CN109982688B - 用于治疗皮肤病的含有高锰酸钾的贴剂 - Google Patents

用于治疗皮肤病的含有高锰酸钾的贴剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及理想地用于局部施用的药物治疗贴剂，其允许钾KMnO4的靶向、持续和受控释放；以及一种治疗皮肤病的方法，包括施用所述贴剂。

Description

用于治疗皮肤病的含有高锰酸钾的贴剂
发明领域
本发明涉及理想地用于局部施用的药物治疗贴剂，其允许钾KMnO4的靶向、持续和受控释放；以及一种治疗皮肤病的方法，包括施用所述贴剂。
发明背景
鉴于增加的抗菌剂耐药性的发生率，医疗保健系统面临着减少全身性抗生素使用以及长期使用局部抗菌剂治疗的巨大压力。
高锰酸钾(KMnO4)溶液长期以来被认为是一种有效的杀微生物剂和通常用于治疗多种皮肤病，如腿部和足部的真菌感染以及以抗菌剂耐药细菌(即环丙沙星耐药的铜绿假单胞菌，MRSA)定植为特征的慢性伤口。杀微生物剂的特性归因于其强氧化性质。它还可以表现出收敛的特性，这就是为什么它可以用于治疗渗出或起泡的情况，如急性感染性湿疹和腿部溃疡。因此，对于那些具有严重渗出、感染伤口(特别是假单胞菌)以及与感染相关的皮肤状况(例如静脉曲张性湿疹)的患者，高锰酸钾是非常有效的治疗。出于安全原因，不允许其使用从临床角度来看是有影响的：对于这些患者没有替代治疗，并且如果没有替代治疗，则患者的敷料使用、抗生素治疗、护理时间和痛苦增加。
高锰酸钾治疗通常通过首先在限定体积的水中稀释高锰酸钾片剂来进行。然后通过将待处理区域浸没在KMnO4容器中长达30分钟来施用溶液。这种做法虽然有效，但有许多缺点。
目前的洗涤系统有效性是由于KMnO4(紫色，Mn7+)的高度氧化性质，其被还原为棕色二氧化锰(Mn4+)。细菌不能对这种抗菌氧化产生抗性。作为这种反应和药物非特异性递送的副作用，健康的皮肤和愈合的表皮不可避免地受损。棕色Mn4+也从溶液中沉淀出来并导致周围组织、地板、床上用品和毛巾染色。这个过程还需要大量的时间和空间来实现，准备施用和清洁的总时间需要长达一个小时来完成。
此外，缺乏靶向递送可能导致危险的副作用，例如对眼睛和粘膜的刺激。而且，由于KMnO4对蛋白质/碳水化合物的非特异性氧化，KMnO4的局部浓度必须不得超过对细胞有毒或高于KMnO4的可接受浓度(63mM)的水平，否则其可能导致潜在地危险的化学灼伤。
这种相对粗糙的制备方法和处理反映在最近发布的社区内使用高锰酸钾片剂的第一阶段警告中，原因是“在过去的3.5年中，43名患者摄入了这些和大量的(>1000)不当溶解或使用导致住院治疗的事件”。此外，由于报告背部受伤，还发布了一份安全公告，禁止所有社区护士装灌高锰酸钾容器；导致防止高锰酸钾浸泡。
我们在本文公开了一种硅氧烷治疗贴剂，其允许钾KMnO4的靶向、持续和受控释放。由特定的液体硅氧烷基质制成，所述贴剂含有分散的微粒KMnO4，其经历溶解，导致其以受控和持续的方式直接释放到治疗部位，在那里它发挥其有效的杀微生物作用。我们已经确定，在30分钟的施用时间内，释放的剂量与当前治疗中使用的剂量是生物等效的。通过控制晶体尺寸，可以开发出每硅氧烷表面积具有标准化KMnO4受控释放的贴剂，其在溶解时不超过大于63mM的局部浓度。
此外，我们发现我们的贴剂仅在贴剂与水性环境(例如伤口渗出液)接触时才释放高锰酸盐。这在某些治疗环境中是有利的，因为它确保了向特定治疗区域的靶向递送。例如，在慢性伤口中，渗出物水平和表面水分会因感染水平和愈合水平而有很大差异。这不仅在伤口之间不同，而且遍布单个伤口也不同。生物负荷高的伤口比感染程度低的伤口渗出率高得多。因此，受感染的越多，伤口的水分含量就越大-由此推论，随着愈合的进展，伤口渗出的渗出物逐渐减少，尤其是在外围。因此，高锰酸盐的释放被固有地调整以将所需量的高锰酸盐输送到那些最需要治疗的区域，而愈合/正常的伤口区域更干燥/干燥并且因此不暴露于高锰酸盐或其增加的量，从而保护愈合过程免受与当前治疗方案相关的不良毒性。这里的推论是，从基质的释放在一定程度上是自我限制的。
