CN105163768A - 抗微生物水凝胶聚合物 - Google Patents

Abstract

本发明通常涉及抗微生物水凝胶聚合物，以及包含一种或多种形成水凝胶的亲水性聚合物的敷料，其中该水凝胶与敷料进一步包含一种或多种抗微生物剂，所述抗微生物剂以受控方式从水凝胶中释放。该水凝胶与敷料可以用于医学、兽医学和/或化妆品用途。该敷料可以例如用作创伤敷料、外科敷料和经皮部位敷料。在本发明的某些方面，该敷料可以有益地用于加速创伤愈合、防止和/或减少创伤感染的发生、以及减少与创伤相关的瘢痕形成的方法中。

Description

抗微生物水凝胶聚合物

发明背景

1.技术领域

本发明通常涉及抗微生物水凝胶聚合物，并涉及包含一种或多种形成水凝胶的亲水性聚合物的敷料，其中该敷料进一步包含优选以受控方式从水凝胶中释放的一种或多种抗微生物剂。该敷料可以用于医学、兽医学和/或化妆品用途。该敷料特别可用于医学用途，并可以例如用作创伤敷料、外科敷料和经皮器件插入部位的润滑剂和敷料。在本发明的某些方面，该敷料可以有益地用于加速创伤愈合、防止和/或减少创伤感染的发生、以及减少与创伤相关的瘢痕形成的方法中。

2.相关技术描述

院内感染是作为在医院或其它医疗机构治疗的结果，但是继发于患者的原始病症的感染，如果在入院后48小时以上或在出院后30天内首次出现感染，则该感染被认为是医源性的。这种类型的感染也被称为医院获得性感染。

每年有大约一百七十万患者因他们在医院时获得的感染而生病。在这一百七十万人中，大约100,000人因其感染而死亡(Klevins等人，“EstimatingHealthCare-AssociatedInfectionsandDeathsinU.S.Hospitals,2002”,PublicHealthReports,Vol.122(2007年3月/4月))。院内感染可以包括外科部位感染、尿路感染、呼吸道感染、血管导管相关感染和败血症。根据美国疾病防治中心(CDC)，最常见的医疗获得性感染的类型是尿路感染(32％)、外科部位感染(22％)、肺炎(15％)和血流感染(14％)(参见“QuestionsandAnswersaboutHealthcare-AssociatedInfections”,http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/hai_qa.html(2007年5月30日))。

涉及血流感染的病因通常包括具有显著抗微生物剂耐药性的凝固酶阴性葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、真菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肠杆菌属(Enterobacter)物种、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、草绿色链球菌(Streptococcusviridans)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)。这些和其它微生物通常附着于有生命和无生命的表面，包括留置医疗器械的那些表面。

为了对抗院内感染，CDC推动了一项基于防止感染、适当地诊断和治疗感染、明智地使用抗生素以及防止微生物传播的活动。涉及预防感染传播的具体建议包括使医护提供者和人员时刻保持他们的手部清洁，以及尽可能地去除导管。

但是，在许多医院里不能很好地遵守手部卫生指南。医务工作者在试图保持双手清洁方面面临许多障碍。他们可能找不到水槽，他们在患者之间的时间有限，并且在轮岗期间洗手多达三十次之后，他们可能存在严重的皮肤刺激和干燥问题。在防止感染方面的改进的另一领域是训练正确使用医疗器械。如果不能正确地使用或插入医疗器械，或者如果医务工作者未能实施良好的手部卫生，医疗器械可能是导致污染的门户。各种医疗器械已经与医院获得性感染和/或生物膜形成联系在一起，包括导尿管和静脉导管。

血管内导管常用于现代医学实践中，特别是用于重症监护室(ICU)，并提供必要的血管通路。但是，它们的使用令患者置身于并发症的风险下，包括局部部位感染、血管内导管相关血流感染(CRBSI)、脓毒性血栓性静脉炎、心内膜炎和其它转移性感染(例如肺脓肿、脑脓肿、骨髓炎和眼内炎)。

医疗护理从业者每年插入数百万计的血管内导管。CRBSI的发生率随导管类型、导管操作频率以及患者相关因素(例如潜在的疾病和病情的严重程度)而不同。外周静脉导管是最常用于血管通路的器械。尽管与外周静脉导管相关的局部或血流感染(BSI)的发生率通常较低，但由于使用此类导管的频率，严重感染并发症的年发病率相当高。某些导管(例如肺动脉导管和外周动脉导管)每天可能被取用多次以进行血流动力学测量或获取样本进行实验室分析，提高了并发症和感染的可能性。大多数严重的导管相关感染与中心静脉导管(CVC)相关，尤其是放置在ICU中患者体内的那些CVC。在ICU环境中，感染的发生率常常高于住院或门诊环境。在ICU中，可能需要中心静脉通路持续延长的时间段。患者会被医院获得性细菌定殖，并且导管每天可能被操作多次以施用流体、药物和血液制品。(O’Grady等人,“GuidelinesforthePreventionofIntravenousCatheter-RelatedInfections”,MMWR51:1-26(2002))

