ES2944917T3 - Inhibidor de la BTK - Google Patents

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ES2944917T3 ES15877553T ES15877553T ES2944917T3 ES 2944917 T3 ES2944917 T3 ES 2944917T3 ES 15877553 T ES15877553 T ES 15877553T ES 15877553 T ES15877553 T ES 15877553T ES 2944917 T3 ES2944917 T3 ES 2944917T3
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Chengde Wu
Yong Xu
Chunli Shen
Li'e Li
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Yang Yue
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Diliang Guo
Nengyang Shi
Lu Huang
Shuhui Chen
Ronghua Tu
Zhongwen Yang
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Qiang Xiao
Hua Tian
Yanping Yu
Hailiang Chen
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Jie Shen
Jing Yang
Jing Tang
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Jing Yu
Yi Zhang
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Abstract

Se proporcionan una serie de inhibidores de BTK y se describen específicamente un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo o un profármaco del mismo representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESC
Inhibidor de la BTK
Campo
La presente divulgación se refiere a una serie de inhibid
farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoi
un profármaco de los mismos.
Antecedentes
La tirosina quinasa de Bruton (BTK), un miembro de la fa
de señalización clave expresada en todos los tipos de célu
asesinas naturales, y desempeña un papel crucial en la ví
de células B (BCR) en la superficie de las células para es
La BTK es un regulador clave para el desarrollo, la acti
(Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-28 1; Schaeffer and S
juega un papel entre muchas vías de señalización de las
de las células B, tal como el receptor tipo Toll (TLR) y la
en macrófagos, la señalización del receptor de inmunogl
de células Fas/APO-1 en células linfoides de linaje B
documento de Patente WO2008/121742 describe algun
quinasa de Bruton.
Compendio
En la presente memoria se proporciona un compuesto c
para su uso como se define en la reivindicación 3.
El compuesto se selecciona de:
CIÓN
s de la BTK como se especifica a continuación o una sal ero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un metabolito o
ia Tec de tirosina quinasas no receptoras, es una enzima hematopoyéticas distintas de los linfocitos T y las células e señalización de las células B que se unen a un receptor ular la respuesta celular posterior.
ción, la señalización y la supervivencia de las células B wartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Además, la BTK lulas hematopoyéticas además de la vía de señalización ducción de TNF-a mediada por el receptor de citoquinas lina E (FcsRI) en mastocitos, la inhibición de la apoptosis la agregación plaquetaria estimulada por colágeno. El inhibidores estructuralmente relacionados de la tirosina
o se define en las reivindicaciones 1 y 2 y un compuesto
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
Opcionalmente, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
También se proporciona el uso del compuesto anterior e
quinasa de Bruton.
Definiciones relacionadas
Los siguientes términos y frases utilizados en la presen
menos que se especifique lo contrario. Un término o fras
claro sin una definición específica, sino que debe ente
comercial en esta divulgación, se pretende que se refiera
C1-12 se elige de C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10,
C11 y C12. El término "farmacéuticamente aceptable", tal
signifique compuestos, materiales, composiciones y/o pre
sean adecuados para su uso en contacto con tejidos hum
alérgica u otros problemas o complicaciones en consonan
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se ref
preparada poniendo en contacto el compuesto que contie
relativamente no tóxico. Por ejemplo, cuando el compuest
adición de base se puede obtener poniendo en contact
adecuada de bases en una solución pura o un disolvent
base farmacéuticamente aceptable incluyen sales de s
magnesio u otras sales similares. Además, cuando el com
sal de adición de ácido se puede obtener poniendo en cont
adecuada de ácidos en una solución pura o un disolvente farmacéuticamente aceptable incluyen sales de ácidos i
bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato,
ácido sulfúrico, hidrogeno sulfato, ácido yodhídrico, ácido f
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutí
succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, á
p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido me
como sales de aminoácidos (tales como arginina), ácido g
Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (197
compuesto contiene grupos funcionales tanto básicos co
de ácido.
a fabricación de un medicamento para inhibir la tirosina
memoria pretenden tener los siguientes significados, a n particular no debe interpretarse como incierto o poco rse en el sentido común. Cuando aparece un nombre u producto correspondiente o a su ingrediente activo.
y C12, y C3-12 se elige de C3, C4 , C5 , C6, C7 , C8 , C9 , C10, mo se usa en la presente memoria, se pretende que aciones que, dentro del alcance del buen criterio médico, s y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta con una relación efecto/riesgo razonable.
a una sal del compuesto de la presente divulgación uno o más sustituyentes designados con un ácido o base ontiene un grupo funcional relativamente ácido, su sal de na forma neutra de dicho compuesto con una cantidad erte adecuado. Los ejemplos de esta sal de adición de o, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o sales de sto contiene un grupo funcional relativamente básico, su o una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad erte adecuado. Ejemplos de esta sal de adición de ácido gánicos, incluyendo, tales como ácido clorhídrico, ácido o fosfórico, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, foroso y similares; sales de ácidos orgánicos, incluyendo, , ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido o mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido osulfónico y similares; y sales de ácidos orgánicos, tales urónico y similares (véase, Berge et al., "Pharmaceutical En ciertas realizaciones de la presente divulgación, el ácidos, para convertirse en una sal de adición de base o Preferiblemente, la forma neutra del compuesto se pued
base o un ácido y aislando después el compuesto origina
propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolvente
Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéu
presente divulgación que se formaron poniendo en con
ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen
orgánicos de grupos básicos (tal como el grupo amina),
como el ácido carboxílico) y similares. Las sales farmacéu
la sal de amonio cuaternario del compuesto original o l
tóxicos. Las sales no tóxicas incluyen normalmente, pero
orgánicos que se seleccionan del grupo que consiste en á
acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido
edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, áci
ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido
láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, á
nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico,
propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, folinato, ácido
ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido tartárico y ácido p-tolu
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente di
que contiene un grupo ácido o básico por medio de un
poniendo en contacto el compuesto en forma ácida o bá
adecuados en agua o disolventes orgánicos o ambos, pr
de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Excepto para la sal farmacéuticamente aceptable del mis
existir como un profármaco del mismo que se puede co
reacción química en las condiciones fisiológicas in vitro o
vivo.
El compuesto de la presente divulgación puede existir co
estando ambos incluidos comparativamente en la prese
presente divulgación también puede existir en formas pol
El compuesto de la presente divulgación puede contene
dobles enlaces, y todos los racematos, diastereoisóme
mismo están incluidos dentro del alcance de la presente
Las representaciones gráficas de los compuestos racémi
puros utilizados en la presente memoria se han tomado
120. La configuración absoluta de un centro estereogén
discontinuo, a menos que se especifique lo contrario.
geométricos asimétricos, el compuesto descrito en la pre
que se especifique lo contrario; y todos los tautómeros d
la presente divulgación.
El compuesto de la presente divulgación puede conte
designados, y todos ellos están contemplados por el a
enantiómeros, (+)-enantiómeros, (R)-enantiómeros, (
isómeros y mezclas racémicas de los mismos u otra m
diastereómeros), estando todas las mezclas dentro del
otros átomos de carbono asimétricos en los sustituyentes t
de los mismos también están incluidos dentro del alcance
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos así como lo
sintones quirales o reactivos quirales, o usando otras técn
del compuesto en la presente divulgación se pueda p
auxiliares quirales, y comprendiendo específicamente las diastereoisómeros y después escindir los grupos auxiliar
deseado. Alternativamente, cuando el compuesto contien
un grupo funcional ácido (por ejemplo, un grupo carboxilo)
en contacto el compuesto con una cantidad adecuada
diastereoisómera, y resolviendo la mezcla de diastereois
como cristalización fraccionada o cromatografía para se
recogida del enantiómero puro separado. En general,
generalmente se logra mediante cromatografía en fase e egenerar poniendo en contacto la sal del mismo con una sultante que difiere de otras formas de su sal en algunas olares, usando métodos convencionales.
amente aceptables" son derivados del compuesto de la to el compuesto original con un ácido o una base. Los ero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos o ácidos s orgánicas o de metales alcalinos de grupos ácidos (tal amente aceptables normalmente no son tóxicas, tal como sales formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y o 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido nzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, dhídrico, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido o málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido ido fenilacético, ácido fosfórico, poligalactaldehído, ácido ccínico, ácido sulfámico, ácido p-aminobencenosulfónico, osulfónico.
gación se pueden sintetizar a partir del compuesto original todo químico convencional, y normalmente se preparan libre con una cantidad estequiométrica del ácido o base riblemente, en un medio no acuoso tal como éter, acetato
, el compuesto de la presente divulgación también puede ertir fácilmente en el presente compuesto mediante una diante reacciones químicas o bioquímicas en entornos in
sin disolvente o solvato (incluyendo el hidrato) del mismo, divulgación en términos generales. El compuesto de la stalinas o amorfas.
tomos de carbono asimétricos (es decir, centro óptico) o , isómeros geométricos y los isómeros individuales del ulgación.
, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985, 62: 114­ se especifica mediante un enlace en cuña o un enlace ndo contiene dobles enlaces olefínicos u otros centros te memoria incluye isómeros geométricos E, Z, a menos os mismos también están incluidos dentro del alcance de
r uno o más isómeros geométricos o estereoisómeros ador, incluyendo los isómeros cis, isómeros trans, (-)-nantiómeros, diastereoisómeros, (D)-isómeros y (L)-la (tal como una mezcla enriquecida en enantiómeros o ance de la presente divulgación. También pueden existir s como alquilo y similares, y todos los isómeros y mezclas la presente divulgación.
D)-isómeros y (Lj-isómeros se pueden preparar usando s convencionales, de modo que un enantiómero deseado arar mediante síntesis asimétrica o derivatización con apas de aislar el enantiómero resultante de la mezcla de en el enantiómero para proporcionar el enantiómero puro n grupo funcional básico (por ejemplo, un grupo amino) o puede preparar un enantiómero del compuesto poniendo ácidos o bases ópticamente activas para formar una sal ros mediante métodos bien conocidos en la técnica tales ar el enantiómero con el diastereoisómero seguido de la separación de un enantiómero de un diastereoisómero cionaria quiral y, opcionalmente, en combinación con un método de derivatización química (por ejemplo, el carba
En la presente divulgación, uno o más átomos que const
naturales de isótopos atómicos y, por ejemplo, el compu
yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todas las combinaciones d
de la presente divulgación, sin importar si los isótopos s
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se r
administrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de
de la sustancia activa y sin ser tóxico para un huésped
incluyen agua, aceite, matriz vegetal y mineral, matriz de
la matriz puede contener agentes de suspensión, agent
Las preparaciones de dicho vehículo son bien conocid
locales, y la información adicional de las mismas se des
of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (
memoria como referencia.
El término "excipiente" generalmente se refiere a un
composición farmacéutica eficaz.
Para cualquier fármaco o agente farmacológicamente ac
eficaz" se refiere a una cantidad suficiente de un fármac
deseado. Para la formulación administrada por vía oral
sustancia activa en la formulación se refiere a la cantida
asociación con una o más sustancias activas. La canti
edad y el estado general del receptor y de la sustancia
individuales puede ser determinada por una persona ex
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "
química que es eficaz en el tratamiento de un trastorno,
El término "sustituido" significa que al menos un hidró
sustituyentes que incluyen variantes de deuterio e hidró
designado y la estructura sustituida sea estable. Cuand
se reemplazan dos hidrógenos en el átomo, pero los hid
el grupo cetona. El término "opcionalmente sustituido"
estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustit
número de sustituyentes no están específicamente restr
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece
presente compuesto, en cada momento, su definición e
0 a 2 de R, el grupo puede estar opcionalmente sustitui
cada momento. Además, se permiten combinaciones
producido sea estable.
Cuando una de las variables es un enlace sencillo, indic
conectados. Por ejemplo, cuando L representa un enlac
Como se describe en la presente memoria, "------" se re
es
se generó mediante amina).
n el presente compuesto pueden incluir proporciones no uede marcarse con radioisótopos, tales como tritio (3H), opos en el compuesto están incluidas dentro del alcance diactivos o no.
a cualquier preparación o vehículo que sea capaz de sente divulgación sin interferir con la actividad biológica ciente. Los ejemplos representativos de dicho vehículo a, matriz de loción, matriz de ungüento, etc., en los que pegajosidad, potenciadores transdérmicos y similares. r los expertos en la técnica de cosméticos o medicinas , por ejemplo, en Remington: The Science and Practice , cuyo contenido completo se incorpora en la presente
ulo, diluyente y/o medio requerido para formular una
l término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente gente que no es tóxica pero es capaz de lograr el efecto rita en la presente memoria, la "cantidad eficaz" de una uerida para lograr el efecto deseado cuando se usa en fectiva varía de persona a persona, dependiendo de la a designada. La cantidad efectiva apropiada en casos en la técnica según pruebas de rutina.
ncia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad medad o afección objetivo.
en el átomo designado se reemplaza con uno o más siempre que no se exceda la valencia normal del átomo ustituyente es un grupo cetona (es decir, =O), entonces os en el grupo aromático no se pueden reemplazar por ica que los hidrógenos en el átomo designado pueden s a menos que se especifique lo contrario. El tipo y el s en el momento de la sustitución.
e una vez en cualquier constituyente o estructura del pendiente. Por ejemplo, si un grupo está sustituido con n hasta dos de R, y R puede ser un grupo diferente en ustituyentes y/o variables siempre que el compuesto
los dos grupos a los que está unido están directamente cillo en A-L-Z, significa que A-L-Z es en realidad A-Z.
a un enlace unido a otro grupo. Por ejemplo, cuando M
Figure imgf000008_0001
en la estructura como se describe en la fórmula (I), signifi que la estructura de la fórmula (I) es
Figure imgf000009_0001
Además, cabe señalar que las descripciones "cada... ser i
y "... ser independientemente" tal y como se utilizan e
interpretarse en sentido amplio. Significa que las represe
entre sí tanto en un mismo grupo como en un grupo difere
de F y Cl, el grupo-C(R)(R)-puede ser una de las siguient ependientemente", "... ser cada uno independientemente" presente memoria son intercambiables y todas deben ciones específicas de una misma variable no se afectan . Por ejemplo, si R en un grupo de -C(R)(R)- se selecciona formas:
Figure imgf000009_0002
Si un enlace de un sustituyente se puede entrecruzar c
cualquier átomo del anillo. Cuando un átomo del sustituye
que se incluye en las estructuras químicas generales per
unirse al compuesto a través de cualquiera de sus átomo
siempre que el compuesto producido sea estable. Por eje dos átomos en un anillo, el sustituyente se puede unir a enumerado que no se especifica se une a un compuesto se menciona específicamente, dicho sustituyente puede e permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes lo, en las unidades de estructura
Figure imgf000009_0003
la sustitución puede realizarse en cualquier posición del
El sustituyente de alquilo o heteroalquilo generalmente s
más grupos seleccionados del grupo que consiste, pero
halógeno, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R
-NR -C(NR'R"R"')=NR"", NR"" C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -fluoro alquilo de (C1-C4), y el número de dichos sustituy
átomos de carbono en el grupo. Preferiblemente, cada un
de hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, a
sustituido con halógeno), alquilo sustituido o no sustituid
sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido. Cuando
presente divulgación, cada grupo R se selecciona de for
R", R'", R"" y R'"", también se seleccionan de forma indepe
unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemp
y 4-morfolinilo. Según la discusión anterior sobre los sustit
"alquilo" pretende incluir aquellos grupos que contienen
un átomo de carbono, tal como haloalquilo (por ejemplo, -C(O)CH2OCH3) y similares.
Siendo similar al sustituyente de alquilo, el sustituyente d
de arilo" que puede seleccionarse de los siguientes grupo
OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R
alcoxi de (C1-C4), fluoro alquilo de (C1-C4) y similares, y el
abiertas totales del anillo aromático; en el que preferibl independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o n
sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no su
presente compuesto, cada grupo R se selecciona indepe
R", R"" o R'"", también se seleccionan independientement lo de ciclohexano o del anillo de ciclohexadieno.
enomina "sustituyente de alquilo", que puede ser uno o se limita a, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', )2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2 R', -CN, -NO2 , -N3 , -CH(Ph)2 y es es de 0 a (2m'+1), en el que m' es el número total de e R', R", R", R"" y R'"" se selecciona independientemente sustituido o no sustituido (por ejemplo, 1 a 3 de arilo alcoxi sustituido o no sustituido, tioalcoxi sustituido o no n presentes uno o más grupos R en el compuesto de la independiente, y cuando están presentes uno o más R', iente. R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están -NR'R" pretende incluir, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo ntes, los expertos en la técnica entenderán que el término o más grupos que no son hidrógeno que están unidos a 3 o -CH2CF3), acilo (por ejemplo, -C(O)CH3 , -C(O)CF3 o -
rilo o heteroarilo generalmente se denomina "sustituyente por ejemplo, -R', -OR', -NR'R", -SR' , halógeno, -SiR'R"R"', -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R", -NR"C(O)2R', -NR..-S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2 , -N3 , -CH(Ph)2 , fluoro mero de dichos sustituyentes está entre 0 y las valencias ente, cada uno de R', R", R", R"" y R"" se selecciona ustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilo uido. Cuando están presentes uno o más grupos R en el ientemente, y cuando están presentes uno o más R', R", Dos sustituyentes en átomos adyacentes de un anillo d
con sustituyentes de fórmula general -T-C(O)-(CRR')q-U-,
, -O-, CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número ent
adyacentes de un anillo de arilo o heteroarilo puede e
general -A(CH2)rB-, en el que A y B se seleccionan ind
S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero
se formó recientemente con los sustituyentes anteriores
dos sustituyentes en átomos adyacentes de un anillo d
con sustituyentes de fórmula general -A(CH2)rB-, en el qu
de 0 a 3, y X es -O-, -NR', -S-, -S (O)-, -S(O)2- o S(O)2Nr
Rm se selecciona independientemente entre hidrógeno y
El término "halo" o "halógeno" per se o como parte de
bromo o yodo, a menos que se especifique lo cont
monohaloalquilo o polihaloalquilo. Por ejemplo, el términ
a trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-brom
Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se
pentacloroetilo. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo com
de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Alc
C3 , alcoxi de C4 , alcoxi de C5 o alcoxi de C6 . Los ejem
propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, í-butoxi, n-penti
saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
cicloalquilo de C4 , cicloalquilo de C5 , cicloalquilo de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un
en cualquier sitio estable de la cadena, tal como vinilo y
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, br
El término "hetero" se refiere a un heteroátomo o un r
heteroátomo), incluyendo átomos distintos de carbon
heteroátomo, por ejemplo, oxígeno (O), nitrógeno (N), a
O-, -S-,=O,=S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- o -S(=O) N(H)-, a menos que se
El término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heteroci heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no su
incluye un anillo único, bicíclico, espirocíclico, conde
generalmente se define como el miembro del anillo. Por
consiste en 5 a 7 átomos, y el anillo contiene opcionalm
contrario. Los ejemplos representativos de los mismos so
de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo
se refiere a un sistema de anillos que contiene al menos
definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "
monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene un hete
parcialmente insaturado o insaturado (aromático) que
heteroátomos seleccionados independientemente de N,
fusionarse con un anillo de benceno para formar un ani
azufre, pueden oxidarse opcionalmente, tal como NO y
estar sustituido o sin sustituir, tal como N y NR, en el q
memoria. El heterociclo puede unirse a un grupo pendien
una estructura estable. El heterociclo puede estar sustitui
estructura estable, y el átomo de nitrógeno en dicho h
realización preferida, cuando el número total de átomos
estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En otra
oxígeno en un heterociclo no es más de uno. Como se
aromático" o "heteroarilo" se refiere a un anillo aromáti
heterociclilo bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contien
seleccionados independientemente de N, O y S. El átomo
N y NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya defini
nitrógeno y el azufre, pueden estar opcionalmente oxidad
que el número total de átomos de azufre y oxígeno en
definido en la presente memoria también incluye un ani
decir, C, O, N o S) a dos átomos de carbono o átomos
contiene, pero no se limita a, un átomo de carbono, dos rilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos n el que T y U se seleccionan independientemente de -NR-de 0 a 3. Alternativamente, dos sustituyentes en átomos r opcionalmente sustituidos con sustituyentes de fórmula ndientemente de -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -1 a 4. Opcionalmente, un enlace sencillo en el anillo que ede reemplazarse con un enlace doble. Alternativamente, rilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos ada uno de s y d es independientemente un número entero Preferiblemente, cada uno de los sustituyentes R, R', R” y uilo de (C1-C6) sustituido o no sustituido.
sustituyente, puede referirse a un átomo de flúor, cloro, io. Además, el término "haloalquilo" puede referirse a halo alquilo de (C1-C4) " puede referirse, pero no limitarse, opilo y similares.
itan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y se define anteriormente con el número indicado de átomos i de C1-6 se refiere a alcoxi de C1 , alcoxi de C2 , alcoxi de s de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, ni y S-pentiloxi. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico loalquilo de 3 a 7 miembros se refiere a cicloalquilo de C3 , o cicloalquilo de C7 . "Alquenilo" se refiere a un grupo más dobles enlaces carbono-carbono que pueden existir penilo.
o o yodo.
cal de heteroátomo (es decir, un radical que contiene un (C) e hidrógeno (H), y un radical que contiene dicho re (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O)2-, u opcionalmente sustituido -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -pecifique lo contrario.
alquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, uido, a menos que se especifique lo contrario. Dicho anillo do o con puente. El número de átomos en un anillo mplo, "anillo de 5 a 7 miembros" se refiere a un ciclo que te de 1 a 3 heteroátomos a menos que se especifique lo fenilpiridina y piperidinilo. Se observa que el término "anillo iperidinilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también n anillo, satisfaciendo cada "anillo" independientemente la
terociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo estable átomo o heteroradical. Dicho anillo puede ser saturado, ontiene uno o más átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 y S. Cualquier heterociclo descrito anteriormente puede bicíclico. Los heteroátomos, tales como el nitrógeno y el O)p , en el que p es 0, 1 o 2. El átomo de nitrógeno puede R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar en una posición de carbono o nitrógeno para obtener una rociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. En una azufre y oxígeno en un anillo heterocíclico es más de uno, alización preferida, el número total de átomos de azufre y a en la presente memoria, el término "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico estable de 5, 6 o 7 miembros, o uno o más átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 de heteroátomos e nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido, tal como s en la presente memoria. Los heteroátomos, tal como el , tal como NO y S(O)p , en el que p es 0, 1 o 2. Cabe señalar heterociclo aromático no es más de uno. El heterociclo con puente, formado al conectar uno o más átomos (es nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido omos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno o un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar q
través de un puente, y los sustituyentes del anillo también
Los ejemplos de compuestos heterocíclicos incluyen,
benzofuranilo, mercaptobenzofuranilo, mercaptoben
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, ben
carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinnolinilo de ¿>]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, i
indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofur
isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo,
1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolil
oxindolilo, pirimidinilo, fenantridina, fenantrolina, fen
piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pi
pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, piridoimid
2H-pirrolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, 6H
tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazo
tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5
compuestos fusionados y espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hid
alquinilo, fenilo y similares) per se o como parte de otr
ramificado o cíclico o una combinación de los mis
poliinsaturado, puede estar monosustituido, disustituido
divalente (por ejemplo, metileno) o polivalente (por ejemp
que contiene un número indicado de átomos de carbon
"Hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, un grupo hidro
alifático puede ser alifático de cadena o alifático cíclico, in
o alquinilo, y el grupo hidrocarburo aromático incluye, p
miembros, tal como benceno, naftaleno y similares. En a
radical lineal o ramificado o una combinación de los m
poliinsaturado, y puede incluir un radical divalente o
incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo
ciclohexilo, (ciclohexil) metil o ciclopropilmetilo, y un ho
otros radicales. El hidrocarbilo insaturado puede tener u
mismos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-prope
pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 -propinilo,
hidrocarburos superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "
heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroari
refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o
compuesto por un número indicado de átomos de carbo
término "heteroalquilo" solo o en combinación con otr
ramificado estable o una combinación de los mismos qu
y al menos un heteroátomo. En una realización típica, el
de nitrógeno o azufre se oxida opcionalmente y el át
heteroátomo, tal como B, O, N y S, puede disponerse en
la posición en la que el heterohidrocarbilo se une al resto
no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -C
-CH2-CH2-S(O)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3 , -CH2-CH=N-O
heteroátomos pueden estar continuos, tal como -CH2-N
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio (o tioalco
que están respectivamente unidos al resto de la moléc
átomo de azufre, respectivamente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ci
como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloal heterocicloalquinilo y similares) solo o en combinación c
o "heterohidrocarbilo" ciclados. Además, en términos de
y heterocicloalquilo), el heteroátomo puede ocupar la po
Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limita
cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes del
piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo,
tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo solo anillo siempre se convierte en un anillo tricíclico a en estar presentes en el puente en un anillo con puente.
no se limitan a, acridinilo, azocina, bencimidazolilo, ilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, roquinolilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-zolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, , pirano, isoindolilo, isoindolinilo, isoindolilo, indolilo, linilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, , fenotiazina, benzoxantilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, ilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidilo, piridotiazol, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, inolizinilo, quinoxalina, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-ilo, tienilo, tieno-oxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazolilo, olilo, 1,3,4-triazolilo y xantilo. También se incluyen
rbilo" o su concepto específico (como alquilo, alquenilo, tituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, que puede estar completamente saturado, mono o sustituido, puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), etino), y puede incluir un radical divalente o multivalente r ejemplo, C1 a C10 representa de 1 a 10 de carbonos). ro alifático o aromático, en el que el grupo hidrocarburo ndo especialmente, pero no limitado a, alquilo, alquenilo o se limita a un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 12 s realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un s que puede estar completamente saturado y mono o alente. Los ejemplos de radical hidrocarburo saturado propilo, n-butilo, í-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, go o isómero de n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo u más dobles enlaces o triples enlaces, y ejemplos de los butenilo, crotonilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-opinilo o 3-butinilo, o un homólogo o isómero de
rohidrocarbilo" o su concepto específico (por ejemplo, similares) solo o en combinación con otro término, se o estable o una combinación de los mismos que está al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el mino, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o compone de un número indicado de átomos de carbono oátomo se selecciona de B, O, N y S, en el que el átomo de nitrógeno también se cuaterniza opcionalmente. El lquier posición interna del heterohidrocarbilo, incluyendo molécula. Los ejemplos del heteroalquilo incluyen, pero 2-N(CH3)-CH3 , -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CHa , o -CH=CH-N(CH3)-CH3. Como máximo 2 de los H3.
on expresiones convencionales y se refieren a alquilos través de un átomo de oxígeno, un grupo amino y un
uilo", "heterocicloalquilo" o su concepto específico (tal cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, ros términos, representa respectivamente "hidrocarbilo" ohidrocarbilo o heterocicloalquilo (tal como heteroalquilo en la que el heterociclo se une al resto de la molécula. ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, rocicloalquilo incluyen 1-(1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilo), 1-folinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran indol-3-ilo, iperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "
poliinsaturado que puede ser monosustituido, disustitui
puede ser un anillo monocíclico o policíclico que
preferiblemente de 1 a 3 anillos. El término "heteroarilo
heteroátomos. En una realización ejemplar, el heteroá
nitrógeno o azufre está opcionalmente oxidado y el áto
heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a trav
heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo,
imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-o
2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tie
pirimidinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo,
quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo. Cualquier s
descritos anteriormente se selecciona de los sustituyent
Para simplificar, cuando se usa en combinación con otro
tanto un grupo arilo como un anillo heteroarilo como
pretende referirse al grupo en el que el arilo está unido
piridilmetilo y similares, y también se refieren a un grup
los del metileno) están sustituidos con uno o más sustit
mismos incluyen fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naf
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcio
átomo mediante una reacción de sustitución (por ejem
grupo saliente representativo incluye trifluorometa
metanosulfonato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p
trifluoroacetoxi y similares).
El término "grupo protector" incluye, pero no se limita
"grupo protector de mercapto". El término "grupo prote
evitar que el átomo de nitrógeno en el grupo amino teng
representativos incluyen, pero no se limitan a, formil
tricloroacetilo o trifluoroacetilo)); grupos alcoxica
arilmetoxicarbonilo (tales como benciloxicarbonilo (Cbz)
como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-bis(4'-metoxifenil
butildimetilsililo (TBS) y similares). El término "grupo pr
para evitar la reacción secundaria del hidroxilo. El grup
a, un grupo alquilo (tal como metilo, etilo y t-butilo); un g
arilmetilo (tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB)
grupo sililo (tal como trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsilil
El compuesto de la presente divulgación se puede p
conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo lo
de los mismos en combinación con otros métodos de s
por los expertos en la técnica. Los ejemplos preferidos i
divulgación.
Los disolventes usados en la presente divulgación está
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de la e
aq: agua
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,
EDC: hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcar
m-CPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico
eq: equivalente, equivalencia
CDI: carbonil diimidazol
DCM: cloruro de metileno
PE: éter de petróleo
DIAD: diisopropilazodicarboxilato
DMF: N,N-dimetilformamida
" se refiere a un sustituyente de hidrocarburo aromático o polisustituido y monovalente, divalente o multivalente, y fusionado entre sí o unido covalentemente a otros, refiere a arilo (o un anillo) que contiene de uno a cuatro o se selecciona de B, N, O y S, en el que el átomo de de nitrógeno también está opcionalmente cuaternizado. El de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-olilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, , 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-ndolilo, 1 -isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-tuyente de los sistemas de anillo de arilo o heteroarilo aceptables descritos a continuación.
rminos (por ejemplo, ariloxi, ariltio y aralquilo), arilo incluye definió anteriormente. Por lo tanto, el término "aralquilo" alquilo, los ejemplos del mismo incluyen bencilo, fenetilo, quilo en el que uno o más átomos de carbono (tales como ntes tales como un átomo de oxígeno, los ejemplos de los xi)propilo y similares.
o átomo que puede sustituirse con otro grupo funcional o , una reacción de sustitución nucleófila). Por ejemplo, el ulfonato; cloro, bromo y yodo; sulfonato (tal como luenosulfonato y similares); aciloxi (tal como acetoxi,
grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" y de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para na reacción secundaria. Los grupos protectores de alquilo rupos acilo (tales como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, nilo (tales como t-butoxicarbonilo (Boc)); grupos 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)); un grupo arilmetilo (tal tilo); un grupo sililo (tal como trimetilsililo (TMS) y ttor de hidroxilo" se refiere a un grupo protector adecuado otector de hidroxi representativo incluye, pero no se limita o acilo (tal como alcanαlo (por ejemplo, acetilo)); un grupo -fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM)); un BS) y similares).
arar mediante una variedad de métodos sintéticos bien emplos específicos enumerados a continuación, ejemplos sis química y equivalentes de los mismos bien conocidos yen, pero no se limitan a, aquellos ejemplos de la presente
sponibles comercialmente.
cificación:
'-tetrametiluronio
iimida
DMSO: dimetilsulfóxido
EtOAc o EA: acetato de etilo
EtOH: etanol
MeOH: metanol
CBz: benciloxicarbonilo, un gru
BOC: tert-butilcarbonilo, un gru
HOAc: ácido acético
r.t.: temperatura ambiente
O/N: durante la noche
THF: tetrahidrofurano
Boc2O: dicarbonato de di-t-butil
TFA: ácido trifluoroacético
DIPEA: diisopropiletilamina
TsOH: ácido p-toluenosulfónico
NFSI: N-fluoro-N-(bencenosulfo
NCS: N-clorosuccinimida
n-Bu4NF: fluoruro de tetrabutila
i-PrOH: 2-isopropanol
mp: punto de fusión
LDA: diisopropilamina de litio, 2
TLC: cromatografía en capa fin
HPLC: cromatografía líquida de
NIS: N-yodosuccinimida
DIEA: diisopropilamina
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacet
Xantphos: 2-diciclohexilfosfonio
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DME: etilenglicol dimetil éter
Pd/C: catalizador de paladio-ca
psi: unidad de presión, 1 psi =
Pd(dppf)Cl2: dicloruro de [1,1 '-ISCO: un tipo de ayudante com
t-BuNO2: nitrito de tert-butilo
HCOOEt: formiato de etilo
AIBN: azobisisobutironitrilo
NBS: N-bromosuccinimida
MeI: yodometano
otector de amina
otector de amina
ncenosulfonamida
THF/N-heptano
presión
ipaladio
,6'-triisopropilbifenilo
Pa
fenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
h
AcOK: acetato de potasio
TEH o Et3N: trietilamina
CAN: nitrato cérico amónico
N2H4 o NH2-NH2 : hidrato de hidrazina
C4 H8O. BH3: solución de borano-tetrahidrofurano
Pd(dba)2 : di(dibencilidenacetona)paladio
Ph(PPh3)2Cl2 : dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
LAH: tetrahidruro de litio y aluminio
DBU: 1,8-diazabiciclo undec-7-eno
(BPin)2 : bis(pinacolato)diboro
Bn: bencilo
V/V: relación de volumen
W%: porcentaje de masa
Los compuestos se nombran a mano o mediante el s
comercialmente se encuentran en el nombre del catálog
Descripción detallada
La divulgación se describe en detalle mediante los siguien
1 y 2 están según la invención.
Esquema 1
are ChemDraw® software, y los compuestos disponibles el proveedor.
ejemplos, solo los compuestos según las reivindicaciones
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 1
Síntesis del compuesto 1-2
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
A una solución del compuesto 1-1-1 (2,00 g, 13,42 mmol
mmol) en atmósfera de nitrógeno a -78°C y la mezcla d
añadió lentamente el compuesto 1-1 (2,93 g, 14,77 mm
de reacción a -78°C durante 1,5 h. Después se añadió le
para parar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc
sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un pro
gel de sílice (PE/EA=5:1) para dar un compuesto purific
LCMS (ESI) m/z: 347 (M+1)
Síntesis del compuesto 1-3
THF (30 mL) se añadió gota a gota LDA (6,75 mL, 13,42 cción se agitó a -78°C durante 1,5 h. A esta solución, se n THF (10 mL) y después se dejó reaccionar la solución ente NH4Cl (cloruro de amonio) (aq., 50 mL) a la solución mL x 2) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron to crudo que se purificó por cromatografía en columna de 1-2 (700 mg, Rendimiento 15%).
Figure imgf000015_0003
A una solución del compuesto 1-2 (700 mg, 2,02 mmol
(MnO2) (3,51 g, 40,32 mmol), y después la solución d
rápidamente y se concentró para dar un residuo crudo
(PE/EA=5:1) para dar un compuesto purificado 1-3 (200
LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1)
Síntesis del compuesto 1 -4
DCM (30 mL) se añadió dióxido de manganeso activo cción se dejó reaccionar a 50°C durante 16 h, se filtró se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice Rendimiento 29%).
Figure imgf000015_0004
A una solución del compuesto 1-3 (200 mg, 0,579 m
(NH3-H2O) (aq., 406,12 mg, 11,59 mmol), y después la s
durante 0,5 h. La reacción se controló por LCMS. La
residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 m
Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el compuest
LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1)
en THF (5 mL) se añadió una solución de amoníaco ión de reacción se dejó reaccionar en microondas a 80°C la se concentró y el disolvente se eliminó. Después, el 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre 4 (0,15 g, Rendimiento 79%) como un aceite marrón.
Síntesis del compuesto 1-5
Figure imgf000016_0001
A una solución del compuesto 1-4 (130 mg, 0,399 mmol
0,798 mmol) y diisopropilamina (DIPA) (103,16 mg, 0,
microondas a 120°C durante 2 h. La reacción se controló
El residuo se diluyó con agua y después se extrajo con
secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para
aceite marrón.
LCMS (ESI) m/z: 490 (M+1)
Síntesis del compuesto 1 -6
-PrOH (2 mL) se añadió el compuesto 1-4-1 (159,85 mg, mmol), y después la solución de reacción se agitó en CMS. La mezcla se concentró y el disolvente se eliminó. Ac (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se l compuesto 1-5 (160 mg, Rendimiento 82%) como un
Figure imgf000016_0002
A una solución del compuesto 1-5 (150 mg, 0,306 mm
hidrógeno (HCl) en MeOH (3 mL, 4 M), y después la sol
se controló por LCMS. La mezcla se concentró y el dis
para que fuese alcalino con una solución saturada de ca
veces. Las fases orgánicas se combinaron, se seca
compuesto 1-6 (70 mg, Rendimiento 59%) como un ace
Síntesis del compuesto 1-7
MeOH (1 mL), se añadió una solución de cloruro de de reacción se agitó a 10°C durante 0,5 h. La reacción te se eliminó. El residuo se disolvió en agua, se ajustó to de sodio (Na2CO3), se extrajo con EtOAc (20 mL) dos obre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el arrón.
Figure imgf000016_0003
A una solución del compuesto 1-6 (100 mg, 0,256 mmo
0,256 mmol), ácido acrílico (AA) (18,5 mg, 0,256 mmol
reacción se dejó reaccionar a 10°C durante 16 h. El di
disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). L
anhidro, se concentraron y se destilaron para dar un
compuesto 1-7 (26,5 mg, Rendimiento 24%) como un s
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,02-8,04 (m, 1H), 7
7,08 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 2H), 6,58-6,67 (m, 1 H), 6,12-(m, 1 H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 1,86-1,87
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
DCM (1 mL) se añadió por separado HATU (97,63 mg, IPEA (99,56 mg, 0,77 mmol), y después la solución de nte se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se es orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 uo que se purificó por HPLC preparativa para dar el blanco.
,68 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,62-5,66 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 1H) , 3,80-3,81 1H), 1,57-1,59 (m, 3H)
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 2
Síntesis del compuesto 2-1-1
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
A una solución del compuesto 2-1 (1 g, 5,6 mmol) en
atmósfera de nitrógeno a 0°C y después la solución de r
se le añadió agua (50 mL) y la solución resultante se ex
Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el comp
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 10,39 (s, 1H), 8,78-8,
Síntesis del compuesto 2-1-3
no (10 mL) se añadió gota a gota NH3 -H2Ü (10 mL) en ión se calentó a r.t. y se agitó durante 1 h. A esta solución con EtOAc (15 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre del título (0,64 g, 73 %) como un aceite.
r, 1H), 8,40 (s, 1H), 6,14 (br, 1H)
Figure imgf000017_0004
La solución del compuesto 2-1-2 (10 g, 30 mL) en EtÜH
de reacción se evaporó para dar el compuesto del títu
adicional.
Síntesis del compuesto 2-3
mL) se dejó reaccionar a r.t. durante 20 min y la solución 0,62 g, crudo) como un aceite incoloro, sin purificación
Figure imgf000017_0005
A una solución del compuesto 2-2 (400 mg, 1 eq) y el co
gota a gota DBU (463 mg, 1,2 eq) a 0°C, y después la s
esta solución se le añadió agua (60 mL) y la solución re
secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un
de sílice (del 10 % al 40 %, PE/EA) para dar el compues
LCMS (ESI) m/z: 258 (M+H)
Síntesis del compuesto 2-4
esto 2-1-3 (625 mg, 1,5 eq) en DMSO (5 mL) se añadió ión de reacción se dejó reaccionar a r.t. durante 16 h. A nte se extrajo con PE/EtOAc (2:1). La fase orgánica se uo que se purificó por cromatografía en columna de gel l título (170 mg, 26 %).
Figure imgf000018_0001
A una solución del compuesto 2-3 (170 mg, 1eq) y el com
DIPEA (128 mg, 1,5 eq), y después la solución de reacci
La solución de reacción se concentró para dar el compu
LCMS (ESI) m/z: 422 (M+H)
Síntesis del compuesto 2-5
to 2-3-1 (139 mg, 1,05 eq) en i-PrOH (1,5 mL) se añadió dejó reaccionar en microondas a 110°C durante 30 min. del título (277 mg, crudo).
Figure imgf000018_0002
A una solución de HCl en MeOH (2 mL, 4 M) se le añadi
reacción se dejó reaccionar a r.t. durante 20 min. La s
título (198 mg, crudo).
LCMS (ESI) m/z: 322 (M+H)
Síntesis del compuesto 2-6
compuesto 2-4 (260 mg, 1 eq), y después la solución de n de reacción se concentró para dar el compuesto del
Figure imgf000018_0003
La mezcla del compuesto 2-5 (199 mg, 0,62 mmol), el
mmol) y DIEA (401 mg, 3,1 mmol) en DCM (4 mL) se de
evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa p
blanco.
LCMS (ESI) m/z: 376 (M+H)
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,36-8,28 (m, 2H), 7,
6,15 (m, 1H), 5,75-5,68 (m, 1H), 4,59-4,00 (m, 3H), 3,19
3H)
uesto 2-5-1 (89 mg, 1,24 mmol), HATU (281 mg, 0,75 accionar a r.t. durante 16 h. La solución de reacción se ar el compuesto del título (21 mg, 9%) como un sólido
,68 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 3H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,21 -(m, 1H), 2,96-2,88 (s, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,92-1,60 (m,
Figure imgf000019_0002
Ejemplo 3
Síntesis del compuesto 3-2
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
A una solución del compuesto 3-1-1 (606 mg, 4,07 mm
mmol) en atmósfera de nitrógeno a -78°C y después la
solución, se añadió lentamente el compuesto 3-1 (860 m
se dejó reaccionar a -78°C durante 2 h. La reacción
reacción. Después se añadió lentamente cloruro de am
mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 mL x 2) y l
anhidro y se concentraron para dar un producto crudo q
(PE/EA=5:1) para dar el compuesto 3-2 (820 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 360 (M+H)
Síntesis del compuesto 3-3
THF (20 mL) se añadió gota a gota LDA (3,6 mL, 4,27 zcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h. A esta 07 mmol) en THF (5 mL) y después la solución resultante ntroló por TLC (PE/EA=1:1) hasta que se completó la saturado (NH4Cl) (aq., 50 mL) para parar la reacción. La ses orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 e purificó por cromatografía en columna de gel de sílice to 56%).
Figure imgf000019_0001
A una solución del compuesto 3-2 (820 mg, 2,28 mmol)
y después la solución de reacción se dejó reaccionar a
que se purificó por cromatografía en capa fina prepa
Rendimiento 69%).
LCMS (ESI) m/z: 358 (M+H)
CM (30 mL) se añadió MnO2 activo (1,983 g, 22,8 mmol), durante 5 h, se filtró y se concentró para dar un residuo a (PE/EA = 5:1) para dar el compuesto 3-3 (814 mg, Síntesis del compuesto 3-4
Figure imgf000020_0001
A una solución del compuesto 3-3 (560 mg, 2,2 mmol)
después la solución de reacción se agitó a 25°C durante
se completó la reacción. La solución de reacción se dilu
fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S
mg, Rendimiento 56%).
LCMS (ESI) m/z: 339 (M+H)
Síntesis del compuesto 3-5
THF (10 mL) se añadió NH3-H2Ü (74,8 mg, 4,4 mmol), y h. La reacción se controló por TLC (PE/EA=1:1) hasta que con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Las anhidro y se concentraron para dar el compuesto 3-4 (736
Figure imgf000020_0002
A una solución del compuesto 3-4 (410 mg, 1,2 mmol) e
mmol) y DIPA (310 mg, 2,4 mmol), y después la solución
reacción se controló por TLC (PE/EA=1:1) hasta que se
agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Las
anhidro y se concentraron para dar el compuesto 3-5 (6
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+H)
Síntesis del compuesto 3-6
'-PrOH (10 mL) se añadió el compuesto 3-4-1 (360 mg, 1,8 reacción se agitó en microondas a 110°C durante 2 h. La mpletó la reacción. La solución de reacción se diluyó con ses orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 mg, Rendimiento 75%).
Figure imgf000020_0003
A una solución del compuesto 3-5 (450 mg, 0,9 mmol) e
mL, 4 M), y después la solución de reacción se agitó
MeOH=10:1) hasta que se completó la reacción. La sol
agua (20 mL). La fase acuosa se ajustó a pH 8 y se extra
se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron pa
usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (ESI) m/z: 403 (M+H)
Síntesis del compuesto 3-7
CM (10 mL), se añadió una solución de HCl en MeÜH (3 t. durante 0,5 h. La reacción se controló por TLC (DCM: ón de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con con DCM (10 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, dar el compuesto 2-6 (362 mg, Rendimiento 83 %) que se
Figure imgf000020_0004
A una solución del compuesto 3-6 (201 mg, 0,5 mmol)
mmol), ácido acrílico (36 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (258
16°C durante 1 h. La reacción se controló por LCMS ha
lavó con agua (10 mL) y la fase orgánica se secó sobre
que se purificó por HPLC preparativa para dar el compu DCM (1 mL) se añadió por separado HATU (190 mg, 0,5 , 17 mmol), y después la solución de reacción se agitó a que se completó la reacción. La solución de reacción se SO4 anhidro, se concentró y se destiló para dar un residuo o 3-7 (30 mg, Rendimiento 14%).
