には、Ｋ⁺及びＭｎＯ₄ ^-イオンからなる結晶塩である。さらに、過マンガン酸カリウムは、以前はカリ又はコンディスクリスタルズ（Ｃｏｎｄｙ’ｓ ｃｒｙｓｔａｌｓ）として知られ、強い酸化剤であり、かつその結晶は容易に水に溶解して濃いピンク又は紫色の溶液を生じる。それゆえに、前記過マンガン酸カリウム粒子は、シリコーンパッチ全体に分散する結晶形態をとる。
本発明の好ましい実施形態では、前記過マンガン酸塩粒子は、１ｎｍ～６０μｍ及びその間の各０．１μｍの間の平均直径を有する。より好ましくは、前記過マンガン酸塩粒子は、１～５０μｍ及びその間の各０．１μｍの間の平均直径を有する。より好ましくは、前記過マンガン酸塩粒子は、５～３５μｍの間の平均直径を有する。なおより好ましくは、前記過マンガン酸塩粒子は、１０～３５μｍの間の平均直径を有する。最も理想的には、前記過マンガン酸塩粒子は、１０μｍ、１１μｍ、１２μｍ、１３μｍ、１４μｍ、１５μｍ、１６μｍ、１７μｍ、１８μｍ、１９μｍ、２０μｍ、２１μｍ、２２μｍ、２３μｍ、２４μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍ、３１μｍ、３２μｍ、３３μｍ、３４μｍ、３５μｍ、及びその間の各０．１μｍを含む群から選択される平均直径を有する。

粒子の大きさが重要であり、大粒子の集合体は、小粒子の集合体と比較して、ＫＭｎＯ₄のｃｍ²当たりの同一濃度を生み出すであろう。しかしながら、大粒子の場合、溶液の局所的濃度が非常に高く、かつそれにより生存可能な細胞にとって有害／有毒となる。
その物理的特性に加えて、思いがけず、シリコーンショア硬さは、そこに分散される過マンガン酸塩の粒子径との組み合わせにより、パッチからの過マンガン酸塩の放出比率及び分散プロファイルと相関することもまた発見され、ここに開示する特定のショア硬さを有することで、そこからそれが適用された皮膚表面への過マンガン酸塩の制御性及び線形性の放出をもたらす。
ここで教示するように、かついくつかの推奨される診療ガイドラインによると、ＫＭｎＯ₄の局所的濃度は、細胞にとって有害なレベル又はＫＭｎＯ₄の濃度（６３ｍＭ）を超えない。

この分散を達成するため、様々な充填（質量％）濃度の所定の粒子径の過マンガン酸塩結晶をシリコーンに加え、かつ均質に混合して、均質なシリコーンプレキュア液体シリコーンゴムであって、硬化シリコーンゴムを製造するために従来通りに硬化されるものを提供した。用語「質量％」は、当技術分野における従来通りの意味を有し、かつ全溶液（シリコーン及び過マンガン酸塩）中の溶質（即ち、過マンガン酸塩）の割合であって、例えば１ｇのシリコーン溶液における１ｇの過マンガン酸塩が５０質量％で表されるような、百分率の数字で表されるものとして解釈される。当技術分野の当業者に理解され得るように、過マンガン酸塩の均等な及び一様な放出を果たすため、シリコーン中の粒子の均質な分散が必要とされる。

したがって、本発明のさらにより好ましい実施形態では、前記過マンガン酸塩粒子は、シリコーンパッチの５～７５質量％及びその間の各１％の間隔の間の量で存在する。より好ましくは、前記過マンガン酸塩粒子は、１０～６０質量％の間の量で存在し、かつなおより好ましくは、１０～５０質量％の間の量である。最も理想的には、前記粒子は、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、及びその間の各０．１％を含む群から選択される量で存在する。