此外，硅氧烷贴剂的特定的聚二甲基硅氧烷和固化过程是以产生固有粘合性的方式进行，由此贴剂将保留在伤口上的适当位置，但在移除时不会拉开伤口的部分。这些性质被认为有利于在施用点保留贴剂。
发明说明
根据本发明的第一方面，提供了一种用于施用于受试者皮肤的贴剂，其包含医用级硅氧烷，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为5-60A并且其中分散有高锰酸钾颗粒。
值得注意的是，在将贴剂施用于皮肤后，高锰酸盐以依赖于水分的方式可控地从贴剂释放。
医用级硅氧烷是本领域技术人员公知的术语，并且通常用于对具有生物相容性，使其能够安全地用于与活组织接触的硅氧烷进行分类。生物相容性材料是一种使用安全的材料，因为它不会对身体产生毒性或化学反应性，例如患者体内的不良免疫反应。医用级硅氧烷通常在精心控制的环境中制造，以防止可能损害最终产品的生物相容性的其它材料的污染。
如本领域技术人员所知，硅氧烷是一组用于许多医疗装置的合成聚合物，因为它们具有柔韧性、耐热性以及低毒性和化学反应性。根据其组成和结构，硅氧烷的物理和化学性质以及它们医疗用途的适用性各不相同。在这方面，已经发现某些医用级硅氧烷，特别是那些具有特定肖氏硬度的硅氧烷具有优选的柔韧性、可模塑性和质地特征，适于在施用于皮肤表面时用作贴剂。肖氏硬度是材料硬度的量度，特别是提供塑料对压痕的抵抗力的量度，并提供经验硬度值，其不一定与其它性质或基本特性很好地相关。如本领域技术人员所知，肖氏硬度通常使用硬度计测量，因此也称为“硬度计硬度”。有几种硬度计标度，用于具有不同特性的材料。使用略有不同的测量系统的两种最常见的标度是ASTM D2240A型标度和D型标度。A标度用于较软的塑料，而D标度用于较硬的塑料。
如本领域技术人员所理解的，硅氧烷可以是液体橡胶的形式，或者在固化后，可以是具有不同硬度的固体橡胶。在本发明的上下文中，所述硅氧烷因此是后固化橡胶，其中所述肖氏硬度是固化过程后硅氧烷硬度的量度。
因此，具体地，如本文所公开的贴剂的肖氏硬度为5-60A，包括其间的每0.1A。更优选地，所述硅氧烷的肖氏硬度为5-40A。更优选地，所述硅氧烷的肖氏硬度为10-40A。还更优选地，所述硅氧烷的肖氏硬度为15-40A。最理想地，所述硅氧烷的肖氏硬度选自：10A、11A、12A、13A、14A、15A、16A、17A、18A、18A、19A、20A、21A、22A、23A、24A、25A、26A、27A、28A、29A、30A、31A、32A、33A、34A、35A、36A、37A、38A、39A、40A以及它们之间的每0.1A。
医用级硅氧烷的实例包括但不限于有限暴露、长期暴露和永久接触的医用级范围，肖氏硬度规格为5-90A，这些硅氧烷可从primasil硅氧烷有限公司、NuSil TechnologyLLC、Dow Corning、聚合物系统技术有限公司、SIMTEC Silicone Parts LLC、Advancedpolymers Ltd、AB特种硅氧烷获得。
本文提及的高锰酸钾是指化学式为KMnO4的众所周知的无机化合物。它通常是由K+离子和MnO4 -离子组成的结晶盐。此外，以前称为钾碱或Condy’s晶体，它是一种强氧化剂，其晶体易溶于水，产生强烈的粉红色或紫色溶液。因此，所述高锰酸钾颗粒呈结晶形式分散在整个硅氧烷贴剂中。