1H NMR (400 MHz, CDCis): 5 ppm 8,13 (s, 1H), 7,56-7,5
3H), 6,51 -6,55 (m, 1H), 6,22-6,26 (m, 1H), 5,61 -5,64 (m,
1,94-1,96 (m, 1H), 1,49-1,57 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 457 (M+1)
m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 3H), 6,72-6,78 (m, ), 5,29-5,39 (m, 2H), 3,81 -4,07 (m, 1H), 3,26-3,37 (m, 5H),
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 4
Síntesis del compuesto 4-2
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
A una suspensión del compuesto 4-1 (1 g, 5,4 mmol) y
añadió sucesivamente Pd2(dba)3 (123 mg, 0,135 mmol),
(3,52 g, 10,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno y despué
16 h. La reacción se controló por TLC (PE/EA=5:1) ha
diluyó con EtOAc (20 mL), se filtró, se concentró y se dest
en columna de gel de sílice (PE/EA=4:1) para dar el co
LCMS (ESI) m/z: 198 (M+1)
compuesto 3-1-1 (0,5 g, 5,4 mmol) en tolueno (30 mL) se ntphos (78 mg, 0,135 mmol) y Cs2CO3 (carbonato de cesio) solución de reacción se calentó a 110°C y se agitó durante que se completó la reacción. La solución de reacción se para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía esto 4-2 (1,067 g, Rendimiento 93%).
Síntesis del compuesto 4-2
Figure imgf000022_0004
A una solución del compuesto 4-2 (1 g, 5,07 mmol) en
mmol), TEA (1,03 g, 10,14 mmol) y DMAP (0,12 g, 1,0
durante 1 h. La reacción se controló por TLC (PE/EA=5:
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
66%).
LCMS (ESI) m/z: 298 (M+1)
Síntesis del compuesto 4-4
M (20 mL) se añadió sucesivamente B0C2O (1,33 g, 6,08 mol) y después la solución de reacción se agitó a 40°C asta que se completó la reacción. La solución de reacción idro, se filtró y se concentró para dar un residuo que se /EA=5:1) para dar el compuesto 4-3 (1,5 g, Rendimiento
Figure imgf000022_0001
A una solución del compuesto 4-1-1 (602 mg, 4,04 mm
mmol) en atmósfera de nitrógeno a -78°C y después la
solución, se añadió lentamente una solución del compue
de reacción se dejó reaccionar a -78°C durante 2 h.
completó la reacción. Después se añadió lentamente N
se extrajo con EtOAc (10 mL x 2) y las fases orgánic
concentraron para dar un producto crudo que se purific
para dar el compuesto 4-4 (1,5 g, Rendimiento 66%).
LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1)
Síntesis del compuesto 4-5
en THF (15 mL) se añadió gota a gota LDA (4,2 mL, 4,2 ezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h. A esta 4-3 (1 g, 3,37 mmol) en THF (5 mL) y después la solución eacción se controló por TLC (PE/EA=5:1) hasta que se l saturado (aq., 50 mL) para parar la reacción. La mezcla se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se r cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=5:1)
Figure imgf000022_0002
A una solución del compuesto 4-4 (1 g, 2,24 mmol) en
después la solución de reacción se agitó a 40°C durante
se completó la reacción. La solución de reacción se fil
cromatografía en capa fina preparativa (PE/EA=5:1) par
Síntesis del compuesto 4-6
M (30 mL) se añadió MnO2 activo (1,95 g, 22,4 mmol), y . La reacción se controló por TLC (PE/EA=5:1) hasta que y se concentró para dar un residuo que se purificó por r el compuesto 4-5 (995 mg, Rendimiento 63%).
Figure imgf000022_0003
A una solución del compuesto 4-5 (310 mg, 0,7 mmol)
después la solución de reacción se agitó en microon
(PE/EA=1:1) hasta que se completó la reacción. La solu
EtOAc (10 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron,
el compuesto 4-6 (296 mg, Rendimiento 95%).
THF (10 mL) se añadió NH3-H2O (74,8 mg, 2,8 mmol), y a 80°C durante 1 h. La reacción se controló por TLC de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con ecaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar Síntesis del compuesto 4-7
Figure imgf000023_0001
A una solución del compuesto 4-6 (280 mg, 0,6592 mm
0,988 mmol) y DIPA (170 mg, 1,32 mmol), y después la
2 h. La reacción se controló por TLC (PE/EA=1:1) hasta
con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). L
anhidro y se concentraron para dar el compuesto 4-7 (3
LCMS (ESI) m/z: 589 (M+1)
Síntesis del compuesto 4-8
en i-PrOH (10 mL) se añadió el compuesto 1-4-1 (198 mg, ución de reacción se agitó en microondas a 110°C durante se completó la reacción. La solución de reacción se diluyó fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 mg, Rendimiento 57%).
Figure imgf000023_0002
A una solución del compuesto 4-7 (320 mg, 0,54 mmol)
en MeOH (2 mL, 4 M) y después la solución de reacción
(DCM:MeOH=10:1) hasta que se completó la reacción.
con agua (20 mL). La fase acuosa se ajustó a pH 8
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se co
50%) que se usó para la siguiente etapa sin purificación
Síntesis del compuesto 4-9
DCM (10 mL) se añadió gota a gota una solución de HCl agitó a r.t. durante 0,5 h. La reacción se controló por TLC solución de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó e extrajo con DCM (10 mL x 3). Las fases orgánicas se ntraron para dar el compuesto 4-82 (10 mg, Rendimiento icional.
Figure imgf000023_0003
A una solución del compuesto 4-8 (105 mg, 0,27 mmol
0,27 mmol), ácido acrílico (19,5 mg, 0,27 mmol) y DIPE
agitó a 16°C durante 1 h. La reacción se controló por LC
se concentró y se destiló para dar un residuo que se puri
Rendimiento 17%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,13 (s, 1H), 7,58-7,6
2H), 6,53-6,56 (m, 1H), 6,35-6,377 (m, 1H), 6,22-6,26 (
1H), 3,06-3,87 (m, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 1,52-1,54 (m,
LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1).
n DCM (5 mL) se añadió por separado HATU (102,6 mg, (70 mg, 0,54 mmol), y después la solución de reacción se hasta que se completó la reacción. La solución de reacción ó por HPLC preparativa para dar el compuesto 4-9 (20 mg,
m, 2H), 7,31 -7,36 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 1 H), 6,75-7,07 (m, 1H), 5,63-5,65 (m, 1H), 5,41-5,63 (m, 2H), 4,07-4,24 (m, ).
Esquema 5
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 5
Síntesis del compuesto 5-2
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
A una solución del compuesto 5-1 (5 g, 25,5 mmol) en
38,26 mmol) en atmósfera de nitrógeno en un baño de
y se dejó reaccionar durante 0,5 h. A esta solución, se a
la solución resultante se dejó reaccionar a r.t. durante 1
reacción. Después se añadió NH4Cl saturado (aq.) a l
extrajo con EtOAc (100 mL) dos veces y la fase orgáni
Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para elimi
Rendimiento 91,5%).
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 7,74-7,75 (m, 1H), 7
6,43 (m, 1H), 3,78 (s, 3H)
Síntesis del compuesto 5-4
Figure imgf000025_0001
Al compuesto 5-3 (10 g, 57,5 mmol) en acetonitrilo (1
nitrógeno y después la mezcla de reacción se dejó rea
hasta que se completó la reacción. La solución de rea
secó sobre Na2SO4 anhidro para dar el compuesto 5-4 (
Síntesis del compuesto 5-5
Figure imgf000025_0002
A una solución del compuesto 5-4 (10 g, 33,35 mmol)
K2CO3 (carbonato de potasio) (9,22 g, 66,69 mmol), y
durante 2 h, se filtró y se concentró para dar el compue
LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1).
Síntesis del compuesto 5-7
eca (100 mL) se añadió hidruro de sodio (NaH) (1,53 g, (0°C), y después la solución de reacción se calentó a r.t. todo el MeI (7,24 g, 38,26 mmol) de una vez y después reacción se controló por TLC hasta que se completó la ción para parar la reacción. La solución de reacción se lavó con salmuera saturada (50 mL x 2), se secó sobre l disolvente, obteniendo así el compuesto 5-2 (4,9 g,
,31 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 6,41­
L) se añadió NIS (13 g, 75,1 mmol) en atmósfera de ar a 90°C durante 2 h. La reacción se controló por TLC se filtró y la torta del filtro se lavó con MeOH y PE y se Rendimiento 58%) como un sólido amarillo.
DME (100 mL) se añadió MeI (9,47 g, 66,69 mmol) y ués la mezcla de reacción se dejó reaccionar a 100°C 5 (10 g, Rendimiento 95,5%).
Figure imgf000025_0003
A una solución del compuesto 5-6 (100 mg, 0,985 mm
1,48 mmol), K2CO3 (204,25 mg, 1,48 mmol) y fluoruro d
la mezcla de reacción se dejó reaccionar a 80°C durante
la reacción. La solución de reacción se vertió en agua
se lavó con agua (50 mL) para dar el compuesto 5-7 (1
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 8,22-8,23 (m, 1H),
2,42 (m, 4H), 2,19 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 5-8
DMSO (3 mL) se añadió el compuesto 5-6-4 (148 mg, abutilamonio (TBAF) (17,5 mg, 0,049 mmol), y después . La reacción se controló por TLC hasta que se completó ielo (100 mL) y se filtró, y la torta de filtración resultante , Rendimiento 91%).
-8,12 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 3,44-3,47 (m 4H), 2,39
Figure imgf000025_0004
A una solución del compuesto 5-7 (3 g, 13,5 mmol) en
recipiente se reemplazó por hidrógeno varias veces, y
presión de hidrógeno de 30 Psi a r.t. durante 16 h. La re
La solución de reacción se filtró y se concentró para el
Rendimiento 98,5%).
H (300 mL) se añadió Pd/C (3 g). La atmósfera en el és la solución de reacción se dejó reaccionar bajo una se controló por TLC hasta que se completó la reacción. r el disolvente, obteniendo así el compuesto 5-8 (2,8 g, 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,74-7,76 (m, 1H
3,04 (m, 4H) , 2,54-2,56 (m, 4H), 2,18 (s, 3H)
Síntesis del compuesto 5-9
4-7,12 (m, 1H), 6,43-6,47 (m, 1H), 4,14 (sa, 2H), 3,03
Figure imgf000026_0001
A una suspensión del compuesto 5-8 (1 g, 3,13 mmol), el
mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió L-prolina (147
nitrógeno y después la solución de reacción se calentó
resultante se filtró y se concentró para eliminar el disolv
gel de sílice (DCM:MeOH=50:1 a 25:1) para dar el comp
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
Síntesis del compuesto 5-11
Figure imgf000026_0002
A una suspensión del compuesto 5-10 (12 g, 54,79 mmol)
g, 82,19 mmol) y dos gotas de DMF en una cantidad catal
de reacción se dejó reaccionar bajo atmósfera de nitróg
añadió MeOH (100 mL) y la solución de reacción resulta
TLC indicó que la reacción se había completado, la soluci
(100 mL) y se lavó con Na2CO3 saturado (aq., 50 mL). L
concentró para dar el compuesto 5-11 purificado (12 g,
Síntesis del compuesto 5-12
Figure imgf000026_0003
A una suspensión del compuesto 5-11 (3 g, 12,87 mmol)
de potasio) (5,47 g, 25,75 mmol) en tolueno/THF/agua (3
después la solución de reacción se calentó a 90°C y se
que la TLC indicó que la reacción se había completado,
fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, s
con ISCO (PE:EtOAc=20:1) para dar el compuesto 5-12
Síntesis del compuesto 5-13
Figure imgf000026_0004
A una mezcla del compuesto 5-12 (1,4 g, 7,21 mmol) en T
(1,29 g, 1,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a r.t
de hielo, se ajustó a pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y destilaro
90,55%) como un sólido blanco.
puesto 5-5 (600 mg, 3,13 mmol) y Cs2CO3 (3,12 g, 9,40 ,652 mmol) y CuI (122 mg, 0,326 mmol) en atmósfera de 20°C y se agitó durante 18 h. La solución de reacción El residuo se purificó por cromatografía en columna de 5-9 (50 mg, Rendimiento 4%).
CM (120 mL) se añadió cloruro de oxalilo (COCl) (10,43 a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, y después la solución a r.t. durante 3 h. Después se eliminó el disolvente, se e dejó reaccionar a r.t. durante 18 h. Después de que la reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc e orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se imiento 93,97%).
ompuesto 5-11-1 (1,44 g, 16,74 mmol) y K3PO4 (fosfato (50 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (941 mg, 1,287 mmol), y ó durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Después de lución resultante se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) y la ncentró y se destiló para dar un residuo que se purificó g, Rendimiento 100%).
10 mL), MeOH (3 mL) y agua (3 mL) se añadió UOH.H2O ante 6 h. La solución de reacción se enfrió con un baño M (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se ra dar el compuesto objetivo 5-13 (1,3 g, Rendimiento Síntesis del compuesto 5-14
Figure imgf000027_0001
A una suspensión del compuesto 4-13 (1 g, 5,55 mmol
mmol) y una gota de DMF en una cantidad catalítica en
reaccionar a r.t. durante 3 h, seguido de concentración
2 (1,51 g, 7,21 mmol) y ZrCl4 (1,94 g, 8,32 mmol) en DC
la mezcla de reacción se calentó a r.t. y se dejó reaccio
con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL
Na2CO3 saturado (aq., 10 mL), se secaron sobre Na2S
dar un residuo que se purificó con ISCO (PE:EtOAc=5
como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1)
Síntesis del compuesto 5-15
CM (10 mL) se añadió lentamente COCI (0,92 g, 7,21 fera de nitrógeno a 0°C. La solución de reacción se dejó eliminar el disolvente. A esta solución del compuesto 5 mL), se añadió COCl en atmósfera de nitrógeno a 0°C y urante 16 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con hidro, se filtraron, se concentraron y se destilaron para ra dar el compuesto 5-14 (540 mg, Rendimiento 27%)
Figure imgf000027_0002
A una suspensión del compuesto 5-14 (100 mg, 0,268
mg, 0,806 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se añadió Pd(d
solución de reacción se calentó a 100°C y se dejó rea
que la TLC indicó que la reacción se completó, la solu
residuo se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (10 mL)
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filt
Rendimiento 100%) como un aceite negro.
LCMS (ESI) m/z: 420 (M+1)
Síntesis del compuesto 5-16
, (BPin)2 (89 mg, 0,349 mmol) y acetato de potasio (79 l2 (20 mg, 0,0268 mmol) en atmósfera de nitrógeno, y la r durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Después de resultante se concentró para eliminar el disolvente y el extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las fases orgánicas se y se destilaron para dar el compuesto 5-15 (120 mg,
Figure imgf000027_0003
A una suspensión del compuesto 5-15 (20 mg, 0,0528
mg, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL) se añadió Pd(
después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C y se
controló por LCMS hasta que se completó la reacción. L
extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las fases orgánicas se c
concentraron y se destilaron para dar un residuo que
16 (16,58 mg, Rendimiento 59%) como un sólido amarill
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,47 (s, 1H), 8,01-8,
7,42-7,44 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,01 -7,03 (m, 1H),
(m, 2H), 3,30-3,33 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 2,97 (s, 3 , el compuesto 5-9 (29 mg, 0,0688 mmol) y Cs2CO3 (52 l2 (4 mg, 0,00528 mmol) en atmósfera de nitrógeno y, durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se ción resultante se filtró, se diluyó con agua (10 mL) y se aron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se rificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 5
, 3H), 7,76 (s, 1 H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,76-3,80 ( m, 5H), 3,62-3,65 ,99-2,02 (m, 1H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,77-0,80 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 591 (M+1)
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 6
Síntesis del compuesto 6-2
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
A una suspensión del compuesto 6-1 (30 mg, 0,0795 mm
(3 mL) se añadió por separado K2CO3 (13 mg, 0,095 m
atmósfera del recipiente se reemplazó por nitrógeno var
100°C y se dejó reaccionar O/N. El disolvente se elim
cromatografía en columna para dar el compuesto 6-2 (25
Síntesis del compuesto 6-3
y el compuesto 2-1-1 (25 mg, 0,095 mol) en 1,4-dioxano y Pd(dppf)Cl2 (0,01 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La veces, y después la solución de reacción se calentó a por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por , Rendimiento 71%).
Figure imgf000028_0004
A una solución del compuesto 6-2 (0,44 g, 1,5 mmol) y
añadió hierro en polvo (0,5 g, 9 mmol) y la solución de
reacción se controló por TLC hasta que se completó la r
el residuo se purificó por cromatografía en columna de
77%).
LCMS (ESI) m/z: 266 (M+1)
4Cl (0,48 g, 9 mmol) en EtOH (20 mL) y agua (2 mL) se acción se calentó y se sometió a reflujo durante 1 h. La ción. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y de sílice para dar el compuesto 6-3 (0,3 g, Rendimiento Síntesis del compuesto 6-4
Figure imgf000029_0001
El í-BuNÜ2 (6 mg, 0,06 mmol) y CuBr (11 mg, 0,075 m
0,5 h, y se añadió el compuesto 6-3 (20 mg, 0,05 mm
reacción se dejó reaccionar a r.t. durante 3 h. Después
solución de reacción se filtró y se concentró a sequeda
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (P
62,5%).
Síntesis del compuesto 6-5
se disolvieron en CH3CN (2 mL) y se agitó a r.t. durante esta solución en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de ue la TLC indicó que la reacción se había completado, la r evaporación rotatoria para dar un producto crudo que se tOAc=5:1) para dar el compuesto 6-4 (10 mg, Rendimiento
Figure imgf000029_0002
A una solución del compuesto 6-4 (20 mg, 0,06 mmol) y
(3:1,2 mL) se añadió sucesivamente Cs2CO3 (39 mg, 0
nitrógeno. La atmósfera del recipiente se reemplazó po
dejó reaccionar en microondas a 100°C durante 0,5 h
reacción. La solución de reacción se filtró y se concentr
crudo que se purificó por HPLC (HCl) para dar el com
blanco.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 5 ppm 9,13-9,12 (m, 1H), 8
(s, 1 H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,91 (s,
2,88 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04-2,03 (m, 2H
Ejemplo 7
mpuesto 6-4-1 (40 mg, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano y agua mmol) y Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0,006 mmol) en atmósfera de rógeno varias veces. Después, la solución de reacción se reacción se controló por TLC hasta que se completó la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto to del título (13 mg, Rendimiento 39,6%) como un sólido
8,30 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 6,83-6,81 (m, 1H), 3,72-3,70 (m, 3H), 3,51-3,41 ( m, 6H),
Figure imgf000029_0003
En el Ejemplo 7, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 573 (M+1)
mplo 6.
Es a 7
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 8
Síntesis del compuesto 8-2
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
A una suspensión del compuesto 8-1 (10 g, 0,061 mm
lentamente HCOOEt (4,5 g, 0,061 mmol) a 0°C y desp
agitó O/N. La reacción se paró con HCl y la solución d
lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre Na2S
2 (8 g, Rendimiento 68%).
LCMS (ESI) m/z: 193 (M+1)
Síntesis del compuesto 8-4
y NaH (3,2 g, 0,079 mmol) en THF (50 mL) se añadió la solución de reacción se calentó lentamente a r.t. y se acción se filtró. Las fases orgánicas se combinaron, se nhidro y se concentraron para dar el producto objetivo 8
Figure imgf000030_0004
A una solución del compuesto 8-3 (1 g, 5 mmol) en DCM
3-1 (450 mg, 5 mmol) a 0°C, y la solución de reacción s
Después de que la TLC indicó que la reacción se había
y el residuo se purificó mediante cromatografía en c
Rendimiento 78%).
LCMS (ESI) m/z: 255 (M+1)
mL) se añadió DIPEA (1,29 g, 10 mmol) y el compuesto 8 lentó lentamente a r.t. y se dejó reaccionar durante 1 h. pletado, la solución de reacción se concentró a sequedad na de gel de sílice para dar el compuesto 8-4 (1 g, Síntesis del compuesto 8-5
Figure imgf000031_0001
El compuesto 8-4 (1 g, 3,9 mmol) se disolvió en una sol
agitó a r.t. durante 6 h. La reacción se controló por TL
se concentró a sequedad y el residuo se purificó p
compuesto 8-5 (0,2 g, Rendimiento 33%).
LCMS (ESI) m/z: 155 (M+1)
Síntesis del compuesto 8-6
de HCl en EtOAc (20 mL, 4 M), y después la mezcla se ta que se completó la reacción. La solución de reacción matografía en columna de gel de sílice para dar el
Figure imgf000031_0002
El compuesto 1-1-1 (10 g, 67,1 mmol) se dispuso en un
NH3 (g) previamente (40 mL). La mezcla de reacción s
se enfrió a r.t., se concentró al vacío y se destiló para da
el compuesto 8-6 (6,7 g, Rendimiento 77%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 8,20 (s, 1H), 7,22
Síntesis del compuesto 8-7
ente de acero inoxidable y se añadió EtOH saturado con ntó a 80°C, se dejó reaccionar durante 1,5 h y después roducto crudo que se trituró con agua y se filtró para dar
), 6,45 (s, 1H)
Figure imgf000031_0003
El Compuesto 8-6 (2 g, 15,5 mmol) y el Compuesto 8
después la solución de reacción se calentó y se someti
reacción se había completado, la solución de reacció
compuesto 8-7 (1,5 g, Rendimiento 33%).
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 10,81-10,78 (m, 1H)
1H), 4,33-4,28 (m, 2H), 1,34-1,31 (m, 3H)
Síntesis del compuesto 8-8
57 g, 18,6 mmol) se disolvieron en EtOH (140 mL), y flujo durante 15 h. Después de que la TLC indicó que la enfrió hasta r.t., se concentró y se destiló para dar el
(s, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,76 (s,
Figure imgf000031_0004
Al compuesto 8-7 (0,5 g, 1,65 mmol) se añadió en ebu
reacción se dejó reaccionar a reflujo durante 0,5 h. La re
La solución de reacción se enfrió a r.t., se diluyó con he
48%) como un sólido amarillo.
difenil éter (Ph2O) (1 mL) de una vez, y la mezcla de se controló por TLC hasta que se completó la reacción. y se filtró para dar el compuesto 8-8 (0,2 g, Rendimiento Síntesis del compuesto 8-9
Figure imgf000032_0001
Al compuesto 8-8 (0,1 g, 0,389 mmol) y DIPA (100 mg, 0
mg, 0,389 mmol). La reacción se controló por TLC hast
evaporación rotatoria y el residuo se purificó por HPLC (á
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,24 (s, 1 H), 7,69-7,67
, 1H), 6,31-6,18 (m, 1H), 5,79-5,71 (m, 1H), 4,08 (m, 1H
1,75-1,66 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1)
8 mmol) en EtOH (3 mL) se añadió el compuesto 6-5 (60 ue se completó la reacción. El disolvente se eliminó por o) para dar el Compuesto 8-9 (20 mg, Rendimiento 14%).
, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 6,81-6,78 (m 3,38-3,32 (m, 4H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H),
Figure imgf000032_0002
Ejemplo 9
Síntesis del compuesto 9-2
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0004
El compuesto 9-1 se calentó a reflujo en una solución de
resultante se concentró para dar el compuesto 9-2 (sólid
1H NMR(400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,21 (d, J=8 Hz, 2H), 7 l en MeOH (500 mL) durante 12 h, y después la solución arrón, 53 g, Rendimiento 100%).1
(d, J=8 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 9-3
Figure imgf000033_0001
A una solución del compuesto 9-2 (20 g, 103 mmol) en t
g, 5,15 mmol) y NBS (20 g, 113 mmol) en atmósfera de
sometió a reflujo durante 12 h, después se enfrió a
cromatografía en columna para dar el compuesto del tít
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,19 (d, J=8,8 Hz, 2
Síntesis del compuesto 9-4
oruro de carbono (CCI4) (200 mL) se añadió AIBN (0,84 eno, y después la solución de reacción se calentó y se , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por (aceite marrón, 8 g, Rendimiento 29%).
1 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,79 (s, 3H).
Figure imgf000033_0002
A una solución del compuesto 9-3 (10 g, 36,5 mmol) en
mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C, y después la
concentración. El residuo se purificó por cromatografía e
5,5 g, Rendimiento 56%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,16 (d, J=8,8 Hz, 2H)
3,30 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,60-2,75
Síntesis del compuesto 9-5
se añadió gota a gota el compuesto 9-3-1 (39 mL, 365 ión de reacción se agitó a 20°C durante 2 h, seguido de mna para dar el compuesto del título 9-4 (sólido amarillo,
(d, J=8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,60-3,80 (m, 1H), 3,15 H), 2,15 (s, 3H).
Figure imgf000033_0003
La mezcla del compuesto 9-4 (5 g, 20 mmol) y Pd/C (0
hidrógeno a 20°C durante 2 h, y después se filtró y se
cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) para dar el
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,14 (d, J=8,8 Hz,
3H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H),
Síntesis del compuesto 9-6
en EtOH (100 mL) se dejó reaccionar en atmósfera de ó al vacío para dar un residuo (4 g) que se purificó por uesto del título 9-5 (1,8 g).
,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, ,75 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
Figure imgf000033_0004
La solución del compuesto 9-5 (1,8 g, 8,2 mmol), el com
PrOH (100 mL) se calentó y se sometió a reflujo durant
20°C y concentración. El residuo se purificó por crom
compuesto del título 9-6 (sólido blanco, 1,5 g, Rendimie
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,30 (s, 1H), 7,73 (d,
(m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 4
Síntesis del compuesto 9-5-1B
o 1-5-1 (2,2 g, 8,2 mmol) y TEA (1,25 mL, 9 mmol) en i-h en atmósfera de nitrógeno, seguido de enfriamiento a afía en columna (DCM/MeOH=1/0 a 25/1) para dar el %).
Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,75 (s, 1 H), 3,60-3,80 60-2,80 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
Figure imgf000033_0005
A una solución del compuesto 9-5-1A (15 g, 59 mmol) en
atmósfera de nitrógeno de 15 a 25°C, seguido gota a go
solución de reacción se dejó reaccionar a una temperatur
hielo (1000 mL), se extrajo con EtOAc (1000 mL x 3). Las
anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el compuest
1H NMR (400 MHz, CDCh-d): 5 ppm 7,55 (s, 1 H).
Síntesis del compuesto 9-5-1
Ac (150 mL) se añadió gota a gota H2SO4 (25 mL) bajo e una solución de NaNO2 (8 g, 118 mmol) en agua. La 15 a 25°C durante 2 h y después se vertió en agua con es orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 5-1B (sólido amarillo, 12 g, Rendimiento 80%).
Figure imgf000034_0001
A una mezcla del compuesto 9-5-1B (18 g, 20,9 mmol) y
gota a gota MeI (22 mL g, 354 mmol) en atmósfera de
reaccionar a 20°C durante 3 h. La reacción se paró con a
(500 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavar
se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 9-5-1 (
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,29 (s, 1H), 3,52 (s, 3
Síntesis del compuesto 9-8
3 (19,6 g, 141,8 mmol) en acetona (300 mL) se añadió geno a 0°C, y después la mezcla de reacción se dejó (300 mL) y la solución de reacción se extrajo con EtOAc on salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, o amarillo, 13 g, Rendimiento 68%).
Figure imgf000034_0002
A una mezcla del compuesto 9-7 (100 mg, 0,269 mmol),
(52,8 mg, 0,538 mmol) en dioxano (7 mL) se añadió Pd(
reacción se dejó reaccionar a 110°C durante 3 h y se extraj
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó par
para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del compuesto 9-9
ompuesto 9-7-1 ((BPin)2) (87 mg, 0,32 mmol) y KOAc Cl2 (10 mg, 10% eq. en peso), y después la mezcla de n EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, r el compuesto 9-8 (120 mg) que se usó directamente
Figure imgf000034_0003
A una mezcla del compuesto 9-8 (100 mg, 0,269 mmol), el
0,558 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1,5 mL) se añadió
de reacción se dejó reaccionar en microondas a 110°C dur
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhid
por cromatografía en columna para dar el compuesto 9-9
LCMS (ESI) m/z: 619 (M+1)
puesto 9-6 (113 mg, 0,269 mmol) y Cs2CO3 (181,9 mg, dppf)Cl2 (19,39 mg, 0,0279 mmol), y después la mezcla 1 h, seguido de extracción con EtOAc. La fase orgánica se filtró y se evaporó para dar un residuo que se purificó mg, Rendimiento 23,2%).
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 10
Síntesis del compuesto 10-2
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
A una mezcla de DIPEA (15,7 mL) y THF (300 mL) se l
70°C y después la mezcla de reacción se agitó a 10°C
mezcla, se añadió gota a gota una solución del compu
reacción resultante se agitó durante 0,5 h, después de l
1 (24,5 mL, 0,121 mol) en THF (30 mL) y la reacción se
NH4Cl saturado (aq.), y la solución de reacción se evapo
y concentraron para dar un aceite marrón. El aceite se
reaccionar durante 16 h, seguido de concentración para
para la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 10-3
ñadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 44,94 mL, 0,11 mol) a -rante 0,5 h, seguido de enfriamiento hasta -70°C. A esta o 2-1-1 (10 g, 0,107 mol) en THF (30 mL) y la mezcla de ual se añadió gota a gota una solución del compuesto 2­ ó reaccionar a -20°C durante 2 h. La reacción se paró con y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron solvió en p-xileno (50 mL), se calentó a 130°C y se dejó r un producto crudo 10-2 (28 g) que se utilizó directamente
Figure imgf000035_0004
La mezcla del compuesto 10-2 (28 g, 0,12 mol) y NaOH
reaccionar a 80°C durante 6 h, y después la solución
acuosa se ajustó a pH 1 con HCl (concentrado) y se extr
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para ,4 g, 0,48 mol) en MeOH (100 mL) y agua (50 mL) se dejó reacción se enfrió y se extrajo con DCM y agua. La fase con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron r el compuesto 10-3 (10,5 g, Rendimiento 43%).
Síntesis del compuesto 10-4
Figure imgf000036_0001
La mezcla del compuesto 10-3 (10,5 g, 0,052 mol) en
se calentó a reflujo a 90°C y se dejó reaccionar durante
se extrajo con dCm y agua. Las fases orgánicas se co
evaporaron para dar el compuesto 10-4 (4,5 g, Rendimi
LCMS (ESI) m/z: 160 (M+1)
Síntesis del compuesto 10-5
(concentrado) (22 mL), agua (78 mL) y EtOH (100 mL) espués se concentró la solución de reacción. El residuo ron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se 5%).
Figure imgf000036_0002
A una solución del compuesto 10-4 (3,5 g, 22 mmol) en
y después la solución resultante se dejó reaccionar a
purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 10
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,10 (d, J=6,8 Hz, 1H)
Hz, 1H), 5,25-5,27 (m, 1 H), 2,42 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 10-6
nitrilo (400 mL) se añadió NBS (3,9 g, 22 mmol) a -40 °C rante 20 min, seguido de concentración. El residuo se 65 g, 31%).
(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,0
Figure imgf000036_0003
La mezcla del compuesto 2-5 (1,1 g, 4,62 mmol), el com
y Pd(dppf)Cl2 (1,0 g) en dioxano (100 mL) y agua (30
solución de reacción se concentró y se extrajo con d Cm
Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron, y el re
compuesto 10-6 (0,8 g, Rendimiento 58%).
Síntesis del compuesto 10-7
o 2-5-1 (1,82 g, 6,94 mmol), Cs2CO3 (3,02 g, 9,24 mmol) se dejó reaccionar a 100°C durante 3 h, y después la a. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre se purificó por cromatografía en columna para dar el
Figure imgf000036_0004
La mezcla del compuesto 10-6 (0,36 g, 1,22 mmol), hier
EtOH (20 mL) y agua (2 mL) (30 mL) se dejó reaccion
concentró y se extrajo con DCM y agua. Las fases org
filtraron y se evaporaron, y el residuo se purificó por cr
Rendimiento 62%).
Síntesis del compuesto 10-8
polvo (0,41 g, 7,35 mmol), NH4G (0,39 g, 7,35 mmol) en 0°C durante 2 h, y después la solución de reacción se se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se grafía en capa fina para dar el compuesto 10-7 (0,2 g,
Figure imgf000036_0005
A una solución del compuesto 2-7 (30 mg, 0,11 mmol) e
a 0°C, y después la mezcla de reacción se dejó reaccio
gota una solución de CuBr2 (29 mg, 0,13 mmol) en ace
0°C durante 2 h, y después se vertió en salmuera y se
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evapor
para dar el compuesto 10-8 (20 mg, 55%).
tonitrilo (4 mL) se añadió f-BuNO2 (0,02 mL, 0,17 mmol) 0°C durante 30 min. A esta solución, se añadió gota a ilo (1 mL), y la solución resultante se dejó reaccionar a jo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se y el residuo se purificó por cromatografía en capa fina LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1)
Síntesis del compuesto 10-9
Figure imgf000037_0001
La mezcla del compuesto 10-8 (30 mg, 0,092 mmol),
0,184 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg) en dioxano (1,5 mL
durante 0,5 h, y después la solución de reacción resu
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtrar
en capa fina y HPLC preparativa para dar el compuesto
LCMS (ESI) m/z: 547 (M+1)
puesto 10-8-1 (84,7 mg, 0,12 mmol), CS2CO3 (60 mg, ua (0,5 mL) se dejó reaccionar en microondas a 100°C se extrajo con EtOAc y agua. Las fases orgánicas se se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía (3 mg, Rendimiento 6%).
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 11
Síntesis del compuesto 11-1
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000037_0005
La mezcla del compuesto 10-8 (15 mg, 0,046 mmol), (
mg, 0,092 mmol) en dioxano (7 mL) se hizo reaccionar a
con EtOAc y agua. Las fases orgánicas se combinaron,
para dar un compuesto crudo 11-1 (130 mg) que se usó
Síntesis del compuesto 11-2
(15 mg, 0,055 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg) y AcOK (10 C durante 5 h, y después la solución resultante se extrajo caron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron tamente para la siguiente etapa.
Figure imgf000037_0002
La mezcla del compuesto 11-1 (40 mg, 0,11 mmol), el co
y Pd(dppf)Cl2 (16 mg) en dioxano (1,5 mL) y agua (0,5
y después la solución de reacción resultante se extraj
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evapor
capa fina y HPLC preparativa para dar el compuesto 11
LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1)
sto 9-6 (52 mg, 0,13 mmol), Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmol) dejó reaccionar en microondas a 100°C durante 40 min, EtOAc y agua. Las fases orgánicas se combinaron, se ara dar un residuo que se purificó por cromatografía en mg, Rendimiento 5%).
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 12
Síntesis del compuesto 12-2
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
A una solución del compuesto 12-1 (1 g, 5,78 mmol) en D
3,65 mmol), y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a
la solución de reacción se extrajo con DCM (30 mL x 2). Las
anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo
compuesto 12-2 (655 mg, Rendimiento 60%).
Síntesis del compuesto 12-3
(20 mL) se añadió K2CO3 (1,6 g, 11,7 mmol) y Mel (1 g, C durante 4 h. La reacción se paró con agua (20 mL) y ses orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 se purificó por cromatografía en columna para dar el
Figure imgf000038_0004
A una solución del compuesto 12-2 (1,2 g, 6,38 mmol) en d
1 (0,856 g, 70 mmol), Pd(dppf)Cl2 (396 mg, 0,64 mmol) y
dejó reaccionar en microondas a 110°C durante 1 h, segui
x 3) y se evaporó para eliminar el disolvente. El residu
compuesto 12-3 (800 mg, Rendimiento 68%).
LCMS (ESI) m/z: 186 (M+1)
Síntesis del compuesto 12-4
ano (10 mL) y agua (1 mL) se añadió el compuesto 4-2 2CO3 (1,35 g, 12,76 mmol), y la mezcla de reacción se de filtración. La torta del filtro se lavó con MeOH (10 mL e purificó por cromatografía en columna para dar el
Figure imgf000038_0005
A una solución del compuesto 12-3 (800 mg, 4,32 mmol)
y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a r.t. durante
se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó p
fina para dar el compuesto 12-4 (500 mg, 44%).
Síntesis del compuesto 12-5
DCM (15 mL) se añadió NBS (807 mg, 4,32 mmol) a 0°C seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica ar un residuo que se purificó por cromatografía en capa
Figure imgf000039_0001
A una mezcla del compuesto 12-4 (200 mg, 0,757 mmol)
1,514 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1,5 mL) se a
reaccionar en microondas a 110°C durante 40 min, seg
agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se
cromatografía en columna para dar el compuesto 12-5 (
Síntesis del compuesto 12-6
compuesto 12-5-1 (278 g, 1,06 mmol) y Cs2CÜ3 (493 mg, ó Pd(dppf)Cl2 (16 mg), y la mezcla de reacción se dejó de extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con y se evaporó para dar un residuo que se purificó por mg, 54%).
Figure imgf000039_0002
La mezcla del compuesto 12-5 (130 mg, 0,405 mmol), hi
en EtÜH (15 mL) y agua (1 mL) se dejó reaccionar a r
eliminó el disolvente y se lavó el residuo con EtÜAc. La
compuesto 12-6 (115 mg, 98%).
Síntesis del compuesto 4-7
en polvo (31 mg, 0,56 mmol) y NH4Cl (30 mg, 0,56 mmol) o durante 1,5 h, seguido de enfriamiento y filtración. Se ses orgánicas se combinaron y concentraron para dar el
Figure imgf000039_0003
La solución de CuBr (88 mg, 0,62 mmol) y f-BuNÜ2 (25
durante 1 h, después de lo cual el compuesto 12-6 (120
durante 3 h, seguido de filtración, concentración y extracc
se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó par
para dar el compuesto 12-7 (40 mg, 27,4%).
Síntesis del compuesto 12-8
Figure imgf000039_0004
A una mezcla del compuesto 12-7 (22 mg, 0,0602 mmol),
(20 mg, 0,0704 mmol) en dioxano (7 mL) se añadió Pd
dejó reaccionar a 110°C durante 3 h y después se enfrió,
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre N
se purificó por cromatografía en columna para dar el co
LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1)
, 2,478 mmol) en CH3CN (6 mL) se dejó reaccionar a r.t. , 0,413 mmol) y la solución resultante se dejó reaccionar con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, r un residuo que se purificó por cromatografía en columna
Ac (12,1 mg, 0,124 mmol) y el compuesto 12-7-1 ((BPin)2) f)Cl2 (4,3 mg, 0,0062 mmol), y la mezcla de reacción se iltró, se concentró y se extrajo con EtÜAc y agua. La fase 4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un residuo que sto 12-8 (12 mg, 43%).
Síntesis del compuesto 12-9
Figure imgf000040_0001
A una mezcla del compuesto 12-8 (30 mg, 0,074 mmol),
dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (5,1
a 110°C durante 40 min y después se enfrió, se filtró, se
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhi
por cromatografía en columna para dar el compuesto 12-
LCMS (ESI) m/z: 586 (M+1)
compuesto 12-8-1 (29,97 mg, 0,074 mmol) y CS2CO3 en , 0,0074 mmol), y la mezcla de reacción se dejó reaccionar ncentró y se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica , se filtró y se evaporó para dar un residuo que se purificó 10 mg, 22%).
Figure imgf000040_0002
Ejemplo 13
Síntesis del compuesto 13-2
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
A una solución del compuesto 13-1 (1,5 g, 9,2 mmol) en
mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y la mezcla de r
enfriamiento a 0°C, después de lo cual se añadió gota a
en DMF (10 mL) y la solución resultante se dejó reaccio
con DCM/MeOH (30 mL x 2, v/v = 10/1). Las fases orgá
filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se purif
2 (sólido blanco, 630 mg, Rendimiento 23%).1
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,09-9,07 (t, 2H, J=3
Hz), 7,98-7,94 (t, 1H, J= 8,2 Hz).
F (43,32 g, 19,25 mmol) se añadió NaH (43,32 g, 19,25 ción se dejó reaccionar a r.t. durante 30 min, seguido de ta una solución del compuesto 13-1-1 (1,53 g, 9,2 mmol) a r.t. durante 12 h, se paró con agua (20 mL) y se extrajo as se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se por cromatografía en columna para dar el compuesto 13
Hz), 8,90-8,88 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,41-8,39 (d, 1H, J=8,0 Síntesis del compuesto 13-3
Figure imgf000041_0001
A una solución del compuesto 13-2 (630 mg, 2,15 mmol
(1,2 g, 21,5 mmol) y NH4Cl (1,15 g, 21,5 mmol), y la so
durante 4 h, seguido de enfriamiento y filtración. La torta
eliminar el disolvente. El residuo se lavó con agua (10 m
secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para d
71%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 8,87-8,86 (d, 1H, J
(t, 1H, J=8,0 Hz), 6,49-6,47 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,20 (s, 2H
Síntesis del compuesto 13-4
EtOH/agua (10 mL, v/v=5/1) se añadió hierro en polvo n de reacción se calentó a 70°C y se dejó reaccionar iltro se lavó con MeOH (10 mL x 3) y se concentró para se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). La fase orgánica se compuesto 13-3 (sólido amarillo, 400 mg, Rendimiento
Hz), 8,67 (s, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,32-7,28
Figure imgf000041_0002
A una solución del compuesto 13-3 (370 mg, 1,41 mmol)
mg, 2,12 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2
80°C y se dejó reaccionar durante 5 h, seguido de lavado
= 10/1). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
un residuo que se purificó por cromatografía en colu
Rendimiento 22%).
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 8,39-8,38 (d, 1H, J=4,
2H, J=8,8 Hz), 7,25-7,21 (t, 1H, J=8 Hz), 6,97-6,95 (d, 3
4,14 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,79-3,77 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,48 (s
Síntesis del compuesto 13-5
compuesto 13-3-1 (247 mg, 1,48 mmol) y Cs2CO3 (690 mg, 0,14 mmol), y la solución de reacción se calentó a agua (5 mL) y se extrajo con DCM/MeOH (5 mL x 3, v/v e Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar para dar el compuesto 13-4 (aceite amarillo, 120 mg,
, 8,26 (s, 1 H), 7,74-7,72 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,48-7,46 (d, 8,8 Hz), 6,54-6,52 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,21 (s, 2H), 4,16 ).
Figure imgf000041_0003
A una solución del compuesto 13-4 (120 mg, 0,3 mmol)
gota el compuesto 13-4-1 (54,8 mg, 0,6 mmol) en atmó
reaccionar a r.t. durante 1,5 h, seguido de lavado con ag
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó par
dar el compuesto 13-5 (sólido blanco, 27,8 mg, Rendimie
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 10,39 (s, 1 H), 9,64
7,97-7,95 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,58-7,56 (d, 2H, J=8,8 Hz),
6,63 (m, 1 H), 6,38-6,33 (d, 1H, J=18,8 Hz), 5,87-5,85 (
2H, J=4,4 Hz), 3,31 (s, 3H).
A (92,3 mg, 0,9 mmol) en THF (2 mL) se añadió gota a de nitrógeno a 0°C, y la mezcla de reacción se hizo mL) y extraído con EtOAc (3 mL x 3). La fase orgánica r un residuo que se purificó por HPLC preparativa para 1%).1
H), 8,72 (s, 1H), 8,63-8,62 (d, 1 H, J=4 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J=8,0 Hz), 6,93-6,91 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,70 , J=5,8 Hz), 4,08-4,06 (t, 2H, J=4,4 Hz), 3,67-3,64 (t,
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 14
Síntesis del compuesto 14-2
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
La solución del compuesto 14-1 (4 g, 24,5 mmol), el com
en DMF (50 mL) se dejó reaccionar a 110°C durante 2
mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x3). La fase orgá
anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto 14
Síntesis del compuesto 14-3
o 13-1-1 (4,28 g, 25,7 mmol) y DIPEA (4,7 g, 36,8 mmol) espués la solución de reacción se paró con agua (100 e lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SÜ4 lido amarillo, 3,5 g, Rendimiento 49%).
Figure imgf000042_0004
A una solución del compuesto 14-2 (2 g, 6,8 mmol), el
mmol) en dioxano (20 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (500
se dejó reaccionar durante 2 h, después de lo cual se añ
(20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se sec
dar un residuo que se purificó por cromatografía en co
Rendimiento 24%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 9,88-9,84 (d, 1H,
(m, 1 H), 8,04-8,01 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57-7,55 (d, 2H, J
2H), 3,17-3,16 (m, 2H).
Síntesis del compuesto 14-4
uesto 13-3-1 (1,28 g, 6,8 mmol) y Cs2CÜ3 (3,38 g, 10,2 ,68 mmol) y la solución de reacción se calentó a 80°C y gua (20 mL) y la solución resultante se extrajo con DCM sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para a para dar el compuesto 14-3 (sólido amarillo, 700 mg,
,6 Hz), 9,01-9,00 (m, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,28-8,26 Hz), 6,95-6,89 (m, 2H), 4,08-4,03 (m, 3H), 3,66-3,64 (m,
Figure imgf000042_0005
A una solución del compuesto 14-3 (300 mg, 0,71 mmol)
mg, 3,54 mmol) y NH4Cl (187 mg, 3,54 mmol), y la soluci
4 h, seguido de filtración y concentración. El residuo se
fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y
mg, Rendimiento 100%).
tOH/agua (6 mL, v/v=5/1) se añadió hierro en polvo (198 reacción se calentó a 50°C y se dejó reaccionar durante ió en EtOAc (10 mL) y se lavó con salmuera (10 mL). La aporó para dar el compuesto 14-4 (sólido amarillo, 280 1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 9,67-9,64 (d, 1H,
7,55 (m, 2H), 7,21 -77,23 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,6
3,64 (m, 2H), 3,17-3,16 (d, 1H, J=4,2 Hz).