敷料，包括外科敷料、创伤敷料和与导管或其它经皮器件(如骨固定销)一起使用的贴剂，常用于医学领域。尽管对于创伤和进入身体的经皮通路部位的主要关注是防止感染，但也存在关于促进和加速创伤愈合以及尽量减少创伤部位的刺激和瘢痕形成的次要关注。鉴于对防止医院获得性感染的重视以及在广泛的环境如医院、疗养所和家庭护理中患者使用长期导管插入的明显增加，需要用于防止微生物侵入创伤中和医疗器械插入部位的敷料与方法。

水凝胶是能够膨胀并保留大量的水或其它水性流体同时保持三维膨胀结构的亲水性聚合物网络。这种性质是由于存在防止在含水流体中溶解的物理和/或化学交联。水凝胶可用于制造不会附着于创伤并为创伤愈合提供湿润环境的医用敷料。水凝胶敷料已经用于治疗烧伤、溃疡和外科创伤。

美国专利号4,931,282公开了由N-乙烯基内酰胺单体与多烯属不饱和化合物的交联的可膨胀聚合物基质、增塑剂和抗微生物剂(如碘、对氯间二甲苯酚或葡萄糖酸氯己定)形成的压敏医用密封剂组合物。该组合物可以用作创伤或烧伤敷料，或用作密封剂以密封穿透皮肤的医疗仪器之间的接合处。

美国专利号6,683,120公开了用作皮肤粘合剂的生物粘合剂组合物。该组合物通过使含有水、在聚合时形成水凝胶的至少一种单体、和任选的至少一种交联剂的含水反应混合物聚合来形成。该组合物还可用于制备绷带和创伤敷料。抗微生物剂如柠檬酸或氯化亚锡也可以被包括在水凝胶中。

美国公开申请号2007/0282237公开了吸收材料，其是具有与之相结合的水凝胶的柔性、皮肤舒适的、吸湿性片材。还提供了包含该吸收材料的吸收制品，如敷料。该水凝胶可以包括抗微生物剂。

美国公开申请号2009/0187130公开了粘合性水凝胶敷料，其包括粘合性水凝胶垫、背层和面向水凝胶垫的位于背层上的粘合剂层。该粘合剂层与背层构成围绕水凝胶的周边以便使该垫固定在适当位置。该水凝胶可以包含可膨胀的交联聚(N-乙烯基内酰胺)、膨胀剂、和其量足以形成压敏粘合剂的改性聚合物。在该水凝胶组合物中还可以包含抗微生物剂如葡萄糖酸氯己定。

在本领域需要敷料，特别是水凝胶基敷料，其包含一种或多种优选提供一种或多种抗微生物剂的受控释放的亲水性聚合物。该敷料可用于医学、兽医学和/或化妆品用途。该敷料特别可用于医学用途，并且可以例如用作创伤敷料、外科敷料和导管部位敷料。该敷料可以有益地用于加速创伤愈合，防止和/或减少创伤感染的发生，以及减少与创伤愈合相关的瘢痕形成。

发明概述

已经发现，某些抗微生物敷料，尤其是由水凝胶形成的那些，可能遇到与抗微生物剂从敷料中释放的速率相关的问题。抗微生物剂可能与用于形成敷料的组合物结合得太紧，导致该敷料在控制微生物生长和防止创伤感染方面的效力降低。或者，抗微生物剂可能释放得太快，导致患者暴露于高水平的可能有毒的物质，并使得该敷料无法提供长期的抗微生物防护，由此必须更频繁地更换敷料。当抗微生物敷料用于护理经皮通路器械如导管时，这些问题尤其棘手。

本发明通过提供抗微生物水凝胶敷料满足了本领域尚未满足的需要以及其它需要，在所述抗微生物水凝胶敷料中，水凝胶组分优选提供抗微生物剂向创伤部位的受控释放。本发明的抗微生物水凝胶敷料对用于保持经皮通路部位和防止感染是特别有益的。

根据本发明的一个方面，本发明涉及抗微生物水凝胶，其包含聚合物，优选非离子基聚合物，和抗微生物剂，其中大约10至大约50％的抗微生物剂经小于24小时的时间段从敷料中释放。

