ES2928895T3 - Tratamiento farmacológico del trastorno obsesivocompulsivo usando estiripentol o un compuesto similar - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de obsesiones y/o compulsiones en un individuo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento farmacológico del trastorno obsesivocompulsivo usando estiripentol o un compuesto similar
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos y composiciones para tratar el trastorno obsesivocompulsivo.
Antecedentes de la invención
El trastorno obsesivocompulsivo (TOC) se caracteriza por pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes (obsesiones) y/o comportamientos o actos mentales repetitivos que la persona se siente impulsada a realizar (compulsiones), por ejemplo, dudar, comprobar y lavar. La prevalencia de por vida del TOC es del 1 -3 % en la población general. Al igual que muchos trastornos psiquiátricos, es probable que el TOC sea un trastorno heterogéneo compuesto por varios subtipos con distintos factores de riesgo genéticos y ambientales y mecanismos fisiopatológicos.
El tratamiento de primera línea del TOC incluye inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina, así como clomipramina, un antidepresivo tricíclico (TCA), que inhibe la recaptación de serotonina (Kellner (2010) Dialogues Clin. Neurosci. 12: 187-197).
Sin embargo, la clomipramina se tolera peor que los ISRS. Además, aproximadamente del 40 % al 60 % de los pacientes no responden suficientemente a los antidepresivos serotoninérgicos orales. En consecuencia, existe necesidad de otros fármacos para controlar el TOC (Kellner (2010) Dialogues Clin. Neurosci. 12: 187-197).
El estiripentol (Diacomit, 1-penten-3-ol,1-(1,3-benzodioxol)-4,4-dimetilo o 4-dimetil-1-[3,4-metilendioxi-3,4)-fenil]-1-penten-3-ol) es un alcohol alílico racémico que no tiene relación estructural con otros fármacos antiepilépticos.
Figure imgf000002_0001
El estiripentol ha mostrado actividad anticonvulsiva en varios modelos animales, pero su espectro de actividad clínica es relativamente estrecho. La eficacia del estiripentol, como tratamiento adicional a valproato y clobazam, para controlar las convulsiones epilépticas en niños que presentaban el síndrome de Dravet se demostró en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. El principal criterio de valoración de la eficacia para ambos estudios fue la tasa de respuesta. Un respondedor se definió como un paciente que experimentó una disminución > 50 % en la frecuencia de convulsiones clónicas o tónicoclónicas generalizadas durante el período de tratamiento doble ciego, en comparación con la situación inicial (Quirón (2000) Lancet 356: 1638). El estiripentol recibió una autorización de comercialización europea para esta indicación.
El documento WO-A-2010/015029 describe el compuesto estiripentol como agente anticonvulsivo/antiepiléptico. El documento WO-A-01/64223 describe el compuesto estiripentol como agente ansiolítico. El documento EP-A-2201950 describe la utilidad de los compuestos según la fórmula (I), en particular del compuesto estiripentol, para el tratamiento de los trastornos del espectro autista. Los documentos WO-A-2008/036678 y US-A-2010/0184806 describen que el estiripentol es un modulador de la recaptación y/o el transporte de GABA y mencionan el compuesto tiagabina en la misma categoría. O. Ooulis et al. (The World Journal of Biological Psychiatry 2009(10), 4-3: 935-955; "Tiagabine augmentation to fluvoxamine/risperidone combination in the treatment of obsessive-compulsive disorder") describe que la adición de tiagabina, un inhibidor selectivo de la recaptación de GABA, mostró un mecanismo de acción anti-TOC al usarla en combinación con el tratamiento con fluvoxamina/risperidona de una paciente que padecía TOC.
Compendio de la invención
La presente invención surge del hallazgo inesperado, por parte de los inventores, de que el estiripentol es útil en un modelo de trastorno obsesivocompulsivo en ratas.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
- n representa 1 o 2,
- A1, A2 y A3, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono,
- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, e
- Y representa -OH, =O o -SH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento de obsesiones y/o compulsiones en un individuo.
En una realización del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) está en combinación o se combina con al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones como se define en las reivindicaciones.