在本发明的一个优选实施方案中，所述高锰酸盐颗粒的平均直径为1nm-60μm以及它们之间的每0.1μm。更优选地，所述高锰酸盐颗粒的平均直径为1-50μm以及它们之间的每0.1μm。更优选地，所述高锰酸盐颗粒的平均直径为5-35μm。更优选地，所述高锰酸盐颗粒的平均直径为10-35μm。最理想的是，所述高锰酸盐颗粒的平均直径选自：10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、31μm、32μm、33μm、34μm、35μm，以及它们之间的每0.1μm。
颗粒的大小很重要；大颗粒的集合将产生与小颗粒的集合相比每cm2相同浓度的KMnO4。然而，对于大颗粒，溶液的局部浓度非常高，因此对活细胞有害/有毒。
除了其物理性质之外，还意外地发现，硅氧烷肖氏硬度与分散在其中的高锰酸盐颗粒的粒度结合，与高锰酸盐从贴剂的释放速率和分散曲线图相关，本文公开的具有特定的肖氏硬度导致高锰酸盐从贴剂向其施用的皮肤表面受控和线性释放。
如本文所教导的，并且根据一些推荐的临床指南，KMnO4的局部浓度不超过对细胞有毒或高于KMnO4浓度(63mM)的水平。
为了实现这种分散，将各种负载(重量％)浓度的规定粒度的高锰酸盐晶体加入到硅氧烷中并均匀混合，以提供均匀的硅氧烷预固化液体硅橡胶，其常规固化以产生固化的硅橡胶。术语“重量％”具有其在本领域中的常规含义，并且被解释为溶质(即高锰酸盐)在整个溶液(硅氧烷和高锰酸盐)中的比例，以百分数表示，例如，在1g硅氧烷溶液中的1g高锰酸盐代表50％wt。如本领域技术人员所理解的，为了实现高锰酸盐的相同和均匀释放，需要在硅氧烷中均匀分散颗粒。
因此，在本发明的又一个优选实施方案中，所述高锰酸盐颗粒存在的量为硅氧烷贴剂的5-75重量％以及它们之间的每1％间隔。更优选地，所述高锰酸盐颗粒存在的量为10-60重量％，更优选为10-50重量％。最理想地，所述颗粒存在的量选自：10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％，以及它们之间的每0.1％。
在本发明的上下文中，缓释贴剂的颗粒重量通常为10-25％，包括它们之间的所有1个单位间隔，以及理想地为10％。
在本发明的上下文中，中等释放贴剂的颗粒重量通常为30-40％，包括它们之间的所有1个单位间隔，以及理想地为35％。
在本发明的上下文中，快速释放贴剂的颗粒重量通常为45-50％，包括它们之间的所有1个单位间隔，以及理想地为48％。
我们已经发现，通过改变高锰酸钾的粒度及其负载浓度，可以精细地控制皮肤暴露于高锰酸盐的程度和我们的硅氧烷贴剂的释放速率。该性质是有利的，因为可以相应地调整贴剂以提供必需的高锰酸钾释放速率和浓度，如本领域技术人员所理解的，所述高锰酸钾释放速率和浓度可以根据治疗需要的性质而变化。
因此，在另一个优选的实施方案中，所述硅氧烷的肖氏硬度为约20A，所述分散在其中的高锰酸钾的粒度为约12μm和浓度为约20重量％。如图4中所公开的，以这种方式，可以实现高锰酸盐的较慢和延长时间受控释放，从而提供柔性的贴剂和缓释/长持续时间的贴剂。
供选择地，所述硅氧烷的肖氏硬度为约30A，所述分散在其中的高锰酸钾的粒度为约20μm和浓度为约50重量％。如图6中所公开的，以这种方式，可以实现高锰酸盐的较慢受控释放，从而提供较小柔性的贴剂和缓释/长持续时间的贴剂。
仍然供选择地，所述硅氧烷的肖氏硬度为约40A，所述分散在其中的高锰酸钾的粒度为约33μm，浓度为约50重量％。如图7中所公开的，以这种方式，可以实现高锰酸盐的较慢受控释放，从而提供基本上刚性的贴剂和缓释/长持续时间的贴剂。
因此，无论是柔性(20A)、中等(30A)还是较小(40A)柔性贴剂，人们可以调整贴剂中高锰酸钾的配方以提供缓慢作用的贴剂。
本文提及的“约”包括提及所述整数值的正或负10％，或更优选地，所述整数值的正或负5％，或仍然更优选地，是所述整数值的正或负1％。
在另一个优选的实施方案中，所述硅氧烷的肖氏硬度为约25A，所述分散在其中的高锰酸钾的粒度为约33μm，浓度为约50重量％。如图3中所公开的，以这种方式，可以实现高锰酸盐的快速控制释放，从而提供柔性的贴剂和快速释放/短持续时间的治疗贴剂。