本発明においては、遅効性のパッチは、典型的にはすべての１単位区間を包含する１０～２５質量％の粒子を有し、かつ理想的には１０％である。
本発明においては、中程度放出性（ｍｅｄｉｕｍ ｒｅｌｅａｓｅ）のパッチは、典型的にはすべての１単位区間を包含する３０～４０質量％の粒子を有し、かつ理想的には３５％である。
本発明においては、速放性のパッチは、典型的にはすべての１単位区間を包含する４５～５０質量％の粒子を有し、かつ理想的には４８％である。
本発明者らは、皮膚の過マンガン酸塩への曝露及び本発明に係るシリコーンパッチからの放出比率が、過マンガン酸カリウムの粒子径及び充填濃度を変動させることにより、慎重に制御され得ることを発見した。この特性により、パッチを、当技術分野の当業者に認識され得るように治療上の要求の性質によって異なり得る、必要な比率及び濃度での過マンガン酸カリウム放出の送達に、適宜に適合させることができるため、有利である。

したがって、さらに好ましい実施形態においては、前記シリコーンは、約２０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムは、約１２μｍの粒子径及び約２０質量％の濃度である。図４に開示するように、このように過マンガン酸塩の遅効性かつ長期的な制御性放出を達成することができ、こうして柔軟なパッチ及び遅効性／長寿命のパッチを提供する。
あるいは、前記シリコーンは、約３０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムは、約２０μｍの粒子径及び約５０質量％の濃度である。図６に開示するように、このように過マンガン酸塩の遅効性制御性放出を達成することができ、こうして柔軟性の低いパッチ及び遅効性／長寿命のパッチを提供する。
若しくは、前記シリコーンは、約４０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムは、約３３μｍの粒子径及び約５０質量％の濃度である。図７に開示するように、このように過マンガン酸塩の遅効性制御性放出を達成することができ、こうして実質的に硬いパッチ及び遅効性／長寿命のパッチを提供する。
このように、柔軟な（２０Ａ）、中程度の（３０Ａ）又は柔軟性の低い（４０Ａ）のいずれが要望されるかによらず、パッチ中の過マンガン酸カリウムの処方を適合させて遅効性パッチを提供することができる。

ここでの「約」との言及は、列挙する整数値のプラス側若しくはマイナス側１０％、又はより好ましくは、列挙する整数値のプラス側若しくはマイナス側５％、又はなおより好ましくは、列挙する整数値のプラス側若しくはマイナス側１％を包含する。
さらにより好ましい実施形態においては、前記シリコーンは、約２５Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムは、約３３μｍの粒子径及び約５０質量％の濃度である。図３に開示するように、このように過マンガン酸塩の速放性制御性放出を達成することができ、こうして柔軟なパッチ及び速放性／短寿命の治療パッチを提供する。
あるいは、前記シリコーンは、約３８Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムは、約１２μｍの粒子径及び約５０質量％の濃度である。図８に開示するように、このように過マンガン酸塩の速放性制御性放出を達成することができ、こうして柔軟性の低いパッチ及び速放性／短寿命の治療パッチを提供する。
このように、柔軟性の高い（２５Ａ）又は柔軟性の低い（３８Ａ）パッチのいずれが要望されるかによらず、パッチ中の過マンガン酸カリウムの処方を適合させて速効性のパッチを提供することができる。

さらに、ここに開示するパッチが、例えば滲出性創傷との接触など、適したレベルの水分がパッチを適用した表面に存在する場合にのみ、過マンガン酸カリウムを放出することを発見した。パッチからの過マンガン酸塩の放出時に外界から影響を受けるというこの特徴は、パッチからの過マンガン酸カリウムの送達は自己調節性であり、過マンガン酸カリウムは治癒していない傷にのみ投与され、かつさらにレベルは水分の程度と相関することを意味するため、有利である。このように、過マンガン酸カリウムの放出を、最も治療を必要とする領域に必要量の過マンガン酸カリウムを送達するように本質的に適合させ、一方で治りかけ／正常な創傷領域は、より乾燥して／乾燥しており、かつそれゆえ過マンガン酸カリウム、又は増加した過マンガン酸カリウムにさらされることがなく、そのため治療に関連する有害な毒性から治癒過程を保護する。さらに、この特徴は、活性化合物の溶出が典型的には傷に適用されたときにのみ生じることで、（例えば、医療専門家又は製造担当者のための）改善された操作をもたらし、そして治療を必要とする部位以外への放出のリスクを最小にすることもまた、確実にする。さらに、製造されたパッチは、優れた安定性を有し、貯蔵及び輸送を促進する。