En otra realización del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) no está en combinación o combinado con otro compuesto profiláctica o terapéuticamente activo, como un inhibidor de PDE4, una antagonista del receptor de neurocinina 1, un agonista del receptor de adenosina A1, un agonista del receptor adrenérgico a2, un agonista del receptor de adenosina A2A, un agonista de PPARy, fluvoxamina, risperidona o una sal de litio.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende como sustancias activas al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento del trastorno obsesivocompulsivo en un individuo.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica para usar como se define anteriormente comprende además al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende como sustancias activas, al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo constituido por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina, antidepresivos tricíclicos (TCA) como clomipramina, y neurolépticos como haloperidol y risperidona, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a productos que contienen:
- al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar las obsesiones y/o compulsiones, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento del TOC.
Descripción de la invención
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) definido anteriormente se representa mediante la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en donde n, Ai, A2, A3 y Ri son como se definen anteriormente.
Más preferiblemente, el compuesto definido anteriormente de la fórmula (I) o (II) se representa mediante la siguiente fórmula (III), es decir, es estiripentol:
Figure imgf000004_0002
Los grupos alquilo preferidos según la invención abarcan los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y /-butilo. Los átomos de Cl, I, Br o F son los átomos de halógeno preferidos según la invención.
La patente francesa FR 2173691 describe la síntesis de estiripentol, en particular a partir de metilendioxi-3,4-fenil)-1-dimetil-4,4-penten-1-ona-3. Está dentro de las habilidades ordinarias de un experto en la técnica sintetizar los otros compuestos de la fórmula (I) a partir de esta exposición.
Como quedará claro para un experto en la técnica, las fórmulas (I), (II) y (III) definidas anteriormente representan los diversos estereoisómeros abarcados por estas fórmulas o mezclas de los mismos, en particular mezclas racémicas de los mismos.
Así pues, el compuesto de la fórmula (III) puede ser un compuesto de la fórmula (IIIa), un compuesto de la fórmula (IIIb) o una mezcla de un compuesto de la fórmula (IIIa) y un compuesto de la fórmula (IIIb), en particular la mezcla racémica de los mismos.
Figure imgf000004_0003
Las obsesiones, en particular los pensamientos, impulsos, ideas o imágenes obsesivos y las compulsiones, también denominadas comportamiento compulsivo o actos compulsivos, son bien conocidas por los expertos en la técnica. A modo de ejemplo, las obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes que se experimentan como intrusivas e inapropiadas y que provocan notable ansiedad o malestar. También a modo de ejemplo, las compulsiones son comportamientos repetitivos (por ejemplo, lavarse las manos, ordenar, verificar) o actos mentales (por ejemplo, rezar, contar, repetir palabras en silencio) cuyo objetivo es prevenir o reducir la ansiedad o el malestar, no proporcionar placer o gratificación.
El trastorno obsesivocompulsivo (TOC) debe prevenirse o tratarse en el individuo definido anteriormente.
El trastorno obsesivocompulsivo (TOC) es bien conocido por los expertos en la técnica.
A modo de ejemplo, la quinta edición de la publicación Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5™) (American Psychiatric Publishing, 2013) define los siguientes criterios para el TOC (código 300.3):
A. Presencia de obsesiones, compulsiones o ambas:
Las obsesiones son según se definen en (1) y (2):
1. Pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes que se experimentan, en algún momento durante la perturbación, como intrusivos y no deseados, y que en la mayoría de los individuos causan notable ansiedad o malestar.
2. El individuo intenta ignorar o suprimir tales pensamientos, impulsos o imágenes, o neutralizarlos con algún otro pensamiento o acción (es decir, realizando una compulsión).
Compulsiones según se definen en (1) y (2):
1. Comportamientos repetitivos (por ejemplo, lavarse las manos, ordenar, comprobar) o actos mentales (por ejemplo, rezar, contar, repetir palabras en silencio) que el individuo se siente impulsado a realizar en respuesta a una obsesión o según reglas que deben aplicarse con rigidez.