Síntesis del compuesto 14-5
Hz), 8,70-8,54 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,65
Figure imgf000043_0001
A una solución del compuesto 14-4 (230 mg, 0,58 mmol)
gota el compuesto 13-4-1 (105 mg, 1,17 mmol) y la soluci
de lo cual se añadió agua (5 mL) y la solución resultant
con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, s
HPLC preparativa para dar el compuesto 14-5 (sólido bl
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,417-8,408 (d, 1H, J
7,432 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,354 (s, 1H), 7,278 (s, 1H), 6,
6,362-6,294 (m , 1H), 5,817-5,791 (d, 1H, J=10,4 Hz), 4, A (295 mg, 2,92 mmol) en THF (5 mL) se añadió gota a reacción se dejó reaccionar a 0°C durante 1 h, después extrajo con EtOAc (5 mL x 2). La fase orgánica se lavó ó y se evaporó para dar un residuo que se purificó por 23,6 mg, Rendimiento 9%).
Hz), 7,770-7,749 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,662 (s, 1H), 7,454 ,957 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,496-6,457 (d, 1H, J=15,6 Hz), ,116 (t, 2H), 3,768-3,745 (t, 2H), 3,456 (s, 3H).
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 15
Figure imgf000043_0004
Síntesis del compuesto 15-2
Figure imgf000043_0002
A una solución del compuesto 14-1 (116 mg, 0,7 mmol)
1,1 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió Xantphos (34 mg,
nitrógeno, y la solución de reacción se calentó a 80°C y
agua (5 mL) y la solución resultante se extrajo con EtOA
con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidr
dar el compuesto 15-2 (sólido amarillo, 190 mg, Rendimi
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,732-9,328 (m, 1H),
8,165 (m, 1H), 7,940-7,877 (m , 1H), 7,635 (s, 1H), 7,50
(d, 1 H, J=8,0 Hz), 4,242-4,148 (d, 2H, J=37,6 Hz), 3,819 ompuesto 15-1 (200 mg, 0,7 mmol) y Cs2CO3 (350 mg, mmol) y Pd2(dba)3 (65 mg, 0,07 mmol) en atmósfera de jó reaccionar durante 1 h, después de lo cual se añadió mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron filtraron y se evaporaron. El residuo se recristalizó para 66%).1
8-8,733 (d, 1H, J=3,4 Hz), 8,436-8,422 (m, 1H), 8,247 91 (m, 2H), 7,111-7,092 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,000-6,980 3 (d, 2H, J=18,4 Hz), 3,484-3,470 (m, 3H).
Síntesis del compuesto 15-3
Figure imgf000044_0001
A una solución del compuesto 15-2 (190 mg, 0,46 mmo
(261 mg, 4,6 mmol) y NH4Cl (247 mg, 4,6 mmol) y la s
durante 6 h, seguido de filtración y concentración. El res
mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se f
110 mg).
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
Síntesis del compuesto 15-4
EtOH/agua (12 mL, v/v=5/1), se añadió hierro en polvo ión de reacción se calentó a 80°C y se dejó reaccionar se disolvió en DCM (10 mL) y se lavó con salmuera (10 y se evaporó para dar el compuesto 15-3 (sólido amarillo,
Figure imgf000044_0002
A una solución del compuesto 15-3 (100 mg, 0,26 mmol)
gota el compuesto 13-4-1 (48 mg, 0,53 mmol) y la soluci
de lo cual se añadió agua (10 mL) y la solución resultan
con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro,
HPLC preparativa para dar el compuesto 15-4 (sólido bl
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,631 (s, 1H), 8,341
J=8,0 Hz), 7,441 (m, 1H), 6,989-6,968 (d, 2H, J=8,4 Hz),
4,137 (sa, 2H), 3,755 (s, 2H), 3,439 (s, 3H).
A (107 mg, 1,06 mmol) en THF (4 mL) se añadió gota a e reacción se dejó reaccionar a r.t. durante 6 h, después extrajo con EtOAc (5 mL x 3). La fase orgánica se lavó tró y se evaporó para dar un residuo que se purificó por , 17,5 mg, Rendimiento 15%).
1H), 7,827-7,805 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,603-7,583 (d, 2H, 7 (m, 2H), 5,870-5,849 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,568 (s, 1H ),
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 16
Figure imgf000044_0004
Síntesis del compuesto 16-2
A una mezcla del compuesto 16-1 (120 mg, 0,279 mmo
mg, 0,558 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se
reacción se dejó reaccionar en microondas a 110°C dur
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sob
que se purificó por cromatografía en columna para dar e
LCMS (ESI) m/z: 604 (M+1)
compuesto 9-8 (113 mg, 0,279 mmol) y Cs2CO3 (181,9 ió Pd(dppf)Cl2 (19,39 mg, 0,0279 mmol), y la mezcla de 40 min, seguido de filtración y extracción con EtOAc. La a2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un residuo puesto 16-2 (40 mg, Rendimiento 23,2%).
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 17
Síntesis del compuesto 17-2
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0004
La solución del compuesto 17-1 (3,32 g, 20,0 mmol), el
(Cu(OAc)2) (3,58 g, 20,0 mmol), tamices moleculares 4
solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con
salmuera saturada, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, s
Rendimiento 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 7,38-7,34 (m, 2H), 7,2
H), 3,64 (s, 2H).
Síntesis del compuesto 17-3
ompuesto 17-1-1 (4,88 g, 40,0 mmol), acetato de cobre piridina (8 mL) en DCM (80 mL) se agitó a r.t. O/N. La tOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ltraron y se evaporaron para dar el compuesto 17-2 (8 g,
,27 (m, 1H), 7,15-7,13 (t, 1H), 7,05-6,99 (m, 5H), 3,73 (s,3
Figure imgf000045_0001
A una solución del compuesto 17-2 (1 g, 5 mmol) en
compuesto 17-2-1 (1 g, 7,5 mmol) a 0°C y la solución de
y destilado. El residuo se purificó por cromatografía en co
LCMS (ESI) m/z: 298 (M+1)
CM (10 mL) se añadió DIPA (1,29 g, 10 mmol) y el cción se agitó a r.t. durante 1 h, seguido de concentrado na para dar el compuesto 17-3 (1 g, Rendimiento 78%).
Síntesis del compuesto 17-4
Figure imgf000046_0001
La mezcla del compuesto 17-3 (81 mg, 0,67 mmol) y el
mL) se calentó y se sometió a reflujo y se agitó dur
compuesto 17-4 (50 mg, Rendimiento 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,48 (s, 1H), 8,32 (d
6,98 (m, 4H ), 6,65 (s, 1H), 3,72 (s, 3H)
Síntesis del compuesto 17-5
puesto 17-3-1 (0,2 g, 0,67 mmol) en alcohol t-butílico (3 20 h, y después se evaporó y se destiló para dar el , 7,31-7,19 (t, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,03­
Figure imgf000046_0002
A Difenil éter (Ph2O) en ebullición (2 mL), se añadió el c
de reacción se agitó durante 4 h, después se enfrió a r.
para dar el compuesto 17-5 (80 mg, Rendimiento 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 9,70 (s, 1H), 8,51 (s,
7,17 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 5H).
Síntesis del compuesto 17-6
esto 17-4 (0,15 g, 0,39 mmol) en porciones y la solución diluyó con n-hexano y se filtró. La torta del filtro se secó 7,81-7,79 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,19
Figure imgf000046_0003
A una mezcla del compuesto 17-5 (0,16 g, 0,46 mmol)
añadió el compuesto 17-5-1 (0,1 g, 0,55 mmol), y desp
disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó p
mg, Rendimiento 10%).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 9,47 (s, 1H), 8,19 (s,
7,02-7,00 (m, 5H), 6,98-6,75 (m, 1H), 6,26-6,17 (m, 1H),
3,17 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,72
Síntesis del compuesto 17-3-1
PA (178 mg, 1,38 mmol) en alcohol t-butílico (3 mL) se la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 0,5 h. El omatografía preparativa para dar el compuesto 17-6 (20
7,66-7,64 (d, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H ), -5,69 (m, 1 H), 4,51 -4,55 (m, 1H), 4,01 -4,04 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 2H) .
Figure imgf000046_0004
La solución del compuesto 17-3-1A (10 g, 67,1 mmol)
reaccionar a 100°C durante 1,5 h, seguido de evapora
para dar el compuesto 17-3-1 (6,7 g, Rendimiento 77%)
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 8,20 (s, 1 H), 7,22 (s, H3/EtOH (40 mL) se añadió en un recipiente y se dejó asta sequedad. El residuo se trituró con agua y se filtró 6,45 (s, 1 H)
Esquema 17
Ejemplo 18
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Síntesis del compuesto 18-2
Figure imgf000047_0003
A una mezcla del compuesto 18-1-1 (1 g, 5 mmol) en DC
1 (1,13 g, 5 mmol) a 0°C, y la solución de reacción se
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 1,39 (sa, 9H), 1,50-1
(m, 1H), 3,24-3,35 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,53-3,6
(m, 1 H) ).
mL) se añadió DIPA (1,29 g, 10 mmol) y el compuesto 2 a r.t. durante 1 h, seguido de evaporación. Se eliminó el na para dar el compuesto 18-2 (1 g, Rendimiento 78%).
m, 1H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 1H), 1,82-1,93 1H), 4,11 (d, J=2,65 Hz, 1H), 5,69 (m, 1H), 8,234-8,230 Síntesis del compuesto 18-3
Figure imgf000048_0001
A una mezcla del compuestos 18-2 (2 g, 5,256 mmol) e
mmol), Cs2CO3 (3,2 g, 9,72 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,34 g,
durante 8 h, seguido de evaporación hasta sequedad a
columna para dar el compuesto 18-3 (1 g, Rendimiento
LCMS (ESI) m/z: 298 (M+1)
Síntesis del compuesto 18-4
xano (15 mL) se añadió el compuesto 18-2-1 (1 g, 4,86 6 mmol) a r.t., y la mezcla de reacción se agitó a 100°C ón reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
Figure imgf000048_0002
A una mezcla del compuesto 18-3 (1,3 g, 2,5 mmol) en
y t-butóxido de potasio (0,56 g, 5 mmol) y la mezcla de re
hasta r.t., después de lo cual se añadieron 40 mL de ag
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
producto crudo que se purificó por cromatografía en colu
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 1,40 (sa, 9H), 1,45-1H) , 3,73 (s, 3H), 3,76-3,80 (m, 2H), 3,91 (sa, 2H), 4,3
2H), 7,12 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,28 Hz, 3H), 7,
Síntesis del compuesto 18-5
(10 mL), se añadió metoxibencilamina (0,69 g, 5 mmol) n se agitó a 120°C durante 10 h, seguido de enfriamiento la solución resultante se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). O4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un para dar el compuesto 18-4 (0,8 g, Rendimiento 53%).
m, 2H), 1,84 (sa, 3H), 2,97-3,18 (m, 1H), 3,33-3,49 (m, J=5,77 Hz, 1 H), 6,76-6,86 (m, 3H), 7,01 ( d, J=8,03 Hz, J=8,03 Hz, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
Figure imgf000048_0003
La mezcla del compuesto 18-4 (0,4 g, 0,64 mmol) en TF
concentró para dar un producto crudo 18-5 (0,2 g, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1)
L) se agitó a 60°C durante 4 h y después se enfrió y se to 78%).
Síntesis del compuesto 18-6
Figure imgf000049_0001
A una solución del compuesto 18-5 (300 mg, 0,7 mmol)
DIPA (540 mg, 4,2 mmol) y HATU (0,27 g, 7 mmol), y l
concentración para dar un producto crudo que se purifi
6 (12,9 mg, Rendimiento 4%).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,68 (s, 2H), 7,34-7,
6,61 -6,88 (m, 2H), 6,05-6,25 (m, 1H), 5,51 -5,57 (m, 2H),
3,79 (m, 1H), 1,82-2,19 (m, 3H), 1,58-1,75 (m, 1H), 1,31
Síntesis del compuesto 18-2-1
CM (10 mL), se añadió ácido acrílico (60 mg, 0,7 mmol), ción de reacción se agitó a r.t. durante 1 h, seguido de r cromatografía preparativa para dar el compuesto 18­
, 3H), 7,16 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,03 Hz, 2H) , 4,27 (m, 1 H), 3,99-4,10 (m, 1H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,69­ H).
Figure imgf000049_0002
A una solución del compuesto 18-2-1A (10 g, 53 mmol)
26,5 mmol), el compuesto 18-2-1B (5 g, 26,5 mmol) y
120°C durante 8 h, después de lo cual se añadieron 40
mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaro
dar un producto crudo que se purificó por cromatografía
el compuesto 18-2-1 (0,5 g, Rendimiento 5%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 6,89 (d, J=8,03 Hz,
1H), 7,31 (d, J=7,53 Hz, 3H), 7,48-7,54 (m, 1H), 8,01 (s,
Ejemplo 19
MF (50 mL) se añadió fenol (5 g, 53 mmol), CuCl (2,5 g, 3 (30 g, 106 mmol) y la solución de reacción se agitó a e agua y la solución resultante se extrajo con EtOAc (10 bre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para olumna eluyendo con 10/1 a 511 de PE/EtOAc para dar
,97 (d, J=8,03 Hz, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,13-7,19 (m,
Figure imgf000049_0003
En el Ejemplo 19, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 1,31 (s, 1 H), 1,58-1,7
, 1 H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,15-4,27 (
(m, 2H), 7,06 (d, J=8,03 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,03 Hz, 1H mplo 18.
1H), 1,82-2,19 (m, 4H), 3,27-3,29 (m, 1 H), 3,69-3,79 (m ), 5,61 (d, J=10,29 Hz, 1H), 6,05-6,25 (m, 1H), 6,61-6,88 4-7,53 (m, 4H), 7,68 (s, 2H ).
Figure imgf000050_0004
Ejemplo 20
Síntesis del compuesto 20-2
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
A una mezcla del compuesto 20-4 (150 g, 1,087 mmol)
porciones t-butóxido de potasio (243 g, 2,17 mol) y la m
lo cual se añadieron 100 mL de agua y la mezcla de re
orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se
cromatografía en columna para dar el compuesto 20-2 (
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,96-7,94 (d, 2H), 7,
(d, 2H), 2,58 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 20-3
ol (153,2 g, 1,63 mmol) en DMF (1500 mL), se añadió en la de reacción se agitó a 100°C durante 14 h después de n resultante se extrajo con EtOAc (500 mL x 4). La fase centró para dar un producto crudo que se purificó por g, Rendimiento 74,4%) como un sólido amarillo.
,39 (t, 2H), 7,23-7,19 (t, 1H), 7,09-7,07 (d, 2H), 7,02-7,00
Figure imgf000050_0001
A una mezcla del compuesto 20-2 (150 g, 0,707 mmol)
se añadió en porciones NaH (50 g, 1,25 mol) a 85°C y l
a pH 5 con ácido cítrico saturado y se extrajo con EtOAc
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron pa
columna para dar el compuesto 20-3 (135 g, Rendimien
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,00-7,98 (d, 2H), 7,
(m, 2H), 1,43-1,40 (t, 3H).
Síntesis del compuesto 20-4
lato de dietilo (258 g, 1,767 mmol) en tolueno (2000 mL), cla resultante se agitó durante 10 min, seguido de ajuste mL x 4). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron r un producto crudo que se purificó por cromatografía en %) como un sólido amarillo.
0 (d, 2H), 7,25-7,21 (t, 1H), 7,10-7,03 (m, 4H), 4,43-4,38
Figure imgf000051_0001
El compuesto 20-3 (100 g, 320,5 mmol) se disolvió en 2
0,5 h, después de lo cual se añadió N2H4-H2O (48 g, 9
0,5 h, seguido de lavado con 1000 mL de agua y s
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se fil
Rendimiento 76,5%) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,74-7,71 (d, 2H), 7,
(m, 2H), 1,43-1,39 (t, 3H).
Síntesis del compuesto 20-5
de HOAc y EtOH (200 mL) y la mezcla se agitó durante mol) y la mezcla resultante se dejó reaccionar durante ajo con DCM (1000 mL x 3). Las fases orgánicas se y se concentraron para dar el compuesto 20-4 (75 g,
5 (t, 2H), 7,16-7,12 (t, 1H), 7,07-7,05 (t, 5H), 4,44-4,39
Figure imgf000051_0002
A una mezcla del compuesto 20-4 (70 g, 0,227 mol) y e
añadió DBU (69 g, 0,454 mol) y la mezcla de reacción
ácido cítrico saturado y se extrajo con EtOAc (1000 m
Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para
columna para dar el compuesto 20-5 (15 g, Rendimient
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,78 (d, 2H), 7,35 (t,
(t, 1H), 2,85 (t, 1H), 2,18 (s, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,60-1,74
Síntesis del compuesto 20-6
puesto 20-4-1 (123,9 g, 0,454 mol) en DMF (700 mL) se itó a 100°C durante 14 h, después se ajustó a pH 5 con . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre producto crudo que se purificó por cromatografía en %) como un sólido blanco.
7,01-7,16 (m, 5H), 5,12-5,23 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,37 H), 1,38-1,54 (m, 13H).
Figure imgf000051_0003
El compuesto 20-5 (3,6 g, 7,32 mmol), NIS (3,3 g, 1
acetonitrilo (72 mL) y la mezcla se agitó a 90°C duran
EtOAc (60 mL x 4). Las fases orgánicas se combin
concentraron para dar un producto crudo que se purifi
6 (2,2 g, Rendimiento 49%) como un aceite marrón.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,74 (d, 2H), 7,32-7,
4,47 (q, 2H ), 4,10 (s, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,76-2,86 (m, 1 mol) y CAN (161 mg, 0,732 mmol) se disolvieron en , seguido de lavado con 100 mL agua y se extrajo con se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se r cromatografía en columna para dar el compuesto 20
, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 5,01-5,10 (m, 1H), 9 (s, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,38-1,53 ( m, 12H).
Síntesis del compuesto 20-7
Figure imgf000052_0001
A una solución del compuesto 20-6 (2,5 g, 4,05 mmol),
mmol) en DMF (25 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (296,5 mg,
de nitrógeno y la solución de reacción se agitó a 100°
extrajo con EtOAc (50 mL x 4). Las fases orgánicas se
se concentraron para dar un producto crudo que se purif
7 (0,74 g, Rendimiento 37%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 7,97 (d, 2H), 7,34-7,
(q, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,38 (t, 1H), 2,87 (t, 1
12H).
Síntesis del compuesto 20-8
n polvo (526,5 mg, 8,1 mmol) y Zn(CN)2 (947,7 mg, 8,1 5 mol) y Pd2(dba)3 (370,5 mg, 0,405 mmol) en atmósfera ante 14 h, seguido del lavado con 50 mL de agua y se inaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y or cromatografía en columna para dar el compuesto 20­
, 2H), 7,17 (t, 1 H), 7,04-7,12 (m, 4H), 5,20 (s, 1 H), 4,50 0-2,25 (m, 2H), 1,91 (s, 1 H), 1,68 (s, 1H) , 1,39-1,53 (m,
Figure imgf000052_0002
La mezcla del compuesto 20-7 (1,5 g, 2,9 mmol) en N2
reacción se lavó con 20 mL de agua y se extrajo con DC
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron par
sólido blanco.
Síntesis del compuesto 20-9
O (25 mL) se agitó a 120°C durante 1 h, y la mezcla de mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron el compuesto 20-8 (1,4 g, Rendimiento 96,5%) como un
Figure imgf000052_0003
A una solución del compuesto 20-8 (1,3 g, 2,59 ml) en D
4 M) y la solución de reacción se agitó a 18°C durante 2
se secó en un horno al vacío para dar el compuesto 20-
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 11,88 (s, 1H), 9,4
7,44 (t, 2H ), 7,06-7,24 (m, 5H), 5,69-5,79 (m, 1 H), 5,059
2,02-2,22 (m, 2H), 1,77-1,97 (m, 2H).
Síntesis del compuesto 20-10
(1 mL), se añadió una solución de HCl en EtOAc (10 mL, guido de filtración. La torta del filtro se lavó con EtOAc y , Rendimiento 88,5%) como un sólido blanco.
4 (m, 1H), 9,26-9,27 (m, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,70 (d, 1H), H), 3,60 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 2,98 ( d, 1 H),
Figure imgf000052_0004
A una solución del compuesto 20-9 (1,2 g, 2,74 mmol) y
g, 16,4 mmol) y después se purgó con nitrógeno. Des
resultante se agitó a 18°C durante 1,5 h, después se la
fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S
crudo que se purificó por cromatografía en columna pa
un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 11,79 (s, 1H), 7,
(t, 3H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,09-6,05 (t, 1H), 5,71 (d, 1
4,04 (s, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,17 (d, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,9
Síntesis del compuesto 20-4-1
U (1,15 g, 3 mmol) en DCM (15 mL), se añadió DIEA (2,1 se añadió ácido acrílico (216 mg, 3 mmol) y la solución n 30 mL de agua y se extrajo con DCM (30 mL x 4). Las hidro, se filtraron y se concentraron para dar un producto r el compuesto 20-10 (392 mg, Rendimiento 35%) como
68 (d, 2H), 7,43-7,41 (t, 2H), 7,21-7,19 (t, 1H), 7,14-7,10 61 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,20-4,36 (m, 2H), 1H), 1,54 (s, 1H).
Figure imgf000053_0001
A una mezcla del compuesto 20-4-1A (200 g, 0,995 mol
porciones cloruro de metilsulfonilo (125,24 g, 1,09 mol),
por lavado con agua (1500 mL). La fase acuosa se extr
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtr
Rendimiento 85%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 4,72 (s, 1 H), 3,55-3,7
1H), 3,05 (s, 3H), 1,76-2,02 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
EA (120,23 g, 1,19 mol) en DCM (700 mL), se añadió en mezcla de reacción se agitó a 18°C durante 1 h, seguido on DCM (500 mL x 3), y después las fases orgánicas se y se concentraron para dar el compuesto 20-4-1 (211 g,
, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,27-3,38 (m, 1H), 3,09-3,16 (m,
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 21
Figure imgf000053_0003
Síntesis del compuesto 21-2
Figure imgf000053_0004
A una solución de NH3-H2Ü (aq., 24 mL) y DIPEA (37,2
compuesto 5-1 (30 g, 15436 mmol) en DCM a 0°C, y la
filtración. La torta del filtro se secó para dar el compuest
LCMS (ESI) m/z: 175,0 (M+1)
Síntesis del compuesto 21-3
Figure imgf000054_0001
A una solución del compuesto 21-2 (20 g, 114,6 mmol)
1146 mmol) y NH4Cl (aq., 62 g, 1146 mmol), la solución
La torta del filtro se lavó con MeÜH (10 mL x 3) y el filtrad
54,5%) como un sólido amarillo.
Síntesis del compuesto 21-4
n DCM (400 mL) se añadió gota a gota una solución del ión de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, seguido de 2 (25 g, Rendimiento 92,6%) como un sólido amarillo.
tÜH/H2Ü (4/1, 400 mL) se añadió hierro en polvo (64 g, cción se agitó a 100°C durante 4 h, seguido de filtración. concentró para dar el compuesto 21-3 (9 g, Rendimiento
Figure imgf000054_0002
El compuesto 21-3 (4 g, 27,6 mmol) y el compuesto 21-mL), y la mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante
con DCM (50 mL x 4). La fase orgánica se secó sobre
crudo que se purificó por cromatografía en columna par
sólido negro.
Síntesis del compuesto 21-5
,2 g, 31,2 mmol) se disolvieron en HCl//'-PrOH (2 mL/40 seguido de ajuste a pH 9 con Na2CÜ3 (aq.) y se extrajo 4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto el compuesto 21-4 (1,1 g, Rendimiento 14,7%) como un
Figure imgf000054_0003
La solución del compuesto 21-4 (394 mg, 1,9 mmol) en
0,5 h y se evaporó para eliminar el disolvente. El resid
disolvieron en 5 mL de DMF y se agitaron a 110°C dura
se extrajo con EtÜAc (20 mL x 3). La fase orgánica se s
compuesto 21-5 (400 mg, Rendimiento 67%) como un a
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 8,697 (s, 1H), 7,52-7
3,78-3,75 (t , 4H), 3,47 (s, 3H), 3,11 (s, 1 H), 2,11 (s, 1H)
Síntesis del compuesto 21-6
2Ü5 (6 mL, % en peso = 16 %) se agitó a 25°C durante sultante y el compuesto 5-4-1 (350 mg, 1,27 mmol) se h. La solución de reacción se lavó con 20 mL de agua y obre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el negro.
d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92-6,90 (d, 2H), 4,13-4,11 (t, 2H), (s, 2H), 1,58-1,49 (d, 11H), 1,27 (s, 1 H).
Figure imgf000054_0004
A una solución del compuesto 21-5 (400 mg, 0,853 mm
(10 mL, 4 M) y la solución de reacción se agitó a 25°C d DCM (5 mL) se añadió una solución de HCl en EtÜAc e 14 h, seguido de ajuste a pH 9 con NaHCÜ3 (aq.) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 4). La fase orgánica se sec
compuesto 21-6 (170 mg, Rendimiento 54%) como un s
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 8,66 (s, 1H), 7,55-7
3,77-3,75 (t , 2H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,25 (d, 2H), 3,13-(m, 3H).
Síntesis del compuesto 21-7
re Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el marrón.
, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95-6,93 (d, 2H), 4,14-4,11 (t, 2H), (d, 2H), 2,82-2,81 (d, 1H), 2,04-1,69 (m, 3H), 1,66-1,57
Figure imgf000055_0001
A una solución del compuesto 21-6 (60 mg, 0,162 mmol
a gota cloruro de acriloilo (21,87 mg, 0,243 mmol) en at
a 25°C durante 2 h, seguido de lavado con 10 mL de ag
sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar u
para dar el compuesto 21-7 (7,2 mg, Rendimiento 10,6
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,566 (s, 1H), 7,60-7
1H), 5,77-5,75 (d, 1H), 4,50-4,47 (d, 1H), 4,40-4,36 (d,
3,08 (d, 2H), 2,25 (s, 1 H), 2,01 -1,93 (d, 2H), 1,65-1,62 (
Síntesis del compuesto 21-4-1B
Figure imgf000055_0002
A una solución del compuesto 21-4-1A (1,5 g, 6,73 mm
33,6 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C, y la mezc
con MeOH (50 mL), se concentró para dar el compuest
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 3,73 (s, 2H), 3,49-3,5
10H), 1,30 (s, 1H).
Síntesis del compuesto 21-4-1
Figure imgf000055_0003
A una solución del compuesto 21-4-1B (1 g, 4,8 mmol)
Martin (6,1 g, 14,4 mmol) y la solución resultante se agit
saturado (Na2SO3) (aq., 20 mL), se ajustó a pH 8 con Na
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró
como un sólido blanco.1
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 9,702 (s, 1 H), 3,94-3,
1H), 2,42 (s, 1 H), 1,96-1,95 (d, 1H), 1,71 -1,65 (m, 2H), A (49,2 mg, 0,486 mmol) en THF (3 mL) se añadió gota ra de nitrógeno a 0°C, y la solución de reacción se agitó e extrajo con DCM (5 mL x 4). La fase orgánica se secó ucto crudo que se purificó por cromatografía preparativa o un sólido blanco.
, 2H), 6,91-6,89 (d, 2H), 6,84-6,77 (d, 1H), 6,23-6,19 (d, 4,14-4,09 (d, 3H), 3,75-3,73 (d, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,11 .
THF (30 mL) se añadió gota a gota C4HsO-BH3 (3,4 mL, reacción se agitó a 26°C durante 3 h y después se paró -1B (1,3 g, Rendimiento 93%) como un sólido blanco.
H), 3,02 (s, 2H), 1,79-1,76 (d, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,46 (s,
M (20 mL), se añadió en porciones el oxidante de Dess-°C durante 14 h, y después se paró con sulfito de sodio (aq.) y se extrajo con DCM (20 mL x 3). La fase orgánica dar el compuesto 21-4-1 (850 mg, Rendimiento 85,5%)
1H), 3,66-3,63 (d, 1 H), 3,35-3,30 (m, 1 H), 3,12-3,06 (m, ,36 (m, 10H).
Figure imgf000056_0001
Ejemplo 22
Síntesis del compuesto 22-2
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
A una solución del compuesto 21-4 (500 mg, 3,3 mmol)
%) a r.t., la solución de reacción se agitó durante 1 hora y
resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar un in
a una solución del compuesto 22-1 (400 mg, 1,45 mmol
seguido de dilución con EtOAc (10 mL). La fase orgánic
Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el co
amarillo.1
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 8,630 (s, 1H), 8,31-7,45 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,92-6,90 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,12 tOH (10 mL) se añadió Na2S2Ü5 (2 mL, % en peso = 16 ñadió EtOH durante la agitación. La solución de reacción edio blanco (640 mg, 75,8 mmol). El intermedio se añadió DMF (4 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 10 h, lavó con salmuera saturada (10 mL x 5), se secó sobre sto 22-2 (480 mg, Rendimiento 81,3%) como un aceite
(m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48 (t, 2H), 3,76-3,74 (t, 2H), 3,45 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 22-3
Figure imgf000057_0001
A una solución del compuesto 22-2 (480 mg, 1,18 mmol)
mg, 11,8 mmol) y NH4¿l (aq., 626 mg, 11,8 mmol) y la
filtración. El filtrado se concentró y el concentrado se diso
saturada (10 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se
Rendimiento 67,4%) como un aceite amarillo.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 12,88 (s, 1H), 9,1
6,89-6,87 (m, 2H), 6,65-6,63 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,66
3H).
Síntesis del compuesto 22-4
EtOH/H2Ü (24 mL, v/v=5/1) se añadió hierro en polvo (662 ción de reacción se agitó a 70°C durante 4 h, seguido de en 10 mL de DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera ró y se concentró para dar el compuesto 22-3 (300 mg,
s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,69-7,67 (m, 2H), 2H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 3,17-3,16 (m ,
Figure imgf000057_0002
A una solución del compuesto 22-3 (100 mg, 0,26 mmol)
gota el compuesto 22-3-1 (48 mg, 0,53 mmol) en atmós
r.t. durante 6 h. Después, se añadieron 10 mL de agua a
mL x 3) y lavado con salmuera saturada (10 mL). La
concentró para dar un producto crudo que se purificó po
mg, Rendimiento 21,2%) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 10,39 (s, 1H), 9,3
(d, 2H, J=8,4 Hz), 7,71-7,69 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,91-1H, J=16,8 Hz), 5,82-5,79 (d, 1 H, J=10 Hz), 4,07-4,04 (t, TEA (107 mg, 1,06 mmol) en THF (5 mL) se añadió gota a a de nitrógeno a 0°C, y la solución de reacción se agitó a solución de reacción, seguido de extracción con EtOAc (5 e orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se omatografía preparativa para dar el compuesto 22-4 (24,3
s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,14-8,12 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,84-7,82 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,466-6,441 (m, 1H), 6,32-6,28 (d, ), 3,66-3,64 (t, 2H), 3,35-3,33 (s, 3H).
Figure imgf000057_0003
Ejemplo 23
Síntesis del compuesto 23-2
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
A una solución del compuesto 23-1 (2 g, 9,7 mmol) en E
a r.t., la solución de reacción se agitó durante 1 h y se
reacción resultante se filtró y el filtrado se concentró pa
mezcla del compuesto 21-4 (500 mg, 1,82 mmol) en DM
h, seguido de dilución con DCM (10 mL). La fase orgáni
Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el co
blanco.
LCMS (ESI) m/z: 463,3 (M+1)
Síntesis del compuesto 23-3
(50 mL) se añadió Na2S2Ü5 (10 mL, % en peso = 16 %) dió EtÜH (50 mL) durante la agitación. La solución de ar un intermedio blanco. El intermedio se añadió a una mL) y la mezcla resultante se agitó a 110°C durante 2,5 lavó con salmuera saturada (10 mL x 5), se secó sobre sto 23-2 (300 mg, Rendimiento 35,7%) como un sólido
Figure imgf000058_0003
La mezcla del compuesto 23-2 (300 mL, 0,65 mmol) en
concentración para dar un producto crudo que se purifi
3 (8,8 mg, Rendimiento 4,1 %) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,62 (s, 1H), 7,45-7,
2H), 3,54-3,51 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,35-3,34 (d, 2H).
cOH (3 mL/2 mL) se agitó a r.t. durante 1 h, seguido de or cromatografía preparativa para dar el compuesto 23­ , 2H), 7,05-7,03 (d, 2H), 4,16-4,14 (t, 2H), 3,77-3,75 (t , Esquema 22
Ejemplo 24
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Síntesis del compuesto 24-2
Figure imgf000059_0003
A una mezcla del compuesto 24-1 (10 g, 92,59 mmol) e
B0C2O (11,1 g, 50,93 mmol), y la mezcla de reacción se
agitación, seguido de concentración para dar un residuo
2 (7,4 g, Rendimiento 38,44%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 8,95 (s, 1H), 6,83-6,
Hz), 4,93 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 24-3
MeOH que se enfrió hasta -10°C, se añadió lentamente tó durante 2,5 h mientras permanecía a -10°C durante la se purificó por cromatografía para dar el compuesto 24­
(t, 2H), 6,51 -6,49 (d, 1H, J=8 Hz), 6,15-6,12 (d, 1 H, J=8,8
Figure imgf000059_0004
A una mezcla del compuesto 24-2 (3,9 g, 20,24 mmol) en
20,24 mmol) y el compuesto 24-2-1 (4 g, 19,23 mmol), y
se lavó con agua (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro
Rendimiento 33,8%) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 10,38 (s, 1H), 9,50
1,48 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 24-4
M (50 mL) que se enfrió a 0°C, se añadió DMAP (2,47 g, mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 2 h. El residuo e filtró y se concentró para dar el compuesto 24-3 (2,5 g,
1H), 9,12 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,17 (s, 1H),
Figure imgf000059_0005
A una solución del compuesto 24-3 (2,5 g, 6,85 mmol) e
g, 68,49 mmol) y NH4Cl (3,63 g, 68,49 mmol) y la solución
La torta del filtro se lavó con DCM (20 mL x 3) y las fases
El residuo se disolvió en EtOAc (30 mL), se lavó con sa
filtró y se concentró para dar el compuesto 24-4 (2,17 g,
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 9,38 (s, 1H), 8,73
(s, 9H).
Síntesis del compuesto 24-5
H/H2O (50 mL, v/v=5/1) se añadió hierro en polvo (3,83 eacción se agitó a 70°C durante 3 h, seguido de filtración. nicas se combinaron y concentraron para dar un residuo. ra saturada (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se dimiento 95%) como un sólido negro.
), 7,76-7,50 (q, 2H), 7,19-7,07 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 1,47
Figure imgf000060_0001
La mezcla del compuesto 24-4 (2,17 g, 6,48 mmol), Ts
dejó reaccionar a 100°C durante 3 h y la mezcla de reac
se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se
se concentraron para dar el compuesto 24-5 (2,17 g, Re
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 9,08 (s, 1H), 8,39 (s,
1H), 1,54 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 24-6
,69 g, 19,43 mmol) y ortoformiato de trietilo (30 mL) se se concentró. El residuo se disolvió en 50 mL de agua y binaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y iento 97%) como un sólido amarillo.
8,05 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,50-7,40 (q, 1 H), 7,38-7,27 (t,
Figure imgf000060_0002
A una mezcla del compuesto 24-5 (800 mg, 2,32 mmol),
4,64 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2(dba)3 (212
de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 80°C du
la mezcla de reacción resultante se extrajo con DCM (
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron p
para dar el compuesto 24-6 (340 mg, Rendimiento 30,7
1H NMR (400 MHz, afe-DMSO): 5 ppm 8,85 (s, 1H), 8,12
(q, 2H), 7,34-7,32 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,16 (s, 1H), 6,93-3,74 (q, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 24-7
mpuesto 21-3-1 (387 mg, 2,23 mmol) y Cs2CO3 (1,51 g, ,23 mmol) y Xantphos (110 mg, 0,23 mmol) en atmósfera 4 h, después de lo cual se añadieron 30 mL de agua y L x 6). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron ar un producto crudo que se purificó por cromatografía mo un sólido marrón.
1H), 8,02 (s, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,46-7,44 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,68 (s, 1H), 4,13-4,11 (q, 2H), 3,76
Figure imgf000060_0003
La mezcla del compuesto 24-6 (340 mg, 0,71 mmol) en
durante 1 h, y después se concentró para dar el com
amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 298 (M+1)
solución de HCl en EtOAc (20 mL, 4 M) se agitó a r.t. to 24-7 (260 mg, Rendimiento 96,65%) como un sólido Síntesis del compuesto 24-8
Figure imgf000061_0001
A una mezcla del compuesto 24-7 (100 mg, 0,26 mmol)
gota el compuesto 21-6-1 (72 mg, 0,79 mmol) en atmós
r.t. y se agitó durante 3 h. Se añadió agua (5 mL) a la me
con DCM (5 mL x 3). Las fases orgánicas se combi
concentraron para dar un producto crudo que se purificó
mg, Rendimiento 43,85%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,83 (s, 1H), 8,31 (s,
Hz), 6,53-6,48 (d, 1H, J=16,8 Hz), 6,35-6,28 (m, 1H), 5
2H), 3,49-3,46 (d, 3H, J=13,6 Hz).
EA (134 mg, 1,33 mmol) en THF (3 mL) se añadió gota a a de nitrógeno a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a la de reacción y la mezcla de reacción resultante se extrajo on, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se cromatografía preparativa para dar el compuesto 24-8 (50
), 8,15 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 6H), 6,91-6,89 (d, 2H, J=9,2 -5,84 (d, 1H, J=10,4 Hz), 4,11-4,09 (q, 2H), 3,76-3,74 (q,
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 25
Síntesis del compuesto 25-2
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0004
A una solución del compuesto 25-1-1 (1,47 g, 9,86 mm
mmol, 2 M) en atmósfera de nitrógeno de -100°C a -90°C
se agitó durante 1,5 horas mientras permanecía a dich
compuesto 25-1 (2,3 g, 10,85 mmol) en THF (7,5 mL) y
90°C. El análisis por TLC (PE: EtOAc=3:1) indicó que l
calentó de -20°C a -10°C, se paró con NH4Cl saturado en THF (23 mL) se añadió gota a gota LDA (4,9 mL, 9,86 año de amoníaco líquido y EtOH), y la solución de reacción temperatura. A esta solución, se añadió una solución del solución resultante se agitó durante 1,5 h de -100°C a -eacción se había completado. La solución de reacción se .) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y
en columna (PE:EtOAc=10:1) para dar el compuesto de
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,69-8,68 (m, 1H), 7,
6,94 (m, 2H), 6,82-6,81 (m, 1 H), 6,70 (m, 1H), 6,40 (m,
Síntesis del compuesto 25-3
aporó para dar un residuo purificado por cromatografía (0,8 g, 14 %) como un aceite.
26 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,96 ,32 (s, 3H).
Figure imgf000062_0001
La mezcla del compuesto 25-2 (90 mg, 0,249 mmol) y P
(2 mL) se dejó reaccionar a 24°C durante 2,5 h, y l
Na2CÜ3 (aq., 2 mL). La fase orgánica se secó sobre Na
título (80 mg) como un aceite amarillo.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,871 (s, 1H), 7,449-7
7,248 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,117-7,098 (d, 2H, J=7,6 Hz),
Síntesis del compuesto 25-4
inano de Dess-Martin (127,06 mg, 0,299 mmol) en DCM cla de reacción se paró con Na2SÜ3 (aq., 2 mLx3) y anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del
(t, 2H, J=15,6 Hz), 7,307-7,285 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 7,270 (s, 1H), 6,784-6,778 (d, 1H, J=2,4 Hz), 2,71 (s, 3H).
Figure imgf000062_0002
La mezcla del compuesto 25-3 (80 mg, 0,223 mmol)
reaccionar durante 0,5 h en microondas a 80°C y desp
%) como un sólido amarillo.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,292 (s, 1H), 7,525-1H, J=2,0 Hz), 6,836-6,814 (t, 1H, J=8,8 Hz), 5,750 (s,
Síntesis del compuesto 25-5
-H2Ü (625,6 mg, 4,47 mmol) en THF (2 mL) se dejó e concentró para dar el compuesto del título (70 mg, 92
(m, 4H), 7,132-7,113 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,968-6,963 (d, ,552 (s, 3H).
Figure imgf000062_0003
La mezcla del compuesto 25-4 (70 mg, 0,21 mmol), el c
mmol) en isopropanol (2 mL) se calentó a reflujo dura
cromatografía en columna (EtÜAc/PE 10 %-50 %) para
amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+H)
Síntesis del compuesto 25-6
esto 25-4-1 (49,5 mg, 0,24 mmol) y DIPA (53,2 mg, 0,41 0 h y después se concentró. El residuo se purificó por el compuesto del título (70 mg, 67,5 %) como un sólido
Figure imgf000062_0004
La solución del compuesto 25-5 (60 mg, 0,12 mmol) en
a r.t.. durante 2 h y después se concentró para dar el co
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,090 (s, 1H), 7,4
1H, J=14,8 Hz), 7,066-7,046 (d, 2H, J=8 Hz), 6,909-6,88
3,554 (m, 2H), 3,094-3,065 (d, 1H, J=11,6 Hz), 2,805 ( olución de HCl en EtÜAc (2 mL, 4 M) se dejó reaccionar sto del título (48 mg, 100 %) como un sólido amarillo.1
376 (t, 2H, J=19,6 Hz), 7,298 (s, 1H), 7,208-7,171 (t, H, J=8,8 Hz), 5,878 (br, 2H), 4,181 -4,163 (m, 1 H), 3,566 , 2,691 (m, 1H), 2,536-2,468 (m, 2H), 2,318 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 25-7
Figure imgf000063_0001
La mezcla del compuesto 1-6 (48 mg, 0,12 mmol), ácid
DIEA (46,1 mg, 0,36 mmol) en DCM (2 mL) se dejó re
agua (2 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 an
por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,123 (s, 1H), 7,425
2H, J=7,6 Hz), 6,909-6,888 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,292-6,2
1H), 4,166 (m, 1 H), 3,938-3,913 (m, 1H), 3,811 (m, 1H),
Ejemplo 26
lico (9,4 mg, 0,13 mmol), HATU (91,7 mg, 0,24 mmol) y ar a r.t. durante 8 h y después la reacción se paró con se filtró y se evaporó para dar un residuo que se purificó , 5,5%) como un sólido amarillo.
(t, 2H, J=16 Hz), 7,237-7,184 (m, 1H), 7,075-7,056 (d, 1H, J=16,8 Hz), 6,246 (d, 1H), 5,834 (m, 2H), 5,658 (m, -3,329 (m, 3H), 2,292 (s, 3H), 1,992 (br, 2H).
Figure imgf000063_0002
En el Ejemplo 26, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,114 (s, 1H), 8,09-8
1H, J=16 Hz), 6,95-6,92 (m, 3H), 6,62-6,59 (dd, 1H), 6,5
3,92 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 1 H), 2,54
LCMS: m/z 462 (M+H+)
plo 25.
1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,19-7,15 (t, (m, 1H), 6,27-6,23 (d, 1 H, J=16 Hz), 4,14-4,13 (m, 1H), (m, 1H), 2,93-1,97 (m, 1H).
Figure imgf000063_0003
Ejemplo 27
Síntesis del compuesto 27-2
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000063_0005
A una solución del compuesto 27-1 en DMF (50 mL)
compuesto 27-1-1 (5 g, 30,2 mmol) en atmósfera de nit ñadió gota a gota DIPEA (4,55 g, 35,23 mmol) y el o a 0°C, y la solución de reacción se dejó reaccionar a 0°C durante 0,5 h, seguido de calentamiento a r.t. y s
resultante se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con s
anhidro, se filtró y se evaporó para dar un residuo que
PE/EtOAc) para dar el compuesto del título (360 mg, 26,
Síntesis del compuesto 27-3
reaccionar durante otra 1 h. La solución de reacción ra (30 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 rificó por cromatografía en columna (de 3 % a 8 % de como un sólido blanco.
Figure imgf000064_0001
A una solución del compuesto 27-2 (200 mg, 0,714
Cs2CO3 (349,3 mg, 1,07 mmol) en tolueno (3 mL) se a
0,071 mmol) en atmósfera de nitrógeno, y la solución de
h, seguido de extracción con agua (3 mL) y DCM (5 mL
con PE (5 mL) para dar el compuesto del título (180 mg,
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 10,587 (s, 1H), 9
(d, 1 H), 7,594-7,574 (d, 2H), 7,057-6,981 (m, 2H), 4,133
Síntesis del compuesto 27-4
ol), el compuesto 27-2-1 (116,4 mg, 0,714 mmol) y Pd2(dba)3 (65,3 mg, 0,071 mmol) y Xantphos (34 mg, ción se dejó reaccionar en microondas a 90°C durante 1 a fase orgánica se concentró y el residuo se recristalizó ) como un sólido de color verde claro.
(s, 1H), 8,806 (s, 1H), 8,264-8,242 (d, 1H), 8,009-7,987 H), 3,694 (s, 2H), 3,35-3,25 (s, 3H).