本发明的另一方面涉及抗微生物水凝胶，其包含非离子基聚合物、水和抗微生物剂，其中大约10至大约50％的抗微生物剂经小于24小时的时间段从敷料中释放，并且其中抗微生物剂的剩余部分经大于约3天的时间段释放。在本发明的再一方面中，在抗微生物水凝胶中可以存在一种或多种有机增塑剂，其中该有机增塑剂可以选自多元醇(例如甘油)、衍生自多元醇的酯、聚合醇(例如聚环氧乙烷)和聚合醇的单烷基化或多烷基化衍生物(例如烷基化的聚乙二醇)。甘油是目前优选的增塑剂。另一目前优选的增塑剂是衍生自硼酸和甘油的酯。当存在时，有机增塑剂可以以最多至聚合反应混合物重量的大约45％的量提供。

在某些方面，非离子基聚合物是包含4-丙烯酰基吗啉单体的聚合物。抗微生物剂可以是双胍类抗微生物剂，优选选自奥替尼啶二盐酸盐(octenidinedihydrochloride)、奥拉昔定(olanexidine)、阿来西定(alexidine)、氯己定二葡萄糖酸盐(chlorhexidinedigluconate)、氯己定二醋酸盐(chlorhexidinediacetate)、氯己定二盐酸盐(chlorhexidinedihydrochloride)、氯己定二(氨基苯基膦酸盐)(chlorhexidinediphosphanilate)、阿来西定、奥拉昔定和聚六亚甲基双胍的双胍类抗微生物剂。在进一步的方面，水凝胶在释放抗微生物剂时未显著膨胀。

本发明的其它方面涉及使用本发明的抗微生物水凝胶形成的创伤敷料。该创伤敷料优选提供抗微生物剂从敷料中的受控释放。该敷料可以选自创伤敷料、外科敷料和导管部位敷料。

本发明的又一些方面涉及加速创伤愈合的方法和/或防止或减少创伤感染发生的方法。这些方法包括将本发明的创伤敷料施用于创伤处。

在审查下文时或在通过实施本发明进行学习时，本发明的其它新颖特征和优点对本领域技术人员将变得显而易见。

附图概述

为了更完全地理解本发明、由此满足的需要以及其目的、特征和优点，现在参考与附图相关的以下描述。

图1是描述对于各测试物品在受试贴剂上剩余的葡萄糖酸氯己定(CHG)的量vs贴剂贴敷持续时间(以天计)的图。

图2是描述在7天试验期内受试贴剂释放的CHG的量的盒形图。

图3是比较在三小时内释放到液体提取介质中的CHG量的散点图。

优选实施方案详述

本发明涉及将活性剂提供到包括人类的哺乳动物的身体表面上的组合物与方法。该活性剂可以包括抗微生物剂、抗生素剂和其它治疗剂。该组合物与方法优选以可控方式提供活性剂。

本发明的水凝胶和水凝胶敷料可以使用能够释放一种或多种活性剂并优选提供一种或多种抗微生物剂的受控释放的任何水凝胶来形成。受控释放可以是突释形式。在释放抗微生物剂后，水凝胶可以在其中保留足够量的抗微生物剂以减少和/或消除接触敷料的微生物的生长。水凝胶敷料还优选允许抗微生物剂以防止创伤部位中和创伤部位周围的微生物生长并减少保持抗微生物效力所需的敷料更换的次数的方式释放。

抗微生物水凝胶

使用水凝胶聚合物形成抗微生物聚合物和含有它们的敷料，用于本发明的目的，该水凝胶聚合物涵盖能够吸收水或其它含水流体(例如创伤渗出液)的亲水性聚合物。尽管根据本发明可以使用阳离子、阴离子或非离子水凝胶，非离子、亲水性水凝胶是优选的，尤其当抗微生物剂是双胍如奥替尼啶二盐酸盐、氯己定二葡萄糖酸盐、阿来西定、奥拉昔定和聚六亚甲基双胍时。

可以使用多种亲水性单体来形成水凝胶，所述单体包括但不限于羟基官能单体(例如二烯丙基马来酸酯、羟基聚乙氧基烯丙基醚、羟乙基丙烯酸酯、羟乙基甲基丙烯酸酯、聚乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯)，酸官能单体(例如丙烯酸与衍生物、甲基丙烯酸与衍生物、β-羧基乙基丙烯酸酯、乙烯基苯甲酸)，和磺化单体(例如烯丙基醚磺酸酯、2-丙烯-1-磺酸)。其它单体可以包括2-氰基乙基丙烯酸酯和烯丙基苯基醚。用于本发明的水凝胶的优选的亲水性单体是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺，以及其衍生物。本发明的聚合物可以使用单一类型的单体或使用两种、三种或更多种不同的单体的共混物来形成以实现期望的功能特性。聚合物可以通过提供包含单体和/或共聚单体、任选的交联剂、以及引发剂的含水溶液来形成。单体和/或共聚单体随后在该溶液中发生聚合。至少一部分含水溶液被保留作为水凝胶的一部分。