2. Los comportamientos o actos mentales están dirigidos a prevenir o reducir la ansiedad o el malestar, o prevenir algún evento o situación temida; sin embargo, estos comportamientos o actos mentales no están conectados de manera realista con aquello que están diseñados para neutralizar o prevenir o son claramente excesivos.
Nota: Es posible que los niños pequeños no puedan articular los objetivos de estos comportamientos o actos mentales.
B. Las obsesiones o compulsiones consumen mucho tiempo (por ejemplo, más de 1 hora al día) o causan un malestar clínicamente significativo o un deterioro en el ámbito ocupacional, social u otras áreas importantes de funcionamiento. C. Los síntomas obsesivocompulsivos no son atribuibles a los efectos fisiológicos de una sustancia (por ejemplo, una droga, un medicamento) u otra afección médica.
D. La perturbación no se explica mejor por los síntomas de otro trastorno mental (por ejemplo, preocupaciones excesivas, como en el trastorno de ansiedad generalizada; preocupación por la apariencia, como en el trastorno dismórfico corporal; dificultad para desechar o separarse de posesiones, como en el trastorno de acaparamiento; arrancarse el cabello, como en la tricotilomanía (trastorno de arrancarse el cabello); pellizcarse la piel, como en el trastorno de excoriación (pellizcarse la piel); estereotipias, como en el trastorno del movimiento estereotipado; comportamiento alimentario ritualizado, como en los trastornos alimentarios; preocupación por sustancias o juegos de azar, como en las adicciones y trastornos afines; preocupación por tener una enfermedad, como en el trastorno de ansiedad por enfermedad; impulsos o fantasías sexuales, como en los trastornos parafílicos; impulsos, como en los trastornos disruptivos, de control de los impulsos y de la conducta; cavilaciones de culpabilidad, como en el trastorno depresivo mayor; preocupaciones de inserción de pensamientos o delirantes, como en el espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; o patrones repetitivos de comportamiento, como en el trastorno del espectro autista). A modo de ejemplo, la décima versión de la clasificación internacional de enfermedades (CIE-10) establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) con respecto a la clasificación de los trastornos mentales y de comportamiento define los siguientes criterios para el TOC (código F42):
A. Obsesiones o compulsiones (o ambas) presentes la mayoría de los días durante un período de al menos dos semanas.
B. Las obsesiones (pensamientos, ideas o imágenes) y las compulsiones (actos) tienen en común las siguientes características, todas las cuales deben estar presentes:
(1) Se reconoce que se originan en la mente del paciente y no son impuestas por personas o influencias externas. (2) Son repetitivas y desagradables, y debe haber presente al menos una obsesión o compulsión que se reconozca como excesiva o irrazonable.
(3) El sujeto trata de resistirlas (pero si son muy prolongadas, la resistencia a algunas obsesiones o compulsiones puede ser mínima). Debe haber presente al menos una obsesión o compulsión a la que se resiste sin éxito. (4) Llevar a cabo el pensamiento obsesivo o el acto compulsivo no es en sí mismo placentero. (Esto debe distinguirse del alivio temporal de la tensión o la ansiedad).
C. Las obsesiones o compulsiones provocan malestar o interfieren en el funcionamiento social o individual del sujeto, generalmente por pérdida de tiempo.
D. Criterios de exclusión más utilizados: no se deben a otros trastornos mentales, como esquizofrenia y trastornos relacionados (F2), o a trastornos del estado de ánimo (afectivos) (F3).
El diagnóstico puede especificarse mediante los siguientes códigos de cuatro caracteres:
F42.0 Predominantemente pensamientos y cavilaciones obsesivas
F42.1 Predominantemente actos compulsivos
F42.2 Mezcla de pensamientos obsesivos y actos
F42.8 Otros trastornos obsesivocompulsivos
F42.9 Trastorno obsesivocompulsivo, sin especificar
Preferiblemente, el individuo se ha sometido a una neurocirugía funcional, en particular con el fin de tratar o aliviar las obsesiones y/o compulsiones, más particularmente con el fin de tratar el trastorno obsesivocompulsivo (TOC). Preferiblemente, el individuo no padece autismo ni un trastorno del espectro autista (TEA).