Figure imgf000064_0002
A una solución del compuesto 27-3 (160 mg, 0,393 mm
3,93 mmol) y NH4Cl (210,3 mg, 3,93 mmol) y la soluc
filtración. El filtrado se concentró y el residuo se lavó c
10/1). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, s
100 %) como un sólido verde.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,896-8,783 (d, 1H), 8
4,184 (s, 2H), 3,793 (s, 2H), 3,483 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 27-5
EtOH/agua (5 mL), se añadió hierro en polvo (220 mg, e reacción se calentó a 80°C durante 2 h, seguido de ua (3 mL), se extrajo con DCM/MeOH (3 mL x 2, v/v = ó y se evaporó para dar el compuesto del título (150 mg,
(s, 1 H), 7,558-7,387 (t, 4H), 7,011 (s, 2H), 6,721 (s, 1H),
Figure imgf000064_0003
A una solución del compuesto 27-4 (150 mg, 0,4 mmol)
de acrilαlo (54,8 mg, 0,6 mmol) en atmósfera de nitróg
durante 1,5 h, seguido de lavado con agua (3 mL) y se e
se secó sobre Na2SO4 anhidro y el residuo se purificó po
0,87%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 10,453 (s, 1 H), 10,
7,711 (d, 1 H), 7,610 (s , 2H), 7,014-6,994 (d, 2H), 6,538-(s, 2H), 3,674-3,652 (t, 2H), 3,35-3,25 (s, 3H).
LCMS: m/z 432 (M+H+)
F (3 mL), se añadió TEA (121,2 mg, 1,2 mmol) y cloruro 0°C, y la solución de reacción se dejó reaccionar a r.t. con DCM/MeOH (5 mL x 2, v/v = 10/1). La fase orgánica C preparativa para dar el compuesto del título (4,62 mg,
0,319 (d, 1 H), 8,925 (s, 1H), 8,848-8,783 (d, 1H), 7,733 (m, 1H), 6,323-6,281 (d, 1H), 5,793-5,751 (t, 1 H), 4,084
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 28
Síntesis del compuesto 28-2
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
La mezcla del compuesto 28-1 (25,0 g, 81,2 mmol), NIS
(500 mL) se dejó reaccionar en atmósfera de nitrógeno a
reacción se había completado, se añadió agua (30 mL)
se extrajo con EtOAc (1000 mL) dos veces. La fase org
para dar un residuo que se lavó con DCM para dar el co
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 11,57 (br, 1H), 7,73-7
4H), 4,45-4,40 (q, 2H), 1,43-1,40 (t, 3H).
g, 81,2 mmol) y CAN (6,7 g, 12,2 mmol) en acetonitrilo C durante 1 h. Después de que la LCMS indicara que la olución de reacción y la solución de reacción resultante a se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó sto del título (25,0 g, 71 %) como un sólido blanco.1
(m, 2H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, Síntesis del compuesto 28-3
Figure imgf000066_0001
A una solución del compuesto 28-2 (2,17 g, 5,0 mmol) y
añadió Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,5 mmol) y Pd2(dba)3 (45
reacción se agitó a 100°C O/N. Después de que la LC
de reacción se enfrió hasta r.t.. Se añadió agua a la sol
(150 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4
cromatografía en columna (PE:EtOAc=1:1) para dar el c
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 7,93-7,91 (m, 2H), 7,
4,45 (q, 2H), 1,47-1,43 (t, 3H).
Síntesis del compuesto 28-4
uro cuproso (CuCN) (0,9 g, 10 mmol) en DMF (22 mL) se , 0,5 mmol) en atmósfera de nitrógeno, y la solución de dicara que la reacción se había completado, la solución y la solución resultante se extrajo dos veces con EtOAc ro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por uesto del título (1,48 g, 89 %) como un aceite.
,39 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 4,51
Figure imgf000066_0002
A una solución del compuesto 28-3 (0,72 g, 2,16 mmol)
mL) se añadió gota a gota DIAD (0,44 g, 0,64 mmol) y (
nitrógeno a 0°C, y la solución de reacción se calentó a
que la reacción se había completado. A esta solución se
(200 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 an
por cromatografía en columna (de 20:1 a 10:1 de PE:Et
sólido blanco.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 7,99-7,97 (m, 2H), 7,
5,21 (m, 1H), 4,54-4,49 (q, 2H), 4,35-4,09 (m, 2H), 3,43
1,70 (m, 1H), 1,53-1,48 (m, 12H).
Síntesis del compuesto 28-5
enilfosfina (PPh3) (0,57 g, 2,16 mmol) en THF anhidro (6 BOC-3-hidroxipiper (0,36 g, 1,80 mmol) en atmósfera de se agitó O/N. El análisis por TLC (PE:EtOAc=5:1) indicó adió gota a gota NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc , se filtró y se evaporó para dar un residuo que se purificó para dar el compuesto del título (0,65 g, 59 %) como un
,38 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1 H), 7,12-7,08 (m, 4H), 5,22­ (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,92 (m, 1H),
Figure imgf000066_0003
La solución del compuesto 28-4 (340,4 mg, 0,66 mmol)
durante 1,5 h, después de lo cual se añadió agua (20
DCM/MeOH (10/1,20 mL) dos veces. La fase orgánica
el compuesto del título (300 mg, 93 %) como un sólido b
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 10,61 (br, 1H), 7,57-(m, 4H), 5,44-5,37 (m, 1H), 5,05 (br, 2H), 4,19 (m, 1H),
2H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
2H4-H2O (85 %, 6,0 mL) se calentó y se sometió a reflujo a esta solución y la solución resultante se extrajo con có sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar o.1
(m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,16-2,12 (m, Síntesis del compuesto 28-6
Figure imgf000067_0001
A una solución del compuesto 28-5 (300 mg, 0,60 mmol)
en EtOAc (6 mL, 4 M) en un baño de hielo, y después la
que la reacción se había completado. La solución de re
mg, crudo) como un sólido amarillo que se usó directam
Síntesis del compuesto 28-7
EtOAc (2 mL) se añadió gota a gota una solución de HCl ción de reacción se agitó a r.t.. El análisis por TLC indicó ión se concentró para dar el compuesto del título (263,1 para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000067_0002
La solución del compuesto 28-6 (142,4 mg, 0,32 mmol),
1,30 mmol) y HATU (138 mg, 0,352 mmol) en DCM (7,2
2 h. La reacción se controló por LCMS. La reacción se p
DCM (20 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2S
purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 11,3-10,06 (m, 1H), 7
(m, 4H), 6,58-6,55 (m, 1 H), 6,25-6,17 (m, 1H), 5,64-5,56
4,23 (m, 1 H), 3,91 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,51-3,42
1,94-1,91 (m, 1 H), 1,70 (m, 1H).
LCMS: m/z 457 (M+H+)
ompuesto 25-6-1 (25,8 mg, 0,352 mmol), DIPEA (168 mg, se dejó reaccionar en atmósfera de nitrógeno a r.t. durante con agua (20 mL) y la solución de reacción se extrajo con anhidro, se filtró y se evaporó para dar un residuo que se lo (14,8 mg, 10%) como un sólido blanco.
-7,55 (m, 2H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,08-7,02 1H), 5,42 (m, 1H), 4,80 (br, 2H), 4,57-4,51 (m, 1 H), 4,25 , 1H), 3,13 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 3H),
Figure imgf000067_0003
Ejemplo 29
Síntesis del compuesto 29-2
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
A una solución del compuesto 29-1 (360 mg, 1,08 mmol
mg, 2,08 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió Pd2(dba)3 (
de nitrógeno y la solución de reacción se dejó reaccionar
mL) y la solución resultante se extrajo con DCM (30 mL
y se evaporó para dar un residuo que se purificó por cr
compuesto del título (180 mg, 23%) como un sólido marr
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 ppm 8,88 (s, 1H), 8,13 (s,
7,42-7,38 (m, 1H), 7,33 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,2
1,50 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 29-3
compuesto 29-1-1 (192 mg, 1,08 mmol) y CS2CO3 (678 , 108 pmol) y Xantphos (52 mg, 108 pmol) en atmósfera °C durante 18 h, después de lo cual se añadió agua (30 a fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró ografía en columna (PE:EtOAc, 10:1 a 1:1) para dar el
,09 (sa, 1 H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49-7,42 (m, 1H), 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 4H), 6,70 (s, 1H),
Figure imgf000068_0003
La solución del compuesto 29-2 (120 mg, 242 mmol) en
a r.t. durante 1 h y la solución de reacción se concentr
sólido amarillo.
Síntesis del compuesto 29-4
olución de HCl en EtOAc (2 mL, 4 M) se dejó reaccionar a dar el compuesto del título (96 mg, 100 %) como un
Figure imgf000068_0004
A una solución del compuesto 29-3 (96 mg, 0,243 mmol)
gota cloruro de acriloílo (22 mg, 0,243 mmol) en atmósf
dejó reaccionar a r.t. durante 3 h, después de lo cual s
dCm (5 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2S
purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 10,42 (s, 1H), 9,76
Hz, 2H), 7,62-7,46 (m, 3H), 7,32 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,05 (t,
17,0 Hz, 1 H), 6,19 (dd, J=1,6, 17,0 Hz, 1H), 5,71-5,64 ( A (73 mg, 0,73 mmol) en THF (10 mL) se añadió gota a nitrógeno a 0°C y la solución de reacción se agitó y se dió agua (5 mL) y la solución resultante se extrajo con hidro, se filtró y se evaporó para dar un residuo que se (24 mg, 22%) como un sólido blanco.1
), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,39 (sa, 1H), 7,82 (d, J=8,8 4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=4,8, 8,4 Hz, 3H), 6,38 (dd, J=10,2,
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 30
Síntesis del compuesto 32-2
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
A PPh3 (23 mg, 0,086 mmol) en DCM anhidro (0,5 mL) s
0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, d
0,072 mmol) y (S)-1-BOC-3-hidroxipiper (29 mg, 0,140
análisis por TLC indicó que la reacción se había comple
extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las fases orgánicas
concentraron para dar un producto crudo que se p
compuesto 32-2 (30 mg, 86%) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1)
Síntesis del compuesto 32-3
ñadió di-tertbutilazodicarb (DBAD) (20 mg, 0,086 mmol) a ués de lo cual se añadieron el compuesto 32-1 (25 mg, ol) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 12 h. El o. A la mezcla, se añadió H2O (10 mL) y la solución se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se icó por TLC preparativa (PE/EtOAc=1:1) para dar el
Figure imgf000069_0004
El compuesto 32-2 (25 mg, 0,028 mmol) se disolvió en u
reacción se agitó a 65°C O/N, después de lo cual la soluci
se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 32
LCMS (ESI) m/z: 514 (M+1)
solución de amoníaco saturado en MeOH y la solución de de reacción se concentró para dar un producto crudo que (20 mg, 83%) como un líquido aceitoso incoloro.
Síntesis del compuesto 32-4
Figure imgf000070_0001
El compuesto 32-3 (20 mg, 0,039 mmol) se disolvió en
se agitó a r.t., después de lo cual la solución de reacción
como un líquido aceitoso amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1)
Síntesis del compuesto 32-5
lución saturada de HCl-MeOH y la solución de reacción ncentró para dar el compuesto 32-4 (15 mg, 86%, crudo)
Figure imgf000070_0002
La mezcla de ácido acrílico (9 mg, 0,067 mmol), HAT
disolvió en DCM (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó
4 (15 mg, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción resultant
indicaran que la reacción se había completado, el disolv
DCM (15 mL) y agua (15 mL), y después el residuo res
se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se
HPLC preparativa para dar el compuesto 32-5 (5 mg, 29
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,33 (s, 1H), 8,22 (s,
Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=4,5, 8,0 Hz, 4H), 6,24 (d, J=17,1 Hz,
4,26-4,05 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 2H) ), 1,77-1,64 (m, 1 H
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
Esquema 28
mg, 0,067 mmol) y N,N-DIPEA (9 mg, 0,067 mmol) se urante 10 min. A esta mezcla, se añadió el compuesto 1 gitó durante 30 min. Después de que la TLC y la LCMS se evaporó a presión reducida y se añadieron al residuo e se extrajo con DCM (15 mL x 3). Las fases orgánicas ntraron para dar un producto crudo que se purificó por omo un sólido blanco.
7,70 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,17 (t, J=7,3 5,84-5,67 (m, 2H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 7-1,35 (m, 2H).
Figure imgf000070_0003
Ejemplo 31
Síntesis del compuesto 33-2
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
A una solución de PPh3 (472 mg, 1,8 mmol) en THF anhi
(364 mg, 1,8 mmol) a 0°C y la solución de reacción
compuesto 20-6 (500 mg, 1,5 mmol) y el compuesto 33
se agitó a r.t. durante 4 h, después de lo cual desaparec
y la solución resultante se extrajo con EtOAc (50 mL
Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un product
para dar el compuesto 2-2 (600 mg, 81 %) como un sóli
LCMS (ESI) m/z: 494 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,94 (sa, 2H), 7,36
2H), 3,69 (sa, 2H), 2,96-2,69 (m, 3H), 1,54 (sa, 3H), 1,4
Síntesis del compuesto 33-3
0 mL) se añadió azodicarboxilato de di-tertbutilo (DBAD) gitó durante 15 min, después de lo cual se añadió el 315 mg, 1,8 mmol) y la solución de reacción resultante aterial de partida. Se añadió agua (40 mL) a la solución Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre o que se purificó por TLC preparativa (PE/EtOAc=5:1) nco.
7,6 Hz, 2H), 7,19-7,00 (m, 4H), 6,20 (sa, 2H), 4,77 (sa, H)
Figure imgf000071_0003
A N2H4-H2O (85 %, 10 mL) se añadió el compuesto 33
120°C durante 1 h. A la solución se le añadió agua (50
(100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secar
dar el compuesto 2-3 (400 mg, 75 %, crudo) como un s
LCMS: m/z, 477 (M+H)
Síntesis del compuesto 33-4
0 mg, 1,22 mmol), y la solución de reacción se agitó a la solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc bre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para lanco.
Figure imgf000071_0004
El compuesto 33-3 (400 mg, 0,839 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. Después de que la TLC indicara
se concentró para dar el compuesto 33-4 (360 mg, 100
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
Síntesis del compuesto 33-5
solución saturada de HCl-EtOAc (5 mL) y la mezcla de a reacción se había completado, la solución de reacción mo un sólido blanco.
Figure imgf000072_0001
La mezcla de ácido acrílico (63 mg, 0,872 mmol), HATU
disolvió en DCM (5 mL) y la mezcla de reacción se a
compuesto 2-4 (300 mg, 0,727 mmol) y la mezcla de re
TLC y la LCMS indicaran que la reacción se había co
añadieron al residuo DCM (50 mL) y agua (60 mL). El r
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 a
purificó por cromatografía preparativa para dar el sólido
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 11,60-10,62 (m, 1 H),
5H), 6,56-6,37 (m, 1H), 6,27-6,00 (m, 1H), 5,69-5,43 (
16,6 Hz, 2H), 3,12-2,92 (m, 3H)
mg, 0,872 mmol) y N,N-DIPEA (112 mg, 0,872 mmol) se a r.t. durante 10 min, después de lo cual se añadió el n resultante se agitó durante 1 hora. Después de que la tado, se eliminó el disolvente a presión reducida y se o se extrajo con DCM (50 mL x 3), y después las fases y se concentraron para dar un producto crudo que se o 33-5 (50 mg, 16%).
(dd, J=3,5, 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,22-6,96 (m, ), 5,41-5,27 (m, 2H), 5,07-4,76 (m, 2H), 3,97 (td, J=5,8,
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 32
Figure imgf000072_0003
Síntesis del compuesto 34-2
Figure imgf000073_0001
La mezcla del compuesto 34-1 (4 g, 29,38 mmol), CS2C
mmol) se disolvió en DMF anhidra (50 mL) y la mezcla
indicara que la reacción se había completado, la soluci
presión reducida y se añadió agua (100 mL) al residuo.
las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre N
que se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc
blanco.
LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,0
2H), 7,09-7,02 (m, 1 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 2,59 (s,
Síntesis del compuesto 34-3
56 g, 68,14 mmol) y el compuesto 34-1-1 (19,15 g, 58,78 eacción se agitó a 100°C O/N. Después de que la TLC reacción se enfrió hasta r.t., el disolvente se eliminó a duo se extrajo con EtOAc (100 mL) tres veces y después 4 anhidro y se concentraron para dar un producto crudo para dar el compuesto 34-2 (4,9 g, 79%) como un sólido
J=8,2 Hz, 2H), 7,74 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz,
Figure imgf000073_0002
El compuesto 34-2 (4,9 g, 22,98 mmol) se disolvió en T
mmol) a 0°C. La solución de reacción se agitó en atmós
oxalato de dietilo (6,72 g, 45,96 mmol) y la solución res
se paró con agua (50 mL) y la solución de reacción
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se c
cromatografía en columna (PE/EtOAc=1:1) para dar el c
LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 15,78-14,52 (m, 2H),
1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 7,12-6,95 (m, 3H), 4,39 (q, J=7,
Síntesis del compuesto 34-4
nhidro (50 mL) y después se añadió NaH (1,65 g, 68,94 e nitrógeno durante 1 hora. A esta solución se le añadió te se agitó a 80°C durante 1 hora. Después, la reacción trajo con DCM (100 mL x 3). Las fases orgánicas se traron para dar un producto crudo que se purificó por esto 34-3 (5 g, 69%) como un sólido amarillo.
(dd, J=1,5, 4,9 Hz, 1 H), 8,09-7,96 (m, 2H), 7,80-7,64 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 3H)
Figure imgf000073_0003
El compuesto 34-3 (5 g, 15,96 mmol) y HOAc (10 mL) s
h, después de lo cual N2H4-H2O (85 %, 4 mL) se añadió
0,5 h, seguido de la adición de H2O (100 mL) y extracción
se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron par
claro.
LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,27-8,17 (m, 1H),
6,97 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,42 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J dieron a EtOH (20 mL) y la mezcla se agitó durante 0,5 a gota y la mezcla resultante se dejó reaccionar durante EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, el compuesto 34-4 (3,8 g, crudo) como un sólido amarillo
,63 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,07-7,00 (m, 2H), Hz, 3H)
Síntesis del compuesto 34-5
Figure imgf000074_0001
El compuesto 34-4 (3,8 g, 12,29 mmol), N-yodosuccin
disolvieron en acetonitrilo (10 mL) y la mezcla se dejó r
agua (50 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con
secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para
columna para dar el compuesto 34-5 (4 g, 75%) como u
LCMS (ESI) m/z: 436 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,26 (d, J=3,5 Hz, 1
1H), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,47 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,46
Síntesis del compuesto 34-6
(3,26 g, 14,5 mmol) y CAN (658 mg, 1,2 mmol) se ionar a 90°C durante 5 h, después de lo cual se añadió (100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se un producto crudo que se purificó por cromatografía en do amarillo.
,82-7,69 (m, 3H), 7,24 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,10-7,03 (m, 7,0 Hz, 3H)
Figure imgf000074_0002
A una solución de PPh3 (3,612 g, 13,79 mmol) en DC
(2,785 g, 13,79 mmol) a 0°C y la solución de reacción
compuesto 34-5 (4 g, 9,19 mmol) y el compuesto (S)-reacción resultante se agitó a 40°C durante 12 h. Despu
agua (50 mL) a la solución y la solución resultante s
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se co
cromatografía en columna (PE/EtOAc=1:1) para dar el c
LCMS (ESI) m/z: 619 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,236-8,226 (d, 1H),
7,040-7,024 (d, 1H), 7,010-6,936 (t, 1H), 6,202 (s, 2H), 5
(d, 1 H), 2,833-2,775 (t, 1H), 2,183 (s, 1H), 1,884 (s, 1H),
Síntesis del compuesto 34-7
idro (50 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo agitó durante 15 min, después de lo cual se añadió el C-3-hidroxipiper (2,22 g, 11,03 mmol) y la solución de que desaparecieron los materiales de partida, se añadió rajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas se traron para dar un producto crudo que se purificó por esto 34-6 (2 g, 35%) como un sólido blanco.
-7,809 (d, 2H), 7,707-7,689 (d, 1H), 7,221-7,200 (d, 2H), (s, 1H), 4,489-4,436 (m, 2H), 4,238 (s, 1H), 3,323-3,284 6-1,616 (d, 1H), 1,498-1,458 (t, 12H).
Figure imgf000074_0003
La mezcla del compuesto 34-6 (2 g, 3,23 mmol), zinc en
mg, 6,46 mmol) se suspendió en DMF anhidra (10 mL)
Pd(dba)2 (186 mg, 0,323 mmol), después de lo cual l
nitrógeno a 100°C durante 14 h. A la solución de reacci
extrajo con DCM (100 mL x 3). Las fases orgánica
concentraron para dar un producto crudo que se purific o (420 mg, 6,46 mmol) y cianuro de zinc (Zn(CN)2) (756 ñadió a la solución Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0,323 mmol) y ución de reacción se dejó reaccionar en atmósfera de e le añadió agua (100 mL) y la solución de reacción se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se r TLC preparativa para dar el compuesto 34-7 (200 mg, 13,3 %) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 335 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 8,28-8,16 (m, 1H),
7,08-6,91 (m, 2H ), 5,29-5,09 (m, 1H), 4,57-4,38 (m, 2H),
1,90 (sa, 1H), 1,60 (sa, 3H), 1,47 (d, J=6,5 Hz, 12H)
Síntesis de compuesto 34-8
d, J=8,5 Hz, 2H), 7,78-7,64 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,87 (t, J=12,0 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H),
Figure imgf000075_0001
El compuesto 34-7 (200 mg, 0,135 mmol) se añadió en
120°C durante 1 h. A esta mezcla se le añadió agua (20
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
compuesto 34-8 (220 mg, crudo) como un sólido blanco.
LCMS: m/z, 504 (M+H)
Síntesis del compuesto 34-9
^ O (85 %, 1 mL), y la mezcla de reacción se agitó a la solución resultante se extrajo con DCM (30 mL x 3). O4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el
Figure imgf000075_0002
El compuesto 34-8 (220 mg, 0,436 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t.. Después de que la LCMS indicar
se concentró para dar el compuesto 34-9 (200 mg, crud
LCMS (ESI) m/z: 404 (M+1)
olución saturada de HCl-EtOAc (2 mL) y la solución de la reacción se había completado, la solución de reacción o un sólido blanco.
Figure imgf000075_0003
La mezcla de ácido acrílico (66 mg, 0,909 mmol), HATU
disolvió en DCM (5 mL) y la mezcla de reacción se
compuesto 34-9 (200 mg, 0,455 mmol) y la mezcla de r
TLC indicara que la reacción se había completado, el di
(50 mL) y agua (50 mL) al residuo, y después el residuo r
se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se
cromatografía preparativa para dar el compuesto 34-10
LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1)
mg, 0,909 mmol) y N,N-DIPEA (544 mg, 1,818 mmol) se a r.t. durante 10 min. A esta mezcla, se añadió el n resultante se agitó durante 30 min. Después de que la nte se evaporó a presión reducida y se añadieron DCM nte se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas ntraron para dar un producto crudo que se purificó por g, 17 %) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCis): 5 ppm 10,38 (sa, 1H), 8,33-6,81 (m, 2H), 6,73-6,54 (m, 1 H), 6,36-6,20 (m, 1 H), 5,78
1H), 3,98 (sa, 1 H), 3,71 -3,43 (m, 1H), 2,84 (d, J=11,5
(sa, 1H).
m, 1H), 7,99-7,54 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,50 (sa, 1H), 5,07-4,79 (m, 2H), 4,65-4,32 (m, ), 2,34 (sa, 1H), 2,07-1,92 (m, 1H), 1,77 (sa, 1H), 1,63
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 33
Figure imgf000076_0002
La mezcla del compuesto 35-1 (5 g, 41,62 mmol), Cs2
mmol) en DMF anhidra (100 mL) se agitó a 100°C O/
completado, la solución de reacción se enfrió hasta r.t.,
(200 mL) al residuo. Después, el residuo resultante s
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se c
cromatografía en columna (PE/EtOAc=5:1) para dar el c
LCMS (ESI) m/z: 177 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,92 (d, J=8,8 Hz, 2H)
0,66 (m, 4H)
27 g, 83,23 mmol) y el compuesto 35-1-1 (10 g, 83,23 pués de que la TLC indicara que la reacción se había olvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua rajo con EtOAc (150 mL x 3). Las fases orgánicas se traron para dar un producto crudo que se purificó por esto 35-2 (2 g, 27%) como un sólido amarillo.
(d, J=8,8 Hz, 2H), 3,87-3,66 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 0,89 Síntesis del compuesto 35-3
Figure imgf000077_0001
El compuesto 35-2 (2 g, 11,35 mmol) se disolvió en THF
mmol) a 0°C. La solución de reacción se agitó en atmósfe
oxalato de dietilo (3,32 g, 22,70 mmol) y la solución res
reacción se paró con agua (50 mL) y la solución de reacci
se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se c
cromatografía en columna (PE/EtOAc=5:1) para dar el co
LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 15,40 (sa, 2H), 7,92 (
3,84-3,60 (m, 1H), 1,41 -1,29 (m, 3H), 0,86-0,63 (m, 4H)
Síntesis del compuesto 35-4
idro (20 mL) y después se añadió NaH (410 mg, 17,02 e nitrógeno durante 1 hora. A esta solución se le añadió nte se dejó reaccionar a r.t. durante 1 h. Después, la se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas ntraron para dar un producto crudo que se purificó por esto 35-3 (2,2 g, 70%) como un aceite amarillo.
9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,39-4,23 (m, 2H),
Figure imgf000077_0002
La mezcla del compuesto 35-3 (2,2 g, 7,96 mmol) y HOAc
se agitó durante 0,5 h. A esta solución se le añadió gota a
reaccionar durante 30 min, después de lo cual se añadió a
con DCM (100 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre
4 (1,3 g, 60%) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,67 (d, J=8,6 Hz, 2H),
3,71 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 3H), 0,89-0,61 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 35-5
L) se añadió en EtOH (20 mL), y la solución de reacción a N2H4-H2O (85 %, 4 mL) y la solución resultante se dejó (100 mL) a la solución y la solución resultante se extrajo SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto 35
(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 3,85
Figure imgf000077_0003
La mezcla del compuesto 35-4 (1200 mg, 4,41 mmol), N-y
mmol) en acetonitrilo (10 mL) se dejó reaccionar a 90°C
mL) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (100 m
anhidro y se concentró para dar un producto crudo qu
compuesto 35-5 (1,2 g, 69%) como un sólido amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H
(m, 1H), 1,42 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,85-0,74 (m, 4H)
succinimida (992 mg, 4,41 mmol) y CAN (242 mg, 0,0441 nte 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 e purificó con cromatografía en columna para dar el
,15 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,43 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,85-3,69 Síntesis del compuesto 35-6
Figure imgf000078_0001
A una solución de PPh3 (975 mg, 3,72 mmol) en toluen
(750 mg, 3,72 mmol) a 0°C y la solución de reacción
compuesto 35-5 (1200 mg, 3,1 mmol) y (S)-1-BOC-3-resultante se agitó a 60°C durante 12 h, los materiale
solución y la solución resultante se extrajo con EtOAc (
sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un p
(PE/EtOAc=9:1) para dar el compuesto 35-6 (1100 mg,
LCMS (ESI) m/z: 582 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 7,61 (d, J=8,6 Hz, 2H)
2H), 4,00 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,76-3,58 (m, 1H), 3,25 (sa
(m, 1 H), 1,67-1,47 (m, 2H), 1,46-1,27 (m, 12H), 0,80-0,6
Síntesis del compuesto 35-7
idro (10 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo gitó durante 15 min, después de lo cual se añadió el ipiper (748 mg, 3,72 mmol) y la solución de reacción partida desaparecieron. Se añadió agua (100 mL) a la L x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron to crudo que se purificó por cromatografía en columna como un aceite amarillo.
(d, J=8,6 Hz, 2H), 5,03-4,85 (m, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Hz, , 2,72 (dt, J=2,6, 12,7 Hz, 1H), 2,10 (sa, 2H), 1,88-1,70 , 4H)
Figure imgf000078_0002
La mezcla del compuesto 35-6 (1100 mg, 1,89 mmol),
Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0,189 mol) y Pd (dba)2 (109 mg, 0
nitrógeno a 100°C durante 14 h. A la solución se le añad
(100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se s
producto crudo que se purificó por TLC preparativa para
LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1)
Síntesis del compuesto 35-8
n polvo (247 mg, 3,78 mmol), Zn(CN)2 (444 mg, 3,78), mol) en DMF anhidra (10 mL) se agitó en atmósfera de ua (100 mL) y la solución resultante se extrajo con DCM n sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un compuesto 35-7 (400 mg, 44%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000078_0003
El compuesto 35-7 (400 mg, 0,832 mmol) se añadió en
120°C durante 1 h, después de lo cual se añadió H2O (2
(30 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se seca
dar el compuesto 35-8 (400 mg, crudo) como un sólido
LCMS (ESI) m/z: 467 (M+1)
4-H2O (85 %, 5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a a la mezcla y la solución resultante se extrajo con DCM obre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para .
Síntesis del compuesto 35-9
Figure imgf000079_0001
El compuesto 35-8 (400 mg, 0,857 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. Después de que la LCMS indicar
se concentró para dar el compuesto 35-9 (400 mg, crud
LCMS (ESI) m/z: 367 (M+1)
Síntesis del compuesto 35-10
solución saturada de HCl-EtOAc (8 mL) y la solución de la reacción se había completado, la solución de reacción o un sólido blanco.
Figure imgf000079_0002
La mezcla de ácido acrílico (143 mg, 1,99 mmol), HAT
DCM (10 mL) se agitó a r.t. durante 10 min y después se
de reacción se agitó durante 0,5 h. Después de que la T
se evaporó a presión reducida y se añadieron dCm (50
se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánic
concentraron para dar un producto crudo que se purifi
10 (60 mg, 14 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,93-10,44 (m, 1H),
1H), 6,37-6,14 (m, 1H), 5,63 (sa, 1H), 5,47 (sa, 1H), 5,
3,96 (m, 1 H), 3,81 (sa, 1 H), 3,68-3,42 (m, 1 H), 2,96-2,6
1H), 1,63 (sa, 1 H), 1,03-0,53 ( m, 4H)
Ejemplo 34
mg, 1,99 mmol) y N,N-DIPEA (516 mg, 1,99 mmol) en ió el compuesto 35-9 (400 mg, 0,993 mmol) y la solución icara que la reacción se había completado, el disolvente agua (50 mL) al residuo, y después el residuo resultante combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se r cromatografía preparativa para dar el compuesto 35
(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,77-6,51 (m, 4 (m , 2H), 5,09-4,94 (m, 1H), 4,92-4,55 (m, 1H), 4,38 1H), 3,30-2,66 (m, 1 H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,06-1,90 (m,
Figure imgf000079_0003
En el Ejemplo 34, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,41-10,46 (m, 2H),
6,65 (m, 1 H), 6,39-6,18 (m, 1H), 5,22 (d, J=15,0 Hz, 2H),
2,89 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 2,28-2,10 (m, 5H)
mplo 31.
,53 (m, 2H), 7,49-7,31 (m, 2H), 7,23-7,04 (m, 4H), 6,83 (d, J=3,7 Hz, 2H), 4,12-3,82 (m, 2H), 3,12-2,99 (m, 3H),
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 35
Figure imgf000080_0002
Síntesis del compuesto 37-2
Figure imgf000080_0003
A DCM anhidro (100 mL) se le añadió dietilcinc (100 mL, 9
de diyodometano (4,2 g, 49,93 mmol) y DCM (100 mL),
solución, se añadió el compuesto 37-1 (4,2 g, 49,93 mmol)
paró con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM (100 mL x
Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un producto cr
el compuesto 37-2 (2,5 g, 51%) como un aceite amarillo.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 4,35 (t, J=6,6 Hz, 1H),
2H), 0,64-0,29 (m, 2H)
Síntesis del compuesto 37-3
mmol, 1 M en n-hexano) a 0°C, seguido de una mezcla solución de reacción se agitó durante 30 min. A esta la solución resultante se agitó durante 3 h y después se . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre que se purificó por cromatografía en columna para dar
21-1,97 (m, 2H), 1,71 (d, J=14,1 Hz, 3H), 1,38-1,20 (m,
Figure imgf000080_0004
A una solución de PPh3 (8020 mg, 30,57 mmol) en tolue
(6175 mg, 30,57 mmol) a 0°C y la solución de reacció
compuesto 6-2 (2500 mg, 25,47 mmol) y paracetamol (
agitó a 60°C durante 12 h, los materiales de partida d
solución resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3).
anhidro y se concentraron para dar un producto crudo q
para dar el compuesto 37-3 (1700 mg, 31%) como un a
LCMS (ESI) m/z: 217 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCta): ó ppm 7,90 (d, J=9,0 Hz, 2H)
2,29 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,33-1,14 (m, 2H), 0,66-0,34
Síntesis del compuesto 37-4
hidro (30 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo agitó durante 15 min, después de lo cual se añadió el mg, 30,57 mmol) y la solución de reacción resultante se arecieron. Se añadió agua (100 mL) a la solución y la ses orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc=9:1) amarillo.
7 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,54-4,36 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,42­ H)
Figure imgf000081_0001
El compuesto 37-3 (1,7 g, 7,86 mmol) se disolvió en TH
mmol) a 0°C. La solución de reacción se agitó en atmó
oxalato de dietilo (2,3 g, 15,72 mmol) y la solución result
se paró con agua (50 mL) y la solución de reacción
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se
cromatografía en columna (PE/EtOAc=5:1) para dar el c
LCMS (ESI) m/z: 317 (M+1).
Síntesis del compuesto 37-5
hidro (20 mL) y después se añadió NaH (628 mg, 15,72 de nitrógeno durante 1 h. A esta solución se le añadió e dejó reaccionar a r.t. durante 1 h. Después, la reacción trajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas se ntró para dar un producto crudo que se purificó por esto 6-4 (2 g, 80%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000081_0002
A EtOH (20 mL) se le añadió el compuesto 37-4 (2 g,
durante 0,5 h, después de lo cual se añadió gota a gota
reaccionar durante 30 min. A esta mezcla se le añadió
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
5 (1,3 g, 70%) como un sólido amarillo claro.
LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,68-7,42 (m, 2H),
(dd, J=6,9, 12,9 Hz, 2H), 1,90 (dt, J=3,5, 8,3 Hz, 2H), 1,
Síntesis del compuesto 37-6
mmol) y HOAc (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó 4-H2O (1,2 g, 12,64 mmol) y la mezcla resultante se dejó 100 mL) y la solución se extrajo con DCM (100 mL x 3).
4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto 37
(s, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,47-4,26 (m, 3H), 2,32 23 (m, 5H), 0,54-0,25 (m, 1H), 0,02 (q, J=4,0 Hz, 1H)
Figure imgf000081_0003
La mezcla del compuesto 6-5 (1200 mg, 4,41 mmol), N-mmol) en acetonitrilo (10 mL) se dejó reaccionar a 90°C uccinimida (992 mg, 4,41 mmol) y CAN (242 mg, 0,0441 nte 1 h, después de lo cual se añadió agua (50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). L
anhidro y se concentraron para dar un producto crudo
compuesto 6-6 (1,2 g, 69%) como un sólido blanco.
LCMS: m/z, 439 (M+H).
Síntesis del compuesto 37-7
es orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 se purificó por cromatografía en columna para dar el
Figure imgf000082_0001
A una solución de PPh3 (823 mg, 4,11 mmol) en toluen
(830 mg, 4,11 mmol) a 0°C y la solución de reacción
compuesto 37-6 (1200 mg, 2,74 mmol) y el compuest
solución de reacción resultante se agitó a 60°C durant
agua (100 mL) a la solución y la solución resultante s
combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se co
cromatografía en columna (PE/EtOAc=6/1) para dar el c
LCMS (ESI) m/z: 622 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,65 (d, J=8,5 Hz, 2H),
3H), 3,43-3,15 (m, 1H), 2,86-2,70 (m, 1H), 2,37 (dd, J=7,0
Hz, 1H), 1,50-1,33 (m, 14H), 0,54-0,38 (m, 1H), 0,07 (d,
Síntesis del compuesto 37-8
idro (30 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo gitó durante 15 min, después de lo cual se añadió el )-1-BOC-3-hidroxipiperidina (823 mg, 4,11 mmol) y la h, los materiales de partida desaparecieron. Se añadió trajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas se traron para dar un producto crudo que se purificó por esto 37-7 (1,2 g, 71%) como un sólido blanco.
(d, J=8,5 Hz, 2H), 5,10-4,93 (m, 1H), 4,45 (q, J=7,5 Hz, Hz, 2H), 2,17 (sa, 2H), 2,01-1,77 (m, 3H), 1,62 (d, J=8,0 Hz, 1H)
Figure imgf000082_0002
La mezcla del compuesto 37-7 (1100 mg, 1,77 mmol),
mmol), Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 0,177 mol) y Pd (dba)2 (102
de nitrógeno a 100°C durante 14 h. A la solución de rea
extrajo con DCM (100 mL x 3). Las fases orgánica
concentraron para dar un producto crudo que se purific
8 (600 mg, 65%) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1).
Síntesis del compuesto 37-9
en polvo (231 mg, 3,54 mmol), Zn(CN)2 (416 mg, 3,54 ,177 mol) en DMF anhidra (20 mL) se agitó en atmósfera se le añadió agua (100 mL) y la solución resultante se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se r cromatografía en columna para dar el compuesto 37
Figure imgf000082_0003
El compuesto 37-8 (600 mg, 1,15 mmol) se añadió en
120°C durante 1 h. A esta mezcla se le añadió agua (20
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
compuesto 37-9 (700 mg, crudo) como un sólido blanco.
-H2O (85 %, 51 mL), y la mezcla de reacción se agitó a y la solución resultante se extrajo con DCM (30 mL x 3). SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el LCMS: m/z, 507 (M+H).
Síntesis de compuesto 37-10
Figure imgf000083_0001
El compuesto 37-9 (700 mg, 1,38 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t.. Después de que la TLC indicara
se concentró para dar el compuesto 37-10 (400 mg, cru
LCMS (ESI) m/z: 407 (M+1).
olución saturada de HCl-EtOAc (10 mL) y la solución de a reacción se había completado, la solución de reacción mo un sólido blanco.
Figure imgf000083_0002
La mezcla de ácido acrílico (106 mg, 1,48 mmol), HAT
DCM (10 mL) se agitó a r.t. durante 10 min, después de
esta mezcla y la mezcla de reacción resultante se agi
reacción se había completado, el disolvente se evaporó
agua (50 mL), y el residuo resultante se extrajo con DC
sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un
para dar el compuesto 37-11 (60 mg, 13 %) como un só
LCMS (ESI) m/z: 461 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,34-9,98 (m, 1H),
1H), 6,37-6,20 (m, 1H), 5,81-5,60 (m, 1H), 5,47 (sa, 1H
1H), 4,36-3,98 (m, 1H), 3,68-3,43 (m, 1H), 3,26-2,84 (m,
1,47-1,35 (m, 2H), 0,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 0,09 (q, J=4,0 mg, 1,48 mmol) y N,N-DIPEA (381 mg, 2,95 mmol) en al se añadió el compuesto 6-10 (400 mg, 0,984 mmol) a rante 30 min. Después de que la TLC indicara que la esión reducida, se añadieron al residuo DCM (50 mL) y mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron to crudo que se purificó por cromatografía preparativa lanco.
(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,75-6,54 (m, -4,75 (m, 2H), 4,70-4,55 (m, 1H), 4,49 (quin, J=7,2 Hz, 2,52-2,17 (m, 4H), 1,99 (d, J=8,5 Hz, 3H), 1,76 (sa, 1H), H)
Figure imgf000083_0003
Ejemplo 36
Síntesis del compuesto 38-2
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
El compuesto 38-1 (300,00 mg, 1,55 mmol), CS2CO3 (
mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (5 mL) y la mezcla
indicara que la reacción se había completado, el disolve
residuo y el residuo resultante se extrajo con EtOAc (1
sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un p
(PE/EtOAc=2/1) para dar el compuesto 38-2 (250 mg, 8
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 7,08-6,65 (m, 1H), 6
2,83 (m, 2H), 2,77-2,10 (m, 4H), 1,29 (d, J=7,1 Hz, 2H)
Síntesis del compuesto 38-3
, 3,10 mmol) y el compuesto 38-1-1 (162,04 mg, 1,86 cción se agitó a r.t. durante 1 h. Después de que la TLC evaporó a presión reducida, se añadió agua (50 mL) al L x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron to crudo que se purificó por cromatografía en columna ) como un aceite amarillo.
,69 (m, 1 H), 4,39-3,93 (m, 2H), 3,89-3,30 (m, 4H), 3,24
Figure imgf000084_0003
A una solución del compuesto 38-2 (250,00 mg, 1,25
(100 mg, 2,5 mmol) y la solución de reacción se agitó a
M, 20 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 4). Las fases
se concentraron para dar el compuesto 38-3 (50 mg, cr
Síntesis del compuesto 38-4
en MeOH (4 mL) se añadió hidróxido de sodio (NaOH) rante 4 h, y después se ajustó a pH 6 con HCl diluido (2 icas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y omo un sólido amarillo.
Figure imgf000084_0004
La mezcla del compuesto 38-3 (15,00 mg, 87,62 pmol),
μmol) en DCM (2 mL) se agitó a r.t. durante 30 min, y d
y la solución de reacción se agitó durante 2 h. Después
el disolvente se evaporó a presión reducida y se aña
resultante se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases o
se concentraron para dar un producto crudo que se puri
4 (10,00 mg, 24,15%) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 556 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,29 (sa, 1H), 7,63
(sa, 1H), 6,50 (d, J=14,6 Hz, 1H), 5,57-5,44 (m, 1H), 4,
3,99 (sa, 1 H), 3,71 (d, J=18,5 Hz, 4H), 3,52-3,40 (m, 1
2,33 (sa, 1H), 2,00 (d, J=13,9 Hz, 1H)
U (28,34 mg, 74,54 μmol) y N,N-DIPEA (9,63 mg, 74,54 és se añadió el compuesto 28-4 (30,00 mg, 74,54 pmol) e la TLC indicara que la reacción se había completado, al residuo DCM (50 mL) y agua (50 mL). El residuo cas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y or cromatografía preparativa para dar el compuesto 38­
8,6 Hz, 2H), 7,48-7,33 (m, 2H), 7,24-7,02 (m, 5H), 6,84 77 (m, 2H), 4,63-4,47 (m, 1H), 4,28 (d, J=13,7 Hz, 1H), 22-3,06 (m, 2H), 2,87 (sa, 1H), 2,46 (d, J=19,2 Hz, 4H),
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 37
Compuesto 39-2
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
A una solución de PPh 3 (220,32 mg, 839,99 pmol) e
diisopropilo (169,85 mg, 839,99 pmol) a 0°C y la solució
añadieron el compuesto 39-1 (200,00 mg, 599,99 pmol)
de reacción resultante se agitó a 60°C durante 12 h. Se
extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánica
concentraron para dar un producto crudo que se purific
compuesto 8-2 (200,00 mg, 64,53%) como un aceite bla
LCMS (ESI) m/z: 517 (M+1).
eno anhidro (5 mL) se le añadió azodicarboxilato de reacción se agitó durante 15 min, después de lo cual se mpuesto 39-1-1 (144,91 mg, 719,99 pmol) y la solución ó agua (100 mL) a la solución y la solución resultante se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se cromatografía en columna (PE/EtOAc=9:1) para dar el
Figure imgf000085_0004
A N2H4-H2Ü (85 %, 5 mL) se añadió el compuesto 39-2
120°C durante 1 h, después de lo cual se añadió H 2O (
3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sob
compuesto 39-3 (200,00 mg, crudo) como un sólido blan
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1).
00 mg, 387,15 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a ) y la solución resultante se extrajo con DCM (30 mL x 2SO 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el
Figure imgf000086_0001
El compuesto 39-3 (200,00 mg, 397,96 pmol) se disolvi
de reacción se agitó a r.t. durante 1 h. Después de que la
de reacción se concentró para dar el compuesto 39-4 (1
LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1).
na solución saturada de HCl-EtOAc (5 mL), y la mezcla indicara que la reacción se había completado, la solución mg, crudo) como un sólido blanco.
Figure imgf000086_0002
La mezcla de ácido acrílico (48,34 mg, 670,89 pmol), H
mmol) en DCM (5 mL) se agitó a r.t. durante 10 min, d
447,26 pmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó
se había completado, el disolvente se evaporó a presión
mL). El residuo resultante se extrajo con DCM (50 mL x
sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un p
para dar el compuesto 8-5 (60,00 mg, 29,39 %) como u
LCMS (ESI) m/z: 457 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 10,11-9,89 (m, 1H), 7
5H), 6,64 (dd, J=10,4, 16,5 Hz, 1H), 6,51-6,36 (m, 1H),
(dd, J=6,3, 13,3 Hz, 1 H), 4,78-4,56 (m, 3H), 3,80-3,60 (
Ejemplo 38
255,09 mg, 670,89 pmol) y N,N-DIPEA (231,22 mg, 1,79 és de lo cual se añadió el compuesto 39-4 (180,00 mg, nte 2 h. Después de que la TLC indicara que la reacción cida y se añadieron al residuo DCM (50 mL) y agua (50 después las fases orgánicas se combinaron, se secaron cto crudo que se purificó por cromatografía preparativa o blanco.
dd, J=2,9, 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,32 (m, 2H), 7,24-7,05 (m, 6,25 (m, 1H), 5,70-5,53 (m, 1H), 5,09-4,91 (m, 1H), 4,84 ), 2,04-1,87 (m, 3H)
Figure imgf000086_0003
En el Ejemplo 38, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 457 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,55-9,24 (m, 1H), 7
(dd, J=10,4, 16,5 Hz, 1 H), 6,47-6,37 (m, 1 H), 6,36-6,26
4,77-4,68 (m, 1H), 4,44 (sa, 2H), 3,78-3,60 (m, 2H), 2,0 mplo 37.
