JP2016537435A - 強迫神経症の薬理学的治療 - Google Patents

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Abstract

本発明は、個体における強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療に使用するための、以下の式（Ｉ）：で表される化合物又はその医薬として許容される塩に関する。

Description

本発明は、強迫神経症を治療するための方法及び組成物に関する。
強迫神経症（ＯＣＤ）は、頻繁であり持続的な思考、行為又はイメージ（強迫観念）、及び／又はヒトが実行に駆られるように感じる反復行動若しくは精神行為（衝動強迫）、例えば、疑惑、確認強迫、及び洗浄強迫によって特徴付けられる。ＯＣＤの生涯有病率は、一般的な人口において１〜３％である。多くの精神疾患と同様に、ＯＣＤは、おそらく、明確な遺伝的および環境的リスク要因と病態生理学的メカニズムを伴う、いくつかのサブタイプで構成される異質な障害である。
ＯＣＤの一次治療は、セロトニン再取り込みを阻害する、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリンを含む（Ｋｅｌｌｎｅｒ（２０１０）Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：１８７−１９７）。
しかしながら、クロミプラミンは、ＳＳＲＩと比較してあまり十分には許容されない。加えた、患者の約４０％〜６０％は、経口セロトニン作動性抗うつ薬に対して十分に応答していない。したがって、ＯＣＤを管理するために他の薬剤が必要である（Ｋｅｌｌｎｅｒ（２０１０）Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：１８７−１９７）。
スチリペントール（ディアコミット、１−ペンテン−３−オール、１−（１，３−ベンゾジオキソール）−４，４−ジメチル、又は４−ジメチル−１−［３，４−メチレンジオキシ−３，４）−フェニル］−１−ペンテン−３−オール）は、他の抗てんかん薬に構造的に無関係であるラセミアリル型アルコールである。
スチリペントールは、いくつかの動物モデルにおいて抗けいれん活性を示しているが、臨床的活性の幅が比較的狭い。ドラベ症候群を呈する小児のてんかん発作を制御する上で、バルプロ酸塩及びクロバザムに対する追加療法として、スチリペントールの有効性は、２つの無作為化された、二重盲検、プラセボ対照試験で実証された。両試験のための有効性の主要評価項目は、応答者の発作頻度であった。応答者は、基準と比較して、二重盲検処置期間中に、全身性の間代性又は強直間代性の発作の頻度が＞５０回の減少を経験した患者として定義される（Ｃｈｉｒｏｎ （２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５６：１６３８）。スチリペントールは、この適応症でヨーロッパのマーケティング承認を取得した。
本発明は、本発明者らによって、スチリペントールが強迫神経症のラットモデルにおいて有用であるという予期しない所見から生じている。
したがって、本発明は、個体における強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療に使用するための、以下の式（Ｉ）：
［式中、
ｎは、１又は２を表し；
Ａ1、Ａ2及びＡ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表し；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表し；
Ｙは、−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＳＨを表す］
で表される化合物又はその医薬として許容される塩に関する。本発明はまた、上記で定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物の予防的に又は治療的に有効な量を個体に投与することを含む、個体における強迫観念及び／又は衝動強迫を予防又は治療するための方法に関する。
本発明はまた、個体における強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された薬剤を製造するために、上記で定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物の使用に関する。
上記で定義されるその使用のための化合物又はその医薬として許容される塩の実施形態において、上記で定義される方法又は上記で定義される使用は、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された少なくとも１つの追加の化合物を併用され、又は組み合わせられる。
上記で定義されるその使用のための化合物又はその医薬として許容される塩、上記で定義される方法、又は上記で定義される使用の別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、別の予防的又は治療的に活性な化合物、例えば、ＰＤＥ４阻害剤、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、Ａ１アルアデノシン受容体アゴニスト、α−２アドレナリン受容体アゴニスト、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、フルボキサミン、リスペリドン、又はリチウム塩と併用されず、及び組み合わせられない。
本発明はまた、個体における強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療に使用するための、上記で定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、又はその医薬として許容される塩を活性物質として含む医薬組成物に関する。
本発明の実施形態において、上記で定義される使用のための医薬組成物は、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された少なくとも１つの追加の化合物をさらに含む。