供选择地，所述硅氧烷的肖氏硬度为约38A，所述分散在其中的高锰酸钾的粒度为约12μm，浓度为约50重量％。如图8中所公开的，以这种方式，可以实现高锰酸盐的快速控制释放，从而提供较小柔性的贴剂和快速释放/短持续时间的治疗贴剂。
因此，无论是否需要较大(25A)或较小(38A)柔性的贴剂，人们可以调整贴剂中高锰酸钾的配方以提供快速作用的贴剂。
另外，已经发现，本文公开的贴剂仅在贴剂所施用的表面上有足够水平的水分时释放高锰酸钾，例如，诸如与渗出的伤口接触。环境对高锰酸盐从贴剂释放的影响的这一特征是有利的，因为它意味着高锰酸钾从贴剂的递送是自我调节的，因为它只给予未愈合的伤口高锰酸钾，并且其水平与水分的程度相关。因此，高锰酸钾的释放被固有地调整以将所需量的高锰酸钾输送到那些最需要治疗的区域，而愈合/正常的伤口区域更干燥/干燥且因此不暴露于高锰酸钾或其增加的量，从而保护愈合过程免受可能与治疗相关的不良毒性。另外，该特征还确保活性化合物的洗脱通常仅在施用于伤口时发生，导致改善的处理(例如对于医疗保健专业人员或制造人员)，因为除了期望的治疗部位之外的释放风险被最小化。此外，所制造的贴剂具有更大的稳定性，便于储存和运输。
根据本发明的第二方面，公开了一种用于治疗以皮肤表面水分增加为特征的皮肤病的方法，所述方法包括将本文公开的贴剂施用于待治疗的皮肤表面的步骤，于是与所述皮肤表面水分接触，高锰酸钾从贴剂中释放出来。
在本发明的优选方法中，考虑到优选的治疗时间来选择所述贴剂，因此可以选择具有选定硅氧烷柔性的缓释/长持续时间的贴剂，或者可以选择具有选定硅氧烷柔性的快速释放/短持续时间的治疗贴剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述皮肤病包括但不限于伤口，慢性伤口，急性伤口，切口，割破伤，擦伤，撕裂伤，穿刺，热或化学灼伤，咬伤和蜇伤，溃疡，湿疹，病毒、真菌或细菌性皮肤感染，粉刺，鲍温病(bowens disease)，鳞状细胞癌，接触性皮炎，营养不良型大疱性表皮松解症(Dystrophoc epidermolysis bullosa)，指甲真菌感染，单纯疱疹，银屑病，坏疽性脓皮病，和带状疱疹。
本文的治疗包括涉及人或兽医的使用。
在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”和“含有(contain)”和词语的变体，例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”，意指“包括但不限于”，并且不排除其它部分、添加剂、组分、整体或步骤。在本说明书的整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数形式包含复数形式。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数和单数。
本说明书中引用的所有参考文献，包括任何专利或专利申请，均通过引用并入本文中。不承认任何参考文献构成现有技术。此外，不承认任何现有技术构成本领域公知常识的一部分。
本发明的每个方面的优选特征可以如结合任何其它方面所描述。
从以下实施例中，本发明的其它特征将变得显而易见。一般而言，本发明扩展到本说明书(包括所附权利要求和附图)中公开的特征的任何新颖的一个或任何新颖的组合。因此，结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特色、化合物或化学部分应理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
此外，除非另有说明，否则本文公开的任何特征可以由用于相同或类似目的的替代特征代替。
现在将仅参考下面的实施例和附图通过实施例来描述本发明，其中：