,58 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,22-7,06 (m, 5H), 6,62 H), 5,68-5,55 (m, 1 H), 4,98 (sa, 1 H), 4,89-4,78 ( m, 1H), (m, 3H)
Figure imgf000087_0001
Ejemplo 39
Síntesis del compuesto 41-6
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
A una solución de PPh3 (4,22 g, 16,09 mmol) en DCM anh
g, 16,09 mmol) a 0°C y la solución de reacción se agitó du
5 (5,00 g, 11,49 mmol) y el compuesto 51-5-1 (2,97 g, 13,
durante 12 h, los materiales de partida desaparecieron. S
se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánic
concentraron para dar un producto crudo que se purificó
compuesto 41-6 (7,00 g, 96,32%) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 633 (M+1).
o (50 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,25 te 15 min, después de lo cual se añadió el compuesto 34 mmol) y la solución de reacción resultante se agitó a 40°C ñadió agua (100 mL) a la solución y la solución resultante se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se r cromatografía en columna (PE/EtOAc=9:1) para dar el Síntesis del compuesto 41-7
Figure imgf000088_0001
El compuesto 41-6 (2,40 g, 3,79 mmol), zinc en polvo (
suspendieron en DMF anhidra (10 mL) y se añadieron
303,20 pmol) a la solución, después de lo cual la soluci
a 100°C durante 14 h. A la solución de reacción se le a
DCM (100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron,
un producto crudo que se purificó por cromatografía en
84,38%) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 532 (M+1).
Síntesis del compuesto 41-8
5 mg, 7,59 mmol) y Zn(CN)2 (890,04 mg, 7,58 mmol) se pf)Cl2 (221,85 mg, 303,20 pmol) y Pd(dba)2 (174,34 mg, reacción se dejó reaccionar en atmósfera de nitrógeno agua (100 mL) y la solución de reacción se extrajo con caron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron para dar na (PE/EtOAc=5/1) para dar el compuesto 41-7 (1,70 g,
Figure imgf000088_0002
El compuesto 10-7 (1,70 g, 3,20 mmol) se añadió en
120°C durante 1 hora. A esta mezcla, se añadió H2O (5
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
compuesto 10-8 (1,50 g, crudo) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 518 (M+1).
Síntesis del compuesto 41-9
H2Ü (85 %, 10 mL), y la mezcla de reacción se agitó a y la solución resultante se extrajo con DCM (30 mL x 3). SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el
Figure imgf000088_0003
El compuesto 41-8 (1,70 g, 3,28 mmol) se disolvió en u
reacción se agitó a r.t.. Después de que la LCMS indicar
se concentró para dar el compuesto 41-9 (1,70 g, crudo
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1).
lución saturada de HCl-EtOAc (30 mL), y la solución de la reacción se había completado, la solución de reacción o un sólido blanco.
Síntesis del compuesto 41-10
Figure imgf000089_0001
Se disolvieron ácido acrílico (60,63 mg, 479,09 gmol), H
gmol) en DCM (5 mL) y la solución de reacción se agitó
9 (200,00 mg, 479,09 gmol) y la solución de reacción s
reacción se había completado, el disolvente se evapor
mL) al residuo y después el residuo resultante se extraj
se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron p
preparativa para dar el compuesto 41-10 (15,00 mg, 6,1
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,01 (sa, 1H), 8,36-7,04 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,63-6,51 (m, 1H), 6,26
(sa, 1H), 4,85 (sa, 1H), 3,72 (sa, 1H), 2,49-2,34 (m, 2H),
LCMS (ESI) m/z: 473 (M+1).
Ejemplo 40
(275 mg, 0,718 mmol) y N,N-DIPEA (123,83 mg, 958,18 durante 10 min, y después se añadió el compuesto 41 durante 0,5 h. Después de que la TLC indicara que la esión reducida, se añadieron DCM (50 mL) y agua (50 DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, r un producto crudo que se purificó por cromatografía como un sólido blanco.
m, 1H), 7,85-7,57 (m, 3H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 16,3 Hz, 1H), 5,89 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,57 (sa, 1 H), 5,23 (d, J=13,0 Hz, 4H), 1,78 (t, J=13,2 Hz, 2H).
Figure imgf000089_0002
En el Ejemplo 40, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 556 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,95-9,63 (m, 1H),
1H), 7,16-6,97 (m, 2H), 6,96-6,75 (m, 2H), 6,12 (d, J=15,
3,22 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,59 (sa, 3H), 2,50-2,35 (m, 2H), plo 39.
,03 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 3H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,18 (sa, 1 H), 4,44 (sa, 3H), 3,77 (d, J=4,2 Hz, 3H), 1,91 (m, 3H), 1,79 (t, J=13,5 Hz, 3H)
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 41
Síntesis del compuesto 43-7
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
A una solución de PPh3 (1,17 g, 4,47 mmol) en toluen
(DBAD) (1,03 g, 4,47 mmol) a 0°C, y la mezcla de reac
el compuesto 43-6 (1,40 g, 3,19 mmol) y el compuesto
a 60°C durante 12 h, los materiales de partida desapar
se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgáni
concentraron para dar un producto crudo que se purific
compuesto 43-7 (2,00 g, 89,77%) como un sólido blanc
LCMS (ESI) m/z: 636 (M+1).
hidro (30 mL) se añadió azodicarboxilato de di-tertbutilo se agitó durante 15 min, después de lo cual se añadieron 1 (894,05 mg, 4,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó on. A la mezcla se le añadió agua (100 mL) y la solución se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se r cromatografía en columna (PE/EtOAc=10/1) para dar el Síntesis del compuesto 43-8
Figure imgf000091_0001
La mezcla del compuesto 43-7 (2,00 g, 3,15 mmol), zi
mmol), Pd(dppf)Cl2 (184,21 mg, 251,76 pmol) y Pd(dba)
en atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 14 h. A la s
de reacción resultante se extrajo con DCM (100 mL x 3).
anhidro y se concentraron para dar un producto crud
compuesto 43-8 (1,30 g, 77,19%) como un aceite amaril
LCMS (ESI) m/z: 535 (M+1).
Síntesis del compuesto 43-9
polvo (411,56 mg, 6,29 mmol), Zn(CN)2 (1,30 g, 11,07 ,76 mg, 252,00 pmol) en DMF anhidra (20 mL) se agitó n de reacción se le añadió agua (100 mL) y la solución ses orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 se purificó por cromatografía en columna para dar el
Figure imgf000091_0002
El compuesto 43-8 (1,20 g, 2,24 mmol) se añadió en
120°C durante 1 hora. A esta mezcla, se añadió H2O (2
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
compuesto 43-9 (1,10 g, crudo) como un sólido blanco.
LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1).
Síntesis del compuesto 43-10
2Ü (85 %, 10 mL), y la mezcla de reacción se agitó a y la solución resultante se extrajo con DCM (30 mL x 3). Ü4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el
Figure imgf000091_0003
El compuesto 43-9 (1,10 g, 2,11 mmol) se disolvió en u
reacción se agitó a r.t.. Después de que la TLC indicara
se concentró para dar el compuesto 43-10 (800,00 mg,
LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1).
lución saturada de HCl-EtOAc (10 mL) y la solución de reacción se había completado, la solución de reacción %) como un sólido blanco.
Síntesis del compuesto 43-11
Figure imgf000092_0001
La mezcla de ácido acrílico (82,25 mg, 1,14 mmol), H
mmol) en DCM (8 mL) se agitó a r.t. durante 10 min, de
(400,00 mg, 951,23 gmol), y la mezcla de reacción result
que la reacción se había completado, el disolvente se e
mL) y agua (50 mL). Después, el residuo resultante
combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se c
cromatografía preparativa para dar el compuesto 43-11
LCMS (ESI) m/z: 475 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7,60-7,48 (m, 2H),
5,63 (dd, J=1,5, 10,1 Hz, 1H), 5,23 (t, J=11,0 Hz, 1H),
(m, 4H), 1,99 (d, J=12,3 Hz, 3H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,67
(m, 1 H), 0,14-0,02 (m, 1H)
Ejemplo 42
(542,53 mg, 1,43 mmol) y N,N-DIPEA (368,81 mg, 2,85 s de lo cual se añadió a esta mezcla el compuesto 43-10 se agitó durante 30 min. Después de que la TLC indicara ró a presión reducida y se añadieron al residuo DCM (50 xtrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se ntraron para dar un producto crudo que se purificó por g, 13 %) como un sólido blanco.
6,95 (m, 1H), 6,33 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,30-6,18 (m, 1H), (s, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H), 2,53-2,32 1H), 1,51 -1,35 (m, 3H), 1,01 (t, J=7,3 Hz, 2H), 0,56-0,44
Figure imgf000092_0002
En el Ejemplo 42, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 478 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8,12 (s, 1H), 7,44-7,4
1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,28-6,24 (d, 1H, J=16,8 Hz), 5
(m, 1 H), 3,36-3,26 (m, 2H), 2,00 (m, 1 H), 1,63 (m, 3H).
mplo 25.
, 1H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,98-6,85 (m, ,65 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,66-3,60
Figure imgf000093_0002
Ejemplo 43
Figure imgf000093_0003
A una solución del compuesto 45-1 (10 g, 53,5 mmol) y
gota cloruro de mesilo (7,35 g, 64,2 mmol) y la solució
solución se le añadió agua (80 mL) y la solución resultant
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraro
98%) como un aceite incoloro.1
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 5,27 (s, 1H), 3,72-3,57
1,47 (s, 9H).
A (6,5 g, 64,2 mmol) en DCM (100 mL) se añadió gota a e reacción se dejó reaccionar a r.t. durante 1 h. A esta se extrajo con DCM (100 mL x 2). Las fases orgánicas se se concentraron para dar el compuesto 45-2-1 (13,86 g,
, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,29 (s, 1H), 2,15 (s, 1H),
Figure imgf000093_0001
A una solución del compuesto 20-4 (7 g, 22,6 mmol) y e
añadió DBU (6,9 g, 45,3 mmol) y la solución de reacció ompuesto 45-2-1 (12 g, 45,3 mmol) en DMF (70 mL), se e agitó a 120°C durante 12 h, seguido de concentración para dar un producto crudo que se purificó por cromato
como un aceite incoloro.
LCMS (ESI) m/z: 478 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,79-7,768 (d, 2H),
4,37 (d, 2H), 3,86-3,7 (m, 3H), 3,582-3,54 (m, 1H), 3,41
1,44-1,40 (t, 3H).
a en columna para dar el compuesto 45-3 (10,41 g, 96%)
-7,34 (t, 2H), 7,142-7,11 (t, 2H), 7,05-7,03 (d, 4H), 4,39 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,48 (s, 9H),
Figure imgf000094_0001
La mezcla del compuesto 45-3 (9,4 g, 19,71 mmol), N-y
en acetonitrilo (200 mL) se dejó reaccionar a 90°C dur
mezcla y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2
sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron para dar un p
para dar el compuesto 45-4 (7,6 g, 64%) como un sólido
LCMS (ESI) m/z: 604 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCla-d): 5 ppm 7,77-7,75 (d, 2H), 7
(d, 2H) , 3,83-3,41 (m, 5H), 2,57-2,56 (d, 1H), 2,36-2,30 succinimida (8,9 g, 39,42 mmol) y CAN (1,6 g, 2,9 mmol) 2,5 h, después de lo cual se añadió agua (100 mL) a la mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron cto crudo que se purificó por cromatografía en columna nco.
-7,35 (t, 2H), 7,14-7,09 (t, 1H), 7,07-7,05 (t, 4H), 4,48-4,46 1H), 1,48-1,46 (d, 12H).
Figure imgf000094_0002
La mezcla del compuesto 45-4 (1,1 g, 1,82 mmol), zinc
Pd(dppf)Cl2 (132 mg, 0,18 mmol) y Pd2 (dba)3 (164 mg, 0
a 105°C durante 12 h, después de lo cual se añadió ag
(50 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se seca
que se purificó por cromatografía en columna para dar e
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1).
olvo (237 mg, 3,65 mmol), Zn(CN)2 (427 mg, 3,65 mmol), mmol) en DMF (10 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno la mezcla y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc , se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo mpuesto 45-5 (0,4 g, 44%) como un aceite amarillo.
Figure imgf000094_0003
La solución del compuesto 45-5 (170,7 mg, 0,34 mmol)
h, después de lo cual se añadió agua (20 mL) y la solu
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anh
6 (166 mg, crudo) como un aceite amarillo.
2H4 H2O (85 %, 2,60 mL) se sometió a reflujo durante 1,5 de reacción se extrajo con DCM (20 mL x 2). Las fases , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 45
Figure imgf000095_0001
La mezcla del compuesto 45-6 (280 mg, 0,57 mmol) en
LCMS indicara que la reacción se había completado, la
7 (189,7 mg, 78%) como un sólido amarillo.
LCMS (ESI) m/z: 389 (M+1).
tOAc saturado (3 mL) se agitó a r.t.. Después de que la ión de reacción se concentró para dar el compuesto 45­
Figure imgf000095_0002
La solución del compuesto 45-7 (189,7 mg, 0,45 mmol),
1,18 mmol) y HATU (191 mg, 0,495 mmol) en DCM (10
agua (20 mL). Después, la solución de reacción se extr
se secaron, se filtraron y se concentraron para dar un
para dar el compuesto 45-8 (18 mg, 10%) como un sóli
LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,47-10,27 (m, 1H),
7,06 (m, 3H), 6,63-6,39 (m, 2H), 6,35-6,23 (m, 1H), 5,78
(m, 1 H), 2,77-2,42 (m, 2H).
Ejemplo 44
acrílico (35,6 mg, 0,495 mmol), N,N-DIPEA (232,2 mg, e agitó a r.t. durante 12 h, después de lo cual se añadió DCM (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, cto crudo que se purificó por cromatografía preparativa nco.
,54 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,18 (m, 1 H), 5,08-4,76 (m, 2H), 4,28-3,96 (m, 3H), 3,87-3,72
Figure imgf000095_0003
En el Ejemplo 44, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 476 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,67-10,28 (m, 1H),
1H), 7,29 (s, 2H), 7,02 (dd, J=3,4, 8,9 Hz, 1 H), 6,72-6,5
1H), 5,05 (sa, 2H), 4,86-4,59 (m, 1H), 4,32-3,92 (m, 1H),
(d, J=13,7 Hz, 1H), 1,77 (sa, 1H)
plo 32.
(d, J=3,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 1H), 6,37-6,17 (m, 1H), 5,76-5,60 (m, 1H), 5,58-5,40 (m, 3,40 (m, 1H), 3,33-2,87 (m, 1H), 2,49-2,18 (m, 2H), 2,01 Ejemplo 45
Figure imgf000096_0001
En el Ejemplo 45, el proceso de síntesis fue similar al del
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,29 (sa, 1H), 7,62 (t,
5,41 (m, 1H), 4,79-4,48 (m, 2H), 4,46-4,26 (m, 3H), 3,88
2H), 2,38-2,16 (m, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,90 (s, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1).
emplo 28.
8,4 Hz, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 5H), 5,61 d, J=9,5, 13,0 Hz, 1H), 3,58-3,41 (m, 1H), 3,29-2,94 (m,
Figure imgf000096_0002
Ejemplo 46
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
A una solución del compuesto 20-6 (150 mg, 0,45 m
azodicarboxilato de diisopropilo (70 mg, 0,54 mmol) en a
durante 5 min, después de lo cual se añadió lentamen
reacción resultante se agitó a 15°C durante 14 h, seg
acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se co
para dar un producto crudo que se purificó por TLC (
amarillo, 180 mg, Rendimiento 76%).
LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1).
n THF (3 mL) se añadió PPh3 (142 mg, 0,54 mmol) y fera de nitrógeno a 0°C y la solución de reacción se agitó compuesto 48-1-1 (95 mg, 0,45 mmol) y la solución de e filtración. Se añadió agua (5 mL) al filtrado y la fase aron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron OAc=3/1) para dar el compuesto del título 48-2 (aceite
Figure imgf000097_0002
El compuesto 48-2 (180 mg, 0,34 mmol) se añadió en
100°C y se agitó durante 6 h. La mezcla se evaporó y se
con EtOAc (5 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre N
del título 48-3 (aceite amarillo, 120 mg, Rendimiento 69
adicional.
LCMS (ESI) m/z: 515 (M+1)
H2O (85 %, 2 mL), y la mezcla de reacción se calentó a ió agua (5 mL) al residuo. El residuo resultante se extrajo 4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto e se puede utilizar para la etapa siguiente sin purificación
Figure imgf000097_0003
A una solución de HCl al 10 % (8 mL) se le añadió el c
se agitó a 25°C durante 8 h. Después de que la TLC
evaporó y se añadió agua (10 mL) al residuo. El residuo
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó par
puede usarse para la siguiente etapa sin purificación adi
LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1)
esto 48-3 (80 mg, 0,16 mmol), y la solución de reacción ra que la reacción se había completado, la mezcla se tante se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). La fase orgánica el compuesto del título (sólido blanco, 45 mg, 70 %) que l.
Figure imgf000098_0001
A una mezcla de HATU (28,9 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (
(8,6 mg, 0,12 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y l
de lo cual se añadió el compuesto 48-4 (50 mg, 0,12 m
12 h. A la mezcla se le añadió agua (20 mL) y la mezcla
se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filt
en columna para dar un producto crudo que se purific
5 (sólido amarillo, 15 mg, Rendimiento 27%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 9,62 (sa, 1H), 7,
Hz, 5H), 6,30-6,23 (m, 1H), 6,17-6,06 (m, 1H), 6,00-5,92
4,06 (m, 4H), 2,95 (t, J=8,9 Hz, 2H), 2,82-2,72 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1).
mg, 0,24 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió ácido acrílico ezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min, después y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante ultante se extrajo con DCM (5 mL x 3). Las fases orgánicas n y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía or HPLC preparativa para dar el compuesto del título 48­
(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,05 (dd, J=8,2, 17,5 , 1H), 5,61 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J=13,9 Hz, 2H), 4,31 -
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 47
Figure imgf000099_0001
A N2H4-H2Ü (85 %, 30 mL) se añadió el compuesto 49
100°C y se agitó durante 12 h. Se añadieron a la soluc
extrajo con DCM (20 mL x 2). La fase orgánica se se
compuesto del título 49-2 (sólido blanco, 400 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 199 (M+2)
(600 mg, 3 mmol), y la solución de reacción se calentó a agua (50 mL) y d Cm (20 mL) y la solución resultante se sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el nto 96%).
Figure imgf000099_0002
A una solución del compuesto 49-2 (400 mg, 2 mmol),
mmol) en DCM (20 mL), se añadió piridina (640 mg, 8
agitó a 15°C durante 12 h. Después de que la LCMS in
(50 mL) a la solución y la solución resultante se extrajo
anhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto crud
del título 49-3 (sólido blanco, 100 mg, Rendimiento 96%
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): ó ppm 8,14 (s, 1H), 7,9
Hz, 1 H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 273 (M+1).
compuesto 49-2-1 (448 mg, 4 mmol) y Cu(Ac)2 (724 mg, 4 ol) en atmósfera de oxígeno y la solución de reacción se ara que la reacción se había completado, se añadió agua DCM (50 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 ue se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto
, J=1,32 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,94 Hz, 2H), 7,63 (d, J=9,04
Figure imgf000099_0003
A una solución del compuesto 49-3 (3 g, 11 mmol) en
mmol) y Ph (PPh3)2Cl2 (400 mg, 0,55 mmol), y la mezcla
le añadió una solución de HCl al 10 % (50 mL). La s
extracción con EtOAc (50 mL x 2). La fase orgánica se l
filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se pu
título 49-4 (sólido blanco, 1,8 g, Rendimiento 70%).
LCMS (ESI) m/z: 237 (M+1).
xano (40 mL) se añadió el compuesto 49-3-1 (5,6 g, 15,4 reacción se agitó a 120°C durante 12 h. A esta mezcla se ción resultante se agitó a 20°C durante 1 h, seguido de ó con agua (50 mL x 3), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se ó por cromatografía en columna para dar el compuesto del
Figure imgf000099_0004
A una solución del compuesto 49-4 (1,8 g, 7,6 mmol)
solución de reacción se agitó a 20°C durante 10 min, des
y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 min. La solución
lavó con agua (50 mL x 3). La fase orgánica se secó sob
crudo que se purificó por cromatografía en columna
Rendimiento 86%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): ó ppm 8,56 (s, 1H), 8,3
1H), 7,73 (d, J=8,03 Hz, 2H), 7,59 (t, J=7,78 Hz, 2H), 7
(t, J=7,28 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1).
eno (30 mL) se añadió NaH (0,37 g, 9,15 mmol) y la de lo cual se añadió oxalato de dietilo (2,2 g, 15,2 mmol) acción se extrajo con EtOAc (50 mL x 2) y después se 2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto ar el compuesto del título 49-5 (sólido amarillo, 2,2 g,
H), 8,09 (dd, J=1,00, 9,03 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,03 Hz, 39 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,43 (q, J=7,19 Hz, 2H), 1,44
Figure imgf000100_0003
A una solución del compuesto 49-5 (2 g, 5,96 mmol) en
durante 0,5 h, después de lo cual se añadió N2H4-H2O (
durante 1 h. Después de que la TLC indicara que la rea
de NaHCO3 (100 mL) a esta mezcla y la solución se ex
Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el comp
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): ó ppm 8,24 (s, 1 H), 8,19
Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,83 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,17
LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
se añadió HOAc (10 mL) y la mezcla se agitó a 20°C 3 g, 29,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20°C se había completado, se añadió una solución saturada on EtOAc (50 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre del título 49-6 (sólido amarillo, 1,9 g, Rendimiento 96%).
), 7,92-7,85 (m, 1 H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,74 (d, J=7,50 H), 4,43 (q, J=7,06 Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,17 Hz, 3H).
Figure imgf000100_0001
A una solución del compuesto 49-6 (2,1 g, 6,25 mmol)
6,25 mmol) y CAN (0,34 g, 0,63 mmol) y la solución de r
indicara que la reacción se había completado, se añad
EtOAc (50 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2
que se purificó por cromatografía en columna para dar e
98%).
LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
etonitrilo (50 mL) se añadió N-yodosuccinimida (1,4 g, n se agitó a 80°C durante 1 h. Después de que la LCMS a (100 mL) a esta mezcla y la solución se extrajo con nhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo puesto del título 49-7 (sólido amarillo, 2,8 g, rendimiento
Figure imgf000100_0002
A una solución del compuesto 49-7 (2,8 g, 6,1 mmol)
Pd(dppf)Cl2 (438 mg, 0,6 mmol) en atmósfera de nitróg
Después de que la LCMS indicara que la reacción se h
se añadió agua (50 mL). La solución resultante se extr
Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compu
como producto crudo.
LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
DMF (30 mL) se añadió CuCN (1,1 g, 12,2 mmol) y la solución de reacción se agitó a 120°C durante 12 h. ompletado, la solución de reacción se enfrió hasta r.t. y n EtOAc (10 mL x 2) y la fase orgánica se secó sobre el título 49-8 (aceite negro, 600 mg, Rendimiento 27,5%)
Figure imgf000101_0001
A la solución de THF (10 mL) se le añadió PPh3 (890 m
mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y la solución de re
una solución del compuesto 49-8 (600 mg, 1,7 mmol) e
durante 30 min. Después se añadió gota a gota una solu
2,55 mmol) en THF (5 mL) y la solución de reacción se
TLC indicara que la reacción se había completado, se añ
la solución resultante se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). L
evaporó para dar un producto crudo que se purificó por cr
9 (sólido blanco, 500 mg, Rendimiento 56%).
LCMS (ESI) m/z: 485 (M+1-56).
4 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (445 mg, 3,4 ón se agitó durante 30 min, después de lo cual se añadió F (5 mL) y la solución de reacción resultante se agitó del compuesto (S)-1-BOC-3-hidroxipiperidina (512 mg, ntó a 25°C y se agitó durante 12 h. Después de que la una solución de NH4Cl saturada (50 mL) a la solución y se orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se tografía en columna para dar el compuesto del título 49
Figure imgf000101_0002
El compuesto 49-9 (500 mg, 0,9 mmol) se añadió en N2
100°C y se agitó durante 12 h. Después de que la LCMS
a esta mezcla agua (50 mL) y DCM (20 mL), y la solución
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó pa
Rendimiento 88%).
LCMS (ESI) m/z: 527 (M+1)
2O (85 %, 10 mL), y la mezcla de reacción se calentó a cara que la reacción se había completado, se añadieron ltante se extrajo con DCM (20 mL x 2). La fase orgánica ar el compuesto del título 49-10 (sólido blanco, 450 mg,
Figure imgf000101_0003
El compuesto 49-10 (450 mg, 0,85 mmol) se añadió en
se agitó a 25°C durante 8 h. Después de que la TLC i
evaporó y se añadió agua (2 mL) al residuo. Después, el
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó pa
Rendimiento 77%).
LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1).
solución de HCl al 10 % (2 mL) y la mezcla de reacción ra que la reacción se había completado, la mezcla se iduo se extrajo con EtOAc (3 mL x 2) y la fase orgánica ar el compuesto del título 49-11 (sólido blanco, 280 mg,
Figure imgf000102_0001
A una mezcla de HATU (44,58 mg, 0,12 mmol) y DIP
acrílico (8,45 mg, 0,12 mmol) en atmósfera de nitróge
después de lo cual se añadió el compuesto 49-11 (50 m
12 h. Después de que la LCMS indicara que la reacción
extrajo con DCM (10 mL x 3). Las fases orgánicas se co
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en
preparativa para dar el compuesto del título 49-12 (sólid
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2
12,0 Hz, 4H), 6,84-6,69 (m, 1H), 6,14 (t, J=16,3 Hz, 1H
4,63-4,52 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1 H), 4,09-3,98 (m, 1 H),
(d, J=10,0 Hz, 1H), 2,27 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m
LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1).
0,3 mg, 0,24 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió ácido la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 min, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante había completado, se añadió agua (5 mL) y la mezcla se naron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se na para dar un producto crudo que se purificó por HPLC arillo, 32 mg, Rendimiento 56,8%).
,40-7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8,3, 73-5,63 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,50 (dd, J=4,0, 9,2 Hz, 1H), -3,66 (m, 1 H), 2,99 (d, J=17,6 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,40 ), 1,69 (sa, 1H).
Figure imgf000102_0002
Ejemplo 48
Figure imgf000102_0003
Figure imgf000103_0001
A una solución del compuesto 50-1 (2 g, 13,6 mmol) e
13,6 mmol) en porciones a 0°C y la solución de reacci
indicara que la reacción se había completado, se aña
solución resultante se agitó durante 2 h seguido de filtr
orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se e
en columna para dar el compuesto del título 50-2 (sólido
LCMS (ESI) m/z: 119 (M+1).
(25 mL) se añadió lentamente LAH en polvo (500 mg, e agitó a 80°C durante 12 h. Después de que la LCMS a solución de NaOH (25 mL, 1 N) a esta solución y la . El filtrado se extrajo con EtOAc (25 mL x 5) y la fase ró para dar un residuo que se purificó por cromatografía rillo, 0,75 g, Rendimiento 56,8 %).
Figure imgf000103_0002
A una solución del compuesto 50-2 (750 mg, 6,4 mmol)
se añadió Cu(Ac)2 (2300 mg, 12,8 mmol) y piridina (5 m
a 80°C durante 12 h. Después de que la TLC indicara q
a la mezcla y la solución resultante se extrajo con EtOAc
se filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se
del título 50-3 (aceite marrón, 400 mg, Rendimiento 37,
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO6): 5 ppm 8,14 (s, 1H), 7,9
Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 237 (M+1).
compuesto 50-2-1 (1050 mg, 6,4 mmol) en THF (20 mL) atmósfera de oxígeno, y la mezcla de reacción se agitó reacción se había completado, se añadió agua (40 mL) mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, icó por cromatografía en columna para dar el compuesto
J=1,32 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,94 Hz, 2H), 7,63 (d, J=9,04
Figure imgf000103_0003
A una solución del compuesto 50-3 (400 mg, 1,7 mmol)
de reacción se agitó a 20°C durante 10 min, después d
solución de reacción se agitó a 70°C durante 2 h. Despué
se añadió agua (50 mL) a la solución y la solución resu
secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para
columna para dar el compuesto del título 50-4 (sólido a
1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 5 ppm 8,36 (s, 1H), 8,2
1H), 7,73 (d, J=8,03 Hz, 2H), 7,59 (t, J=7,78 Hz, 2H), 7
(t, J=7,28 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1).
F (20 mL) se añadió NaH (80 mg, 3,4 mmol) y la solución ual se añadió oxalato de dietilo (250 mg, 1,7 mmol) y la que la TLC indicara que la reacción se había completado, se extrajo con EtOAc (50 mL x 4). La fase orgánica se un producto crudo que se purificó por cromatografía en o, 280 mg, Rendimiento 49%).
1H), 8,09 (dd, J=1,00, 9,03 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,03 Hz, ,39 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,43 (q, J=7,19 Hz, 2H), 1,44
Figure imgf000103_0004
El compuesto 50-4 (25 mg, 0,07 mmol) se añadió en N2
agitó a 90°C durante 5 h. Después de que la TLC indic
mL) a esta mezcla y la mezcla resultante se extrajo co
anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del
1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 5 ppm 8,11 (s, 1H), 7,95
Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,83 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,17
LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
2O (85 %, 11 mg, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se ue la reacción se había completado, se añadió agua (5 Ac (5 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 o 50-5 (sólido amarillo, 10 mg, Rendimiento 40%).
H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,74 (d, J=7,50 H), 4,43 (q, J=7,06 Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,17 Hz, 3H).
Figure imgf000104_0001
A una solución del compuesto 50-5 (100 mg, 0,3 mmol) en
1,4 mmol) y CAN (17 mg, 0,3 mmol) y la solución de reac
indicara que la reacción se había completado, se añadió a
con EtOAc (10 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre N
crudo que se purificó por cromatografía en columna para
Rendimiento 43,5%).
LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
etonitrilo (20 mL) se añadió N-yodosuccinimida (68 mg, se agitó a 90°C durante 12 h. Después de que la TLC (10 mL) a la solución y la solución resultante se extrajo O4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto r el compuesto del título 50-6 (sólido amarillo, 60 mg,
Figure imgf000104_0002
A una solución del compuesto 50-6 (300 mg, 0,7 mmol)
Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0,07 mmol) en atmósfera de nitróge
Después de que la TLC indicara que la reacción se había
añadió agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con
anhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo
compuesto del título 50-7 (sólido amarillo, 60 mg, Rendimi
LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
DMF (20 mL) se añadió CuCN (180 mg, 2,1 mmol) y y la solución de reacción se agitó a 90°C durante 2 h. pletado, la solución de reacción se enfrió hasta r.t. y se OAc (5 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 e se purificó por cromatografía en columna para dar el o 37,5%).
Figure imgf000104_0003
El compuesto 50-7 (105 mg, 0,29 mmol) se añadió en N2
100°C y se agitó durante 6 h. Después de que la LCMS ind
(5 mL) a esta mezcla y la solución resultante se extrajo con
anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del tít
LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
2O (85 %, 2 mL), y la mezcla de reacción se calentó a ra que la reacción se había completado, se añadió agua OAc (5 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 50-8 (aceite amarillo, 90 mg, Rendimiento 69%).
Figure imgf000104_0004
A una solución del compuesto 50-8 (950 mg, 1,65 mmol)
azodicarboxilato de diisopropilo (259 mg, 1,98 mmol) en THF (15 mL) se añadió PPh3 (519 mg, 1,98 mmol) y ósfera de nitrógeno a 0°C y la solución de reacción se agitó durante 5 min, después de lo cual se añadi
hidroxipiperidina (398 mg, 1,98 mmol) en THF (5 mL).
durante 14 h. Después de que la TLC indicara que la r
mezcla y la solución resultante se extrajo con dCm (20
filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se pur
título 50-9 (aceite marrón, 50 mg, Rendimiento 34,5%).
LCMS (ESI) m/z: 527 (M+1).
a a gota una solución del compuesto (S)-1-BOC-3-ués, la solución resultante se calentó a 25°C y se agitó n se había completado, se añadió agua (15 mL) a esta 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se por cromatografía en columna para dar el compuesto del
Figure imgf000105_0002
El compuesto 50-9 (50 mg, 0,095 mmol) se añadió en u
agitó a 25°C durante 8 h. Después de que la TLC indicar
y se añadió agua (2 mL) al residuo. Después, el residu
sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el
98%).
LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1).
lución de HCl al 10 % (2 mL) y la mezcla de reacción se la reacción se había completado, la mezcla se evaporó xtrajo con EtOAc (5 mL x 2) y la fase orgánica se secó esto del título 50-10 (sólido blanco, 40 mg, Rendimiento
Figure imgf000105_0001
A una mezcla de HATU (94,51 mg, 248,55 pmol) y DI
ácido acrílico (17,91 mg, 248,55 pmol) en atmósfera de
min, después de lo cual se añadió el compuesto 50-10
se agitó a 25°C durante 12 h. Después de que la LCMS i
(5 mL) a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo co
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evapora
dar un producto crudo que se purificó por HPLC prepar
mg, Rendimiento 21,9%).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,66 (d, J=8,6 Hz, 2
12,0 Hz, 4H), 6,84-6,69 (m, 1H), 6,14 (t, J=16,3 Hz,
(dd, J=4,0, 9,2 Hz, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 4,34-4,23 (
Hz, 1H), 2,80 (s, 1 H), 2,40 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,27 (d, J
LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1).
64,25 mg, 497,10 pmol) en DCM (10 mL) se le añadió eno y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 00 mg, 248,55 pmol) y la mezcla de reacción resultante ra que la reacción se había completado, se añadió agua M (10 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se l residuo se purificó por cromatografía en columna para ara dar el compuesto del título 50-11 (sólido blanco, 27
43-7,36 (m, 2H), 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,3, ,73 (d, J=10,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,50 ), 4,09-3,98 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,99 (d, J=17,6 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,69 (sa, 1H).
Figure imgf000106_0003
Ejemplo 49
Figure imgf000106_0001
A una solución del compuesto 51-1 (5 g, 300 mmol) en T
mmol) en porciones a 0°C, y la solución de reacción se a
que la reacción se había completado, se añadió una solu
resultante se agitó durante 2 h seguido de filtración. El filt
secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para d
utilizó directamente para la siguiente etapa sin ninguna p
1H NMR (400 MHz, CDCta): ó ppm 9,84-9,75 (m, 1 H), 7,70
1H), 4,25-4,03 (m, 1 H), 3,26 (s, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3
LCMS (ESI) m/z: 151 (M+1).
(400 mL) se añadió lentamente LAH en polvo (1,14 g, 300 a 25°C durante 12 h. Después de que la LCMS indicara de NaOH (1 mol/L, 400 mL) a esta solución y la solución o se extrajo con EtOAc (50 mL x 5) y la fase orgánica se l compuesto del título 51-2 (aceite amarillo, 3,5 g) que se icación.
, J=8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,83 (q, J=6,4 Hz,
Figure imgf000106_0002
A una solución del compuesto 51-2 (350 mg, 2,3 mmol) e
mg, 2,3 mmol) y la solución de reacción se agitó a 25°C
se había completado, se añadió agua (25 mL) a la soluci
(15 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhi
purificó por cromatografía en columna para dar el comp
71%).
CM (15 mL), se añadió peryodinano de Dess-Martin (990 ante 12 h. Después de que la TLC indicó que la reacción de reacción y la solución resultante se extrajo con DCM , se filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se sto del título 51-3 (Aceite amarillo, 250 mg, Rendimiento LCMS (ESI) m/z: 149 (M+1).
Figure imgf000107_0001
A una solución del compuesto 51-3 (500 mg, 3,4 mmol)
alúmina neutra (650 mg, 6,8 mmol) y la solución de rea
indicara que la reacción se había completado, se añadió
se extrajo con EtOAc (20 mL x 4). La fase orgánica se s
producto crudo que se purificó por cromatografía en co
400 mg, Rendimiento 62%).
LCMS (ESI) m/z: 193 (M+1).
englicol (250 mg, 250 mmol) en THF (15 mL), se añadió se agitó a 25°C durante 12 h. Después de que la TLC (15 mL) a la solución de reacción y la solución resultante sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un a para dar el compuesto del título 51-4 (aceite amarillo,
Figure imgf000107_0004
A una solución del compuesto 51-4 (75 mg, 0,39 mmol)
de reacción se agitó a 20°C durante 10 min, después d
solución de reacción se agitó a 70°C durante 2 h. Despué
se añadió agua (5 mL) a la solución y la solución resulta
sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un
para dar el compuesto del título 51-5 (sólido amarillo, 45
1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 5 ppm 7,52 (s, 1H), 7,3
1H), 6,73 (d, J=8,03 Hz, 2H), 6,59 (t, J=7,78 Hz, 2H), 6
(t, J=7,28 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 293 (M+1).
F (2 mL) se añadió NaH (19 mg, 0,34 mmol) y la solución ual se añadió oxalato de dietilo (57 mg, 0,39 mmol) y la que la TLC indicara que la reacción se había completado, extrajo con EtOAc (5 mL x 4). La fase orgánica se secó ucto crudo que se purificó por cromatografía en columna Rendimiento 37,5%).
1H), 7,31 (dd, J=1,00, 9,03 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,03 Hz, ,39 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,43 (q, J=7,19 Hz, 2H), 1,44
Figure imgf000107_0002
El compuesto 51-5 (45 mg, 0,15 mmol) se añadió en N2
a 90°C durante 5 h. Después de que la TLC indicara qu
esta mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOA
se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título 51 2O (24 mg, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó reacción se había completado, se añadió agua (5 mL) a L x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, ólido amarillo, 41 mg, Rendimiento 91%).
Figure imgf000107_0003
A una mezcla del compuesto 51-6 (45 mg, 0,14 mmol) e
(7,6 mg, 0,014 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
reacción se había completado, se añadió agua (5 mL)
mL x 5). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhid
purificó por cromatografía en columna para dar el co
46,8%).
tonitrilo (5 mL), se añadió NIS (31 mg, 0,14 mmol) y CAN C durante 12 h. Después de que la TLC indicara que la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (5 e filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se to del título 51-7 (sólido amarillo, 30 mg, Rendimiento LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1).
Figure imgf000108_0001
A una solución del compuesto 51-7 (30 mg, 0,07 mmol)
Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0,007 mmol) en atmósfera de nitróge
Después de que la TLC indicara que la reacción se había
añadió agua (5 mL). La solución resultante se extrajo con
anhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo
compuesto del título 51-8 (sólido amarillo, 20 mg, Rendimi
LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1).
DMF (2 mL) se añadió CuCN (18 mg, 0,21 mmol) y y la solución de reacción se agitó a 90°C durante 2 h. pletado, la solución de reacción se enfrió hasta r.t. y se OAc (5 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 e se purificó por cromatografía en columna para dar el o 91%).
Figure imgf000108_0002
A una solución del compuesto 51-8 (300 mg, 9,58 mmol) e
(125 mg, 9,58 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y la
cual se añadió una solución del compuesto (S)-1-BOC-3-H
gota. Después, la solución resultante se calentó a 25°C y
la reacción se había completado, se añadió agua (15 mL)
(20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhid
purificó por cromatografía en columna para dar el comp
38%).
LCMS (ESI) m/z: 497 (M+1).
HF (15 mL) se añadió PPh3 (300 mg, 9,58 mmol) y DIAD lución de reacción se agitó durante 5 min, después de lo oxipiperidina (207 mg, 9,58 mmol) en THF (5 mL) gota a agitó durante 14 h. Después de que la TLC indicara que sta mezcla y la solución resultante se extrajo con DCM se filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se to del título 51-9 (aceite marrón, 180 mg, Rendimiento
Figure imgf000108_0003
El compuesto 51-9 (180 mg, 0,29 mmol) se añadió en N2
100°C y se agitó durante 6 h. Después de que la LCMS ind
(5 mL) a esta mezcla y la solución resultante se extrajo con
anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del tít
LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1).
H2O (85 %, 2 mL), y la mezcla de reacción se calentó a ra que la reacción se había completado, se añadió agua tOAc (5 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 51-10 (aceite amarillo, 160 mg, Rendimiento 90%).
Figure imgf000109_0001
El compuesto 51-10 (50 mg, 0,095 mmol) se añadió en
se agitó a 25°C durante 8 h. Después de que la TLC
evaporó y se añadió una solución de Na2CO3 saturada (
La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtr
blanco, 80 mg, Rendimiento 56%).
LCMS (ESI) m/z: 383 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,56 (d, J=8,5 Hz, 2
4,88-4,77 (m, 1H), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m,
2,70 (t, J=10,8 Hz, 1H), 2,37-2,17 (m, 2H), 1,90 (dd, J=1
LCMS (ESI) m/z: 383 (M+1).
olución de HCl al 10 % (2 mL) y la solución de reacción ara que la reacción se había completado, la mezcla se ). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 mL x 2). e evaporó para dar el compuesto del título 51-11 (sólido
,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,48-5,38 (m, 1H), 5,04 (sa, 2H), 3,18 (dd, J=10,0, 12,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J=13,1 Hz, 1H), 15,6 Hz, 4H), 1,72 (sa, 4H).
Figure imgf000109_0002
A una mezcla de HATU (33,99 mg, 104,60 gmol) y DIP
acrílico (7,54 mg, 104,60 gmol) en atmósfera de nitróg
después de lo cual se añadió el compuesto 51-11 (40 m
25°C durante 12 h. Después de que la LCMS indicara q
la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con DCM (
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para
para dar el compuesto del título 51-12 (sólido blanco, 20
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2
Hz, 1H), 5,48-5,38 (m, 1H), 5,04 (sa, 2H), 4,88-4,77
(dd, J=10,0, 12,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J=13,1 Hz, 1H), 2,40
Hz, 4H), 1,62 (sa, 4H).
70,4 mg, 209,2 gmol) en DCM (5 mL) se le añadió ácido la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 min, 4,60 gmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a reacción se había completado, se añadió agua (5 mL) a L x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron un residuo que se purificó por cromatografía en columna Rendimiento 43,81%).
,11 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,44 (t, J=16,3 1H), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,18 =10,8 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 2H), 1,90 (dd, J=13,1, 15,6
Figure imgf000109_0003
Ejemplo 50
Figure imgf000110_0001
A una solución del compuesto 20-10 (70 mg, 0,154 mm
2-bromoetanol (57,5 mg, 0,461 mmol) y la solución de r
filtrado se evaporó para dar un producto crudo que s
título 52-2 (sólido blanco, 8,68 mg, Rendimiento 11%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 7,68 (d, J=8,03
(m, 1H), 6,10 (t, J=16,56 Hz, 1H), 5,58-5,75 (m, 1H),
(d, J=11,54 Hz, 1 H), 4,20-4,35 (m, 1H), 4,03 (sa, 3H), 3,
2,18 (sa, 2H), 1,94 (d, J=13,05 Hz, 1H), 1,52 (sa, 1 H).
2CO3 (84,8 mg, 0,614 mmol) en DMF (3 mL), se añadió n se agitó a 80°C durante 16 h. La solución se filtró y el ificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
), 7,44 (t, J=7,78 Hz, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 6,73-6,92 (sa, 1H), 5,32 (sa, 2H), 4,78 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,56 5 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 2,96 (d, J=12,05 Hz, 1H),
Figure imgf000110_0002
Ejemplo 51
Figure imgf000111_0001
Se añadieron el compuesto 53-2 (12,5 g, 0,22 mol), el c
a acetonitrilo (530 mL) en atmósfera de nitrógeno y la s
seguido de evaporación. Se añadió agua y la solución re
Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un resi
compuesto del título 53-2 (aceite amarillo, 50,5 g, Rendi
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 7,37-7,24 (m, 5H),
2,32-2,28 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,57-1,55 (m, 2H),
Compu sto 53-1-1 (50,6 g, 0,242 mol) y TEA (26,7 g, 0,264 mol) n de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 12 h, te se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre ue se purificó por cromatografía en columna para dar el o 71%).
-13 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,69-2,65 (s, 2H), -1,25 (m, 6H).
53-3
Figure imgf000111_0002
A una solución del compuesto 53-2 (53,3 g, 0,166 mol)
0,332 mol) en porciones en atmósfera de nitrógeno a
seguido de evaporación y lavado con agua y salmuera
filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se pu
título 53-3 (aceite amarillo, 18 g, Rendimiento 39%).
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,40-7,25 (m, 5H)
(q, 2H), 2,63-2,59 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1 HF (533 mL) se añadió lentamente NaH (13,3 g, 60 %, la solución de reacción se agitó a reflujo durante 12 h, da. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se por cromatografía en columna para dar el compuesto del
-4,15 (m, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,72-3,67 , 1H), 1,66 (m, 1 H), 1,28-1,21 (t, 3H).