在一个优选的实施方案中，在制备本发明的水凝胶组合物的过程中，混合各成分以提供初始预凝胶水基液体制剂形式的反应混合物，其随后通过自由基聚合反应转化为水凝胶。自由基聚合反应可以是光聚合反应。光聚合可以使用光引发剂、任选地与一种或多种其它引发剂(如热和/或电离辐射)一起来实现。光引发可以通过以下步骤来完成：将含有光引发剂的预凝胶反应混合物在硅化剥离纸或其它固体基底上铺展或涂布成层后，对该含有光引发剂的预凝胶反应混合物施以紫外(UV)光。入射的UV强度(在240至420nm范围内的波长下)通常大于大约10mW/cm²。该处理通常以受控方式进行，所述受控方式包括精确的预定混合次序和热处理或历史。UV辐射时间范围理想上小于60秒，优选小于10秒以便以优于70％的单体转化率、优选优于80％的单体转化率形成凝胶。本领域技术人员可以理解，辐射程度将取决于多种因素，包括UV强度、所用UV源的类型、光引发剂量子产率、存在的单体的量、存在的单体的性质、溶解氧的存在、聚合抑制剂的存在、反应混合物在涂布到基底上时的厚度、以及反应混合物涂布于其上的基底的性质。

用于本发明的敷料的水凝胶优选选自美国专利号6,683,120和6,896,903中描述的那些，这些专利经此引用全文并入本文。特别优选的非离子型水凝胶聚合物通过组合单体4-丙烯酰基吗啉与甘油并使这些组分在水中在交联剂的存在下反应来形成。但是，要理解的是，根据本发明也可以使用其它水凝胶聚合物。

在化学上与水凝胶相容的一种或多种抗微生物剂可以被并入到水凝胶中或并入到水凝胶上。在本发明的一些方面，抗微生物剂经由吸附和/或吸收并入。抗微生物剂可以以足以减缓与水凝胶或水凝胶敷料接触的微生物的生长速率的量并入，优选地，以足以抑制与水凝胶或水凝胶敷料接触的微生物的生长速率的量提供抗微生物剂，更优选地，以足以杀灭与水凝胶或水凝胶敷料接触的微生物的量提供抗微生物剂。根据一些方面，以在皮肤上安全使用的量提供抗微生物剂。根据又一些方面，以在开放创伤(包括经皮通路部位)上安全使用的量使用抗微生物剂。可以理解，实现这些目标所需的量将根据所用的具体抗微生物剂而不同。

一般而言，抗微生物剂可以以实现期望效果所必需的量提供，该量将根据以下因素而不同，所述因素包括但不限于使用制品过程中可能遇到的微生物、抗微生物剂并入到制品中的方式(即，作为涂层，或包埋在制品内)、所选择的具体抗微生物剂和水凝胶聚合物、以及其中使用抗微生物水凝胶的特定应用。

优选地，抗微生物剂以足以杀灭或限制以下微生物中的一种或多种的生长的量包含在水凝胶中或水凝胶上：凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、真菌、白色念珠菌(Candidaalbicans)、金黄色葡萄球菌、肠杆菌属物种、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、水痘、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、索氏梭菌(Clostridiumsordellii)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV/AIDS、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、腮腺炎、诺如病毒(norovirus)、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、风疹、SARS、肺炎链球菌(S.pneumoniae)(包括耐药形式)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。确定这些量被认为在本领域技术人员的能力范围之内。