3003-10
图1.直径为11.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％和20％负载的硅氧烷贴剂3003-10(肖氏硬度10A)的累积释放(N＝3，±SD)。(注意3003-10 11.9μm 50％不固化)；
图2.直径为21μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％的负载的硅氧烷贴剂3003-10(肖氏硬度10A)的累积释放(N＝3，±SD)；
图3.直径为32.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％的负载的硅氧烷贴剂3003-10(肖氏硬度10A)的累积释放(N＝3，±SD)；
3003-20
图4.直径为11.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％和20％负载的硅氧烷贴剂3003-20(肖氏硬度20A)的累积释放(N＝3，±SD)。(注意3003 20 50％不固化)；
图5.直径为15.6μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％负载的硅氧烷贴剂3003-20(肖氏硬度20A)的累积释放(N＝3，±SD)。(注意300320μm 20％50％不固化)；
图6.直径为21μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-20(肖氏硬度20A)的累积释放(N＝3，±SD)；
图7.直径为32.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-20(肖氏硬度20A)的累积释放(N＝3，±SD)；
3003-30
图8.直径为11.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-30(肖氏硬度30A)的累积释放(N＝3，±SD)；
图9.直径为15.6μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％负载的硅氧烷贴剂3003-30(肖氏硬度30A)的累积释放(N＝3，±SD)。(注意300320μm 20％50％不固化)；
图10.直径为21μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-30(肖氏硬度30A)的累积释放(N＝3，±SD)；
图11.直径为32.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-30(肖氏硬度30A)的累积释放(N＝3，±SD)；
3003-40
图12.直径为11.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-40(肖氏硬度40A)的累积释放(N＝3，±SD)；
图13.直径为15.6μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％负载的硅氧烷贴剂3003-40(肖氏硬度40A)的累积释放(N＝3，±SD)。(注意3003 40μm 20％50％不固化)；
图14.直径为21μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-40(肖氏硬度40A)的累积释放(N＝3，±SD)；
图15.直径为32.9μm的喷射研磨的KMnO4颗粒从具有10％、20％和50％负载的硅氧烷贴剂3003-40(肖氏硬度40A)的累积释放(N＝3，±SD)；
贴剂的施用
图16A-C.高锰酸盐浸渍贴剂在干燥皮肤上施用30分钟，无释放。[A]施用前的皮肤。[B]施用贴剂。[C]施用30分钟后皮肤未染色；和