Figure imgf000111_0003
El compuesto 53-3 (18 g, 65,5 mmol) se añadió en una
y la solución de reacción se agitó a reflujo durante 12
completado, la solución de reacción se enfrió a r.t. y s
solución resultante se extrajo con una mezcla de DC
salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se fi
amarillo, 11,9 g, Rendimiento 89%).
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,38-7,27 (m, 5H) ión de HCl (6 mol/L, 180 mL) en atmósfera de nitrógeno spués de que la TLC indicara que la reacción se había tó a un pH superior a 9 con una solución de NaOH. La H (10/1) (200 mL x 2). La fase orgánica se lavó con se evaporó para dar el compuesto del título 53-4 (aceite
(s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,76-2,71 (m, 4H), 1,75 (m, 4H)
Figure imgf000111_0004
A una solución del compuesto 53-4 (5,4 g, 26,6 mmol)
contenido de agua) y (Boc)2O (6,4 g, 29,3 mmol) en una
en condiciones de hidrogenación (H2, 50 psi) a r.t. dura
había completado, la solución de reacción se filtró y el filt
5,6 g, Rendimiento 100%).
eOH (1000 mL) se añadió Pd/C húmedo (3 g, 50% de lla para hidrogenación y la solución de reacción se agitó 2 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se se evaporó para dar el compuesto del título 53-5 (aceite, 1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 5 ppm 4,04-3,96 (m, 2
1,53-1,48 (m, 9H)
45-3,36 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 4H),
Figure imgf000112_0001
A una solución del compuesto 53-5 (5,5 g, 25,8 mmol) e
(NaBH4) (0,98 g, 25,8 mmol) en porciones a 0°C. Despué
la solución de reacción se ajustó a un pH de 5 a 6 con un
(100 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anh
6 (aceite, 4,8 g, Rendimiento 87%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 3,95-3,93 (m, 1H),
1H), 1,88-1,65 (m, 4H), 1,55-1,36 (m, 11H)
Compuesto 53-7
OH (55 mL) se añadió lentamente borohidruro de sodio ue la TLC indicara que la reacción se había completado, ción de HCl, seguido de filtración y extracción con DCM se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título 53
-3,62 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,03 (m,
Figure imgf000112_0002
A una solución del compuesto 53-6 (4,8 g, 22,3 mmol)
gota cloruro de metilsulfonilo (3,8 g, 33,5 mmol) en atm
20°C durante 12 horas. Después de que la TLC indicara
agua y la solución se extrajo con DCM (100 mL x 3). L
evaporó para dar el compuesto del título 53-7 (aceite, 6,
1H NMR (400 MHz, ds-DMSO): 5 ppm 4,90-4,85 (m, 1
3,17-3,04 (m, 4H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 4H), (4,5 g, 11,6 mmol) en DCM (50 mL) se añadió gota a de nitrógeno a 0°C y la solución de reacción se agitó a a reacción se había completado, la reacción se paró con orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se endimiento 100%).
97-3,94 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,31-3,30 (m, 1H), -1,27 (m, 10H)
Figure imgf000112_0003
A una solución del compuesto 53-7-1 (7,65 g, 24,83 mm
mmol) en porciones a r.t. y la solución de reacción se a
solución del compuesto 53-7 en DMF (50 mL) y la solu
que la TLC indicara que la reacción se había completado
para dar un producto crudo que se purificó por cromatog
incoloro, 2,8 g, Rendimiento 22%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 7,81-7,79 (m, 2H),
(m, 1H), 4,42-4,30 (m, 2H), 4,17-4,14 (m, 1H), 3,95-3,94
4H), 1,63 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 9H), 1,30-1,27 (m, 3H).
DMF (50 mL) se añadió lentamente NaH (2,0 g, 49,65 r.t. durante 30 min, después de lo cual se añadió una e reacción se agitó a reflujo durante 12 h. Después de lución de reacción resultante se evaporó y se concentró en columna para dar el compuesto del título 53-8 (aceite
7,35 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 5H), 5,56-5,53 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,11-2,02 (m,
Figure imgf000112_0004
A una solución del compuesto 53-8 (2,2 g, 4,36 mmol)
CAN (358 mg, 0,65 mmol) en atmósfera de nitrógeno y
de que la LCMS indicara que la reacción se había com
resultante se extrajo con DCM (200 mL x 2). La fase or etonitrilo (44 mL) se añadió NIS (0,98 g, 4,36 mmol) y zcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. Después do, se añadió agua (30 mL) a esta mezcla y la mezcla a se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se purificó por cromatogr
amarillo, 2,3 g, Rendimiento 83%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 7,77-7,75 (m, 2H
5,42-5,36 (m, 1 H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,95-(m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 12H).
en columna para dar el compuesto del título 53-9 (aceite
41-7,37 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 4H), (m, 1 H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,16-3,13 (m, 1 H), 2,13-1,98
Figure imgf000113_0003
A una solución del compuesto 53-9 (1,89 g, 3 mmol), zin
en DMF (19 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (219,6 mg, 0,3
nitrógeno y la solución de reacción se agitó a reflujo du
solución resultante se extrajo con EtOAc (150 mL x 2). L
evaporó para dar un producto crudo que se purificó por cr
10 (sólido blanco, 0,7 g, Rendimiento 44%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 7,97-7,95 (m, 2H
5,55-5,47 (m, 1H), 4,51 -4,46 (m, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H),
1,54 ( m, 2H), 1,50-1,44 (m, 12H).
polvo (390 mg, 6,0 mmol) y Zn(CN)2 (703 mg, 6,0 mmol) ol) y Pd2(dba)3 (274,5 mg, 0,3 mmol) en atmósfera de 12 h, después de lo cual se añadió agua (30 mL) y la e orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se tografía en columna para dar el compuesto del título 53­
39-7,35 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 4H), 3,59 (m, 1 H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 4H), 1,56
Figure imgf000113_0001
El compuesto 53-10 (300 mg, 0,57 mmol) se añadió en
se sometió a reflujo y se agitó durante 2 h, después de lo
resultante se extrajo con DCM (20 mL x 2). La fase orgáni
dar el compuesto del título 53-11 (sólido blanco, 292 mg,
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,67-7,65 (m, 2H),
(m, 1H), 4,13-3,88 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,51-3,23
2H), 1,48-1,31 (m, 12H).
H2O (85 %, 5,4 mL) y la mezcla de reacción se calentó, se añadieron agua (50 mL) y DCM (20 mL) y la solución e secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dimiento 100%).
-7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,17-7,11 (m, 4H), 5,83-5,70 1H), 2,18-2,16 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,76-1,62 (m,
Figure imgf000113_0002
El compuesto 53-11 (292 mg, 0,57 mmol) se añadió en
solución de reacción se agitó a 25°C durante 8 h. Despué
la mezcla se evaporó y se añadió agua (2 mL). La solució
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó par
Rendimiento 96%).
olución de HCl al 10 % (6 mL) en un baño de hielo y la ue la TLC indicara que la reacción se había completado, ultante se extrajo con EtOAc (3 mL x 2). La fase orgánica r el compuesto del título 53-12 (sólido amarillo, 265 mg,
Figure imgf000114_0002
A una mezcla de HATU (227 mg, 0,59 mmol) y DIPEA (2
(43 mg, 0,59 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezc
cual se añadió el compuesto 53-12 (265 mg, 0,54 mmol)
de que la LCMS indicara que la reacción se había com
resultante se extrajo con DCM (20 mL x 2). Las fases or
filtraron y se evaporaron para dar un producto crudo qu
título 53-13 (sólido blanco, 36,3 mg, Rendimiento 14%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 ppm 9,41-9,34 (m, 1
7,17-7,11 (m, 4H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H),
4,16 (m, 1 H), 4,40-3,90 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,65
1H), 2,05 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,67-1,64 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
Ejemplo 52
, 2,16 mmol) en DCM (12 mL) se le añadió ácido acrílico reacción se agitó a 20°C durante 10 min, después de lo mezcla resultante se agitó a 25°C durante 2 h. Después o, se añadió agua (10 mL) a esta mezcla y la solución s se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se urificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
,66-7,64 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,39 (m, 1 H), 5,78-5,73 (m, 2H), 4,48-4,44 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,23-2,21 (m,
Figure imgf000114_0001
En el Ejemplo 52, el proceso de síntesis fue similar al de
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,69 (d, J=8,53
1H), 6,04-6,19 (m, 1H ), 5,59-5,77 (m, 1H), 5,42-5,56 (
3,89-4,11 (m , 2H), 3,51 -3,65 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 1H
2H), 0,871-0,890 (m, 2H).
mplo 50.
), 7,670 (s, 2H), 7,115-7,466 (m, 5H), 6,822-6,867 (m, ), 5,28 (sa, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,22-4,41 (m, 1H), 83-2,094 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,03 (sa,
Figure imgf000115_0002
Ejemplo 53
Figure imgf000115_0003
A una solución del compuesto 55-1 (16 g, 64 mmol) e
cuproso (0,6 g, 3,2 mmol), acetato de paladio (0,72 g, 3
de reacción se agitó a 90°C durante 12 h, después de
extrajo con EtOAc (100 mL x 4). Las fases orgánicas se
se evaporaron para dar un producto crudo que se purifi
título 55-2 (sólido amarillo, 15 g, Rendimiento 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 7,45 (d, J=8,78 Hz, 2
2H), 6,93 (d, J=8,78 Hz, 2H), 0,27 (s, 9H).
Compu EA (160 mL) se añadió PPh3 (1,68 g, 6,4 mmol), yoduro mmol) y trimetilclorosilano (10,7 g, 96 mmol) y la solución cual se añadió agua (100 mL) y la solución resultante se mbinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y por cromatografía en columna para dar el compuesto del
7,35-7,41 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,78 Hz,
55-3
Figure imgf000115_0001
A una solución del compuesto 55-2 (15,2 g, 57,1 mmol)
solución de reacción se agitó a 25°C durante 3 h, despu
se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las fases orgánicas s
y se evaporaron para dar un producto crudo que se puri
título 55-3 (aceite amarillo, 9 g, Rendimiento 81,8%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,46 (d, J=9,03 Hz,
6,92 (d, J=8,78 Hz, 2H), 3,74 (s, 1 H).
MeOH (30 mL) se añadió K2CO3 (3,9 g, 28,5 mmol) y la de lo cual se añadió agua (20 mL) y la solución resultante ombinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron por cromatografía en columna para dar el compuesto del
, 7,38 (s, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,04 (d, J=8,03 Hz, 2H),
Figure imgf000116_0001
A un matraz de 3 bocas de 250 mL se le añadió lentam
CuCN (5,6 g, 61,8 mmol), yoduro de sodio (NaI) (
trimetilclorosilano (6,68 g, 61,8 mmol), y la solución de
añadió agua (20 mL) y la solución resultante se extrajo
se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se e
cromatografía en columna para dar el compuesto del tít
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,59 (d, J=8,78 Hz,
7,02 (m, 2H).
cetonitrilo (30 mL) y dimetilsulfóxido (60 mL) seguido de g, 4,4 mmol), el compuesto 10-3 (6 g, 30,9 mmol) y ión se agitó a 60°C durante 24 h. A esta solución se le EtOAc (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, raron para dar un producto crudo que se purificó por -4 (aceite amarillo, 3,36 g, Rendimiento 50%).
,44 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,78 Hz, 2H), 6,96
Figure imgf000116_0002
A una solución de 1,3-¿>/s(difenilfosfina) propano (0,35
de etilo (0,98 g, 8,67 mmol) y el compuesto 55-4 (1,9 g,
5 h, después de lo cual se añadió agua (20 mL) y la sol
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 an
que se purificó por cromatografía en columna para dar el
50%).
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 9,95 (sa, 1H), 7,62 (
3H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J=6,53, 2,01 Hz, 4H), 6 mmol) en dioxano (20 mL) se añadió isocianoacetato mol) y la solución de reacción se agitó a 100°C durante resultante se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las fases se filtraron y se evaporaron para dar un producto crudo uesto del título 55-5 (aceite amarillo, 1,4 g, Rendimiento
,53 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,78 Hz, q, J=7,19 Hz, 2H), 1,45-1,50 (m, 3H).
Figure imgf000116_0003
A una solución del compuesto 55-5 (3,6 g, 7,32 mmol) e
g, 3,6 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y la solu
se añadió gota a gota una solución del compuesto 55-5
se calentó a 25°C y se agitó durante 16 h. Se añadió a
mL x 4). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhid
purificó por cromatografía en columna para dar el comp
LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1).
F (10 mL) se añadió PPhm (0,9 g, 3,6 mmol) y DIAD (0,7 e reacción se agitó durante 30 min, después de lo cual ,58 g, 2,9 mmol) en THF (5 mL) y la solución resultante 0 mL) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (10 filtró y se evaporó para dar un producto crudo que se del título 55-6 (aceite marrón, 4 g, Rendimiento 90%).
Figure imgf000116_0004
El compuesto 55-6 (0,5 g, 0,97 mmol) se añadió en N2
120°C y se agitó durante 3 h, después de lo cual se añ
se extrajo con DCM (30 mL x 3). La fase orgánica s
compuesto del título 55-7 (sólido blanco, 480 mg) como O (85 %, 20 mL) y la solución de reacción se calentó a n agua (50 mL) y DCM (20 mL) y la solución resultante ó sobre Na2SO4 anhidro y se lavó con PE para dar el oducto crudo.
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
Figure imgf000117_0001
A una solución saturada de HCl-EtOAc (10 mL) se le a
reacción se agitó a 18°C durante 2 h, seguido de filtr
evaporó para dar el compuesto del título 55-8 (sólido bl
LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1).
el compuesto 55-7 (0,5 g, 0,99 mmol) y la solución de El filtrado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se 200 mg, Rendimiento 100%).
Figure imgf000117_0002
A una mezcla de HATU (0,42 g, 1,1 mmol) y DIPEA (0,4
mg, 1,1 mmol) y el compuesto 55-8 (0,5 g, 0,9 mmol) e
18°C durante 1,5 h, después de lo cual se añadió agua
4). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron so
producto crudo que se purificó por HPLC preparativa
Rendimiento 2%).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,617 (s, 1H), 7,42
7,067-7,106 (m , 3H), 6,80-6,98 (m, 1H), 6,19-6,27 (m,
4,55-4,63 (m, 1H), 4,44-4,52 (m, 1H), 4,08-4,18 (m, 1H),
1,95 (s, 1H), 1,24-1,30 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 456 (M+1).
Ejemplo 54
,6 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió ácido acrílico (79 ósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a L) y la solución resultante se extrajo con DCM (20 mL x a2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un dar el compuesto del título 55-9 (sólido blanco, 6,4 mg,
05 (m, 2H), 7,389-7,049 (m, 2H), 7,173-7,191 (m, 1H), 5,72-5,82 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 1H), 4,71-4,82 (m, 1H), -3,51 (m, 1 H), 2,81 -2,92 (m, 1H), 1,99-2,17 (m, 2H), 1,73
Figure imgf000117_0003
En el Ejemplo 54, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 9,921 (s, 1H), 7,
7,166-7,149 (d, 1 H), 7,042-7,000 (d, 3H), 6,644-6,616 (d
(s, 3H), 4,297-4,006 (s, 1H), 3,615 (s, 1H), 3,507-3,203
1H), 1,776 (s, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
mplo 20.
7,587 (d, 2H), 7,316-7,298 (d, 1H), 7,239-7,220 (d, 1H), , 6,288-6,247 (d, 1 H), 5,661 (s, 1 H), 5,501 (s, 1H), 4,706 H), 2,862 (s, 1H), 2,261 (s, 1H) 2,019 (s, 3H), 1,984 (s, Ejemplo 55
Figure imgf000118_0001
En el Ejemplo 55, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 7,615-7,594 (d, 1H),
6,616 (s, 2H), 6,294-6,252 (d, 1H), 5,676 (s, 1H), 5,492
2H), 3,987 (s, 1H), 3,615-3,214 (s, 2H), 2,866 (s, 1H), 2,
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
Ejemplo 56
mplo 20.
-7,193 (d, 2H), 7,117-7,096 (d, 2H), 7,004-6,983 (d, 2H), H), 4,843 (s, 1H), 4,602 (s, 1H), 4,442 (s, 1H), 4,321 (s, s, 3H), 2,019-1,986 (d, 1H), 1,775 (s, 1H).
Figure imgf000118_0002
En el Ejemplo 56, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,374 (s, 1H), 7,676-6,854 (m, 2H), 6,812-6,806 (d, 1H), 6,785-6,781 (m, 1
4,931 (s, 2H), 4,592-4,543 (m, 0,5H), 4,321-4,289 (m, 0
2,872 (m, 0,5H), 2,400-2,248 (m, 2H), 2,018-1,985 (m, 1 mplo 20.
(d, 2H), 7,365-7,327 (q, 1H), 7,182-7,161 (d, 2H), 6,889 275-6,234 (m, 1H), 5,698-5,613 (m, 1H), 5,495 (s, 1H), 3,971 (m, 0,5H), 3,640-3,506 (m, 1H), 3,213 (m, 0,5H), ,769-1,739 (m, 1H).
Figure imgf000118_0003
Ejemplo 57
Figure imgf000119_0001
A una solución del compuesto 20-6 (100 mg, 0,3 mmol
añadió DIAD (59 mg, 0,45 mmol) en atmósfera de nitróg
después de lo cual se añadió el compuesto 59-1-1 (96,8
a r.t. y se agitó durante 12 h. Después de que la TLC i
solución de NH4Cl saturada (aq., 10 mL) a esta solució
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una ve
anhidro, se filtraron y se sometieron a evaporación rotat
columna para dar el compuesto del título 59-2 (sólido bl
LCMS (ESI) m/z: 531 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 7,96 (d, J=8,38
(dd, Jí=12,13, J2=8,38 Hz, 4H), 5,19 (sa, 1H), 4,82 (sa,
1,88-2,02 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 9H), Ph3 (118 mg, 0,145 mmol) en DCM anhidro (5 mL) se a 0°C y la solución de reacción se agitó durante 10 min, 0,45 mmol). Después, la solución de reacción se calentó ra que la reacción se había completado, se añadió una a fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) tres veces. salmuera saturada (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 para dar un residuo que se purificó por cromatografía en 50 mg, Rendimiento 31%).
2H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,39 Hz, 1H), 7,08 ,47 (q, J=7,06 Hz, 2H), 3,88 (sa, 1 H), 2,07-2,21 (m, 2H), -1,29 (m, 3H)
Figure imgf000119_0002
El Ejemplo 59-2 (80 mg, 0,15 mmol) se añadió en N2H4-y se sometió a reflujo durante 5 h. Después de que la L
se enfrió hasta r.t. y se diluyó con agua (10 mL). La fas
orgánica se lavó una vez con salmuera saturada (10
evaporación rotatoria para dar el compuesto del título 5
la siguiente etapa sin purificación.
LCMS (ESI) m/z: 517 (M+1).
(85%, 2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C indicara que la reacción se había completado, la mezcla uosa se extrajo tres veces con EtOAc (20 mL), y la fase se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se sometió a 0 mg, Rendimiento 64 %) que se usó directamente para
Figure imgf000120_0003
El compuesto 59-3 (50 mg, 0,01 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. durante 4 h. Después de que la L
de reacción se sometió a evaporación rotatoria para dar
se usó directamente para la siguiente etapa sin purificaci
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1).
solución de HCl en EtOAc (2 mL, 4 M) y la mezcla de indicara que la reacción se había completado, la mezcla ompuesto del título 59-4 (55 mg, Rendimiento 64 %) que
Figure imgf000120_0001
Se disolvieron ácido acrílico (10 mg, 0,1 mmol), HATU (5
en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se
compuesto 59-4 (30 mg, 0,07 mmol). La mezcla resultant
que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó
mL) tres veces. La fase orgánica se lavó una vez con sal
filtró y se sometió a evaporación rotatoria para dar un
preparativa para dar el compuesto del título 59-5 (6 mg,
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,16 (s, 1H), 7,62 (d,
(d, J=8,60 Hz, 2H), 7,08 (d, J=7,94 Hz, 2H), 6,31 -6,40 (m,
Hz, 1H), 4,43 (sa, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 1,95-2,08 (m,
Ejemplo 58
mg, 0,15 mmol) y DIPEA (0,1 mL) en DCM anhidro (2 mL) ó a r.t. durante 10 min, después de lo cual se añadió el agitó a r.t. durante 1 h. Después de que la LCMS indicara n agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 era saturada (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se oducto crudo que se purificó por cromatografía líquida dimiento 23,5%).
8,60 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,13 ), 6,27 (d, J=10,14 Hz, 1H), 5,65 (dd, Ji=9,92 Hz, Js=1,54 , 1,79 (t, J=13,23 Hz, 2H)
Figure imgf000120_0002
En el Ejemplo 58, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 507 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,69 (d, J=8,60 Hz, 2
16,43 Hz, 1H), 6,15 (d, J=16,54 Hz, 1H), 5,94 (d, J=9,92
1,87-2,09 (m, 2H), 1,80 (t, J=13,56 Hz, 1 H).
emplo 57.
7,37-7,43 (m, 2H), 7,07-7,19 (m, 4H), 6,68 (dd, J=10,03, , 1H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H), Ejemplo 59
Figure imgf000121_0001
En el Ejemplo 59, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 528 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 ppm 7,68 (d, J=8,6 Hz, 2H
6,26 (d, J=15,2 Hz, 1H), 5,49 (sa, 1H), 4,13 (sa, 1H), 3,23
1,77 (m, 2H), 1,36 (d, J=6,6 Hz, 2H)
emplo 57.
7,46-7,32 (m, 2H), 7,23-6,99 (m, 5H), 6,85-6,69 (m, 1 H), J=7,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,01 (t, J=13,7 Hz, 4H), 1,89
Figure imgf000121_0002
Ejemplo 60
Figure imgf000121_0003
Al compuesto 20-6 (1,0 g, 3,0 mmol) y PPh3 (1,1 g, 5,4
mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y la solución de re
el compuesto 62-1-1 (0,84 g, 4,5 mmol). La solución de r ol) en DCM anhidro (25 mL) se añadió DIAD (0,91 g, 4,5 ión se agitó durante 10 min, después de lo cual se añadió ción se calentó a r.t. y se agitó durante 12 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se había completad
la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL) tres veces
salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre Na2SO4
para dar un producto crudo que se purificó por cromatog
blanco, 1,3 g, Rendimiento 86,7%).
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1).
añadió NH4CI saturado (aq., 200 ml) a esta solución y fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con dro, se filtraron y se sometieron a evaporación rotatoria en columna para dar el compuesto del título 62-2 (sólido
Figure imgf000122_0001
El compuesto 62-2 (400 mg, 0,8 mmol) se añadió en N
100°C y se sometió a reflujo durante 12 h. Después de q
mezcla de reacción se enfrió hasta r.t. y se lavó con agu
veces y la fase orgánica se lavó una vez con salmuera s
sometió a evaporación rotatoria para dar el compuest
directamente para la siguiente etapa sin purificación.
LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,64 (d, J=8,60 Hz, 2
Hz, 4H), 4,08 (q, J=7,06 Hz, 1H), 3,83 (d, J=3,53 Hz, 2
1,42 (d, J=8,16 Hz, 9H)
2O (85 %, 5 mL), y la mezcla de reacción se calentó a LCMS indicara que la reacción se había completado, la mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL) tres da (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se l título 62-3 (180 mg, Rendimiento 46 %) que se usó
,32-7,44 (m, 2H), 7,14 (t, J=7,39 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,71 ,64-3,74 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 2H),
Figure imgf000122_0002
El compuesto 62-3 (80 mg, 0,16 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. durante 4 h. Después de que la L
de reacción se secó por evaporación rotatoria para d
directamente para la siguiente etapa sin ninguna purifica
LCMS (ESI) m/z: 389 (M+1)
olución de HCl en EtOAc (2 mL, 4 M), y la mezcla de indicara que la reacción se había completado, la mezcla compuesto del título 62-4 (55 mg, crudo) que se usó
Figure imgf000122_0003
El compuesto 62-4 (50 mg, 0,128 mmol, crudo), HATU (
en DCM anhidro (10 mL) bajo atmósfera de N2 y la solu
cual se añadió el compuesto 62-4-1 (14 mg, 0,193 mmol
de que la LCMS indicara que la reacción se había comp
la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL) tres veces.
vez, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se someti
purificó por cromatografía líquida preparativa para dar el , 14 mmol) y DIPEA (41 mg, 0,384 mmol) se disolvieron e reacción se agitó a r.t. durante 10 min, después de lo solución resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Después o, la solución de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL) una vaporación rotatoria para dar un producto crudo que se puesto del título 62-5 (17 mg, Rendimiento 30%).
LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 7,63-7,67 (m, 2H), 7
6,71 (m, 1H), 6,16-6,36 (m, 1H), 5,68-5,78 (m, 1H), 4,12
(m, 1 H), 2,56-2,64 (m, 1 H), 2,48-2,55 (m, 1H)
Ejemplo 61
,42 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 4H), 6,53 (m, 1H), 3,96-4,08 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 1H), 3,69-3,78
Figure imgf000123_0001
En el Ejemplo 61, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 500 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,64 (d, J=7,3 Hz, 2
Hz, 3H), 6,81 (dd, J=5,9, 15,2 Hz, 1H), 6,53-6,39 (m, 1 H)
3,88 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J=6,5, 12,1 Hz, 1H),
2,22 (s, 2H)
mplo 60.
9 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,16 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,8 -6,16 (m, 1H), 4,15 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,10-3,94 (m, 2H), dd, J=6,6, 13,4 Hz, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
Figure imgf000123_0002
Ejemplo 62
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000124_0003
A una solución del compuesto 64-1 (300 mg, 0,7 mmol)
DIAD (272 mg, 1,35 mmol) en atmósfera de nitrógeno a
de lo cual se añadió el compuesto 64-1-1 (290 mg, 1,35
se agitó durante 12 h. Después de que la TLC indicara
de NH4Cl saturada (aq., 50 ml) a esta solución y la fase
orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salm
filtraron y se sometieron a evaporación rotatoria para d
para dar el compuesto del título 64-2 (sólido blanco, 380
LCMS (ESI) m/z: 431 (M-100).
3 (354 g, 1,35 mmol) en DCM anhidro (10 mL) se añadió la solución de reacción se agitó durante 10 min, después ol). La solución de reacción resultante se calentó a r.t. y reacción se había completado, se añadió una solución sa se extrajo con EtOAc (200 mL) tres veces. Las fases saturada (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se residuo que se purificó por cromatografía en columna Rendimiento 79,6%).
Figure imgf000124_0001
El compuesto 64-2 (380 mg, 0,72 mmol) se añadió en
100°C y se sometió a reflujo durante 8 h. Después de q
mezcla de reacción se enfrió a r.t. y se lavó con agua (
mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera sa
evaporó a sequedad por evaporación rotatoria para dar
se usó directamente para la siguiente etapa sin purificac
LCMS (ESI) m/z: 517 (M+1)
H2O (85 %, 4 mL), y la mezcla de reacción se calentó a LCMS indicara que la reacción se había completado, la L). La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (30 a (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se puesto del título 64-3 (300 mg, Rendimiento 81 %) que
Figure imgf000124_0002
El compuesto 64-3 (300 mg, 0,58 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. durante 4 h. Después de que LC
de reacción se evaporó hasta sequedad mediante eva
mg, crudo) que se usó directamente para la siguiente et
LCMS (ESI) m/z: 452 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,63-7,76 (m, 2H), 7
3,98-4,13 (m, 1 H), 2,42-2,65 (m, 1H), 1,85-2,31 (m, 4H), solución de HCl en EtOAc (6 mL, 4 M) y la mezcla de ndicara que la reacción se había completado, la mezcla ión rotatoria para dar el compuesto del título 64-4 (260 in purificación.
,47 (m, 2H), 7,02-7,25 (m, 5H), 5,72 (t, J=4,65 Hz, 1H), -1,83 (m, 1H)
Figure imgf000125_0003
El compuesto 64-4 (100 mg, 0,24 mmol, crudo), HATU
disolvieron en DCM anhidro (5 mL) en atmósfera de nitr
después de lo cual se añadió ácido acrílico (26 mg, 0,
Después de que la LCMS indicara que la reacción se ha
mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL) tres ve
(20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se
producto crudo que se purificó por cromatografía líquid
Rendimiento 18%).
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,71 (d, J=9,03 Hz, 2
6,18-6,31 (m, 1 H), 5,68 (dd, J=1,51, 10,04 Hz, 1H), 4,51
2,47 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J=6,02 Hz, 2H),
Ejemplo 63
7 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (78,4 mg, 0,72 mmol) se o y la mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 10 min, mol) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. ompletado, la mezcla de reacción se lavó con agua (230 La fase orgánica se lavó una vez con salmuera saturada oró a sequedad por evaporación rotatoria para dar un parativa para dar el compuesto del título 64-5 (60 mg,
7,38-7,49 (m, 2H), 7,05-7,24 (m, 5H), 6,34-6,49 (m, 1H), , 1H), 3,63-3,77 (m, 1H), 3,20 (d, J=7,53 Hz, 1H), 2,30 1-1,97 (m, 3H)
Figure imgf000125_0001
En el Ejemplo 63, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 9,16 (s, 1H), 7,62 (d,
(d, J=8,60 Hz, 2H), 7,08 (d, J=7,94 Hz, 2H), 6,31 -6,40 (m,
Hz, 1H), 4,43 (sa, 2H), 4,01 (s, 1H), 2,36-2,47 (m, 1H), 1
Ejemplo 64
mplo 57.
,60 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,13 , 6,27 (d, J=10,14 Hz, 1H), 5,65 (dd, Ji=9,92 Hz, J = ,54 ,08 (m, 4H), 1,79 (t, J=13,23 Hz, 2H)
Figure imgf000125_0002
En el Ejemplo 64, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 8,17 (d, J=3,51 Hz, 1
Hz, 2H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,03 Hz, 1H), 6,7
4,62 (s, 2H), 4,17 (sa, 1H), 2,49 (sa, 6H), 2,27-2,41 (m, 2 mplo 39.
88-7,96 (m, 1 H), 7,77 (d, J=8,53 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,53 8 (m, 1H), 6,34 (d, J=15,56 Hz, 1H), 5,47-5,62 (m, 1H), 2,06 (t, J=12,30Hz, 4H), 1,80-1,95 (m, 2H)
Ejemplo 65
Figure imgf000126_0001
En el Ejemplo 65, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,22 (d,
6,98-7,11 (m, 2H), 6,71 (sa, 1H), 6,18-6,44 (m, 2H), 5,67
2H), 2,32-2,49 (m, 2H), 2,03 (t, J=14,05 Hz, 4H), 1,81 (sa, plo 39.
51 Hz, 1H), 7,65-7,81 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,03 Hz, 2H), J=10,04 Hz, 1H), 5,24 (sa, 1H), 4,42 (sa, 1H), 4,38 (s., )
Figure imgf000126_0002
Ejemplo 66
Figure imgf000126_0003
Se disolvieron pirrolidina (1,3 g, 18,27 mmol), HATU (6,9
(20 mL) en atmósfera de nitrógeno y la solución de re
añadió el compuesto 68-1 (2,0 g, 12,18 mmol). La soluci
LCMS indicara que la reacción se había completado, la
acuosa se extrajo con DCM (150 mL) tres veces. La fase
secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a seq
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice p
g, rendimiento 88%).
LCMS (ESI) m/z: 218 (M+1)
8,2 mmol) y DIPEA (4,72 g, 36,5 mmol) en DCM anhidro n se agitó a r.t. durante 10 min, después de lo cual se e reacción se agitó a r.t. durante 1 h. Después de que la zcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y la fase nica se lavó con salmuera saturada (50 mL) una vez, se d por evaporación rotatoria para dar un residuo que se ar el compuesto del título 68-2 (sólido amarillo claro, 2,0
Figure imgf000127_0001
El compuesto 68-2 (1,7 g, 7,82 mmol) y oxalato de dietil
y la solución de reacción se calentó a 85°C y se agitó dur
lentamente NaH (0,56 g, 14,0 mmol, pureza 60%) y la sol
indicara que la reacción se había completado, se añadió
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) tres ve
con salmuera saturada (50 mL), se secaron sobre Na
evaporación rotatoria para dar un residuo que se purific
compuesto del título 68-3 (sólido blanco, 800 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 318 (M+1)
86 g, 19,5 mmol) se disolvieron en THF anhidro (20 mL) 10 min bajo N2 atmósfera, después de lo cual se añadió n resultante se agitó durante 2 h. Después de que la TLC solución de NH4Cl saturada (aq., 100 mL) a esta solución Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad por r cromatografía en columna de gel de sílice para dar el to 32,4%).
Figure imgf000127_0002
A una solución del compuesto 68-3 (1,9 g, 5,99 mmol)
N2H4 H2O al 80% (0,6 g, 17,9 mmol) en atmósfera de nitr
Después de que la TLC indicara que la reacción se había
acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) tres veces. La
salmuera saturada (20 mL), se secaron sobre Na2S
evaporación rotatoria para dar un residuo que se purific
compuesto del título 68-4 (sólido amarillo claro, 1,6 g, R
LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1)
OAc (3,8 mL) en EtOH (3,8 mL) se añadió lentamente o y la solución de reacción se agitó a r.t. durante 30 min. pletado, la reacción se paró con agua (100 mL) y la fase ses orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con nhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad por r cromatografía en columna de gel de sílice para dar el iento 85,3%).
Figure imgf000127_0003
El compuesto 68-4 (1,5 g, 4,79 mmol), NIS (1,08 g, 4
acetonitrilo (12 mL) en atmósfera de nitrógeno y la solu
Después de que la LCMS indicara que la reacción se h
fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) tres veces.
salmuera saturada (20 mL), se secaron sobre Na2S
evaporación rotatoria para dar un residuo que se purific
compuesto del título 68-5 (sólido amarillo claro, 1,5 g, R
LCMS (ESI) m/z: 440 (M+1)
mmol) y CAN (394 mg, 0,72 mmol) se disolvieron en de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 1 h. completado, la reacción se paró con agua (50 mL) y la fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con nhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad por r cromatografía en columna de gel de sílice para dar el iento 71,3%).
Figure imgf000128_0003
A una solución del compuesto 68-5 (520 mg, 1,18 mm
anhidra (5 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,59 m
calentó a 100°C y se dejó reaccionar durante 12 h.
completado, la solución de reacción se enfrió a r.t. y la
tres veces con EtOAc (50 mL). Después, las fases orgáni
(20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron
dar un residuo que se purificó por cromatografía en c
6 (sólido blanco, 200 mg, Rendimiento 50%).
LCMS (ESI) m/z: 339 (M+1)
ianuro cúprico (Cu(CN)2) (211 mg, 2,36 mmol) en DMF en atmósfera de nitrógeno y la solución de reacción se ués de que la TLC indicara que la reacción se había ión se paró con agua (20 mL). La fase acuosa se extrajo e combinaron, se lavaron una vez con salmuera saturada evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria para na de gel de sílice para dar el compuesto del título 68
Figure imgf000128_0001
A una solución del compuesto 68-6 (200 mg, 0,59 mm
añadió DIAD (239 mg, 1,18 mmol) en atmósfera de nitró
después de lo cual se añadió el compuesto (S)-1-BOC-resultante se calentó a r.t. y se agitó durante 12 h.
completado, se añadió una solución de NH4Cl saturad
EtOAc (20 mL) tres veces. Las fases orgánicas se com
se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se ev
residuo que se purificó por cromatografía en columna
Rendimiento 60%).
LCMS (ESI) m/z: 522 (M-100)
PPh3 (310 mg, 1,18 mmol) en THF anhidro (10 mL) se a 0°C y la solución de reacción se agitó durante 10 min, roxipiperidina (238 mg, 1,18 mmol). Después, la solución ués de que la TLC indicara que la reacción se había ., 20 mL) a esta mezcla y la fase acuosa se extrajo con on, se lavaron una vez con salmuera saturada (10 mL), ron a sequedad por evaporación rotatoria para dar un dar el compuesto del título 68-7 (sólido blanco, 180 mg,
Figure imgf000128_0002
El compuesto 68-7 (100 mg, 0,38 mmol) se añadió en
100°C y se sometió a reflujo durante 8 h. Después de q
solución de reacción se enfrió a r.t. y se diluyó con agua
mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera s
evaporó a sequedad por evaporación rotatoria para da
se usó directamente para la siguiente etapa sin purifica
LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1)
H2O (85 %, 4 mL), y la solución de reacción se calentó a LCMS indicara que la reacción se había completado, la mL). La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (30 a (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se ompuesto del título 68-8 (60 mg, Rendimiento 61%) que
Figure imgf000129_0003
El compuesto 68-8 (60 mg, 0,12 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. durante 3 h. Después de que la L
de reacción se evaporó hasta sequedad mediante evap
crudo) que se usó directamente para la siguiente etapa
LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1)
solución de HCl en EtOAc (5 mL, 4 M) y la solución de indicara que la reacción se había completado, la solución ión rotatoria para dar el compuesto del título 68-9 (40 mg, urificación.
Figure imgf000129_0001
Se disolvieron ácido acrílico (4 mg, 0,05 mmol), HATU
anhidro (5 mL) en atmósfera de nitrógeno y la solución
se añadió el compuesto 68-9 (15 mg, 0,036 mmol) y la s
la LCMS indicara que la reacción se había completado,
acuosa se extrajo con DCM (20 mL) tres veces. La fase
secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a se
que se purificó por cromatografía líquida preparativa
35,4%).
LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1).
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,81 (d, J=8,16 Hz, 2
Hz, 1H), 5,59-5,80 (m, 1H), 5,53 (sa, 1 H), 4,18-4,40 (m,
Hz, 2H), 2,29 (d, J=4,63 Hz, 2H), 1,89-2,13 (m, 6H)
Ejemplo 67
mg, 0,05 mmol) y DIPEA (28,5 mg, 0,22 mmol) en DCM eacción se agitó a r.t. durante 10 min, después de lo cual ión resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Después de que olución de reacción se diluyó con agua (10 mL) y la fase ánica se lavó con salmuera saturada (10 mL) una vez, se ad por evaporación rotatoria para dar un producto crudo dar el compuesto del título 68-10 (6 mg, Rendimiento
,67 (d, J=8,16 Hz, 2H), 6,66-6,90 (m, 1H), 6,15 (t, J=17,20 3,74-3,90 (m, 1H), 3,62 (t, J=6,84 Hz, 3H), 3,52 (t, J=6,51
Figure imgf000129_0002
En el Ejemplo 67, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,90 (d, 2H), 7,88 (d,
1H), 6,793-6,835 (m , 1H), 6,151 -6,240 (m, 1H), 5,66-5,8
1H), 4,06-4,16 (m, 1 H), 3,68-3,80 (m, 1H) 3,42-3,54 (m,
(s, 1H), 1,676 (s, 1 H).
emplo 20.
, 7,646-7,648 (d, 2H), 7,015-7,150 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, , 1H) 5,14-5,25 (m, 1H), 4,61 -4,69 (m, 1H), 4,27-4,39 (m, 3,121 -3,174 (m, 1 H), 2,507 (s, 3H), 2,274 (s, 2H), 1,2,055 Ejemplo 68
Figure imgf000130_0001
En el Ejemplo 68, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCls-d): 5 ppm 10,091-9,975 (d, 1
1H), 7,090-7,007 (m, 1H) , 6,655-6,629 (d, 1 H), 6,292-6,
4,585 (d, 1 H), 4,338-4,306 (d, 1H), 4,010 (s, 1H), 3,644
1H), 2,026-1,993 (d, 1H), 1,780 (s, 1 H), 1,601 (s, 1H).
mplo 20.
,241-8,230 (t, 1H), 7,779-7,710 (m, 2H), 7,322-7,302 (d, (d, 1H), 5,729-5,502 (m, 1H), 4,844-4,778 (d, 2H), 4,617 1 (m, 1H), 3,223 (s, 1H), 2,864-2,838 (d, 1H), 2,350 (s,
Figure imgf000130_0002
Ejemplo 69
Figure imgf000130_0003
A una solución del compuesto 71-1 (4 g, 11,9 mmol), áci
en DCM (80 mL) se añadió Cu(Ac)2 (3,2 g, 18 mmol)
durante 48 h, seguido de filtración y concentración. El r
compuesto del título 71-2 (sólido amarillo, 4 g, Rendimie
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,417 (s, 2H), 8,036-8
7,106 (m, 5H), 4,446-4,429 (d, 2H), 1,415 (s, 3H).
nitrofenilborónico (4 g, 24 mmol) y piridina (2 g, 24 mmol) solución de reacción se agitó en atmósfera de oxígeno o se purificó por cromatografía en columna para dar el 4%).
(d, 2H), 7,860 (s, 1 H), 7,736 (s, 1H), 7,400 (s, 2H), 7,186
Figure imgf000131_0003
El compuesto 71-2 (2 g, 4,4 mmol) se disolvió en EtOH
hierro en polvo (1,2 g, 22 mmol) y NH4Cl (1,2 g, 22 mmol
2 h, seguido de filtración. El filtrado se evaporó a seque
71-3 (sólido amarillo, 1,7 g, Rendimiento 94 %) que se
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,925-7,951 (d, 2H)
6H), 6,698-6,730 (m, 3H), 4,279-4,333 (m, 2H), 1,275 (s L) y agua (6 mL) a r.t., después de lo cual se añadieron olución de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante or evaporación rotatoria para dar el compuesto del título ra la siguiente etapa sin purificación.
7-7,730 (m, 2H), 7,178-7,198 (m, 2H), 6,991-7,010 (m,
Figure imgf000131_0001
El compuesto 71-3 (1,2 g, 2,8 mmol) se añadió en N2H
100°C y se sometió a reflujo durante 3 h, seguido de en
se extrajo tres veces con EtOAc (30 mL). Después, la f
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a s
título 71-4 (polvo amarillo, 400 mg, Rendimiento 36,3%).
LCMS (ESI) m/z: 411 (M+1)
(85 %, 20 mL), y la solución de reacción se calentó a ento a r.t. y se diluyó con agua (20 mL). La fase acuosa gánica se lavó una vez con salmuera saturada (20 mL), dad por evaporación rotatoria para dar el compuesto del
Figure imgf000131_0002
Se disolvieron ácido acrílico (35 mg, 0,48 mmol), HAT
anhidra (4 mL) en atmósfera de nitrógeno y la solución
se añadió el compuesto 71-4 (200 mg, 0,78 mmol) y l
dilución con agua (20 mL). La fase acuosa se extrajo co
una vez con salmuera saturada (10 mL), se secó so
evaporación rotatoria para dar un producto crudo que
compuesto del título 71-5 (sólido amarillo, 3,7 mg, Rend
1H NMR(400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,094 (s, 1 H), 7,732-7,
6,423 (m, 2H), 5,757-5,787 (d, 1 H).
2 mg, 0,58 mmol) y TEA (98 mg, 0,96 mmol) en DMF cción se agitó a r.t. durante 10 min, después de lo cual ción resultante se agitó a r.t. durante 48 h, seguido de M (20 mL) tres veces. Después, la fase orgánica se lavó a2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad por rificó por cromatografía líquida preparativa para dar el to 1,7%).1
d, 3H), 7,378-7,471 (m, 4H), 7,077-7,142 (m, 5H), 6,332 Esquem a 49
Figure imgf000132_0001
Ejemplo 70
Figure imgf000132_0002
La solución del compuesto 72-1 (1 g, 1,94 mol), clorhidra
(294,5 mg, 2,91 mmol) en EtOH (20 mL) se agitó a 80°C
la reacción. La fase acuosa se extrajo con DCM (30 mL)
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evap
compuesto del título 72-2 (sólido blanco, 490 mg) que
purificación.
LCMS (ESI) m/z: 550 (M+1)
de hidroxilamina (NH2ÜH-HCl) (153,2 g, 1,63 mol) y TEA rante 16 h y después se añadió agua (20 mL) para parar s veces. Después se combinaron las fases orgánicas, se ron a sequedad por evaporación rotatoria para dar el usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna
Figure imgf000132_0003
El compuesto 72-2 (450 mg, 0,82 mmol) y LiOH (103 m
agua (5 mL), y la solución de reacción se agitó a r.t. dura
había completado, la solución de reacción se evaporó
compuesto del título 72-3 (sólido blanco, 480 mg) qu ,46 mmol) se disolvieron en THF (5 mL), EtOH (5 mL) y 14 h. Después de que la TLC indicara que la reacción se ta sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el e usó directamente para siguiente etapa sin ninguna purificación.
LCMS (ESI) m/z: 522 (M+1)
Figure imgf000133_0001
La solución del compuesto 72-3 (400 mg, 0,768 mmol),
TEA (233 mg, 2,3 mmol) en DCM (20 mL) se agitó a r.t.
reacción. La fase acuosa se extrajo con DCM (30 mL)
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eva
compuesto del título 72-4 (sólido blanco, 60 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCL): 5 ppm 8,138-8,117 (d, 2H),
(s, 1H), 4,263 (s, 1H ), 4,076 (s, 1H), 3,433-3,376 (t, 1
1,458 (s, 1H).