根据本发明可以使用能够与本发明的水凝胶聚合物结合同时仍保留杀灭或抑制细菌、真菌、病毒和/或寄生虫的生长的能力的任何抗微生物剂。例如，合适的抗微生物剂包括但不限于双胍类(例如氯己定(chlorhexidine)、氯己定盐(如氯己定二葡萄糖酸盐、氯己定二醋酸盐、氯己定二盐酸盐和氯己定二(氨基苯基膦酸盐))、聚六亚甲基双胍(PHMB)、阿来西定、阿来西定盐、奥拉昔定、奥拉昔定盐)；吡啶类(例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、三(十二烷基)甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、氯化氯烯丙基六亚甲基四胺(chloroallylhexaminiumchloride)、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、甲苄索氯铵(methylbenzethoniumchloride)、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、二辛基二甲基氯化铵)；季铵化合物(包括单烷基三甲基铵盐、但烷基二甲基苄基铵盐、二烷基二甲基铵盐、杂芳族铵盐、多取代季铵盐、双季铵盐和聚季铵盐)；重金属化合物(例如氯化银、氧化银、磺胺嘧啶银、胶体银、氯化亚锡、氟化亚锡)；双酚类(例如三氯生(triclosan)和六氯酚(hexachlorophene))；奥替尼啶和奥替尼啶盐(如奥替尼啶二盐酸盐)；酸类(例如柠檬酸、乙酸、盐酸、水杨酸、硼酸、乳酸、硫酸以及这些酸中的任意酸的盐)；利福平(rifampin)；米诺环素(minocycline)；铁螯合糖蛋白(例如乳铁蛋白(lactoferrin)、卵铁传递蛋白(ovotransferrin)/伴清蛋白(conalbumin))；阳离子多肽(例如鱼精蛋白(protamine)、多聚赖氨酸(polylysine)、溶菌酶(lysozyme))；表面活性剂(例如SDS、吐温-80、表面活性肽、壬苯醇醚-9(Nonoxynol-9))；对羟苯甲酸烷基酯类(包括对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯)；和吡啶硫酮锌(zincpyrithione)。进一步优选的抗微生物剂包括广谱抗生素、抗真菌剂和防腐剂。可以并入到本发明的水凝胶中的抗生素的化学类别包括但不限于β-内酰胺类(包括青霉素类(penicillins)、头孢菌素类(cephalosporins)和半合成β-内酰胺类)；棒酸；单菌胺类(monobactams)；羧基青霉烯类(carboxypenems)；氨基糖苷类；糖肽类；林可霉素类(lincomycins)；大环内酯类(macrolides)；多肽类；多烯类；利福霉素类(rifamycins)；四环素类(包括半合成四环素)；氯霉素(chloramphenicol)；喹诺酮类(包括氟喹诺酮类)；磺胺类；和生长因子类似物。抗真菌剂可以包括两性霉素B(amphotericinB)；制霉菌素(nystatin)；氟胞嘧啶(flucytosine)；和唑类(包括酮康唑(ketaconazole)、伊曲康唑(itraconazole)和氟康唑(fluconazole))。防腐剂可以包括碘；碘伏(例如PVP-碘)；碘盐(包括碘化钾)；乌洛托品(methenamine)、呋喃妥因(nitrofurantoin)；萘啶酸(validixicacid)；硫汞撒(thimerosal)；和过氧化合物，如过氧化氢、有机过氧化物(包括过乙酸、过甲酸、过丙酸)和无机过氧化物(包括过硼酸盐、高锰酸盐)。

根据优选的方面，水凝胶聚合物含有抗微生物剂，其为阳离子防腐剂，优选为双胍，更优选为联吡啶，最优选为氯己定盐。根据更优选的方面，抗微生物剂是氯己定二葡萄糖酸盐，并且其以0.1-6.0％w/w、优选1.0-5.0％w/w和更优选1.4至4.0％w/w的量包含在水凝胶聚合物中。

可以在水凝胶表面上提供抗微生物剂。根据本发明的这一方面，可以使用通常适用于局部施用抗微生物剂的任何技术将抗微生物剂施加至形成的水凝胶聚合物。此类技术可以基于其中包含该抗微生物剂的载体，并包括喷涂、浸渍或铺展。

本发明的抗微生物水凝胶可以通过在水凝胶聚合物聚合时将抗微生物剂并入到水凝胶聚合物中来制备。抗微生物剂可以包含在用于进行水凝胶聚合的反应混合物中以使得该抗微生物剂在水凝胶形成时并入到水凝胶中。

将抗微生物剂并入到水凝胶中的另一种方法是吸液技术。一种此类方法包括使水凝胶与含有抗微生物剂的含水溶液接触的步骤，在该步骤中可以允许抗微生物剂扩散到水凝胶中，并且使水凝胶与抗微生物溶液接触的步骤可以任选地在必要时重复以达到期望的抗微生物剂浓度。另一种吸液方法包括使水凝胶聚合物脱水随后用含有抗微生物剂的溶液使其重新水合的步骤。这些技术可用于将任何水溶性抗微生物剂并入到水凝胶中。

可用于将抗微生物剂并入到水凝胶中的其它方法包括但不限于喷墨印刷、分批或连续地在含有抗微生物剂的浴中浸泡、使水凝胶与转移膜接触、或将产品衬层施加于已经用抗微生物剂预涂布的水凝胶。

用于本发明的水凝胶可以采用溶液聚合技术来生产，其中聚合溶液构成水凝胶的一部分。这种技术可用于在水凝胶中实现异质结构，使得该敷料的表面区域的交联程度低于主体内部区域。在表面区域中的存在的活性剂因而比包含在主体中的活性剂更容易释放。尽管不希望被理论束缚，据信这种结构，与使抗微生物剂通过表面分散到水凝胶中(例如通过吸液或其它施加技术)相结合，可以获得与主体内部区域相比以更高的浓度并入抗微生物剂的水凝胶表面区域。这生产了一种抗微生物水凝胶，该抗微生物水凝胶令人惊讶地能够在与皮肤接触时提供抗微生物剂的突释，而无需使水凝胶显著膨胀以实现该释放。此类水凝胶还有益地能够在水凝胶内保留足够量的抗微生物剂以提供抗微生物屏障。