图17A-C.高锰酸盐浸渍贴剂在湿润皮肤上施用30分钟，释放。[A]施用前的皮肤。[B]施用贴剂。[C]施用30分钟后皮肤染色。
表1.当负载不同粒度和浓度的高锰酸盐时，所测试的不同贴剂的肖氏硬度。
材料和方法
高锰酸钾购自Fischer Scientific。医用级硅氧烷(表示为3003)A部分和B部分根据规定的肖氏硬度购自Primasil硅氧烷有限公司。当制备硅氧烷贴剂时，可以理解，最终固化的硅氧烷的总硬度受负载的高锰酸盐的影响，并且依赖于负载浓度和粒度。因此，测量了负载时固化后的肖氏硬度，如表1所示。
KMnO4颗粒
通过两种不同的方法产生高锰酸钾颗粒：i)球磨和手工筛分；和ii)喷射研磨和机械筛分。球磨和手工筛分是一种用于生产可接受的宽粒度颗粒的快速且低成本的方法。相反，喷射研磨的颗粒需要使用特定的设备，从而产生极其精确和确定的粒度；在使用前还测量了这些颗粒的d50粒度。
球磨
将高锰酸钾晶体(10g)置于含有100个钢球(1cm)的钢球磨机内，并将容器中的三分之二填充有环己烷(～200mL)。将其密封并以200rpm旋转24小时。然后将颗粒倒入在过量环己烷中的筛子堆中，并在5小时内连续摇动，根据需要丢弃过量的环己烷。使筛子堆在通风橱内干燥(48小时)，之后将每个筛子倒入容器中，并用研杵和研钵分别轻轻研磨以破碎任何结块。将每个颗粒样品放回它们各自的筛子中，将筛子堆叠，然后通过反复敲击堆手动摇动和搅拌两小时。然后取出每个部分并放入单独的烧杯中，并向每个样品中加入过量的环己烷以制备浆液。将每种浆料倒回各自的筛子中，从最小粒度开始，然后将每个后续筛子堆叠在顶部，每次用过量的环己烷洗涤。然后将堆在通风橱内干燥48小时。将干燥、筛分、研杵和碾磨、浆料筛分然后干燥的过程重复三次。之后，从每个筛子中取出颗粒，用研杵和研钵轻轻地破碎结块，然后在堆中干燥筛子(2小时)。从每个筛子中取出颗粒并储存在干燥的密封容器中，避光并保持在室温(21℃)下。
喷射研磨
通过Hosakawamicron将高锰酸钾晶体喷射研磨成四种不同的粒度：d50 11.9μm，总重量294gm试验号51461/运行3，总重量D50 15.6μm总重量75gm，试验号51461/运行1，D5021μm总重量282gm试验号51461/运行6和D50 32.9μm总重量279gm试验号51461/运行9。
贴剂制造
医疗级
将1.5克a部分和b部分液体硅橡胶称重到无菌培养皿中，用刮铲手动混合，然后将称重的颗粒加入到硅氧烷中(50％＝3gm，20％＝0.75gm，10％＝0.33gm颗粒)。将这些使用刮铲手动混合30分钟以确保均匀性，然后用手将硅氧烷涂在培养皿的盖子上并轻轻摇动3小时以使沉降和变平。每个贴剂的直径为8cm，厚度为0.5mm。然后将它们在75℃下固化24小时。将贴剂从烘箱中取出并冷却，然后从培养皿中手动取出。每个贴剂都制作了三次；如果没有发生固化，则将贴剂制作10次并在75℃下放置1周。在所有情况下，如果贴剂在24小时后未固化，则发现其在1周内或在升高的温度(高达120℃)下从未固化。
释放数据
从培养皿中取出贴剂并倒置以确保贴剂表面的类似物理性质，即完全平坦、光滑和有光泽。
将Franz扩散池的递送部分(盖子)放置在每个贴剂上，并且用硅凝胶预先润滑法兰以确保完全密封。将贴剂和Franz扩散池盖牢固地夹紧就位。将1mL dH2O移液到FDC的递送盖中，并在10、20、30和60分钟后完全收集。收集后，将样品用1mL移液管手动混合三次，然后取出进行分析。
分析
使用1mL塑料比色皿通过UV Vis机器在256nm下进行分析，当浓度太高时，将样品稀释在dH2O中。
结果
从硅氧烷3003-10中释放
图1、2和3中的硅氧烷3003-10释放曲线总体上显示了以下趋势：i)粒度越小，释放越多；ii)负载浓度越大，释放越多；iii)在大多数情况下，在1小时内的线性释放曲线。