本発明の第２の側面によると、増加した皮膚表面の水分によって特徴づけられる皮膚障害を治療する方法であって、前記方法が、ここに開示するパッチを治療すべき皮膚表面に適用する工程を含み、前記皮膚表面の水分に接触すると、過マンガン酸カリウムがパッチから放出される、方法を開示する。
本発明の好ましい方法では、前記パッチを、好ましい治療時間を鑑みて選択し、以て選択されたシリコーン柔軟性を有する遅効性／長寿命パッチが選ばれ得、又は選択されたシリコーン柔軟性を有する速放性／短寿命治療パッチが選ばれ得る。
本発明の好ましい実施形態では、前記皮膚障害は、限定されるものではないが、創傷；慢性創傷；急性創傷；切開創；裂傷；アブレーション；裂離；穿刺；熱傷又は化学熱傷；刺咬傷；潰瘍；湿疹；ウイルス性、真菌性、又は細菌性の皮膚感染症；ざ瘡；ボーエン病；扁平上皮癌；接触性皮膚炎；栄養障害型表皮水疱症；爪の真菌性感染症；単純ヘルペス；乾癬；壊疽性膿皮症；及び帯状疱疹を包含する。
ここでの治療は、ヒト又は獣医学的利用への言及を包含する。

本明細書における記述説明及び請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」並びにこれらの変形、例えば「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「包含するが限定されない」ことを意味し、かつ他の部分、付加、構成要素、完全体又は工程を除外しない。本明細書における記述説明及び請求の範囲を通して、単数形は、文脈が別の方法で要求しない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞を用いる場合には、文脈が別の方法で要求しない限り、本明細書は単数と同様に複数を考慮するものとして理解される。
任意の特許又は特許出願を包含する、本明細書に記載のすべての参照は、参照によりここに取り込まれる。任意の参照が先行技術を構成するという自認は生じない。さらに、任意の先行技術が当技術分野における共通の一般的知識の一部を構成するという自認は生じない。

本発明の各側面における好ましい特徴は、任意の他の側面に関連した記述の通りであり得る。
本発明の他の特徴は、以下の例により明らかになろう。概して、本発明は任意の新規な発明、又は本明細書（添付の請求の範囲及び図面を包含する）に開示する特徴の、任意の新規な組み合わせに及ぶ。したがって、特定の側面と併せて記述される特徴、完全体、特色、化合物又は化学的部分、本発明の実施形態又は例は、矛盾しない限り、ここでの任意の他の側面、実施形態又は例に適用可能であると理解される。
さらに、他に述べない限り、ここに開示する任意の特徴は、同一又は近似する目的にかなう代替的特徴により置換することができる。