不希望被理论束缚，当分子(例如抗微生物剂如氯己定)快速扩散到水凝胶外时，认为实现了突释。这种现象据信取决于水凝胶的交联水平和交联键之间的分子量(称为网目尺寸或孔隙尺寸)。如果聚合物的网目尺寸相对于分子的尺寸较小，扩散将受到很大的限制；同样，如果网目尺寸相对于分子的尺寸较大，那么可以容易地发生扩散。当水凝胶膨胀时，其有效网目尺寸可以增大，由此促进分子的释放。在具有较少交联的、更开放的结构并包括高浓度的分子的水凝胶中，该分子可以以快速或爆发式的方式释放。

按照本发明已经发现，当水凝胶用于提供活性剂时，期望水凝胶能够快速释放一定量的活性剂，而无需显著程度的膨胀。当活性剂是抗微生物剂时，活性剂的这种快速初始释放或“突”释放促进了防腐，并还有助于在水凝胶内保留足够量的活性剂以便在水凝胶与皮肤接触的时间长度内提供抗微生物屏障。

根据本发明的一些方面，当水凝胶已膨胀了50％或更少、40％或更少、30％或更少、20％或更少时发生突释；优选地，当水凝胶已膨胀了15％或更少、12％或更少、8％或更少、6％或更少时发生突释；更优选地，当水凝胶已膨胀了5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、1％或更少时发生突释。

根据本发明的其它方面，突释导致释放75％或更少、65％或更少、50％或更少的在敷料中提供的抗微生物剂；优选地，突释导致释放40％或更少、30％或更少；更优选地，突释导致释放25％或更少、20％或更少、15％或更少或10％或更少的在敷料中提供的抗微生物剂。

根据其它方面，本发明的抗微生物水凝胶可以有益地提供抗微生物剂的初始突释，接着保留足以在延长的时间段内赋予水凝胶抗微生物效力的抗微生物剂水平。水凝胶可以在水凝胶与患者皮肤接触的时间长度内保持抗微生物功效。例如，可以在最多至大约48小时、或大约36小时；优选最多至大约24小时的时间段内；更优选在最多至大约12小时、大约8小时或大约4小时的时间段内发生突释。抗微生物水凝胶还可以保留足够的抗微生物剂以便在初始突释后大约3天；优选在初始突释后大约4天或5天；并且更优选在初始突释后大约6天、7天或8天的时间段内保持有效抗微生物。

在抗微生物剂的初始突释后该抗微生物剂在水凝胶内的保留可以使得水凝胶中剩余的抗微生物剂不被释放或基本上不(小于1％、2％或3％)被释放。水凝胶还可以在初始突释后保留足够的抗微生物剂以使该水凝胶有效抗微生物，同时提供抗微生物剂的持续释放。这种持续释放可以导致在初始突释后少于25％、20％或15％、优选少于10％或8％、更优选少于6％、5％或4％的剩余抗微生物剂从水凝胶中释放。

水凝胶敷料

不管抗微生物剂如何与水凝胶结合，可以使用标准组件和技术由水凝胶形成敷料。根据本发明可以设想各种创伤敷料、外科敷料和烧伤敷料。例如，水凝胶可以被并入到具有以下组件中的一种或多种的创伤敷料中：背层、剥离衬层、粘合剂和通常与烧伤、创伤和导管敷料相关的任何其它组件。敷料还可以以定制形状提供，以便例如用在身体的不同区域上，或用于保护血管通路导管周围的区域。在本发明范围内设想的一种特定敷料结构是导管贴剂。

本发明的抗微生物水凝胶敷料令人惊讶地能够在与皮肤接触时提供抗微生物剂的突释，而不需要敷料中的水凝胶显著膨胀以实现期望的释放特性。根据本发明的一些方面，当水凝胶已膨胀了50％或更少、40％或更少、30％或更少、20％或更少时发生突释；优选地，当水凝胶已膨胀了15％或更少、12％或更少、8％或更少、6％或更少时发生突释；更优选地，当水凝胶已膨胀了5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、或1％或更少时发生突释。根据本发明的又一些方面，突释导致释放75％或更少、65％或更少、50％或更少的在敷料中提供的抗微生物剂；优选地，突释导致释放40％或更少、30％或更少；更优选地，突释导致释放25％或更少、20％或更少、15％或更少或10％或更少的在敷料中提供的抗微生物剂。

根据又一些方面，本发明的敷料可以有益地提供抗微生物剂的初始突释，接着在敷料内保留一定水平的抗微生物剂，该水平足以在延长的时间段内赋予该敷料抗微生物效力。例如，突释可以在最多至大约48小时、或大约36小时、优选大约24小时的时间段内；更优选在大约12小时、大约8小时或大约4小时的时间段内发生。抗微生物水凝胶可以保留足够的抗微生物剂以便在施用该敷料后保持有效抗微生物大约3天；优选在施用该敷料后保持有效抗微生物大约4天或5天；并且更优选在施用该敷料后保持有效抗微生物大约6天、7天或8天。