当比较所有三种粒度的10％和20％负载的总释放时，在每种情况下和每个时间点，负载越大，释放越多，颗粒越小，释放越多。唯一不适用的是当比较粒度21和32.9的50％负载时，这是由于3003-10 32.9μm 50％的非线性释放，由此在20和30分钟的采样时间之间释放出高浓度的KMnO4。
同样地，在30分钟时间点观察到3003-10 21μm 10％和20％的高浓度的非线性释放(与线性释放相比)(图3)。粒度15.6μm阻碍任何贴剂的固化。粒度为11.9μm 50％的不固化可能是由于与硅氧烷主链上可能的交联区域的数量相比，小的粒度和负载浓度。
从硅氧烷3003-20中释放
硅氧烷3003-20释放曲线显示在图4、5、6和7中，表明：i)在1小时内线性释放；ii)负载越大，释放越多；iii)颗粒越小，释放越多。
同样，粒度11.9μm的50％的负载阻止了固化，然而20％负载的最大释放来自11.9μm的粒度。作为标准偏差观察到的误差是可变的，没有已知原因，但是在大多数释放曲线中10％和20％的标准差非常低。两个例外是3003-20 11.9μm 10％负载，其中观察到更大的可变性(图4)和3003-2015.6μm 10％负载，其中观察到大的可变性。3003-20 15.6μm 20％和50％不固化，10％负载释放的大的可变性可能是由于固化水平的非常轻微的变化。
从硅氧烷3003-30中释放
图8至11显示了3003-30的释放曲线。至于其它硅氧烷类型，负载越大，释放越多，所有释放曲线都是线性的，颗粒越小，释放越多。
非常值得注意的是固化在50％下11.9μm的能力，因为30分钟时的释放曲线比预期浓度(66mM)更大(75mM)。3003-30 15.6μm 20％和50％不固化，10％的释放曲线具有大的标准偏差。分别在21μm和32.9μm的3003-30 10％和20％之间的差异没有显著差异。
从硅氧烷3003-40中释放
3003-40的累积释放曲线显示在图12-15中并且具有与3003-30相似的趋势：颗粒越小，释放越多，负载增加导致释放增加并且每个曲线是线性的。所有曲线的标准偏差都很低，包括3003-40 15.6μm 10％，但是20％和50％没有固化。
硅氧烷贴剂显示优先释放到治疗区域
有利地，已发现本文公开的在固化硅氧烷基质中包含微粒高锰酸钾的贴剂需要存在液体界面以释放高锰酸盐。
这在图16和17中得到证实。当将测试贴剂施加到正常皮肤30分钟后时，没有高锰酸盐释放的迹象(当皮肤显示棕色染色时高锰酸盐释放明显(图16A-C))。然而，当皮肤预先润湿(1mL)，并且施加贴剂，观察到发生了高锰酸盐染色，因此释放(图17A-C)。
该设计和使用使其理想地适用于治疗严重渗出的慢性伤口，由此执业医生将贴剂放置在伤口上不超过30分钟的时间。尽管贴剂未被指定用于覆盖正常皮肤，但贴剂的设计使得正常的皮肤湿度不能释放高锰酸盐，从而避免释放和化学灼伤的风险。因此，它具有促进处理和使用的固有安全机制。
概述
在所有肖氏硬度增加的医用级3003硅氧烷贴剂的释放曲线中，KMnO4颗粒越小，释放的浓度越高。随着肖氏硬度的增加，在较小粒度下固化贴剂的能力也增加，15.6μm完全阻止了固化，但是除了两个最低浓度和最高肖氏硬度(3003-30和-40在10％)之外。
除了两个释放曲线(3003-10 21μm 20％和3003-10 32.9μm 50％；图2和3)之外，所有其它曲线在1小时内是线性的。
对比肖氏硬度和释放(忽视(discounting)15.6μm)，肖氏硬度越高，释放越少，同样肖氏硬度越高，贴剂之间的标准偏差越低。
我们的研究结果表明，高锰酸钾，其是一种具有有利伤口愈合性能但施用方法不佳的化学物质，可以根据贴剂的负载、颗粒的大小和所用硅氧烷的肖氏硬度，以受控和可预测的方式从硅氧烷基质中递送到液体中。
表1.