以下の実施例及び添付の図面を参照して、本発明を一例としてのみ説明する。ここで、

１０％及び２０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－１０（ショア硬さ １０Ａ）からの、直径１１．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。（注 ３００３－１０ １１．９μｍ ５０％ 非硬化） １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－１０（ショア硬さ １０Ａ）からの、直径２１μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３ １０（ショア硬さ １０Ａ）からの、直径３２．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％及び２０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－２０（ショア硬さ ２０Ａ）からの、直径１１．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。（注 ３００３ ２０ ５０％ 非硬化） １０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－２０（ショア硬さ ２０Ａ）からの、直径１５．６μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。（注 ３００３ ２０ μｍ ２０％ ５０％ 非硬化） １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－２０（ショア硬さ ２０Ａ）からの、直径２１μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－２０（ショア硬さ ２０Ａ）からの、直径３２．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－３０（ショア硬さ ３０Ａ）からの、直径１１．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－３０（ショア硬さ ３０Ａ）からの、直径１５．６μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。（注 ３００３ ２０ μｍ ２０％ ５０％ 非硬化） １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－３０（ショア硬さ ３０Ａ）からの、直径２１μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－３０（ショア硬さ ３０Ａ）からの、直径３２．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－４０（ショア硬さ ４０Ａ）からの、直径１１．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－４０（ショア硬さ ４０Ａ）からの、直径１５．６μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。（注 ３００３ ４０ μｍ ２０％ ５０％ 非硬化） １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－４０（ショア硬さ ４０Ａ）からの、直径２１μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 １０％、２０％及び５０％の充填量のシリコーンパッチ３００３－４０（ショア硬さ ４０Ａ）からの、直径３２．９μｍを有するジェットミルされたＫＭｎＯ₄粒子の累積的放出（Ｎ＝３、±ＳＤ）。 過マンガン酸塩含浸パッチの、３０分間の、乾燥した皮膚への放出を伴わない適用。図１６Ａは、適用前の皮膚である。図１６Ｂは、パッチを適用している。図１６Ｃは、３０分間の適用後の染色されていない皮膚である。 過マンガン酸塩含浸パッチの、３０分間の、濡れた皮膚への放出を伴う適用。図１７Ａは、適用前の皮膚である。図１７Ｂは、パッチを適用している。図１７Ｃは、３０分間の適用後の染色された皮膚である。

表１ 様々な粒子径及び濃度の過マンガン酸塩を充填した場合の、異なるパッチの試験ショア硬さ。

材料および方法
過マンガン酸カリウムを、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。医療用シリコーン（３００３と表示）パートＡ及びパートＢを、規定されたショア硬さに従って、Ｐｒｉｍａｓｌｉ ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ ｌｉｍｉｔｅｄから購入した。シリコーンパッチの準備時に、認識されるように、最終硬化シリコーンの全体的な硬度は過マンガン酸塩の充填の影響を受ける（かつ充填濃度及び粒子径に依存する。したがって、充填した場合の硬化後のショア硬さを、測定しかつ表１に示した。

ＫＭｎＯ４粒子
過マンガン酸カリウム粒子を、二つの独立した方法、即ちｉ）ボールミリング及び手動ふるい；並びにｉｉ）ジェットミリング及び機械ふるいによって作成した。ボールミリング及び手動ふるいは、幅広いサイズ許容性の範囲内の粒子を生産するための、迅速かつ低コストの方法である。逆に、ジェットミルされた粒子は、極度に正確かつ規定された粒子径をもたらすための特殊な装置の利用を必要とし、これらの粒子はまた、使用前にｄ５０粒子径であることが測定された。
ボールミリング
過マンガン酸カリウム結晶（１０ｇ）を、１００個のスチールボール（１ｃｍ）を含有するスチールボールミルの内部に置き、かつ容器の３分の２をシクロヘキサン（～２００ｍＬ）で充填した。これを密閉し、かつ２００ｒｐｍで２４時間回転させた。これに続き、粒子を過剰シクロヘキサン中かつ５時間にわたる揺動の中で、シーブスタック（ｓｉｅｖｅ ｓｔａｃｋ）の中に流し、過剰シクロヘキサンを必要に応じて廃棄した。シーブスタックは通風室内で乾かしておき（４８時間）、その後各ふるいを容器に空け、かつ別々に、静かに乳棒及びすり鉢を用いて細かく砕き、すべての固結を粉砕した。粒子の各試料を、それぞれのふるいに戻し、ふるいを積み上げ、次いで２時間繰り返しスタックを叩くことにより、手動で揺動しかつかき混ぜた。そして各部分を取り除きかつ別々のビーカーに入れ、各試料に過剰シクロヘキサンを加えてスラリーを作った。最小粒子径から始め、各スラリーをそれぞれのふるいに流し戻し、次いで各後続のふるいを上に積み、毎回過剰シクロヘキサンによって洗い流した。次いでスタックを、乾燥のため通風室内に４８時間置いておいた。乾燥、ふるい、乳棒及びすり鉢による粉砕、スラリーのふるいとその後の乾燥のプロセスを、３回繰り返した。その後、粒子を各ふるいから取り除き、固結を静かに乳棒とすり鉢によって砕き、続いて積み上げたふるいの中で乾燥させた（２時間）。粒子を各ふるいから取り除き、かつ乾燥した密閉容器に貯蔵し、遮光し、かつ室温（２１℃）に維持した。
ジェットミリング
過マンガン酸カリウム結晶を、Ｈｏｓａｋａｗａ ｍｉｃｒｏｎによって、４つの異なる粒子径、即ちｄ５０ １１．９μｍ、総質量２９４ｇｍ 試験番号５１４６１／ｒｕｎ３、総質量 Ｄ５０ １５．６μｍ 総質量７５ｇｍ、試験番号５１４６１／ｒｕｎ１、Ｄ５０ ２１μｍ 総質量２８２ｇｍ 試験番号５１４６１／ｒｕｎ６及びＤ５０ ３２．９μｍ 総質量２７９ｇｍ 試験番号５１４６１／ｒｕｎ９にジェットミルした。