本发明的敷料可以在抗微生物剂的初始突释后保留抗微生物剂。该保留可以使得敷料中剩余的抗微生物剂不被释放或基本上不(小于1％、2％或3％)被释放，而是被用于在使用该敷料的时间长度内充当屏障。该敷料还可以在初始突释后保留足够的抗微生物剂以便使该敷料有效抗微生物，同时提供抗微生物剂的持续释放。这种持续释放可以导致在初始突释后少于25％、20％或15％，优选少于10％或8％，更优选少于6％、5％或4％的剩余的抗微生物剂从敷料中释放。

方法

水凝胶和含有它们的敷料可以有益地用于实施向哺乳动物(优选人类)的身体表面提供活性剂的初始突释的方法。水凝胶和敷料最初可以提供活性剂的突释，但是随后在该水凝胶/敷料中保留足够量的抗微生物剂以提供抗微生物屏障。抗微生物水凝胶和含有它们的敷料可以有益地用在处理创伤的方法中，所述创伤包括外科创伤、烧伤、慢性创伤如褥疮和糖尿病性溃疡、以及穿过皮肤插入医疗器械造成的创伤。当用于保护导管通路部位时，抗微生物水凝胶和含有它们的敷料是特别有益的。

根据加速创伤愈合的方法，本发明的抗微生物水凝胶和敷料可以通过将该抗微生物水凝胶或敷料施用于创伤部位来使用。根据一些方面，与施用于身体表面时未提供活性剂的初始突释的抗微生物水凝胶和敷料相比评价愈合的加速。感染愈合的加速可以为至少大约10％，优选至少大约15％，更优选至少大约20％。

根据防止和/或减少创伤感染发生的方法，本发明的抗微生物水凝胶和敷料可以通过将该抗微生物水凝胶或敷料施用于创伤部位来使用。根据一些方面，与施用于身体表面时未提供活性剂的初始突释的抗微生物水凝胶和敷料相比减少了感染的发生率。感染发生率的减少可以为至少大约10％，优选至少大约15％，更优选至少大约20％。

实施例

实施例1

步骤A

通过将35.7g4-丙烯酰基吗啉(CAS编号5117-12-4)添加到预先制备的包括35.7g甘油(CAS编号56-81-5)和28.6g水的含水混合物中来形成水凝胶。将混合物搅拌30分钟。通过将0.191gIRR280(PEG400二丙烯酸酯，UCBChemicals)添加到0.0191gDarocur4265(CibaSpecialtyChemicals)中来制备交联剂和光引发剂的溶液。将其添加到包含4-丙烯酰基吗啉的混合物中并搅拌一小时，同时遮盖以避光。将50g该混合物以1.4kg/m²的涂布重量涂布在衬有聚氨酯膜(Inspire2301，Exopack，UK)的托盘上。使该托盘在以80W/cm的功率水平运行的中压汞蒸气紫外(UV)发射光的下方通过，由此在实验室中使该混合物固化，其中该托盘以7m/min的速度在该光下方通过三次。固化的凝胶被硅化高密度聚乙烯(HDPE)顶衬覆盖。

步骤B

随后将在步骤A中形成的凝胶包装在热密封的多层箔袋(PP0038J，ProtectivePackging，UK)中并暴露于25-40kGy的γ辐射(Isotron，UK)。进行该步骤以去除残余单体。

步骤C

在从水凝胶上除去硅化高密度聚乙烯衬层后，将葡萄糖酸氯己定水溶液(20％w/v，Medichem，西班牙)铺展在表面上并通过水凝胶吸收，使得在该凝胶内提供大约0.155kg/m²的葡萄糖酸氯己定溶液。

步骤D

一旦水凝胶形成并与抗微生物剂结合(步骤C)，将其用于制备导管贴剂。制备具有10.45cm²的面积的导管贴剂。

实施例2

对按照实施例1制备的水凝胶导管贴剂进行测试以测定在施用于健康皮肤上后随着时间从该导管贴剂中释放的抗微生物剂的量，并与现有导管贴剂产品进行比较。

一种比较产品是含有CHG的EthiconProtectiveDisk(产品编码4151)，其是具有1.5mm中心孔和径向狭缝的1.9cm(3/4英寸)的圆片。产品标签显示在该产品中提供的CHG的量为52.5mg。该贴剂由聚氨酯泡沫形成。

另一比较产品是3MTegadermCHGIVSecurementDressing(目录编号1660)，其是2.75×3.375英寸的敷料。产品标签显示在该产品中提供的CHG的量为15mg。该贴剂由水凝胶形成。