Claims (18)

1.一种用于施用于受试者皮肤的贴剂，其包含分散在固化的医用级硅氧烷中的高锰酸钾颗粒，其中所述高锰酸钾颗粒的平均直径为1nm-60μm并且所述硅氧烷固化后的肖氏硬度为5-60A，所述高锰酸钾存在的量为硅氧烷贴剂的5-75重量％。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为5-40A。
3.根据权利要求2所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为15-40A。
4.根据权利要求3所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度选自：15A、16A、17A、18A、19A、20A、21A、22A、23A、24A、25A、26A、27A、28A、29A、30A、31A、32A、33A、34A、35A、36A、37A、38A、39A、40A以及它们之间的每0.1A。
5.根据前述权利要求中任一项所述的贴剂，其中所述高锰酸钾颗粒是分散在整个硅氧烷贴剂中的高锰酸钾晶体形式。
6.根据权利要求5所述的贴剂，其中所述颗粒的平均直径为1μm-50μm。
7.根据权利要求6所述的贴剂，其中所述颗粒的平均直径选自：10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、31μm、32μm、33μm、34μm、35μm、以及它们之间的每0.1μm。
8.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述高锰酸钾存在的量为硅氧烷贴剂的10-50重量％以及它们之间的每1％。
9.根据权利要求1所述的贴剂，其中所述高锰酸钾存在的量选自：10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％，以及它们之间的每0.1％。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为20A，所述高锰酸钾的粒度为12μm，并且所述高锰酸钾的浓度为所述贴剂的20重量％。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为30A，所述高锰酸钾的粒度为20μm，并且所述高锰酸钾的浓度为所述贴剂的50重量％。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为40A，所述高锰酸钾的粒度为33μm，并且所述高锰酸钾的浓度为所述贴剂的50重量％。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为25A，所述高锰酸钾的粒度为33μm，并且所述高锰酸钾的浓度为所述贴剂的50重量％。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的贴剂，其中所述硅氧烷的肖氏硬度为38A，所述高锰酸钾的粒度为12μm，并且所述高锰酸钾的浓度为所述贴剂的50重量％。
15.根据权利要求1-14中任一项的所述贴剂在制备用于治疗以皮肤表面水分增加为特征的皮肤病中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述皮肤病选自：伤口，病毒、真菌或细菌性皮肤感染，和鳞状细胞癌。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述皮肤病选自：慢性伤口和急性伤口。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述皮肤病选自：切口，割破伤，擦伤，撕裂伤，穿刺，热或化学灼伤，咬伤和蜇伤，溃疡，湿疹，粉刺，鲍温病，接触性皮炎，营养不良型大疱性表皮松解症，指甲真菌感染，单纯疱疹，银屑病，坏疽性脓皮病，和带状疱疹。
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