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo debe administrarse en una dosis unitaria de 100 mg a 1000 mg o de 5 mg/kg a 100 mg/kg. Preferiblemente también, el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo debe administrarse con un régimen de dosificación de 10 mg/kg/d a 200 mg/kg/d. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no se administra en una cantidad subterapéutica para un tratamiento de estabilización del estado de ánimo de la epilepsia o los síntomas epilépticos.
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición farmacéutica para usar como se define anteriormente, la composición farmacéutica como se define anteriormente o el medicamento como se define anteriormente está en una forma adecuada para la administración por vía oral o rectal. Preferiblemente también, el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición farmacéutica como se define anteriormente o el medicamento como se define anteriormente está en forma de polvo, sobres, comprimidos, cápsulas o supositorios.
Como se pretende en el presente documento, la expresión "compuesto adicional destinado a las obsesiones y/o compulsiones" se refiere a cualquier compuesto destinado a aliviar uno o más de los síntomas o a tratar o prevenir las obsesiones y/o compulsiones, en particular el trastorno obsesivocompulsivo. Preferiblemente, el al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar las obsesiones y/o compulsiones se selecciona del grupo constituido por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina, antidepresivos tricíclicos (TCA) como clomipramina y neurolépticos como haloperidol y risperidona.
Como se pretende aquí, "combinado" o "en combinación" significa que el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular estiripentol, se administran al mismo tiempo que el compuesto adicional, ya sea conjuntamente, es decir, en el mismo sitio de administración, o por separado o en momentos diferentes, siempre que el período de tiempo durante el cual el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo ejerce sus efectos farmacológicos en el individuo y el período de tiempo durante el cual el compuesto adicional ejerce sus efectos farmacológicos sobre el individuo se solapen al menos parcialmente.
Descripción de la figura
Figura 1
La figura 1 representa la influencia del estiripentol (STP) y la clomipramina administrados por vía i. p. en diferentes dosis (eje horizontal, en mg/kg) sobre el comportamiento de enterramiento de canicas en ratones (eje vertical). Cada barra representa la media ± EEM. El número de animales utilizados aparece entre paréntesis. *p < 0,05 en comparación con el grupo del vehículo (Veh) (ANOVA o prueba de Kruskall Wallis seguidos de la prueba de Dunnett o el método de Dunn, respectivamente).
Ejemplo
El comportamiento de enterramiento de canicas en roedores se considera un modelo del trastorno obsesivocompulsivo (TOC) y se usa comúnmente para evaluar la actividad de los compuestos candidatos para la prevención o el tratamiento del TOC (Ishimaru et al. (1995) Jpn. J. Pharmacol. 68: 65-70; Gaikwad y Parle (2010) Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research 3: 101-103; Prajapati et al. (2011) Pharmacognosy Res. 3:62-66). En consecuencia, se investigaron los efectos de estiripentol y clomipramina, elegidos como referencia positiva, sobre el comportamiento de enterramiento de canicas en ratones. Además, debido a que el comportamiento motor puede interferir con el comportamiento de enterramiento, también se evaluaron los efectos del estiripentol en la prueba de la varilla giratoria y en la locomoción espontánea.
1. Métodos
1.1. Animales
Se adquirieron ratones NMRI de seis semanas de edad (30-32 g) de Janvier Breeding (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Se alojaron diez ratones en cada jaula de polipropileno translúcido (dimensiones internas: 37,5 cm x 37,5 cm x 180 cm, largo x ancho x alto) en condiciones estándar de laboratorio (22 ± 2 °C, ciclo de luz/oscuridad de 12 h, luces encendidas a las 7:00) con comida (AO4, SAFE, Francia) y agua del grifo disponible adlibitum. El periodo de descanso a su llegada no fue inferior a una semana. Todos los procedimientos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con la directiva del Consejo de la Comunidad Europea del 24 de noviembre de 1986 (86/609/CEE) para el cuidado y uso de animales de laboratorio y las directrices del gobierno francés (autorización C60-159-04 de diciembre de 2009).