ídrido tri(n-propil)fosfórico (T3P) (490 mg, 1,54 mmol) y te 14 h y después se añadió agua (20 mL) para parar la veces. Después se combinaron las fases orgánicas, se on a sequedad por evaporación rotatoria para dar el
-7,335 (t, 2H), 7,141-7,039 (m, 5H), 4,970 (s, 2H), 4,873 903 (s, 1H), 2,213 (s, 1H), 1,923 (s, 1H), 1,692 (s, 1H),
Figure imgf000133_0002
El compuesto 72-4 (56 mg, 0,111 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. durante 2 h, seguido de filtració
evaporó hasta sequedad mediante evaporación rotatoria
usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna pu
LCMS (ESI) m/z: 404 (M+1)
solución de HCl en EtOAc (5 mL, 4 M) y la solución de torta del filtro se lavó con EtOAc y la fase orgánica se dar el compuesto del título 72-5 (50 mg, 100 %) que se ión.
Figure imgf000133_0003
El compuesto ácido acrílico (7,2 mg, 0,099 mmol), HAT
disolvieron en DCM anhidro (4 mL) en atmósfera de nitr
después de lo cual se añadió el compuesto 72-5 (40 mg
r.t. durante 48 h. A esta solución se le añadió agua (20
La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10
concentró a sequedad por evaporación rotatoria para da
preparativa para dar el compuesto del título 72-6 (sólido
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,412-8,122 (d, 2H), 7
6,343-6,304 (d, 1H), 5,748-5,679 (m, 1H), 5,054-4,993 (
(t, 1H), 3,638-3,580 (t, 1H), 3,226-2,899 (d, 1H), 2,368-2 2,8 mg, 0,099 mmol) y DIPEA (63,8 mg, 0,49 mmol) se y la solución de reacción se agitó a r.t. durante 10 min, 99 mmol) y la solución de reacción resultante se agitó a la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL) tres veces. na vez, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se producto crudo que se purificó por cromatografía líquida o, 3 mg, Rendimiento 6,7%).1
-7,338 (t, 2H), 7,146-7,040 (m, 5H), 6,662-6,593 (m, 1H), ), 4,910-4,895 (d, 1H), 4,596-4,224 (d, 1H), 4,026-3,970 (t, 2H), 2,025-1,990 (d, 1H), 1,739-1,707 (d, 1H).
Ejemplo 71
Figure imgf000134_0001
En el Ejemplo 71, el proceso de síntesis fue similar al de
LCMS (ESI) m/z: 475 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCta): 5 ppm 10,484 (s, 1H), 7,6
6,685-6,616 (t, 1 H), 6,320-6,239 (t, 1 H), 5,734-5,489 (m,
3,205-2,830 (m, 1 H), 2,425-2,339 (m, 2H), 2,019-1,985 ( mplo 20.
618 (m, 2H), 7,242-7,182 (d, 4H), 7,121-7,100 (m, 2H), 4,994 (s, 2H), 4,881 -4,296 (m, 2H), 3,637-3,497 (t, 1 H), ), 1,772 (s, 1 H)
Figure imgf000134_0002
Ejemplo 72
Figure imgf000135_0001
A una solución del compuesto 74-1 (18,6 g, 0,13 mol) y
g, 0,2 mol) en atmósfera de nitrógeno a -10°C y la solu
lo cual se añadió HOBt (26,7 g, 0,20 mol) y la solución
solución, se añadió el compuesto 74-1-1 (13,5 g, 0,14
durante 12 h. Después de que la TLC indicara que la
(100 mL) y la solución de reacción se extrajo con EtOA
salmuera saturada (100 mL), se secó sobre Na2SO4
rotatoria para dar el compuesto del título 74-2 (18,7 g, 7
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,21-8, (40 g, 0,39 mol) en DCM (330 mL) se añadió EDCI (35,5 e reacción se agitó a -10°C durante 10 min, después de ltante se agitó a -10°C durante 10 min. Después a esta y DMAP (2,0 g) y la solución de reacción se agitó a r.t. ión se había completado, la reacción se paró con agua 0 mL) tres veces. La fase orgánica se lavó una vez con ro, se filtró y se evaporó a sequedad por evaporación
, 1 H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 3,56 (s, 3H), 3,39 (s, 3H)
Figure imgf000135_0002
A una solución del compuesto 74-2 (18,7 g, 10,16 mmol
metilmagnesio (MeMgBr) (51 mL, solución de éter etíli
78°C, y después la solución de reacción se calentó a 2
que la reacción se había completado, la solución de rea
con EtOAc (500 mL) tres veces. Las fases orgánicas se
mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a s
que se purificó por cromatografía en columna para dar
68%).
1H NMR(400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,83-8,82 (m, 1 H), 8, THF anhidro (340 mL) se añadió lentamente bromuro de 0 M (Et2O), 15,24 mmol) en atmósfera de nitrógeno a -y se agitó durante 2 h. Después de que la TLC indicara se diluyó con agua (100 mL) y la fase acuosa se extrajo binaron, se lavaron una vez con salmuera saturada (100 dad por evaporación rotatoria para dar un producto crudo puesto del título 74-3 (sólido blanco, 9,6 g, Rendimiento
6 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 2,64 (s, 3H).
Figure imgf000135_0003
A una solución del compuesto 74-3 (9,6 g, 69,1 mmol)
tert-butóxido de potasio (15,4 g, 138,2 mmol) y la soluc
cual se añadió agua (90 mL) para parar la reacción y l
fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na
evaporación rotatoria para dar un producto crudo que se
del título 74-4 (sólido blanco, 3,3 g, 22%).
ol (9,7 g, 103 mmol) en DMF anhidra (90 mL) se añadió e reacción se agitó a 100°C durante 6 h, después de lo e acuosa se extrajo con EtOAc (90 mL) tres veces. Las anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad por icó por cromatografía en columna para dar el compuesto 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 8,80-8,79 (m, 1H), 8
7,18 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 2,60 (s, 3H)
,27 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,20
Figure imgf000136_0001
El compuesto 74-4 (2,6 g, 12,2 mmol) y oxalato de dietil
y Ia soIución de reacción se caIentó a 85°C y se agitó d
se añadió lentamente NaH (0,73 g, 18,3 mmol, pureza
Después de que la TLC indicara que la reacción se hab
a 6 con una solución de NH4Cl saturada (aq., 50 mL) y l
fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con
se filtraron y se evaporaron a sequedad por evaporación
en columna de gel de sílice para dar el compuesto del tí
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,84 (m, 1H), 8,31-(m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 4,45-4,39 (q, 2H), 1,45-1,41 g, 30,5 mmol) se disolvieron en tolueno anhidro (24 mL) e 10 min en atmósfera de nitrógeno, después de Io cuaI 60 %) y la solución resultante se agitó durante 10 min. pletado, la solución de reacción se ajustó a un pH de 5 e acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) tres veces. Las era saturada (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, oria para dar un residuo que se purificó por cromatografía 4-5 (3 g, Rendimiento 79%).
m, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,20-7,18 )
Figure imgf000136_0002
A una solución del compuesto 74-5 (2,2 g, 7 mmol) y HO
(85 %, 1,05 g, 21 mmol) en atmósfera de nitrógeno a
Después de que la TLC indicara que la reacción se habí
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) tres ve
con salmuera saturada (20 mL), se secaron sobre Na2S
rotatoria para dar un residuo que se purificó por cromat
título 74-6 (sólido amarillo claro, 1,88 g, rendimiento 87
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,61 (m, 1H), 8,16-(m, 2H), 7,10 (m , 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 4,47-4,42 (q, ,2 mL) en EtOH (32 mL) se añadió lentamente N2H4 H2O la solución de reacción se agitó a r.t. durante 30 min. pletado, se añadió agua (100 mL) para parar la reacción Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez hidro, se filtró y se evaporó a sequedad por evaporación a en columna de gel de sílice para dar el compuesto del
m, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,20-7,18 1,45-1,42 (t, 3H)
Figure imgf000136_0003
El compuesto 74-6 (1,08 g, 3,5 mmol), N-yodosuccini
disolvieron en acetonitrilo (21 mL) en atmósfera de nitr
reaccionar durante 1 h. Después de que la LCMS indic
mL) para parar la reacción y la fase acuosa se extraj
combinaron, se lavaron una vez con salmuera saturada
evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria para
de gel de sílice para dar el compuesto del título 74-7 (lí
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,33 (br, 1H), 8,65
1H), 7,21-7,20 (m , 2H), 7,03-7,01 (m, 1H), 4,50-4,45 (q, (0,79 g, 3,5 mmol) y CAN (288 mg, 0,52 mmol) se o y la solución de reacción se calentó a 80°C y se dejó ue la reacción se había completado, se añadió agua (50 n EtOAc (100 mL) tres veces. Las fases orgánicas se mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se n residuo que se purificó por cromatografía en columna aceitoso, 1,5 g, Rendimiento 97,7%).1
H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1,48-1,44 (t, 3H)
Figure imgf000137_0001
A una solución del compuesto 74-7 (1,70 g, 3,91 mmol)
añadió Pd(dppf)Cl2 (286 mg, 0,39 mmol) en atmósfera
dejó reaccionar durante 12 h. Después de que la TLC
reacción se enfrió hasta r.t. Se añadió agua (120 mL)
(150 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combina
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílic
mg, Rendimiento 48%).
1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 ppm 13,78 (br, 1H), 8,81
1H), 7,20-7,18 (m , 2H), 7,05 (m, 1H), 4,53-4,48 (q, 2H), (CN)2 (704 mg, 7,82 mmol) en DMF anhidra (17 mL) se rógeno y la solución de reacción se calentó a 100°C y se ra que la reacción se había completado, la solución de parar la reacción y la fase acuosa se extrajo con EtOAc se lavaron una vez con salmuera saturada (20 mL), se edad por evaporación rotatoria para dar un residuo que ra dar el compuesto del título 74-8 (líquido aceitoso, 620
1H), 8,33-8,31 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, -1,45 (t, 3H)
Figure imgf000137_0002
A una solución del compuesto 74-8 (326,5 mg, 0,98 m
añadió DIAD (198 mg, 0,98 mmol) en atmósfera de nitr
después de lo cual se añadió el compuesto 1 -BOC-3-hi
calentó a r.t. y se agitó durante 12 h. Después de que la
un solución de NH4Cl saturada (aq., 200 mL) a esta s
veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequeda
por cromatografía en columna para dar el compuesto d
1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 ppm 8,79 (d, 1H), 8,27-8,
1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,49-4,44 (q, 2H), 4,27-4,18 (m,
2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 1H), 1,47-1,39 y PPh3 (257 mg, 0,98 mmol) en THF anhidro (5 mL) se a 0°C y la solución de reacción se agitó durante 10 min, iperidina (216 mg, 1,08 mmol) y la solución resultante se indicara que la reacción se había completado, se añadió n y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL) tres vez con salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre evaporación rotatoria para dar un residuo que se purificó lo 74-9 (sólido blanco, 430 mg, Rendimiento 85%).
, 1H), 7,43-7,39 (t, 2H), 7,24-7,15 (m, 3H), 6,99-6,97 (m, 4,11-4,09 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 12H)
Figure imgf000137_0003
El compuesto 74-9 (477 mg, 0,92 mmol) se añadió en
a 100°C y se sometió a reflujo durante 1,5 h, seguido
acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (30 mL). Desp
(20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y s
compuesto del título 74-10 (358 mg, Rendimiento 77 %)
purificación.1
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,53 (m, 1H), 8,05-(m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,61 (m, 2H),
2H) ), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,44 (s, 9H)
H2O (85 %, 8,4 mL), y la solución de reacción se calentó nfriamiento a r.t. y se diluyó con agua (20 mL). La fase la fase orgánica se lavó una vez con salmuera saturada poró a sequedad por evaporación rotatoria para dar el se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna
(m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,08-7,06 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,24-2,19 (m,
Figure imgf000138_0001
El compuesto 74-10 (358 mg, 0,6 mmol) se disolvió en
reacción se agitó a r.t. durante 3 h. Después de que la L
de reacción se evaporó hasta sequedad mediante evapo
amarillo, 470 mg, crudo) que se usó directamente para l solución de HCl en EtOAc (5 mL, 4 M) y la solución de indicara que la reacción se había completado, la solución ón rotatoria para dar el compuesto del título 74-11 (sólido uiente etapa sin ninguna purificación.
Figure imgf000138_0002
El compuesto 74-11-1 (99 mg, 1,18 mmol), HATU (454,3
en DCM anhidro (24 mL) en atmósfera de nitrógeno y la
de lo cual se añadió el compuesto 74-11 (470 mg, 1,0
Después de que la LCMS indicara que la reacción se h
(10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL)
salmuera saturada (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhid
para dar un producto crudo que se purificó por cromato
12 (sólido blanco, 31,4 mg, 6,4%).
LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó ppm 8,66 (m, 1H), 8,53 (m,
7,10-7,08 (m , 1H), 6,65 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,69 (m,
4,33 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,27 (m, 1 H), 2
Ejemplo 73
, 1,18 mmol) y DIPEA (552 mg, 4,28 mmol) se disolvieron ución de reacción se agitó a r.t. durante 10 min, después mol) y la solución resultante se agitó a r.t. durante 1 h. completado, la solución de reacción se diluyó con agua veces. Después, la fase orgánica se lavó una vez con e filtró y se evaporó a sequedad por evaporación rotatoria a líquida preparativa para dar el compuesto del título 74­
, 8,05-8,03 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H), , 5,53 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,46 (br, 2H), (m, 1 H), 2,36-2,23 (m, 3H), 2,02 (m , 1H), 1,77 (m, 1H).
Figure imgf000138_0003
En el Ejemplo 73, el proceso de síntesis fue similar al de
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2H)
6,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,76 (dd, J=10,1, 2,0 Hz, 1H), 4
2,66 ppm (sa, 1H)
LCMS (ESI) m/z: 429 (M+1).
mplo 20.
0 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,07-7,19 (m, 5H), 6,38-6,43 (m, 2H), (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,20-3,24 (m, 1H), Esquem a 51
Ejemplo 74
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
A una solución del compuesto 76-1 (10 g, 0,076 mol) en
g, 0,15 mol) en porciones a 25°C y la solución de reacci
la reacción se había completado, la reacción se paró c
mL x 3). Después las fases orgánicas se combinaron, s
para dar el compuesto 76-2 (sólido blanco, 10 g, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 135 (M+1)
H (50 mL) se añadió borohidruro de sodio (NaBH4) (5,75 agitó durante 1 h. Después de que la TLC indicara que ua (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 aron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron : 98%).
Figure imgf000139_0003
A una solución de PPh3 (11,6 g, 0,044 mmol) y DIAD (9
compuesto 76-2 (5 g, 0,037 mol) y el compuesto 76-2-1
25°C durante 2 h. Después de que la TLC indicara que
lavó con agua (200 mL x 2) y la fase acuosa se extraj
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtr
cromatografía en columna (PE: EtOAc=5:1) para dar el
LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1)
0,044 mmol) en THF (50 mL) se añadió por separado el g, 0,056 mol) a 0°C, y la solución de reacción se agitó a acción se había completado, la solución de reacción se EtOAc (600 mL x 3). Después las fases orgánicas se se evaporaron para dar un residuo que se purificó por uesto 76-3 (sólido blanco, 3,6 g, Rendimiento: 38%).
Figure imgf000139_0004
A una solución del compuesto 76-3 (3 g, 11,9 mol) en t
0°C y la solución de reacción se agitó durante 15 min,
mmol) y la solución resultante se calentó a 80°C y se d
que la reacción se había completado, la solución de rea
con DCM (500 mL x 2). Después, la fase orgánica se co
para dar un residuo que se purificó por cromatografía en
amarillo, 1,2 g, Rendimiento: 30%).
LCMS (ESI) m/z: 353 (M+1)
o (30 mL) se añadió NaH (857 mg, 35,7 mmol, 60 %) a ués de lo cual se añadió oxalato de dietilo (3,48 g, 23,8 eaccionar durante 6 h. Después de que la TLC indicara n se lavó con agua (300 mL) y la fase acuosa se extrajo ó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó na (PE: EtOAc=10:1) para dar el compuesto 76-4 (sólido
Figure imgf000140_0001
A una mezcla del compuesto 76-4 (1,2 g, 3,4 mmol) en
mg, 6,8 mmol) a 25°C y la solución de reacción se ag
reacción se había completado, la solución de reacción
acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL x 2). Después s
anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el compu
usó directamente para la etapa siguiente sin purificación
LCMS (ESI) m/z: 349 (M+1)
(20 mL) y HOAc (2 mL) se añadió N2H4 H2O (85 %, 220 urante 30 min. Después de que la TLC indicara que la lavó con una solución de NaHCO3 (200 mL), y la fase binaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 76-5 (sólido amarillo, 1,4 g, Rendimiento: 98 %) que se ional.
Figure imgf000140_0002
A una solución del compuesto 76-5 (1,4 g, 4,0 mmol), N
se añadió CAN (328 mg, 0,6 mmol), y la solución de re
que la LCMS indicara que la reacción se había complet
fase acuosa se extrajo con EtOAc (1000 mL x 2). Las
anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo
para dar el compuesto 76-6 (sólido amarillo, 930 mg, Re
LCMS (ESI) m/z: 475 (M+1)
osuccinimida (905 mg, 4,0 mmol) en acetonitrilo (15 mL) n se calentó a 80°C y se agitó durante 2 h. Después de la solución de reacción se lavó con agua (200 mL) y la s orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 e purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc=2:1) iento: 50%).
Figure imgf000140_0003
A una solución de PPh3 (400 mg, 1,52 mmol) y DIAD (3
compuesto 76-6 (600 mg, 1,27 mmol) y el compuesto (
solución resultante se agitó a 25°C durante 8 h. Después
la solución de reacción se lavó con agua (50 mL x 1) y l
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 an
purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc=10
Rendimiento: 73%).
LCMS (ESI) m/z: 658 (M+1)
g, 1,52 mmol) en THF (5 mL) se añadió por separado el BOC-3-hidroxipiperidina (600 mg, 1,27 mmol) a 0°C y la ue la TLC indicara que la reacción se había completado, e acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases , se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se para dar el compuesto 76-7 (aceite amarillo, 600 mg,
Figure imgf000141_0001
A una solución del compuesto 76-7 (600 mg, 0,91 mm
Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,091 mmol) y Pd2(dba)3 (83 mg, 0
reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100°C d
se había completado, la solución de reacción se enfrió
agua (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron par
columna (PE:EtOAc=1:1) para dar el compuesto 76-8 (
LCMS (ESI) m/z: 557 (M+1)
CuCN (162 mg, 1,82 mmol) en DMF (5 mL) se añadió mmol) en atmósfera de nitrógeno a r.t., y la solución de 16 h. Después de que la TLC indicara que la reacción y se filtró con tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con L x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron un producto crudo que se purificó por cromatografía en amarillo, 260 mg, Rendimiento: 52%).
Figure imgf000141_0002
La mezcla del compuesto 76-8 (400 mg, 0,72 mmol) en
de que la TLC (PE:EtOAc=2:1) indicara que la reacción
(100 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 m
Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el
LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1)
-H2O (85 %, 5 ml) se agitó a 80°C durante 2 h. Después bía completado, la solución de reacción se lavó con agua ). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre uesto 76-9 (sólido amarillo, 350 mg, Rendimiento 90%).
Figure imgf000141_0003
A una solución de HCl en EtOAc (3 mL, 4 M) se le aña
de reacción se agitó durante 1 h. Después de que la TL
reacción se ajustó a pH 8 con una solución de NaHCO
2). Después se combinaron las fases orgánicas, se sec
dar el compuesto 76-10 (sólido amarillo, 280 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1)
compuesto 76-9 (300 mg, 0,55 mmol) a r.t. y la solución cara que la reacción se había completado, la solución de mL), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para o 90%).
Figure imgf000141_0004
A una solución del compuesto 76-10 (240 mg, 0,54 mm
en DCM anhidro (5 mL) se le añadió ácido acrílico (58 m
1 h. Después de que la TLC (PE:EtOAc=1:1) indicara qu
lavó con una solución de NaHCO3 (30 mL x 1), y la f
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2
que se purificó por HPLC preparativa para dar el compu
1H NMR (400 MHz, CDCta): ó ppm 10,76 (sa, 1H), 7,61-7,08-7,03 (m, J=8,6 Hz, 2H), 6,68-6,57 (m, 1H), 6,33-6,
5,47 (sa, 1H), 5,25 (dt, J=3,1,6,1 Hz, 1H), 5,17 (sa, 1H),
(dd, J=6,1, 16,6 Hz, 2H), 3,23 (dd, J=2,7, 16,6 Hz, 2H),
Hz, 1H), 1,75 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,62 (sa, 1H)
LCMS (ESI) m/z: 497 (M+1)
Ejemplo 75
ATU (307 mg, 0,81 mmol) y DIPEA (139 mg, 1,08 mmol) mmol) y la solución de reacción se agitó a 25°C durante eacción se había completado, la solución de reacción se cuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Después se nhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo 6-11 (sólido amarillo, 32 mg, Rendimiento: 20%).
(m, J=8,6 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), , 1H), 5,71 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,62 (d, J=10,3 Hz, 1H), -4,87 (m, 1H), 4,60-4,31 (m, 1H), 3,99-3,60 (m, 1H), 3,43 t, J=11,9 Hz, 1H), 2,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,99 (d, J=13,0
Figure imgf000142_0001
En el Ejemplo 75, la fase acuosa fue similar a la del Eje
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,27 (sa, 1 H), 7,58
Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,88-6,76 (m, 1H), 6,46
2H), 5,24 (td, J=3,1,5,9 Hz, 1H), 4,88-4,58 (m, 1H), 4,2
(d, J=6,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,20 (d, J=2,
3H), 1,96 (sa, 3H), 1,75 (sa, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 554 (M+1)
74.
8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=5,1 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=3,3, 5,3 15,0 Hz, 1 H), 5,49 (dd, J=5,2, 9,4 Hz, 1 H), 5,37-5,30 (m, (m, 1H), 3,72-3,59 (m, 1H), 3,45 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 3,41 1H), 3,08 (sa, 1H), 3,01 (sa, 1H), 2,26 (sa, 3H), 2,18 (s,
Figure imgf000142_0002
Ejemplo 76
Figure imgf000142_0003
Figure imgf000143_0001
A una solución del compuesto 78-1 (100 mg, 0,21 mmol)
en DCM anhidro (5 mL) se añadió el compuesto 78-1-1 (
a 25°C durante 4 h. Después de que la LCMS indicara
se lavó con agua (10 mL x 1) y la fase acuosa se extraj
orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron
preparativa (DCM:MeOH=15:1) para dar el compuesto 7
LCMS (ESI) m/z: 470 (M+1)
TU (121,5 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (108 mg, 0,84 mmol) mg, 0,25 mmol) a 25°C y la solución de reacción se agitó a reacción se había completado, la solución de reacción EtOAc (10 mL x 2). Después se combinaron las fases evaporaron para dar un residuo que se purificó por TLC sólido amarillo, 90 mg, Rendimiento: 70%).
Figure imgf000143_0002
A una solución del compuesto 78-2 (70 mg, 0,15 mmol) y
(5 mL) se añadió el compuesto 78-2-1 (31 mg, 0,45 m
durante 16 h. Después de que la LCMS indicara que la r
con agua (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evapora
para dar el compuesto 78-3 (sólido amarillo, 35 mg, Ren
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,67 (d, J=8,80 Hz, 2
1H), 5,62-5,53 (m, 1 H), 4,91 (sa, 1H), 3,97-3,84 (m, 1H),
LCMS (ESI) m/z: 457 (M+1)
Ejemplo 77
o piperidinacético (88 mg, 0,225 mmol) en EtOH anhidro y la solución de reacción se calentó a 60°C y se agitó ión se había completado, la solución de reacción se lavó L x 2). Después se combinaron las fases orgánicas, se ara dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa nto: 62%).
,33-7,45 (m, 2H), 7,22-7,03 (m, 5H), 6,39 (d, J=11,00 Hz, -1,64 (m, 5H), 2,30 (sa, 1 H), 1,40-0,64 (m, 5H).
Figure imgf000143_0003
En el Ejemplo 77, el proceso de síntesis fue similar al de
1H NMR (400 MHz, MeOD): 5 ppm 7,66 (d, J=8,56 Hz,
16,38 Hz, 1H), 6,23-6,04 (m, 2H), 5,68-5,54 (m, 1H), 3,9
3,21 (m, 1H), 2,79 (dt, J=2,69, 12,10 Hz, 1H), 2,31-2,11
LCMS (ESI) m/z: 493 (M+1)
mplo 28.
7,45-7,33 (m, 2H), 7,22-6,99 (m, 5H), 6,70 (dd, J=10,03, , J=4,03, 11,62 Hz, 1H), 3,71 (d, J=12,23 Hz, 1H), 3,27 H), 2,00 (d, J=13,94 Hz, 1H), 1,89-1,74 (m, 1H).
Figure imgf000144_0001
Ejemplo 78
Figure imgf000144_0002
A una solución del compuesto 80-1 (300 mg, 0,60 mm
reacción se hidrogenó a una presión de 40 psi durante
había completado, la solución de reacción se enfrió a r.
con MeOH (20 mL) y después el filtrado se concentró
HPLC preparativa para dar el compuesto 80-2 (sólido bl
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1)
n MeOH (1 mL) se añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla de h. Después de que la LCMS indicara que la reacción se se filtró con tierra de diatomeas. La torta del filtro se lavó quedad para dar un producto crudo que se purificó por , 241 mg, Rendimiento: 80%).
Figure imgf000144_0003
A una solución del compuesto 80-2 (200 mg, 0,398 mm
y la solución de reacción se agitó a 20°C durante 1 h.
completado, la solución de reacción se ajustó a pH 8 con
con DCM (50 mL x 2). Las fases orgánicas se combi
evaporaron para dar el compuesto 80-3 (sólido blanco,
LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1)
n DCM (3 mL) se añadió HCl-dioxano (1 mL, 4 M) a 25°C pués de que la LCMS indicara que la reacción se había solución de NaHCO3 (15 mL), y la fase acuosa se extrajo n, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se mg, Rendimiento 93,7%).
Figure imgf000144_0004
A una solución del compuesto 80-3 (40 mg, 0,0994 mmo
DCM anhidro (1 mL) se añadió ácido acrílico (7,2 mg, 0,
durante 1 h. Después de que la LCMS indicara que la r ATU (76 mg, 0,198 mmol) y TEA (20 mg, 0,198 mmol) en 4 mmol) a 25°C y la solución de reacción se agitó a 25°C ión se había completado, la solución de reacción se lavó con NH4CI (5 mL x 1), y la fase acuosa se extrajo co
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evapora
(básica) para dar el compuesto 80-4 (sólido blanco, 16
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,60 (s, 1 H), 8,10-8,12
Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,53 Hz, 2H), 7,05 (sa, 1H), 6,57-6,
(sa, 2H), 4,61 (s, 1 H), 4,07 (d, J=12,55 Hz, 1H), 4,01 (s,
LCMS (ESI) m/z: 457 (M+1)
Ejemplo 79
M (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se ara dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa endimiento: 36,5%).
2H), 7,73-7,76 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,03 , 1H), 6,31 (d, J=16,56 Hz, 1H), 5,68-5,73 (m, 1H), 4,67 3,11 (t, J=12,05 Hz, 1H), 2,71 (d, J=17,07 Hz, 1H).
Figure imgf000145_0001
En el Ejemplo 79, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,48 (d, J=8,60 Hz,
1H), 5,79-5,38 (m, 1H), 5,08-4,86 (m, 1H), 4,82-4,69 (
3,53 (t, J=11,58 Hz, 1 H), 2,82-2,69 (m, 1H), 2,37-2,17 (
LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1)
Ejemplo 80
mplo 33.
,94 (d, J=8,60 Hz, 2H), 6,71-6,45 (m, 1H), 6,34-6,11 (m, ) ), 4,53 (d, J=13,23 Hz, 1H), 4,24 (d, J=10,58 Hz, 1H), ), 1,99-1,71 (m, 8H), 1,60-1,48 (m, 6H).
Figure imgf000145_0002
En el Ejemplo 80, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,48 (d, J=8,60 Hz,
1H), 5,72-5,45 (m, 1H), 5,06-4,82 (m, 1 H), 4,53 (d, J=11
2,61 (m, 1H), 2,46-2,13 (m, 1H), 2,07-1,18 (m, 14H).
LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1)
Ejemplo 81
mplo 33.
,96 (d, J=8,38 Hz, 2H), 6,71-6,42 (m, 1H), 6,31-6,08 (m, z, 1H), 4,34-4,09 (m, 2H), 3,53 (t, J=11,58 Hz, 1H), 2,88
Figure imgf000145_0003
En el Ejemplo 81, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,61 (d, J=8,60 Hz, 2
1H), 6,44 (d, J=14,99 Hz, 1H), 5,57-5,30 (m, 3H), 4,85-1H), 3,66 (t, J=11,25 Hz, 1H), 3,54-3,38 (m, 1H), 3,26-2
(d, J=13,67 Hz, 1 H).
mplo 28.
,46-7,34 (m, 2H), 7,20-7,02 (m, 5H), 6,81 (d, J=13,89 Hz, (m, 1H), 4,28 (d, J=11,47 Hz, 1H), 4,00 (d, J=12,35 Hz, m, 2H), 2,84 (t, J=12,02 Hz, 1H), 2,38-2,12 (m, 8H), 1,97 LCMS (ESI) m/z: 514 (M+1)
Figure imgf000146_0001
Ejemplo 82
Figure imgf000146_0002
A una solución del compuesto 84-1 (910 mg, 4,23 mmol)
y la solución de reacción se agitó a 25°C durante 45 mi
completado, la reacción se paró con agua (30 mL x 1) y l
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre
compuesto 84-2 (sólido blanco, 140 mg, Rendimiento 25
1H NMR (400 MHz, CDCta): ó ppm 3,60 (t, J=10,58, 1H)
1,34 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 130 (M+1)
Comp HF anhidro (15 mL), se añadió LAH (177 mg, 4,66 mmol) spués de que la TLC indicara que la reacción se había e acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Después se 4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el .
(s, 3H), 2,31 (t, J=10,79, 1H), 1,92-1,97 (m, 4H), 1,25
84-3
Figure imgf000146_0003
A una solución del compuesto 84-2 (140 mg, 1,085 mmol
mmol) y TEA (329 mg, 3,255 mmol) y la solución de reac
indicara que la reacción se había completado, la reacci
con EtOAc (50 mL x 2). Después se combinaron las fas
se evaporaron para dar el compuesto 84-2 (aceite amari DCM (4 mL), se añadió anhídrido de Boc (473 mg, 2,170 se agitó a 20°C durante 30 min. Después de que la TLC paró con agua (30 mL x 1) y la fase acuosa se extrajo ánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y 80 mg, Rendimiento 72,4%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 6,31 (sa, 1H), 5,14-5,
3,36 (t, J=11,49 Hz, 1H), 2,85 (t, J=11,62 Hz, 1H), 2,18 (
9H).
LCMS (ESI) m/z: 230 (M+1)
, 1H), 4,97 (d, J=6,24 Hz, 2H), 4,48 (d, J=7,09 Hz, 2H), H), 1,89 (sa, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,44 (s,
Figure imgf000147_0001
A una solución de PPh3 (1,2 g, 4,63 mmol) y DIAD (935
compuesto 20-6 (1,03 g, 3,09 mmol) y el compuesto 84-se calentó a 25°C y se dejó reaccionar durante 5 h. D
completado, la solución de reacción se lavó con una sol
con DCM (40 mL x 3). Después se combinaron las fase
se evaporaron para dar un producto crudo que se purific
compuesto 84-4 (sólido blanco, 1,34 g, Rendimiento 79,
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,99 (d, J=8,53 Hz,
5,44 (sa, 1H), 4,48 (q, J=7,03 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,18
(s, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,26 (t, J=7 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 545 (M+1)
4,63 mmol) en THF (15 mL) se añadió por separado el g, 6,18 mmol) a 0°C, y después la solución de reacción és de que la LCMS indicara que la reacción se había de NH4Cl (aq., 15 mL x 1), y la fase acuosa se extrajo ánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y cromatografía en columna (PE:EtOAc=10:1) para dar el
,37-7,41 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 4H), (m, 4H), 2,05 (s, 1H), 2,02 (sa, 1H), 1,61 (sa, 1H), 1,59
Figure imgf000147_0002
La mezcla del compuesto 84-4 (1,86 g, 3,42 mmol) en N
de que la LCMS indicara que la reacción se había com
fase acuosa se extrajo con DCM (40 mL x 3). Las fases
se filtraron y se evaporaron para dar un producto crudo q
para dar el compuesto 84-5 (aceite amarillo, 1,1 g, Rend
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,65 (d, J=9,03 Hz,
3,51 Hz, 4H), 5,74 (sa, 1H), 4,96 (sa, 2H), 2,79 (s, 3H), 2
9H).
LCMS (ESI) m/z: 531 (M+1)
2O (85 %, 10 mL) se agitó a 80°C durante 7 h. Después do, la mezcla de reacción se lavó con agua (15 mL) y la nicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc=10:1) to 39,4%).
7,40-7,44 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,12 (dd, J=8,03, d, J=11,54 Hz, 4H), 2,09 (sa, 2H), 1,58 (sa, 2H), 1,47 (s,
Figure imgf000147_0003
A una solución del compuesto 84-5 (1,1 g, 2,075 mmol)
la solución de reacción se agitó a 20°C durante 1 h.
completado, la solución de reacción se ajustó a pH 8 con tOAc (5 mL), se añadió HCl-EtOAc (1 mL, 4 M) a 25 °C y és de que la LCMS indicara que la reacción se había CO3 (15 mL), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaro
el compuesto 84-6 (sólido amarillo, 880 mg, Rendimient
1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 ppm 7,65 (d, J=8,56
(dd, J=13,69, 8,31 Hz, 4H), 5,40-5,47 (m, 1H), 4,93 (sa,
(m, 5H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
re Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar 6%).
2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,18 (t, J=7,34 Hz, 1H), 7,11 2,79 (sa, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,30-2,39 (m , 2H), 1,88-2,00
Figure imgf000148_0001
A una solución del compuesto 84-6 (90 mg, 0,21 mmol),
DCM anhidro (5 mL) se añadió ácido acrílico (15 mg,
durante 3,5 h. Después de que la LCMS indicara que la
con agua (5 mL x 1) y la fase acuosa se extrajo con EtOA
sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para
para dar el compuesto 84-7 (sólido blanco, 30 mg, Ren
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,71 (d, J=8,56 Hz
J=14,79, 8,19 Hz, 4H), 6,68-6,89 (m, 1 H), 6,18 (dd, J=1
1H), 4,05-4,12 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 3H), 2,46-2,53 (m,
1,54-1,63 (m, 2H) .
LCMS (ESI) m/z: 485 (M+1)
Ejemplo 83
U (120 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (55 mg, 0,42 mmol) en mmol) a 25°C y la solución de reacción se agitó a 25°C ión se había completado, la solución de reacción se lavó mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron un residuo que se purificó por HPLC preparativa (básica) nto 29,5%).
), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,17 (t, J=7,46 Hz, 1H), 7,11 (dd, 11,49 Hz, 1H), 5,77 (sa, 1H), 5,69-5,73 (m, 1H), 4,64 (sa, 2,35-2,41 (m, 1H), 2,25-2,29 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H),
Figure imgf000148_0002
En el Ejemplo 83, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,86 (sa, 1H), 7,63 (
6,59 (sa, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,20-6,27 (m, 1 H), 5,64
2H), 4,40 (d, J=4,02 Hz, 1 H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,99-2,
LCMS (ESI) m/z: 489 (M+1)
Ejemplo 84
mplo 57.
,53 Hz, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,11 (d, J=8,53 Hz, 2H), J=10,29, 1,25 Hz, 1H), 5,24 (t, J=11,29 Hz, 1 H), 4,61 (s, , 4H), 1,77-1,84 (m, 2H).
Figure imgf000148_0003
En el Ejemplo 84, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, de-DMSÜ): 5 ppm 11,774 (s, 1H), 7 mplo 20.
-7,659 (d, 2H), 7,456-7,416 (t, 2H), 7,210-7,104 (m, 5H), 6,614-6,531 (t, 2H), 5,399 (s, 1H), 5,150 (s, 2H), 4,525-4
3,621 -3,590 (d, 1H), 3,154 (s, 1H), 3,039 (s, 1H), 2,234-LCMS (ESI) m/z: 514 (M+1).
Ejemplo 85
d, 1H), 4,266-4,236 (d, 1H), 4,118 (s, 1H), 3,974 (s, 1H), (d, 7H), 1,977-1,973 (d, 1H), 1,534 (s, 1 H).
Figure imgf000149_0001
En el Ejemplo 85, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,567-7,548 (d, 2H)
1H), 5,601 -5,527 (d, 2H ), 4,792 (s, 1 H), 4,499 (s, 1 H), 4
(s, 1H), 2,801 (s, 1 H), 2,243 (s, 2H), 1,932-1,902 (d, 1 H
LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
Ejemplo 86
mplo 50.
1 (s, 2H), 7,106-7,003 (m, 4H), 6,548 (s, 1H), 6,217 (s, (s, 2H), 3,922 (s, 1 H), 3,613 (s, 3H), 3,400 (s, 1 H), 3,128 8 (s, 1 H).
Figure imgf000149_0002
En el Ejemplo 86, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,68 (d, J=8,28
(m, 1H), 6,10 (t, J=16,06 Hz, 1H), 5,57-5,75 (m, 1H), 5,
(m, 1H), 4,00 (d, J=16,06 Hz, 3H), 3,56 (d, J=10,79 Hz,
1,26 (t , J=7,03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485 (M+1)
Ejemplo 87
mplo 50.
), 7,44 (t, J=7,78 Hz, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 6,73-6,92 , 1H), 5,32 (sa, 2H), 4,55 (d, J=9,54 Hz, 1H), 4,20-4,36 ,94 (sa, 1H), 2,18 (sa, 2H), 1,92 (sa, 1H), 1,52 (sa, 1H),
Figure imgf000149_0003
En el Ejemplo 87, el proceso de síntesis fue similar al d
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): 5 ppm 7,61-7,75 (m, 2H),
5,30-5,80 (m, 5H), 4,79 (sa, 2H), 4,57 (sa, 1H), 4,16-4,
sa, 2H), 1,94 (sa, 1H), 1,54 (sa, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 539 (M+1).
mplo 52.
(sa, 2H), 7,13 (sa, 5H), 6,68-6,95 (m, 1 H), 6,09 (sa, 1H), , 1H), 4,03 (sa, 1H), 3,59 (sa, 1H), 2,98 (sa, 1H), 2,20 (
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 88
Figure imgf000150_0003
A una solución del compuesto 90-1 (6,60 g, 43,95 mmol
(20,50 g, 48,35 mmol) y la solución de reacción se agitó
reacción se había completado, la solución de reacción
EtOAc (150 mL x 2). Las fases orgánicas se combin
evaporaron para dar el compuesto 90-2 (Aceite amarillo,
LCMS (ESI) m/z: 149 (M+1)
DCM (100 mL), se añadió peryodinano de Dess-Martin °C durante 1 h. Después de que la TLC indicara que la vó con agua (150 mL) y la fase acuosa se extrajo con , se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se g, Rendimiento 91,37%).
Figure imgf000150_0002
A una solución del compuesto 90-2 (5,00 g, 33,75 mmol
33,75 mmol), y la solución de reacción se agitó a 23°C
se había completado. Después, la solución de reacción
amarillo, 8 g, Rendimiento 99,07%).
MeOH (100 mL) se añadió el compuesto 90-2-1 (3,68 g, te 6 h. Después de que la TLC indicara que la reacción aporó y se concentró para dar el compuesto 90-3 (sólido 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 8,75 (s, 1H), 8,05-8,0
7,23 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,07 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H),
LCMS (ESI) m/z: 240 (M+1)
, 2H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,21 -6,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H).
Figure imgf000151_0001
A una solución del compuesto 90-3 (5,00 g, 20,90 mmol
25,08 mmol) y la solución de reacción se agitó a 25°C d
se había completado, la solución de reacción se lavó co
x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron so
producto crudo que se purificó por cromatografía en co
amarillo, 2,10 g, Rendimiento 42,35%).
LCMS (ESI) m/z: 238 (M+1).
DCM (60 mL), se añadió el compuesto 90-3-1 (8,08 g, te 2 h. Después de que la TLC indicara que la reacción a (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL a2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un a (PE:EtOAc=10:3) para dar el compuesto 90-4 (sólido
Figure imgf000151_0002
A una solución del compuesto 90-4 (2,00 g, 8,43 mmol)
y la solución de reacción se agitó durante 10 min, despué
y la solución de reacción resultante se calentó a 80°C y
reacción se había completado, la solución de reacción
acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las fases org
filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se purif
5 (sólido amarillo, 2,00 g, Rendimiento 70,33%).
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,40 (d, J=8,53 Hz, 2
1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,40-4,46 (m, 2H),
LCMS (ESI) m/z: 338 (M+1)
lueno (25 mL) se añadió NaH (242,78 mg, 10,12 mmol) lo cual se añadió oxalato de dietilo (2,46 g, 16,86 mmol) itó durante 1 h. Después de que la TLC indicara que la avó con una solución de NH4Cl (aq., 20 mL), y la fase s se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se or cromatografía en columna para dar el compuesto 90­
,16 (d, J=8,53 Hz, 2H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,62-7,65 (m, (t, J=7,03 Hz, 3H).
Figure imgf000151_0003
La solución del compuesto 90-5 (2,60 g, 7,71 mmol) en
después de lo cual se añadió N2H4 H2O (85 %, 463,16
durante 1 hora. Después de que la TLC indicara que la r
con una solución de Na2CO3 (aq., 50 mL x 2), y la fase ac
se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se fi
amarillo, 1,5 g, Rendimiento 58,36%).
LCMS (ESI) m/z: 334 (M+1)
(25 mL) y HOAc (2 mL) se agitó a 25°C durante 20 min, 9,25 mmol) y la solución de reacción se agitó a 25°C ón se había completado, la solución de reacción se lavó se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las fases orgánicas n y se evaporaron para dar el compuesto 90-6 (sólido
Figure imgf000151_0004
A una solución de compuesto 90-6 (1,70 g, 5,10 mmol) y
CAN (559,18 mg, 1,02 mmol) a 25°C y la solución de rea
indicara que la reacción se había completado, la solución
(10 mL x 1) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 m
Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un
(PE:EtOAc igual a 10:1 a 5:1) para dar el compuesto 90-
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,34 (sa, 2H), 7,96-8
(sa, 2H), 1,35 (sa, 3H).
(2,87 g, 12,75 mmol) en acetonitrilo (20 mL), se añadió se agitó a 120°C durante 5 h. Después de que la LCMS acción se lavó con agua (20 mL x 2) y salmuera saturada ). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre ucto crudo que se purificó por cromatografía en columna lido amarillo, 2,2 g, Rendimiento 93,93%).1
m, 2H), 7,84 (t, J=8,53 Hz, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H), 4,35 LCMS (ESI) m/z: 460 (M+1)
Figure imgf000152_0003
A una solución del compuesto 90-7 (2,20 g, 4,79 mmol
Pd(dppf)Cl2 (70,10 mg, 95,81 μmol) en atmósfera de nitr
atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 10 h. Después d
la solución de reacción se enfrió a r.t. y se filtró con tierr
fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las fases
se filtraron y se evaporaron para dar un producto crudo q
para dar el compuesto 90-8 (sólido amarillo, 700 mg, Re
1H NMR (400 MHz, CDCto): 5 ppm 8,41 (d, J=8,53 Hz, 2
(m, 2H), 4,41 (q, J=7,03 Hz, 2H), 1,36 (t, J=7,03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 359 (M+1).
uCN (1,29 g, 14,37 mmol) en DMF (20 mL) se añadió o a 25°C, y después la solución de reacción se agitó en e la LCMS indicara que la reacción se había completado, diatomeas. El filtrado se lavó con agua (20 x 3 mL) y la nicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, e purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc=2:1) iento 41%).
,12 (d, J=8,03 Hz, 2H), 7,85 (t, J=9,03 Hz, 2H), 7,43-7,50
Figure imgf000152_0001
A una solución de PPh3 (491,01 mg, 1,87 mmol) y DIAD (
el compuesto 90-8 (560,00 mg, 1,56 mmol) y el compue
0°C, y después la solución de reacción se calentó a 25°C
indicara que la reacción se había completado, la soluci
(aq., 10 mL x 2), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para
columna (PE:EtOAc=10:1) para dar el compuesto 90-9 (
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,37 (d, J=8,53 Hz, 2
1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 5,23 (sa, 1H), 4,52 (q, J=7,19 H
(sa, 2H), 1,88 (sa, 3H), 1,50 (t, J=7,28 Hz, 3H), 1,46 (s,
LCMS (ESI) m/z: 542 (M+1).
4 mg, 1,87 mmol) en THF (5 mL) se añadió por separado (S)-1-BOC-3-hidroxipiperidina (627,93 mg, 3,12 mmol) a dejó reaccionar durante 10 h. Después de que la LCMS e reacción se lavó con una solución saturada de NH4Cl L x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron un producto crudo que se purificó por cromatografía en o amarillo, 600 mg, Rendimiento 71,01%).
,19 (d, J=8,53 Hz, 2H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, ), 3,51 (sa, 2H), 3,41 (dd, J=12,55, 10,04 Hz, 1H), 2,22
Figure imgf000152_0002
A una solución del compuesto 90-9 (300,00 mg, 0,55 m
16,63 mmol), y después la solución de reacción se agitó
la reacción se había completado, la solución de reacció
extrajo con DCM (80 mL x 2). Las fases orgánicas se co
evaporaron para dar el compuesto 90-10 (sólido blanco,
LCMS (ESI) m/z: 528 (M+1).
en DCM (3 mL) se añadió N2H4 H2O (85 %, 831,79 mg, °C durante 16 h. Después de que la LCMS indicara que lavó con salmuera saturada (30 mL) y la fase acuosa se aron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se mg, Rendimiento 75,3%).