测试方案如下：

将三种不同类型的贴剂各七片施用于13-15位健康成人研究受试者7天。所有7片贴剂在第0天施用，每天从受试者身上去除一片贴剂用于测试。因此，在第3天，受试者具有4片剩余的贴剂，以此类推。此外，每天去除的贴剂的位置在患者中随机化。未施用于人类受试者的贴剂用作对照物，并显示第0天的这些结果。

通过将敷料(已除去任何剥离衬层或背层)放置在含有100mL75％的甲醇提取溶液的瓶中，从贴剂中提取CHG。在室温下使用平台摇床以180rpm将含有敷料和提取溶液的瓶摇动至少6小时。随后将提取溶液转移到样品瓶中并稀释100倍。

然后对提取溶液样品进行HPLC分析以鉴定并量化从敷料中释放的化合物。使用AgilentTechnologies1100和1200系列HPLC设备进行该测试，并用0.3131mg/mL的通过逐滴添加冰乙酸酸化的在25％甲醇溶液中的葡萄糖酸氯己定溶液进行标准化。调节流动相的组成以使得葡萄糖酸氯己定的保留时间为9至11分钟。根据峰面积测定从敷料中释放的葡萄糖酸氯己定的量，峰的保留时间用于确定对应于葡萄糖酸氯己定的组分。对受试贴剂的结果取平均值，并基于这些结果计算标准偏差。

图1和图2显示了在7天测试期内测定施用后每片贴剂中剩余的CHG的总量以及每个测试制品释放的CHG的量的试验的平均值/标准偏差。

实施例3

对按照实施例1制备的水凝胶导管贴剂进行测试以确定在导管贴剂中提供的抗微生物剂的释放特性，其中该导管贴剂由于吸收溶剂而表现出膨胀。使用水/甲醇溶剂经大约3小时提取抗微生物剂，并通过UV吸收来监测释放。

将本发明的产品与实施例2中使用的3MTegadermCHGIVSecurementDressing(目录编号1660)进行比较。

提取结果显示在图3中，并且展示了抗微生物剂从本发明的产品中的初始突释，而对比的Tegaderm产品没有表现出抗微生物剂的初始突释。

当然应当理解，上面的说明仅作为实例给出，在本发明的范围内可以进行细节方面的修改。

在本申请通篇中引用了各种专利和出版物。这些专利和出版物全文的公开内容经此引用并入本申请，以便更全面地描述本申请所属领域的现有技术状况。

本发明能够具有相当大的修改、改变和形式与功能方面的等同方案，如受益于本公开的相关领域普通技术人员将想到的那样。

虽然已经针对目前视为优选实施方案的实施方案描述了本发明，本发明不限于此。相反，本发明意在覆盖包括在上文提供的详细说明的精神和范围内的各种修改方案和等同布置。

Claims (8)

1.一种抗微生物水凝胶，其包含丙烯酰基吗啉的聚合物和抗微生物剂，其中大约10至大约50％的抗微生物剂经小于24小时的时间段从敷料中释放。

2.权利要求1所述的抗微生物水凝胶，其中在经小于24小时的时间段释放大约10至大约50％的抗微生物剂之后，所述抗微生物剂的剩余部分基本上保留在所述水凝胶中。

3.权利要求1所述的抗微生物水凝胶，其中所述丙烯酰基吗啉的聚合物是4-丙烯酰基吗啉单体和甘油的聚合物。

4.权利要求1所述的抗微生物水凝胶，其中所述抗微生物剂是双胍抗微生物剂，所述双胍抗微生物剂选自二-双胍盐(氯己定二葡萄糖酸盐、氯己定二醋酸盐、氯己定二盐酸盐和氯己定二(氨基苯基膦酸盐)、利福平、米诺环素、银化合物(氯化银、氧化银、磺胺嘧啶银)、三氯生、奥替尼啶二盐酸盐、奥拉昔定、阿来西定、季铵化合物(苯扎氯铵、三(十二烷基)甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、氯化氯烯丙基六亚甲基四胺、苄索氯铵、甲苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、二辛基二甲基氯化铵)、铁螯合糖蛋白(乳铁蛋白、卵铁传递蛋白/伴清蛋白)、阳离子多肽(鱼精蛋白、多聚赖氨酸、溶菌酶)；表面活性剂(SDS、吐温-80、表面活性肽、壬苯醇醚-9)、吡啶硫酮锌、广谱抗生素(喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和磺胺类)和防腐剂(碘、乌洛托品、呋喃妥因、萘啶酸)，及其组合。

5.使用权利要求1所述的抗微生物水凝胶形成的创伤敷料，其中所述水凝胶在释放所述抗微生物剂时未显著膨胀。

6.权利要求5所述的敷料，其中所述敷料选自创伤敷料、外科敷料和导管部位敷料。

7.加速创伤愈合的方法，其包括将权利要求5所述的创伤敷料施用于创伤处。

8.防止和/或减少创伤感染发生的方法，其包括将权利要求5所述的创伤敷料施用于创伤处。