1.2. Condiciones generales de prueba y tratamientos
Los ratones se habituaron a la sala de pruebas al menos 60 minutos antes de cualquier evaluación del comportamiento. Todas las pruebas se realizaron entre las 9:00 y las 15:00, a menos que se indique lo contrario. Las pruebas de comportamiento fueron realizadas por diferentes experimentadores bien entrenados que desconocían el tratamiento administrado. Todos los experimentos se realizaron de forma aleatoria. Se administraron estiripentol (100-200 mg/kg) y clomipramina (5-20 mg/kg) por vía intraperitoneal (i. p.) 60 y 30 min, respectivamente, antes de la prueba.
1.3. Comportamiento de enterramiento de canicas
El comportamiento de enterramiento de canicas de los ratones se evaluó de acuerdo con la metodología de Njung'e y Handley (1991) Pharmacol. Biochem. Behav. 1991; 38: 63-67. Brevemente, cada ratón se colocó individualmente en una jaula de policarbonato (tipo S-River; 26,5 x 16 x 14 cm de altura) que contenía 20 canicas de vidrio limpias de 1,5 cm de diámetro espaciadas uniformemente sobre serrín de 5 cm de espesor. La tapa de la jaula era una rejilla metálica. No había comida ni agua presentes. Las canicas se limpiaron con una solución de alcohol (al 10 %; v/v) entre cada animal. El número de canicas enterradas al menos 2/3 se contó 30 minutos más tarde.
1.4. Actividad locomotora espontánea
Las pruebas se realizaron en una habitación tranquila con un nivel de luz de aproximadamente 400 lux. Las jaulas de actividad motora (tipo S; River; policarbonato; 26,5 x 16 x14 cm de altura) eran de plástico transparente, se cambiaron entre cada animal y contenían una cantidad mínima de serrín. La actividad locomotora y el encabritamiento se midieron mediante análisis de vibraciones y por interrupción de rayos infrarrojos, respectivamente (ActiV-Meter; software BIO-ACTIV; Bioseb-Vitrolles, Francia). La distancia recorrida (en cm) y el número de encabritamientos se midieron durante 30 min.
1.5. Prueba de la varilla giratoria
La prueba de la varilla giratoria se realizó de acuerdo con lo expuesto por Kohara et al. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315: 163-169. Brevemente, la varilla giratoria consta de una varilla de 3 cm de diámetro que gira a una velocidad fija de 16 revoluciones por minuto (modelo 7600; Ugo Basile, Comerio, Italia) y puede utilizarse para evaluar la actividad motora. Los ratones fueron entrenados para caminar sobre la varilla giratoria hasta que pudieron completar tres sesiones consecutivas de 120 s sin caerse. Para la evaluación del fármaco, se seleccionaron los ratones que mostraron un tiempo de actividad de 120 s. Después, a los animales se les administró por vía i. p. el vehículo o diversas dosis de cada compuesto antes de colocarlos en la varilla giratoria. En la sesión de evaluación del fármaco, se midió tres veces el tiempo de actividad sobre la varilla giratoria, hasta 120 s, y se adoptó la media como el tiempo de actividad para cada animal. La actividad de los animales sobre la varilla giratoria requiere habilidad y coordinación motora.
1.6. Fármacos
El estiripentol (lote 167, Biocodex, Francia) se suspendió en una solución salina de Tween 80 al 5 % (v/v) mientras que el clorhidrato de clomipramina (Sigma, Francia) se disolvió en una solución salina al 0,9 %. Estos compuestos se administraron en un volumen de 0,1 ml/10 g de peso corporal. Los animales de control recibieron un volumen equivalente del vehículo.
1.7. Análisis estadístico
Todos los datos se expresan como media ± EEM. El número de canicas enterradas, la actividad locomotora y el tiempo sobre la varilla giratoria se analizaron mediante un análisis de varianza de una vía (ANOVA) o el procedimiento de Kruskall Wallis seguidos a posteriori por la prueba de Dunnett o el método de Dunn, respectivamente, para localizar las diferencias entre los grupos tratados y el grupo del vehículo. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas para p < 0,05. Las pruebas estadísticas se realizaron con SigmaStat v3.5 (SPSS, inc, Chicago, IL, EE. UU.).