Figure imgf000153_0001
A una solución del compuesto 90-10 (220,00 mg, 0,42 m
25°C y después la solución de reacción se agitó a 25°C
reacción se había completado, la solución de reacción s
extrajo con EtOAc (80 mL x 2). Las fases orgánicas se c
se evaporaron para dar el compuesto 90-11 (sólido amari
LCMS (ESI) m/z: 428 (M+1).
) en EtOAc (2 mL), se añadió HCl-EtOAc (8 mL, 4 M) a rante 20 min. Después de que la LCMS indicara que la justó a pH 8 con NaHCO3 (20 mL), y la fase acuosa se inaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y 200 mg, Rendimiento 98,0%).
Figure imgf000153_0002
A una solución del compuesto 90-11 (200,00 mg, 0,47 m
mmol) en DCM anhidro (3 mL) se añadió ácido acrílico (33
se agitó a 25°C durante 2 h. Después de que la LCMS i
reacción se lavó con agua (20 mL x 1) y la fase acuosa
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtrar
HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 90-12 (
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,55 (sa, 1H), 8,42 (
7,64-7,60 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,71-6,59 (m, 1H),
(sa, 1H), 4,32 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J=13,0 Hz, 1H
2,35 (sa, 1 H), 2,00 (d, J=13,7 Hz, 1H), 1,75 (d, J=13,9 Hz
LCMS (ESI) m/z: 482 (M+1)
Ejemplo 89
HATU (212,80 mg, 0,56 mmol) y DIPEA (72,76 mg, 0,56 mg, 0,47 mmol) a 25°C y después la solución de reacción ara que la reacción se había completado, la solución de extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las fases orgánicas se se evaporaron para dar un residuo que se purificó por do blanco, 20 mg, Rendimiento 8,9%).
=7,9 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,83-7,78 (m, 1H), 3-6,19 (m, 1H) ), 5,75-5,62 (m, 1H), 5,52 (sa, 1H), 4,99 ,66-3,53 (m, 1H), 3,23 (sa, 1H), 2,86 (t, J=10,7 Hz, 1H), )
Figure imgf000153_0003
En el Ejemplo 89, el proceso de síntesis fue similar al del
LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,26 (sa, 1H), 8,08 (d, mplo 32.
4,00 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,00 Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,00 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,55-6,71 (m, 1H),
4,98 (m, 2H), 4,63-4,26 (m, 1 H), 4,04-3,43 (m, 2H), 3,26
1H), 1,72-1,84 (m, 1 H)
Ejemplo 90
6,34 (m, 1H), 5,60-5,76 (m, 1H), 5,42-5,57 (m, 1 H), 4,77 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37-2,18 (m, 2H) ), 1,94-2,05 (m,
Figure imgf000154_0001
En el Ejemplo 90, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 473 (M+1)
1H NMR (400 MHz, de-DMSO): ppm 11,77 (s, 1 H), 7,64-6,80 (dq, J=16,51, 10,56 Hz, 1H), 6,07 (t, J=16,38 Hz, 1
(m, 1 H), 3,95-4,24 (m, 1H), 2,61-2,99 (m, 2H), 2,26-(d, J=13,45 Hz, 1 H).
Ejemplo 91
mplo 32.
m, 3H), 7,20 (d, J=8,56 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,31 Hz, 1H), ,53-5,72 (m, 1H), 5,36 (sa, 1H), 5,14 (sa, 2H), 4,25-4,55 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (d, J=15,90 Hz, 2H), 1,91
Figure imgf000154_0002
En el Ejemplo 91, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,45 (sa, 1H), 7,97
(d, J=2,93 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,31 Hz, 1H), 6,58-6,50 (
4,95 (d, J=36,2 Hz, 2H), 4,79-4,52 (m, 1 H), 4,25-3,92 (m,
2,25 (s, 3H), 1,93 (d, J=13,45 Hz, 1H), 1,69 (d, J=10,52
Ejemplo 92
mplo 32.
), 7,62 (d, J=8,56 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,20 , 6,20 (t, J=15,4 Hz, 1 H), 5,58-5,56 (m, 1 H), 5,43 (s, 1H), 3,36-3,60 (m, 1H), 3,14-2,79 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 2H), H).
Figure imgf000154_0003
En el Ejemplo 92, el proceso de síntesis fue similar al d mplo 32.
LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCis): 5 ppm 10,88 (sa, 1H), 7,68
2H), 6,95 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69-6
(d, J=10,6 Hz, 1H), 5,50 (sa, 1H), 5,19 (d, J=18,3 Hz, 2
3,21-2,82 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,00 (
Ejemplo 93
=8,6 Hz, 2H), 7,63 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, (m, 1H), 6,33-6,22 (m, 1 H), 5,71 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,63 ,87-4,60 (m, 1H), 4,32-4,00 (m, 1H), 3,67-3,49 (m, 1H), 13,5 Hz, 1H), 1,76 (sa, 1H)
Figure imgf000155_0001
En ei Ejemplo 93, ei proceso de síntesis fue similar ai dei
LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,88 (sa, 1H), 7,67
2H), 6,94 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68-6
(d, J=10,6 Hz, 1H), 5,49 (sa, 1H), 5,18 (d, J=18,3 Hz, 2
3,20-2,82 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 1H), 1,99 ( mplo 32.
=8,6 Hz, 2H), 7,62 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, (m, 1H), 6,32-6,21 (m, 1 H), 5,70 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,62 ,86-4,59 (m, 1H), 4,31-3,99 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, 1H), 13,5 Hz, 1H), 1,76 (sa, 1H)
Figure imgf000155_0002
Ejemplo 94
Figure imgf000155_0003
La síntesis del com puesto 91-2
Figure imgf000156_0001
A una solución del compuesto 91-1 (400 mg, 1,2 mmol) y
se añadió TEA (121 mg, 1,2 mmol) y después la solución
la TLC indicara que la reacción se había completado, la r
con DCM (10 mL x 2). Las fases orgánicas se combinar
NH4Cl (20 mL) y una solución saturada de NaCl (20
evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria para da
directamente para la siguiente etapa.
LCMS (ESI) m/z: 440 (M+1)
La síntesis del compuesto 91-3
compuesto 91-1-1 (168 mg, 1,2 mmol) en DCM (10 mL), reacción se agitó a 40°C durante 12 h. Después de que ción se paró con agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo se lavaron por separado con una solución saturada de ), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se l compuesto 91-2 (400 mg, Rendimiento 76%) que se usó
Figure imgf000156_0002
A una solución del compuesto 91-2 (50 mg, 0,11 mmol) y
mg, 0,31 mmol), y después la solución de reacción se cale
Después de que la TLC indicara que la reacción se había
reacción se paró con MeOH (10 mL). Después, la solució
se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Las fases orgánica
concentraron para dar el compuesto 91-3 (20 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 322 (M+1)
La síntesis del compuesto 91-4
A (0,2 ml) en dicloroetano (EDC) se añadió TMSOTf (70 a 95°C y se agitó durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. mpletado, la solución de reacción se enfrió hasta r.t. y la e reacción se lavó con NaOH (2 mL, 2 M) y la fase acuosa se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se to 55%) que se usó directamente para la siguiente etapa.
Figure imgf000156_0003
A una solución del compuesto 91-3 (20 mg, 0,06 mmol)
se añadió TEA (12,5 mg, 0,124 mmol) y después la sol
que la TLC indicara que la reacción se había completad
de NH4Cl (10 mL), y la fase acuosa se extrajo con DCM
sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a se
que se purificó por HPLC preparativa para dar el compu
LCMS (ESI) m/z: 376 (M+1)
ompuesto 91-3-1 (5,6 mg, 0,062 mmol) en DCM (1,0 mL), de reacción se agitó a 25°C durante 0,5 h. Después de solución de reacción se lavó con una solución saturada mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron ad por evaporación rotatoria para dar un producto crudo 91-4 (5 mg, Rendimiento 22%, sólido blanco).
Figure imgf000157_0003
Ejemplo 95
La síntesis del compuesto 92-2
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
A una solución del compuesto 92-1 (200 mg, 0,5 mmol
mmol) a 25°C y la solución de reacción se agitó durant
mmol) y la solución de reacción resultante se calentó a
que la reacción se había completado, la solución de rea
dar el compuesto 92-2 (210 mg, Rendimiento 98%).
LCMS (ESI) m/z: 350 (M+1)
MeOH (5 mL) se añadió cianuro de sodio (22,5 mg, 2,5 min, después de lo cual se añadió MnO2 (652,5 mg, 7,5 y se agitó durante 12 h. Después de que la TLC indicara se diluyó con DCM (20 mL), se filtró y se concentró para La síntesis del com puesto 92-3
Figure imgf000158_0001
A una solución del compuesto 92-2 (210 mg, 0,5 mmol)
mmol) y la solución de reacción se agitó a r.t. durante 1
completado, la solución de reacción se concentró y
combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se co
97%).
LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1-Boc)
La síntesis del compuesto 92-4
MeOH (4 mL) y agua (2 mL), se añadió LiOH (52 mg, 1,22 . Después de que la TLC indicara que la reacción se había extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las fases orgánicas se ntraron para dar el compuesto 92-3 (200 mg, Rendimiento
Figure imgf000158_0002
El compuesto 92-3 (200 mg, 0,5 mmol) se disolvió en o
se agitó a 90°C durante 12 h. A esta solución se le aña
x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron co
sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el co
LCMS (ESI) m/z: 296 (M+1)
La síntesis del compuesto 92-5
loruro de fósforo (POCh) (5 mL), y la solución de reacción agua helada y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL na solución saturada de NaHCO3 (aq., 20 mL), se secaron uesto 92-4 (30 mg, Rendimiento 20%).
Figure imgf000158_0003
A una solución del compuesto 92-4 (30 mg, 0,1 mmol)
mmol) y el compuesto 92-4-1 (14 mg, 0,15 mmol) y la s
la TLC indicara que la reacción se había completado, la
con DCM (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combin
NH4Cl (20 mL) y una solución saturada de NaCl (aq.,
para dar un producto crudo que se purificó por HPLC p
blanco).
LCMS (ESI) m/z: 350 (M+1).
DCM (2 mL) se añadió sucesivamente DIPEA (13 mg, 0,1 ión de reacción se agitó a r.t. durante 2 h. Después de que cción se paró con agua (20 mL) y la fase acuosa se extrajo n, se lavaron por separado con una solución saturada de mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron dar el compuesto 92-5 (5 mg, Rendimiento 13,9%, sólido
Figure imgf000159_0001
Ejemplo 96
La síntesis del compuesto 93-2
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0003
A una solución del compuesto 93-1 (1,5 g, 3,64 mmol)
compuesto 93-1-1 (0,82 g, 4 mmol) a 0°C, y la solución
TLC indicara que la reacción se había completado, la re
con DCM (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combinar
mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron
en columna para dar el compuesto 93-2 (500 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 487 (M 1-Boc)
IPEA (0,9 g, 7,28 mmol) en DCM (15 mL) se añadió el reacción se agitó a r.t. durante 12 h. Después de que la ión se paró con agua (15 mL) y la fase acuosa se extrajo , se lavaron con una solución saturada de NaCl (aq., 15 ra dar un producto crudo que se purificó por cromatografía to 23%).
La síntesis del com puesto 93-3
Figure imgf000160_0001
A una solución del compuesto 93-2 (50 mg, 0,085 mmol)
la solución de reacción se agitó a r.t. durante 12 h. D
completado, se añadió EtOAc (50 mL) y la fase orgánica s
se concentró para dar un residuo que se purificó por cro
Rendimiento 65%).
LCMS (ESI) m/z: 451 (M+1-Boc)
La síntesis del compuesto 93-4
DMF (2 mL), se añadió NaH (2 mg, 0,085 mmol) a 0°C y pués de que la TLC indicara que la reacción se había vó con agua (30 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y tografía en columna para dar el compuesto 93-3 (30 mg,
Figure imgf000160_0002
El compuesto 93-3 (30 mg, 0,0543 mmol) se añadió al re
mL), y la solución de reacción se calentó a 70°C y se dej
que la reacción se había completado. La solución de re
NaHCO3 saturada (20 mL). La fase acuosa se extrajo con
lavaron con una solución saturada de NaCl (aq., 20 mL)
dar el compuesto 93-4 (25 mg, Rendimiento 86%) que se
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1-Boc)
La síntesis del compuesto 93-5
iente, seguido de una solución de amoníaco en MeOH (5 eaccionar durante 12 h. Después de que la TLC indicara ción se concentró y después se añadió una solución de tOAc (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se e secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para ó directamente para la siguiente etapa.
Figure imgf000160_0003
La solución del compuesto 93-4 (20 mg, 0,037 mmol) en
agitó a r.t. durante 4 h. Después de que la TLC indicara q
se concentró y después se añadió agua (20 mL). La fase a
se combinaron, se lavaron con una solución saturada de
concentraron para dar el compuesto 93-5 (15 mg, Rendim
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
a solución de cloruro de hidrógeno en MeOH (5 mL) se la reacción se había completado, la solución de reacción osa se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las fases orgánicas aCl (aq., 20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se to 94 %) que se usó directamente para la siguiente etapa.
La síntesis del com puesto 93-6
Figure imgf000161_0001
A una solución del compuesto 93-5 (200 mg, 0,46 mm
compuesto 93-5-1 (41,4 mg, 0,46 mmol) a 0°C, y despu
con agua (10 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S
por cromatografía en columna para dar el compuesto 9
LCMS (ESI) m/z: 486 (M+1)
Ejemplo 97
IPEA (60 mg, 0,46 mmol) en DCM (8 mL) se añadió el solución de reacción se agitó a r.t. durante 4 h y se lavó hidro y se concentró para dar un residuo que se purificó 0 mg, Rendimiento 81,35%, sólido blanco).
Figure imgf000161_0002
En el Ejemplo 97, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 559 (M+1)
Ejemplo 98
plo 12.
Figure imgf000161_0003
En el Ejemplo 98, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 575 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 9,11-9,09 (m, 1H), 8,
1H), 7,31 -7,28 (m, 4H), 7,07-7,05 (m, 1 H), 6,77 (s, 1H),
(m, 1 H), 3,03-2,98 (m, 1 H), 2,70-2,70 (m, 3H), 2,55 (m, plo 6.
4 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,53 (s, 1 H), 7,44-7,33 (m, 3,70 (m, 1 H), 3,62 (s, 1H), 3,26-3,23 (m, 3H), 3,06-3,05 ,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 -2,00 (m, 3H)
Figure imgf000162_0001
Ejemplo 99
La síntesis del compuesto 94-1
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000162_0003
A una solución del compuesto 1-7 (45 mg, 0,101 mmol)
0,202 mmol) a 0°C y la solución de reacción se agitó
reacción se había completado, el disolvente se eliminó
saturada (aq., 10 mL) al residuo. La fase acuosa se extra
se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron pa
dar el compuesto 94-1 (22 mg, Rendimiento 48%, sólido
LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1)
1H NMR (MeOD, 400 MHz): 5 ppm 7,89-7,91 (d, J=8 Hz,
6,35-6,39 (m, 1H), 6,03-6,08 (m, 1 H), 5,63-5,71 (m, 2H),
(m, 1H), 1,44-1,53 (m, 3H)
MeOH (10 mL), se añadió borohidruro de sodio (7,65 mg, C durante 0,5 h. Después de que la TLC indicara que la evaporación rotatoria y se añadió una solución de NH4Cl on EtOAc (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa para nco).
), 7,20-7,27 (m, 4H), 6,90-7,17 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 4H), 6-4,08 (m, 1H), 3,43-3,62 (m, 3H), 3,26 (m , 1H), 1,68-1,71
Figure imgf000163_0001
Ejemplo 100
La síntesis del compuesto 95-2
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0003
El compuesto 95-1 (3,32 g, 20 mmol), el compuesto 95
moleculares 4A y piridina (8 mL) se añadieron a DCM (
seguido de filtración. El filtrado se lavó con una solución
el compuesto 95-2 (3,3 g, Rendimiento 68%) que se utili
LCMS (ESI) m/z: 243 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 7,38-7,33 (m, 2H), 7,
3H), 3,64 (s, 2H)
La síntesis del compuesto 95-3
(3,58 g, 20 mmol), Cu(Ac)2 (4,88 g, 40 mmol), tamices L), y la solución de reacción se agitó a r.t. durante 12 h, rada de NaCl (20 mL), se secó y se concentró para dar irectamente para la siguiente etapa.
7 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 5H), 3,73 (s,
Figure imgf000163_0004
A una solución del compuesto 2-2 (0,78 g, 4,96 mmol)
mL) se añadió DBU (0,78 g, 4,96 mmol) a 0°C y la solu
la TLC indicara que la reacción se había completado. La
con EtOAc (10 mL x 3). Las fases orgánicas se comb
concentraron para dar un residuo que se purificó por
Rendimiento 71%, sólido amarillo).
LCMS (ESI) m/z: 350 (M+1)
ompuesto 95-2 (1 g, 4,13 mmol) en dimetilsulfóxido (10 de reacción se agitó a r.t. durante 16 h. Después de que ción se paró con agua (40 mL) y la fase acuosa se extrajo n, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se atografía en columna para dar el compuesto 95-3 (1 g, La síntesis del com puesto 95-4
Figure imgf000164_0001
A una solución del compuesto 95-3 (250 mg, 0,72 mm
0,65 mmol) y DIPEA (168 mg, 1,29 mmol), y la solución
de que la TLC indicara que la reacción se había complet
dar un producto crudo que se purificó por HPLC prepar
sólido blanco).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 5 ppm 8,43-8,41 (m, 1H),
7,10 ( m, 2H), 7,08-7,06 (m, 1H), 7,04-6,77 (m, 4H), 6,74-(m, 1 H), 4,22-4,00 (m, 3H), 3,09-2,84 (m, 1H), 2,06-2,0
(m, 1 H), 1,47-1,17 (m, 1H)
Ejemplo 101
EtOH (5 mL) se añadió el compuesto 95-3-1 (100 mg, cción se calentó a 60°C y se agitó durante 1 h. Después la solución de reacción se concentró directamente para para dar el compuesto 95-4 (30 mg, Rendimiento 20%,
,30 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,11 -6,07 (m, 1H), 5,69-5,64 (m, 1H), 4,58-4,55 1H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,76-1,69 (m , 1H), 1,64-1,1,61
Figure imgf000164_0002
En el Ejemplo 101, el proceso de síntesis fue similar al
LCMS (ESI) m/z: 450 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 8,38-8,37 (m, 2H), 8
6,75 (m, 1H ), 6,11-6,07 (m, 1H), 5,69-5,64 (m, 1H), 4,1
3H), 2,69-2,37 (m, 4H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, emplo 100.
,29 (m, 1 H), 7,88-7,70 (m, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,82­ (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,61-3,51 (m , 1,28-1,24 (m, 3H)
Figure imgf000164_0003
Ejemplo 102
La síntesis del compuesto 96-2
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
A una solución del compuesto 96-1 (2 g, 11,4 mmol) e
1 (2,1 g, 11,4 mmol) y DIPEA (2,94 g, 22,8 mmol) en at
a r.t. durante 2 h. Después de que la TLC indicara que l
(20 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL
Na2SO4 anhidro y se evaporaron a sequedad por ev
cromatografía en columna para dar el compuesto 96-2 (
LCMS (ESI) m/z: 326 (M+1)
La síntesis del compuesto 96-3
M (20 mL) se añadió por separado el compuesto 96-1 ra de nitrógeno a 0°C, y la solución de reacción se agitó ción se había completado, la reacción se paró con agua Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre ción rotatoria para dar un residuo que se purificó por , Rendimiento 67,6%).
Figure imgf000165_0003
A una solución del compuesto 96-2 (1,0 g, 3 mmol), 2-m
(NaH2PO4) (1,44 g, 12 mmol) en tert-butanol (30 mL) y a
12 mmol) y la solución de reacción se agitó a r.t. duran
había completado, la solución de reacción se diluyó co
mL, 4 M). Después, la fase acuosa se extrajo con DCM
sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se evap
compuesto 96-3 (500 mg, Rendimiento 49%) que se us
LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1)
La síntesis del compuesto 97-4
-butano (1,05 g, 15 mmol) y dihidrogenofosfato de sodio 10 mL) se añadió hipoclorito de sodio (NaClO) (1,08 g, h. Después de que la TLC indicara que la reacción se a (20 mL) y se ajustó a ácido débil con HCl diluido (10 L x 2), y las fases orgánicas se combinaron, se secaron a sequedad por evaporación rotatoria para dar el ctamente para la siguiente etapa.
Figure imgf000165_0004
La solución del compuesto 96-3 (500 mg, 1,47 mmol) en
3 h. Después de que la TLC indicara que la reacción s l3 (5 mL) se calentó a 80°C y se dejó reaccionar durante ía completado, la solución de reacción se enfrió a r.t. y después se añadió lentamente en agua helada (20 mL)
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 a
purificó por cromatografía en columna para dar el co
amarillo).
LCMS (ESI) m/z: 324 (M+1)
La síntesis del compuesto 96-5
fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL x 3) y las fases y se concentraron para dar un producto crudo que se sto 96-4 (300 mg, Rendimiento 63,3%, líquido aceitoso
Figure imgf000166_0001
A una solución del compuesto 96-4 (50 mg, 0,15 mmol)
el compuesto 96-4-1 (23,1 mg, 0,15 mmol) en atmósfer
80°C y se agitó durante 3 h. Después de que la TLC in
(20 mL) a esta solución para parar la reacción y la fase
se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se
producto crudo que se purificó por HPLC preparativa pa
blanco).
LCMS (ESI) m/z: 442 (M+1)
1H NMR (MeOD, 400 MHz): 5 ppm 8,47 (s, 1H), 7,68-7
(m, 1 H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,70-6,80 (d, J=40 Hz, 1H),
3,57 (m, 4H), 2,13-1,62 (m, 4H)
Ejemplo 103
EA (38,7 mg, 0,3 mmol) en tert-butanol (2 mL) se añadió nitrógeno a 0°C, y la solución de reacción se calentó a a que la reacción se había completado, se añadió agua a se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las fases orgánicas raron a sequedad por evaporación rotatoria para dar un r el compuesto 96-5 (11 mg, Rendimiento 16,7%, sólido
m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,22-7,20 6,09 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,26 ( s, 1H), 3,81
Figure imgf000166_0002
En el Ejemplo 103, el proceso de síntesis fue similar al
LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1)
1H NMR (MeOD, 400 MHz): 5 ppm 8,45 (s, 1 H), 7,67 (s,
6,80 (s, 1H), 6,12-6,22 (m, 1H), 5,64-5,80 (m, 1H), 4,27
1H), 2,70-2,71 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,18 (s, 1H), 1,96 (
Ejemplo 104
jemplo 102.
7,58-7,60 (d, J=8 MHz, 1H), 7,46-7,48 (d, J=8 MHz, 1H), 1H), 4,24-4,25 (m, 2H), 3,81-3,82 (m, 4H), 3,71-3,72 (m, ), 1,8 (s, 1H)
Figure imgf000166_0003
En el Ejem plo 104, el proceso de síntesis fue sim ilar al d
LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 8,63 (s, 1 H), 8,42-8,4
7,51 (m, 2H), 7,44-7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,
6,26 (m, 1H), 5,81 -5,79 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 4,17-4,15 (t,
Ejemplo 105
m plo 14.
J=3,6 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,07-8,05 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,50-6,46 (d, J=16,8 Hz, 1H), 6,33 3,80-3,78 (t , 2H), 3,48 (s, 3H).
Figure imgf000167_0001
En el Ejemplo 105, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 8,64 (s, 2H), 8,31 (s,
6,44 (m, 1 H), 6,36-6,34 (m, 1H), 5,79-5,77 (m, 1H), 4,08
Ejemplo 106
mplo 15.
,83-7,75 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 3H), 6,90 (s, 2H), 6,48 ), 4,51 (s, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,40 (s, 3H) .
Figure imgf000167_0002
En el Ejemplo 106, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1)
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 5 ppm 10,19 (s, 1H), 9,89 (
7,60-7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,02-7,00 (d, J
(m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,16-4,14 (t, 2H), 3,71-3,68 (t, 2H), mplo 15.
), 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16-8,14 (d, J=8 Hz, 1H), Hz, 2H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,33-6,28 (m, 1H), 5,77-5,74 (s, 3H).
Figure imgf000168_0001
Ejemplo 107
La síntesis del compuesto 97-2
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000168_0003
El compuesto 97-1 (10 g, 46 mmol) y DMF (dos gotas) se
de reacción se agitó a 70°C durante 3 h. Después de q
solución de reacción se concentró para dar el compuesto
que se usó directamente para la siguiente etapa.
LCMS (ESI) m/z: 234 (M+1)
La síntesis del compuesto 97-5-1
olvieron en cloruro de tionilo (SOCI2) (30 mL), y la solución la TLC indicara que la reacción se había completado, la -2 (10,6 g, Rendimiento 100%, líquido aceitoso amarillo)
Figure imgf000168_0004
A una solución del compuesto 97-2-1 (5,03 g, 51 mmol)
solución del compuesto 97-2 (10,6 g, 46 mmol) en DCM
agitó durante 18 h. Después de que la TLC indicara que
esta solución y la solución resultante se extrajo con E
anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad por evapora
cromatografía en columna para dar el compuesto 97-5-1
LCMS (ESI) m/z: 258 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 7,72 (d, J=8,8 Hz, 2H)
2H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (s, 3H)
La síntesis del compuesto 97-8-1
A (19 mL, 140 mmol) en DCM (150 mL) se añadió una L) a 0°C, y la solución de reacción se calentó a r.t. y se cción se había completado, se añadió agua (100 mL) a (50 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 otatoria para dar un producto crudo que se purificó por , Rendimiento 99%, líquido aceitoso amarillo).
-7,36 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,0 Hz,
Figure imgf000169_0001
A una solución del compuesto 97-3 (1 g, 4,97 mmol) y p
cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) (1,89 g, 9,94 mmol)
durante 18 h. Después de que la TLC indicara que la rea
mL) y la solución de reacción se extrajo con EtOAc (50
filtró y se evaporó a sequedad por evaporación rotatoria
en columna para dar el compuesto 97-8-1 (700 mg, Ren
LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 7,79 (d, J=8,0 Hz, 2
1H), 3,38-3,32 (m, 1 H), 3,25 (sa, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,83
La síntesis del compuesto 97-5
(Py) (1,18 ml, 14,9 mmol) en DCM (30 mL), se añadió C y la solución de reacción se calentó a r.t. y se agitó se había completado, la reacción se paró con agua (20 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se dar un producto crudo que se purificó por cromatografía nto 39%, sólido blanco).
33 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,44 (sa, 1H), 3,55 (d, J=12,4 Hz, H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 11H)
Figure imgf000169_0002
A una solución del compuesto 97-4 (10 g, 51 mmol) en
mmol) a -78°C y la solución de reacción se agitó durant
57 mmol) y la solución resultante se agitó a -78°C dura
había completado, la reacción se paró con una solución
con EtOAc (200 mL x 3). Las fases orgánicas se com
evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria para
aceitoso incoloro) que se usó directamente para la sigui
LCMS (ESI) m/z: 309 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 7,53-7,47 (m, 1 H), 6,
La síntesis del compuesto 97-6
nhidro (100 mL) se añadió lentamente LDA (25 mL, 62 , después de lo cual se añadió etilclorosilano (10,5 mL, h. Después de que la TLC indicara que la reacción se 4Cl saturada (aq., 100 mL), y la fase acuosa se extrajo n, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se el compuesto 97-5 (15,7 g, Rendimiento 100%, líquido tapa.
J=8,4 Hz, 1H), 0,98-0,82 (m, 15H)
Figure imgf000169_0003
A una solución del compuesto 97-5 (14 g, 46 mmol) en T
mmol) a -78°C y la solución de reacción se agitó durant
g, 46 mmol) y la solución de reacción se agitó a -78°C
se había completado, la reacción se paró con una soluc
con EtOAc (200 mL x 3). Las fases orgánicas se com nhidro (140 mL) se añadió lentamente LDA (18,4 mL, 46 después de lo cual se añadió el compuesto 97-5-1 (12 te 2 h. Después de que la TLC indicara que la reacción e NH4Cl saturada (100 mL), y la fase acuosa se extrajo n, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria para
columna para dar el compuesto 97-5 (11 g, Rendimient
LCMS (ESI) m/z: 505 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 7,80-7,77 (m, 2H), 7,
7,01 (d, J=8,6 Hz, 2H), 1,03-0,87 (m, 15H)
La síntesis del compuesto 97-7
un producto crudo que se purificó por cromatografía en , líquido aceitoso amarillo).
0 (m, 2H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H),
Figure imgf000170_0001
A una solución del compuesto 97-6 (5,3 g, 10,53 mmol)
mmol) y la solución de reacción se calentó a 130°C y s
reacción se había completado, la reacción se paró con
x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron c
Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequeda
purificó por cromatografía en columna para dar el comp
LCMS (ESI) m/z: 383 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 11,2 (s, 1H), 8,16 (d, J
7,13 (m, 4H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H)
La síntesis del compuesto 97-8
tilenglicol (20 mL) se añadió N2H4-H2Ü (0,62 mL, 10,53 tó durante 18 h. Después de que la TLC indicara que la (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL a solución saturada de NaCl (50 mL), se secaron sobre evaporación rotatoria para dar un producto crudo que se 97-7 (900 mg, Rendimiento 22%, sólido amarillo).
Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16­
Figure imgf000170_0002
A una solución del compuesto 97-7 (900 mg, 10,53 mm
DPPF (1,56 g, 2,82 mmol) y Pd2(dba)3 (1,07 g, 1,17 m
calentó a 100°C y se dejó reaccionar durante 4 h.
completado, la reacción se paró con agua (60 mL) y l
orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución
se filtraron y se evaporaron a sequedad por evaporación
en columna para dar el compuesto 97-8 (570 mg, Rendi
LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 11,5 (s, 1H), 8,31 (d,
7,24 (m, 1 H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,09 (d, J=7,6 Hz, 2H) Zn(CN)2 (550 mg, 4,7 mmol) en DMF (20 mL) se añadió n atmósfera de nitrógeno, y la solución de reacción se és de que la TLC indicara que la reacción se había acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las fases da de NaCl (10 mL), se secaron sobre Na2Sü4 anhidro, ria para dar un residuo que se purificó por cromatografía o 74%, sólido amarillo).
Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,27 La síntesis del com puesto 97-9
Figure imgf000171_0001
La solución del compuesto 97-8 (570 mg, 1,73 mmol), el
mmol) en DMF (15 mL) se calentó a 90°C en atmósfer
lo cual se añadió agua (60 mL) y la solución resultant
combinaron, se lavaron con una solución de NaCl (1
evaporaron para dar un residuo que se purificó por cro
Rendimiento 17%, sólido amarillo).
LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1-Boc)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 8,28 (d, J=4,8 Hz, 1H)
7,18-7,14 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,40-4,34 (m,
2,24-2,21 (m, 1H), 1,96 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,70 (d, J=1
La síntesis del compuesto 97-10
puesto 97-8-1 (615 mg, 1,73 mmol) y Cs2CO3 (1,7 g, 5,19 nitrógeno y se dejó reaccionar durante 18 h, después de extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las fases orgánicas se l), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se ografía en columna para dar el compuesto 97-9 (150 mg,
82 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (sa, 1 H), ), 4,13-4,12 (m, 1 H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), Hz, 1H), 1,53-1,41 (m, 11H).
Figure imgf000171_0002
La solución del compuesto 97-9 (150 mg, 292 pmol) y
agitó a 0°C durante 0,5 h, después de lo cual se añadió
se calentó a r.t. y se agitó durante 0,5 h. Después de
reacción se paró con agua (30 mL) y la fase acuosa se
se combinaron, se lavaron con una solución saturada
filtraron y se evaporaron a sequedad por evaporación
61%, sólido amarillo) que se usó directamente para la s
LCMS (ESI) m/z: 466 (M+1-Boc)
tóxido de potasio (49 mg, 439 mmol) en DMF (5 mL) se mpuesto 97-9-1 (32 mg, 439 pmol). La solución resultante la TLC indicara que la reacción se había completado, la ajo con EtOAc (10 mL x 3). Después, las fases orgánicas NaCl (aq., 20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se toria para dar el compuesto 97-10 (100 mg, Rendimiento ente etapa.
La síntesis del com puesto 97-11
Figure imgf000172_0001
A una mezcla de HCl al 5 % (7 mL) y EtOH (7 mL) se le
de reacción se agitó a 90°C durante 18 h. Después de
solución de reacción se evaporó y se añadió una solu
resultante se extrajo con EtOAc (10 mL x 3) y la fase or
sequedad por evaporación rotatoria para dar el compues
LCMS (ESI) m/z: 426 (M+1).
La síntesis del compuesto 97-12
ió el compuesto 98-10 (100 mg, 0,17 mmol) y la solución la TLC indicara que la reacción se había completado, la saturada de NaHCO3 (aq., 30 mL). Después, la solución ca se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a l título 97-11 (75 mg, Rendimiento 100%, sólido amarillo).
Figure imgf000172_0002
A una mezcla del compuesto 97-11 (56 mg, 0,13 mmol)
acrílico (6,7 mg, 73 pmol) en atmósfera de nitrógeno y l
de que la LCMS indicara que la reacción se había co
extrajo con DCM (10 mL x 3). Las fases orgánicas se c
evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria para
para dar un producto crudo. El producto crudo se purific
mg, Rendimiento 31%, sólido blanco).
LCMS (ESI) m/z: 480 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 8,07 (sa, 1 H), 7,90 (d
J=8,0 Hz, 2H), 6,70-6,51 (m, 1H), 6,39-6,30 (m, 1H), 5,7
4,08 (m, 1H), 3,79 (sa, 1 H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,92 (sa,
1H), 1,74 (d, J=12,0 Hz, 1 H)
EA (0,03 mL, 221 pmol) en DCM (5 mL), se añadió ácido lución de reacción se agitó a 25°C durante 1 h. Después tado, se añadió agua (5 mL) y la solución resultante se naron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se un residuo que se purificó por cromatografía en columna r HPLC preparativa para obtener el compuesto 97-12 (11
,8 Hz, 2H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 3H), 7,09 (d, 70 (m, 1 H), 4,97 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 4,64 ( sa, 2H), 4,22­ , 2,44 (sa, 1 H), 2,32 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,06 (d, J=13,6 Hz,
Figure imgf000173_0001
Ejemplo 108
La síntesis del compuesto 98-2
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000173_0003
A una solución de compuesto 98-1 (210 mg, 0,41 mmol)
y la solución de reacción se agitó a r.t. durante 1 h, des
μmol) y la solución resultante se calentó a 100°C y se
reacción se había completado, la reacción se paró con a
3). Después, las fases orgánicas se combinaron, se la
secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentr
sólido amarillo) que se usó directamente para la siguiente
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
DMF anhidra (5 mL), se añadió NaH (162 mg, 4,06 mmol) s de lo cual se añadió el compuesto 97-9 (260 mg, 507 ó durante 18 h. Después de que la TLC indicara que la (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL x n con una solución saturada de NaCl (aq., 20 mL), se n para dar el compuesto 98-2 (30 mg, Rendimiento 14%, tapa.
La síntesis del com puesto 98-3
Figure imgf000174_0001
A una solución de HCl en EtOAc (1 mL, 4 M) se le a
reacción se agitó a 25°C durante 1 h. Después de que la
de reacción se evaporó y se añadió una solución satura
con EtOAc (10 mL x 3) y la fase orgánica se secó so
evaporación rotatoria para dar el compuesto del título
directamente para la siguiente etapa.
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1).
La síntesis del compuesto 98-4
el compuesto 98-2 (30 mg, 55 pmol), y la solución de indicara que la reacción se había completado, la solución NaHCO3 (aq., 10 mL). La solución resultante se extrajo Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad por (24 mg, Rendimiento 100%, sólido amarillo) que se usó
Figure imgf000174_0002
A una mezcla del compuesto 98-3 (24 mg, 54 pmol) y
acrílico (5 mg, 54 pmol) en atmósfera de nitrógeno y la
que la LCMS indicara que la reacción se había complet
con DCM (10 mL x 3). Después se combinaron las fase
se evaporaron para dar un residuo que se purificó po
producto crudo se purificó por HPLC preparativa para
blanco).
LCMS (ESI) m/z: 491 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 9,04 (sa, 1H), 8,20-8
(t , J=7,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,74-6,62 (m
(sa, 1H), 4,72 (sa, 1H), 4,06-4,15 (m, 2H), 3,56 (sa, 1H
1,40 (sa, 2H).
(0,03 mL, 221 pmol) en DCM (5 mL), se añadió ácido ión de reacción se agitó a 25°C durante 1 h. Después de se añadió agua (5 mL) y la solución resultante se extrajo gánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y matografía en columna para dar un producto crudo. El ner el compuesto 98-4 (2 mg, Rendimiento 7,4%, sólido
(m, 3H), 77,40-7,37 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,16 , 6,40 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,80 (d, J=10,6 Hz, 1H), 5,01 8 (sa, 1H), 2,32-2,36 (d, J=13,2 Hz, 2H), 2,05 (sa, 1H), Ejemplo 109
Figure imgf000175_0001
En el Ejemplo 109, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 559 (M+1)
Ejemplo 110
Ejemplo 12.
Figure imgf000175_0002
En el Ejemplo 110, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1)
Ejemplo 111
Ejemplo 15.
Figure imgf000175_0003
En el Ejemplo 111, el proceso de síntesis fue similar al d
LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 ppm 10,29-9,99 (m, 1H), 8,
Hz, 2H ), 7,11 (t, J=4,77 Hz, 1H), 6,64 (d, J=10,79 Hz,
(sa, 1H), 4,74-5,01 (m, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 3,90-4,43
2,01 (d, J=12,80 Hz, 1H), 1,77 (sa, 1H)
Ejemplo 32.
(d, J=4,77 Hz, 2H), 7,76 (d, J=8,53 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,28 , 6,26 (d, J=15,31 Hz, 1H), 5,64 (d, J=10,54 Hz, 1H), 5,50 , 1H), 3,46-3,68 (m, 1H), 2,81 -3,13 (m, 1H), 2,35 (sa, 2H), Ensayo de actividad inhibidora de BTK in vitro
Objetivo:
La inhibición de los compuestos sobre la quinasa BTK
Envision, utilizando el valor de IC50 de los compuestos
Materiales:
Quinasa BTK: Invitrogen-PR5442A
Kit de ensayo HTRF: Cisbio-62TK0PEJ
Placa para preparación de compuestos: Greiner-78128
Placa de ensayo: placa de 384 pocillos: PerkinElmer -6
ATP: Sigma-A7699
Kit Cisbio HTRF: Cisbio-62TK0PEJ
Centrífuga: Eppendorf-5810R
Lector: PerkinElmer-Envision-2104-0010
Bravo: Agilent Technologies-Bravo
Procedim ientos y métodos:
Dilución en gradiente de compuestos:
El compuesto de prueba se disolvió con DMSO hasta 1
con DMSO 10 veces, obteniendo así una solución inici
en la segunda columna en una placa. Se añadieron
transfirieron 10 μL de la solución inicial de los pocillos
seguido de la mezcla de la solución obtenida en los pocil
diluida en una concentración de 1/3 μM. Posteriorment
los pocillos de la tercera columna a los pocillos de la cu
los pocillos de la cuarta columna, obteniendo así una se
dilución en serie triple se realizó 10 veces, con 11 solu
solución diluida final en una concentración de 0,017 nM
Todas las soluciones diluidas se diluyeron 25 veces m
que se equilibraron a r.t. durante 30 min antes de su us
Reacción enzimática:
A 2,5 μL de solución de prueba, que se pipetearon en c
5 μL de mezcla de quinasa usando la pipeta multicanal.
incubación a 23°C durante 30 min. La reacción se inic
pocillos.
La mezcla de reacción de la quinasa BTK (10 μL) incl
tampón de reacción incluía Hepes 50 mM (pH 7,5), Mg
reaccionar en una incubadora a 23°C durante 90 min.
Finalización de la reacción:
La reacción se paró añadiendo 10 μl de reactivo de det
en la incubadora a 23°C durante 1 h antes de leer en E
Análisis de datos: los valores de IC50 de los compuesto
Los resultados experimentales se enumeran en la Tabl
Tabla 1 valores de IC50 de Ejemplos probados por Env luó por el método de quimioluminiscencia detectado por índice.
9
mo una solución madre. Dicha solución madre se diluyó una concentración de 1 μM que se añadió a los pocillos de DMSO a otros pocillos usando Bravo. Después, se segunda columna a los pocillos de la tercera columna, la tercera columna, obteniendo así una primera solución transfirieron 10 μL de la primera solución diluida desde olumna, seguido de la mezcla de la solución obtenida en solución diluida en una concentración de 1/ 9 μM. Dicha en concentraciones diluidas en serie y se obtuvo una
n agua ultrapura, obteniendo así soluciones de prueba,
ocillo de la placa de ensayo usando Bravo, se añadieron ezcla se centrifugó a 1000 rpm durante 20 s, seguido de 2,5 μl de mezcla de ATP que Multidrop pipeteó en los
TK 1,0 nM, péptido biotina-TK1 1 μM y ATP 20 μM. El mM y NaV3VO40,01 mM. La mezcla de quinasa se dejó
a cada pocillo de la placa de ensayo y la placa se dejó n.
alcularon utilizando ajuste de Excel.
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Los resultados mostraron que los compuestos de la pres
BTK, por lo que se pueden usar en la fabricación de medi
En la divulgación de esta especificación, los términos "un
específicos" o "algunos ejemplos" y similares pretende
materiales o características descritas en relación con las
realización o ejemplo de la presente divulgación. En l
terminología descrita anteriormente no se refiere neces
características, estructuras, materiales o característica
combinarse en cualquier realización o ejemplo adecuado te divulgación se pueden usar para inhibir la actividad de mentos para inhibir la BTK.
alización", "algunas realizaciones", "ejemplos", "ejemplos er una combinación de las características, estructuras, alizaciones o ejemplos que se incluyen en al menos una resente especificación, la expresión esquemática de la amente a la misma realización o ejemplo. Además, las articulares descritas en la presente memoria pueden cualquier manera adecuada.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero, un N-óxido, un hidrato o un solvato del mismo, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000180_0001
Ċ
2. El compuesto según la reivindic
ón 1, en el que el compuesto se selecciona de:
3. El compuesto según una cualquiera de las reivi
quinasa de Bruton.
caciones 1 a 2 para su uso en la inhibición de la tirosina
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE043465T2 (hu) 2013-08-23 2019-08-28 Neupharma Inc Kémiai anyagok, készítmények és módszerek
CN105294571B (zh) * 2014-07-03 2019-04-23 浙江九洲药业股份有限公司 一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途
US10947201B2 (en) * 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104844573A (zh) * 2015-04-17 2015-08-19 中国药科大学 嘧啶类btk抑制剂、其制备方法及医药用途
WO2017202343A1 (zh) * 2016-05-24 2017-11-30 中国科学院上海药物研究所 五元杂环并[3,4-d]哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
CN107417687A (zh) * 2016-05-24 2017-12-01 中国科学院上海药物研究所 五元杂环并[3,4‑d]哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
JP6966044B2 (ja) * 2016-06-22 2021-11-10 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
EP4006035B1 (en) 2016-08-15 2023-11-22 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3045339A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors
CN110382482A (zh) * 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN107043366B (zh) * 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CN107245059B (zh) * 2017-07-14 2019-07-12 中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院 非均相催化氧化制备苯并噁唑化合物的方法
MX2020010773A (es) * 2018-04-13 2021-03-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co Metodo para la preparacion del compuesto de pirroloaminopiridazino na y sus intermedios.
WO2020038405A1 (zh) * 2018-08-22 2020-02-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体
TW202100526A (zh) 2019-03-06 2021-01-01 日商第一三共股份有限公司 吡咯并吡唑衍生物
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CN110143975B (zh) * 2019-05-20 2022-06-10 上海大学 萘酰亚胺或苝酰亚胺荧光标记的o6-苄基鸟嘌呤衍生物及其制备方法
CN113993871B (zh) * 2019-07-12 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂
CN112480116B (zh) * 2019-09-11 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 Pkb抑制剂
TW202126640A (zh) * 2019-09-29 2021-07-16 大陸商上海森輝醫藥有限公司 一種吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115433190A (zh) * 2021-06-02 2022-12-06 药雅科技(上海)有限公司 不可逆杂环化合物fgfr抑制剂的制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
LT2718270T (lt) * 2011-06-10 2022-08-10 Merck Patent Gmbh Pirimidino ir piridino junginių, turinčių btk inhibitorinį aktyvumą, kompozicijos ir gamybos būdai
US8729072B2 (en) 2011-11-03 2014-05-20 F. Hoffman-La Roche Ag Alkylated piperazine compounds
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
RU2674701C2 (ru) * 2014-07-07 2018-12-12 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Аминопиридазиноновые соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы

Also Published As

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