パッチ製造
医療用
１．５グラムのパートａ及びパートｂの液体シリコーンゴムを無菌のペトリ皿に量り分け、これらをスパチュラにより手動で混合し、その後計量した粒子をシリコーン（粒子の５０％＝３ｇｍ、２０％＝０．７５ｇｍ、１０％＝０．３３ｇｍ）に加えた。これらを、均一性を確保するため、スパチュラを用いて手動で３０分間混合し、その後シリコーンをペトリ皿のふたの上にハンドスプレッドし、かつ３時間静かに揺動したままにして定着及び平坦化可能にした。各パッチは、直径８ｃｍであり、厚さ０．５ｍｍであった。これらを、次いで、７５℃で２４時間硬化させた。パッチをオーブンから取り出し、冷却するために置いておき、次いで手動でペトリ皿から取り除いた。各パッチを３回作った；硬化が生じなかった場合には、パッチを１０回作成し、かつ７５℃で１週間置いておいた。すべての場合において、パッチが２４時間後に硬化しない場合、１週間以上又は上昇させた温度（１２０℃まで）でも決して硬化しないことを発見した。

放出データ
パッチをペトリ皿から取り除き、ひっくり返して、パッチ表面の類似した物理的特性、即ち完全に平坦で、滑らかでかつ艶やかであることを確保した。
フランツ拡散セルの吐出部（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｅｃｔｉｏｎ）（ふた）を各パッチの上に配置し、かつ完全な海（ｓｅａ）を確保するため、フランジをシリコーンゲルでプレグリースした。パッチ及びフランツ拡散セルのふたを、しっかりと所定の位置に固定した。１ｍＬのｄＨ₂ＯをＦＤＣの吐出ふた（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｌｉｄ）に分注し、１０、２０ ３０及び６０分後に完全に回収した。回収時に、分析のために取り出す前に、試料を、１ｍＬピペットを用いて手動で３回混合した。

分析
分析を、分光分析装置（ＵＶ Ｖｉｓ ｍａｃｈｉｎｅ）によって、１ｍＬプラスチックキュベットを用いて２５６ｎｍで行い、濃度が高すぎる場合には、試料をｄＨ₂Ｏで希釈した。

結果
シリコーン３００３－１０からの放出
図１、２、及び３が示すシリコーン３００３－１０放出プロファイルは、概して、傾向、即ちｉ）粒子径が小さいほど放出量が増大する；ｉｉ）充填濃度が高いほど放出量が増大する；及びｉｉｉ）ほとんどの事例において、線形性放出プロファイルが１時間にわたって起こる、を示している。
３つの粒子径にわたって１０％及び２０％の充填の総放出量を比較する場合、各事例及び各時点において、充填量が大きいほど放出量が増大し、かつ粒子径が小さいほど放出量が増大する。これが当てはまらないのは、粒子径２１及び３２．９の充填量５０％を比較する場合のみであり、これは２０及び３０分の間のサンプル時間において高濃度のＫＭｎＯ₄が放出された、３００３－１０ ３２．９μｍ ５０％の非線形放出が原因である。
同様に、（線形放出に比べて）高濃度の非線形放出が、３００３－１０ ２１μ １０％及び２０％の、３０分時点で観察された（図３）。粒子径１５．６μｍによって、いずれのパッチの硬化も妨げられた。粒子径１１．９μｍ ５０％の非硬化は、シリコーン骨格上の考えらえる架橋領域の数と比較して小さい粒子径及び充填濃度が原因のようである。