2. Resultados
Como se muestra en la figura 1, el estiripentol disminuyó de forma dependiente de la dosis el número de canicas enterradas (F(3,42) = 5,425; p = 0,003) y se alcanzó significación para la dosis de 200 mg/kg. Asimismo, la clomipramina redujo significativamente el número de canicas enterradas (H(3) = 20.412; p < 0,001) y se alcanzó significación para las dosis de 10 y 20 mg/kg.
Además, el estiripentol no modificó significativamente la distancia recorrida hasta 200 mg/kg de estiripentol. De manera similar, el estiripentol no redujo significativamente el número de encabritamientos hasta 200 mg/kg. Además, las dosis de estiripentol de hasta 200 mg/kg no tuvieron ningún efecto significativo sobre el tiempo sobre la varilla giratoria.
3. Discusión
El comportamiento de enterramiento de canicas de los ratones se considera el índice marcador del comportamiento compulsivo que es característicamente evidente en el TOC. Este comportamiento es una reacción defensiva incondicionada específica de la especie en roedores, que no está asociada con peligro físico y no provoca habituación tras pruebas repetidas. El principal hallazgo del presente estudio es que el estiripentol redujo el comportamiento de enterramiento de canicas. Se observó una reducción similar en el número de canicas enterradas en ratones tratados con clomipramina, elegido como compuesto de referencia y utilizado clínicamente como agente anticompulsivo.
Cabe señalar que estos efectos "de tipo anticompulsivo" del estiripentol podrían verse comprometidos teóricamente por efectos atáxicos o de tipo sedante. Sin embargo, al comparar las puntuaciones del enterramiento de canicas con las mediciones de la actividad locomotora y la varilla giratoria, los inventores han demostrado que el estiripentol inhibía el enterramiento de canicas a dosis que no afectaban a las actividades motoras. De manera similar, se ha demostrado que los efectos anticompulsivos de la clomipramina eran específicos y no estaban relacionados con los efectos motores generales en el ratón.
4. Conclusión
En el modelo del TOC de entierro de canicas en ratones, el estiripentol redujo el número de canicas enterradas en el ratón sin afectar a la actividad locomotora.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
en donde:
- n representa 1 o 2,
- A1, A2 y A3, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono,
- R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, e
- Y representa -OH, =O o -SH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento del trastorno obsesivocompulsivo (TOC) en un individuo.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000009_0002
en donde n, A1, A2, A3 y R1 son como se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000009_0003
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis unitaria de 5 mg/kg a 100 mg/kg o de 100 mg a 1000 mg.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un régimen de dosificación de 10 mg/kg/d a 200 mg/kg/d.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una forma adecuada para la administración por vía oral o rectal.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de polvo, sobres, comprimidos, cápsulas o supositorios.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar según la reivindicación 8, en donde el al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones se selecciona del grupo constituido por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina, antidepresivos tricíclicos (TCA) como clomipramina y neurolépticos como haloperidol y risperidona.
10. Una composición farmacéutica, que comprende como sustancias activas al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento del trastorno obsesivocompulsivo (TOC) en un individuo.
11. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 10, que comprende además al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones.
12. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 11, en donde el al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones se selecciona del grupo constituido por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina, antidepresivos tricíclicos (TCA) como clomipramina y neurolépticos como haloperidol y risperidona.
13. Una composición farmacéutica que comprende como sustancias activas al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo constituido por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina, antidepresivos tricíclicos (TCA) como clomipramina y neurolépticos como haloperidol y risperidona, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Productos que contienen:
- al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- al menos un compuesto adicional destinado a prevenir o tratar obsesiones y/o compulsiones como se define en la reivindicación 8 o 9,
como preparación combinada para usar simultánea, separada o secuencialmente en la prevención o el tratamiento del trastorno obsesivocompulsivo (TOC).
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