シリコーン３００３－２０からの放出
シリコーン３００３－２０の放出プロファイルを図４、５、６及び７に示し、これらは：ｉ）１時間にわたる線形放出；ｉｉ）充填量が大きいほど放出量が増大すること；及びｉｉｉ）粒子径が小さいほど放出量が増大することを証明している。
粒子径１１．９μｍの充填量５０％においても硬化が妨げられたが、充填量２０％における最大放出量は粒子径が１１．９μｍのときであった。標準偏差として観察される誤差は、既知の原因なしに変動したが、ほとんどの放出プロファイルにわたる／１０％及び２０％のｓｄ偏差は、極めて低かった。二つの例外としては、より大きな変動（図４）が観察された３００３－２０ １１．９μ 充填量１０％、及び大きな変動が観察された３００３－２０ １５．６μｍ 充填量１０％である。３００３－２０ １５．６μｍ ２０％及び５０％は硬化せず、かつ充填量１０％の放出の大きな変動は、ごくわずかな硬化レベルの変動が原因であり得る。

シリコーン３００３－３０からの放出
図８から１１は、３００３－３０の放出プロファイルを示す。他の種類のシリコーンに関する限りでは、充填量が大きいほど放出量が増大し、すべての放出プロファイルは線形性であり、かつ粒子が小さいほど放出量が増大する。
非常に注目すべきは、５０％における１１．９μｍの硬化能力であり、それは３０分における放出プロファイルが、意図された濃度（６６ｍＭ）よりも高い（７５ｍＭ）ためである。３００３－３０ １５．６μｍ ２０％及び５０％は硬化せず、かつ１０％の放出プロファイルは大きなｓｄを有している。３００３－３０の２１μｍ及び３２．９μｍにおけるそれぞれ１０％と２０％との間の違いは、著しい差異ではなかった。

シリコーン３００３－４０からの放出
３００３－４０の累積的な放出プロファイルは、図１２～１５に示され、３００３－３０と類似した傾向を有しており、即ち、粒子が小さいほど放出量が増大し、増加した充填量により放出量の増大が引き起こされ、及び各プロファイルは線形性である。標準偏差は、３００３－４０ １５．６μｍ １０％を含むすべてのプロファイルにわたって低いが、２０％及び５０％は硬化しなかった。

シリコーンパッチは治療領域への優先的な放出を示す
好都合なことに、硬化シリコーンマトリックス中の過マンガン酸カリウム微粒子を含む、ここに開示するパッチは、過マンガン酸塩を放出するために、液体界面の存在を必要とすることが見いだされた。
これは、図１６及び１７において証明される。試験パッチを標準的な皮膚に当てたとき、３０分後に過マンガン酸塩の放出の兆候は見られなかった（皮膚の茶色の染色がみられるとき、過マンガン酸塩の放出は明らかである（図１２ａ～ｃ）。しかしながら、皮膚をあらかじめ濡らし（１ｍＬ）、かつパッチを適用した場合、過マンガン酸塩染色、及びそれゆえの放出が起こることが観察された（図１３ａ～ｃ）。
設計及び使用法は、ひどく滲出する慢性創傷のための治療に理想的に適合し、それによって開業医は、３０分を超えない期間パッチを創傷上に配置させる。パッチは標準的な皮膚を覆って使用するように指定されてはいないが、パッチは標準的な皮膚の水分によっては過マンガン酸塩を放出できないように設計されており、それにより放出及び化学熱傷の危険性を回避する。そのため、パッチは、操作及び利用を促進する固有の安全メカニズムを有する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕対象の皮膚に適用するための、医療用シリコーンを含むパッチであって、前記シリコーンが、５～６０Ａのショア硬さを有し、及びそこに過マンガン酸カリウム粒子が分散される、パッチ。
〔２〕前記シリコーンが、５～４０Ａのショア硬さを有する、前記〔１〕に記載のパッチ。
〔３〕前記シリコーンが、１５～４０Ａのショア硬さを有する、前記〔２〕に記載のパッチ。
〔４〕前記シリコーンが、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１９Ａ、２０Ａ、２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２７Ａ、２８Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３１Ａ、３２Ａ、３３Ａ、３４Ａ、３５Ａ、３６Ａ、３７Ａ、３８Ａ、３９Ａ、４０Ａ及びその間の各０．１Ａを含む群から選択されるショア硬さを有する、前記〔３〕に記載のパッチ。
〔５〕前記過マンガン酸カリウム粒子が、前記シリコーンパッチの全体にわたって分散される過マンガン酸塩結晶の形状である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔６〕前記粒子が、１ｎｍ～６０μｍの間の平均直径を有する、前記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔７〕前記粒子が、１μｍ～５０μｍの間の平均直径を有する、前記〔６〕に記載のパッチ。
〔８〕前記粒子が、１０μｍ、１１μｍ、１２μｍ、１３μｍ、１４μｍ、１５μｍ、１６μｍ、１７μｍ、１８μｍ、１９μｍ、２０μｍ、２１μｍ、２２μｍ、２３μｍ、２４μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍ、３１μｍ、３２μｍ、３３μｍ、３４μｍ、３５μｍ、及びその間の各０．１μｍを含む群から選択される平均直径を有する、前記〔７〕に記載のパッチ。
〔９〕前記過マンガン酸カリウムが、前記シリコーンパッチの５～７５質量％及びその間の各１％の間の量で存在する、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔１０〕前記過マンガン酸塩が、前記シリコーンパッチの１０～５０質量％及びその間の各１％の間の量で存在する、前記〔９〕に記載のパッチ。
〔１１〕前記過マンガン酸塩が、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、及びその間の各０．１％を含む群から選択される量で存在する、前記〔１０〕に記載のパッチ。
〔１２〕前記シリコーンが、約２０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約１２μｍの粒子径及び前記パッチの約２０質量％の濃度である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔１３〕前記シリコーンが、約３０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約２０μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔１４〕前記シリコーンが、約４０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約３３μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔１５〕前記シリコーンが、約２５Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約３３μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔１６〕前記シリコーンが、約３８Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約１２μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載のパッチ。
〔１７〕増加した皮膚表面の水分によって特徴づけられる皮膚障害を治療するための方法であって、前記方法が、前記〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載のパッチを治療すべき皮膚表面に適用する工程を含み、前記皮膚表面の水分に接触すると、過マンガン酸カリウムが前記パッチから放出される、方法。
〔１８〕前記皮膚障害が、創傷；慢性創傷；急性創傷；切開創；裂傷；アブレーション；裂離；穿刺；熱傷又は化学熱傷；刺咬傷；潰瘍；湿疹；ウイルス性、真菌性、又は細菌性の皮膚感染症；ざ瘡；ボーエン病；扁平上皮癌；接触性皮膚炎；栄養障害型表皮水疱症；爪の真菌性感染症；単純ヘルペス；乾癬；壊疽性膿皮症；及び帯状疱疹を含む群から選択される、前記〔１７〕に記載の方法。

要約
増加するショア硬さの医療用３００３シリコーンパッチのすべての放出プロファイルにわたって、ＫＭｎＯ₄粒子が小さいほど放出される濃度が大きくなる。ショア硬さが増加するにつれて、より小さな粒子径である１５．６μｍにわたってパッチ硬化させる能力も、二つの最低濃度及び最高ショア硬さ（１０％における３００３－３０及び－４０）を除いて、硬化を完全に妨げた。
二つの放出プロファイル（３００３－１０ ２１μｍ ２０％及び３００３－１０ ３２．９μ ５０％；図２及び３）を除いて、すべての他のプロファイルは１時間にわたって線形性であった。
ショア硬さ及び放出（１５．６μｍを無視する）の比較において、ショア硬さが大きいほど放出量が減少し、またショア硬さが大きいほどパッチ間の標準偏差が小さい。
本発明者らの発見は、過マンガン酸カリウム、即ち有利な創傷治癒特性を有するが投与方法に乏しい化学物質が、パッチの充填量、粒子の大きさ、及び使用するシリコーンのショア硬さによって、制御されかつ予測可能な挙動で、シリコーンマトリックスから液体中に送達され得ることを示している。

Claims (17)

1. 対象の皮膚に適用するための、硬化医療用シリコーン及び当該医療用シリコーン中に分散された過マンガン酸カリウム粒子を含むパッチであって、前記過マンガン酸カリウム粒子が１ｎｍ～６０μｍの間の平均直径を有し、前記シリコーンが、５～６０Ａの硬化後ショア硬さを有し、前記過マンガン酸カリウムが、前記シリコーンパッチの５～７５質量％の量で存在する、パッチ。
2. 前記シリコーンが、５～４０Ａのショア硬さを有する、請求項１に記載のパッチ。
3. 前記シリコーンが、１５～４０Ａのショア硬さを有する、請求項２に記載のパッチ。
4. 前記シリコーンが、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、１９Ａ、２０Ａ、２１Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２７Ａ、２８Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３１Ａ、３２Ａ、３３Ａ、３４Ａ、３５Ａ、３６Ａ、３７Ａ、３８Ａ、３９Ａ、４０Ａ及びその間の各０．１Ａを含む群から選択されるショア硬さを有する、請求項３に記載のパッチ。
5. 前記過マンガン酸カリウム粒子が、前記シリコーンパッチの全体にわたって分散される過マンガン酸塩結晶の形状である、請求項１～４のいずれか一項に記載のパッチ。
6. 前記粒子が、１μｍ～６０μｍの間の平均直径を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のパッチ。
7. 前記粒子が、１μｍ～５０μｍの間の平均直径を有する、請求項６に記載のパッチ。
8. 前記粒子が、１０μｍ、１１μｍ、１２μｍ、１３μｍ、１４μｍ、１５μｍ、１６μｍ、１７μｍ、１８μｍ、１９μｍ、２０μｍ、２１μｍ、２２μｍ、２３μｍ、２４μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍ、３１μｍ、３２μｍ、３３μｍ、３４μｍ、３５μｍ、及びその間の各０．１μｍを含む群から選択される平均直径を有する、請求項７に記載のパッチ。
9. 前記過マンガン酸塩が、前記シリコーンパッチの１０～５０質量％及びその間の各１％の間の量で存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載のパッチ。
10. 前記過マンガン酸塩が、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、及びその間の各０．１％を含む群から選択される量で存在する、請求項９に記載のパッチ。
11. 前記シリコーンが、約２０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約１２μｍの粒子径及び前記パッチの約２０質量％の濃度である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のパッチ。
12. 前記シリコーンが、約３０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約２０μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のパッチ。
13. 前記シリコーンが、約４０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約３３μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のパッチ。
14. 前記シリコーンが、約２０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約３３μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のパッチ。
15. 前記シリコーンが、約４０Ａのショア硬さを有し、そこに分散される前記過マンガン酸カリウムが、約１２μｍの粒子径及び前記パッチの約５０質量％の濃度である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のパッチ。
16. 増加した皮膚表面の水分によって特徴づけられる皮膚障害を治療するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載のパッチ。
17. 前記皮膚障害が、創傷；慢性創傷；急性創傷；切開創；裂傷；アブレーション；裂離；穿刺；熱傷又は化学熱傷；刺咬傷；潰瘍；湿疹；ウイルス性、真菌性、又は細菌性の皮膚感染症；ざ瘡；ボーエン病；扁平上皮癌；接触性皮膚炎；栄養障害型表皮水疱症；爪の真菌性感染症；単純ヘルペス；乾癬；壊疽性膿皮症；及び帯状疱疹を含む群から選択される、請求項１６に記載のパッチ。

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