本発明はまた、活性物質として、上記で定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、又はその医薬として許容される塩、並びに選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、クロミプラミン；並びに神経弛緩剤、例えば、ハロペリドール及びリスペリドンで構成される群から選択される、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物、場合により医薬として許容されるベヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、
−上記で定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つ化合物、又はその医薬として許容される塩、及び
−強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された少なくとも１つの追加の化合物
を含有する製造物であって、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療における、同時使用、分離使用又は連続使用のための併用調合剤としての製造物に関する。
マウスにおけるガラス玉覆い隠し行動（縦軸）における、異なる用量でｉ．ｐ．投与されたスチリペントール（ＳＴＰ）とクロミプラミンの影響（横軸）を示す。各バーは、平均±ｓｅｍを表す。使用された動物の数を括弧内に示す。*ベヒクル群（Ｖｅｈ）と比較してｐ＜０．０５（ＡＮＯＶＡ又はＫｒｕｓｋａｌｌ Ｗａｌｌｉｓ試験、続く、それぞれＤｕｎｎｅｔｔ試験又はＤｕｎｎ方法）。
好ましくは、式（Ｉ）で表される上記で定義された化合物は、以下の式（ＩＩ）：
［式中、ｎ、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＲ1が、請求項１に定義される通りである］
によって表される。
より好ましくは、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される上記で定義される上記で定義された化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
で表され、すなわち、スチリペントールである。
本発明に係る好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル基を包含する。ＣＩ、Ｉ、Ｂｒ又はＦ原子は、本発明に係る好ましいハロゲン原子である。
フランス特許ＦＲ２１７３６９１は、参照により本明細書に援用され、特に、メチレンジオキシ−３，４−フェニル）−１−ジメチル−４，４−ペンテン−１−オン−３から出発するスチリペントールの合成を記載する。
この技術から式（Ｉ）で表される他の化合物を合成することは当業者に十分である。
当業者に明確であるように、上記で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）は、これらの式によって包含される様々な立体異性体又はそれらの混合物のいずれか、特にこれらのラセミ混合物を表す。
したがって、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩａ）で表される化合物、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物、又は式（ＩＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の混合物、特にこれらのラセミ混合物であり得る。
強迫観念、特に強迫思考、衝動、アイデア又はイメージ、及び衝動強迫は、強迫的な行動又は強迫行為と呼ばれ、当業者に周知である。
一例として、強迫観念は、押しつけがましく不適切なものとして経験され、顕著な不安又は苦痛を生じさせる、持続的な概念、思考、衝動、又は想像である。また一例として、衝動強迫は、反復行動（例えば、手洗い、秩序化、確認）又は精神的な行為（例えば、祈り、カウンティング、静かに言葉の繰り返し）であり、その目標は、喜び又は満足を与えることではなく、不安又は苦痛を妨げ又は低減させることである。
好ましくは、強迫神経症（ＯＣＤ）は、上記で定義される個人において予防又は治療される必要がある。
強迫神経症（ＯＣＤ）は、当業者に周知である。一例として、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第５版）（ＤＳＭ−５（商標））（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１３）は、ＯＣＤ（コード３００．３）について以下の基準を定義する。
Ａ．強迫観念、衝動強迫又はこれらの両方の存在
強迫観念は（１）及び（２）によって定義される通りである。
１．動揺中のある時期に、押しつけがましく不要なものとして経験し、ほとんどの個体において、顕著な不安又は苦痛を生じさせる再発的であり持続的な思考、衝動又は心象。
２．個体は、いくつかの他の考え又は行動を用いて（すなわち、衝動強迫を行うことによって）中和するために、このような思考、衝動又は心象を無視又は抑制しようと試みる。
衝動強迫は（１）及び（２）によって定義される通りである。
１．個体が、強迫観念に応答して、又は厳格に適用されなければならない規則に従って行うように駆られて感じる反復行動（例えば、手洗い、秩序化、確認）又は精神的な行為（例えば、祈り、カウンティング、静かに言葉の繰り返し）。
２．行動又は精神的行為は、不安若しくは苦痛の防止又は低減、あるいはいくらかの恐ろしい事象又は状況の防止を目的とする；しかしながら、これらの行動又は精神的行為は、中和若しくは防ぐように設計され、又は明確に過剰である現実的な方法に接続されない。
注記：幼児は、これらの行動又は精神的な行為の目的を述べることができない場合がある。
Ｂ．強迫観念及び／又は衝動強迫は、多大な時間を必要とし（例えば、１日あたり１時間を超えてかかる）、又は社会的な職業若しくは機能の他の重要な領域において臨床的に顕著な苦痛又は障害を引き起こす。
Ｃ．強迫観念及び／又は衝動強迫の症状は、物質の生理学的作用（例えば、乱用薬物、薬物）又は別の医学的状態に原因がない。
Ｄ．同様は、別の精神的障害の症状（例えば、過剰な心配、例えば、全般性不安障害；身体醜形障害のような外観を有するという先入観；買いだめ障害のように、所有物の廃棄と分離の困難性；髪抜毛癖のような毛髪の引っ張り［毛髪引っ張り障害］；擦りむきのような皮膚ピッキングの障害［皮膚ピッキング；常同運動障害のような常同症；摂食障害のような儀式的な食行動；薬物関連障害及び嗜癖障害のような薬物又はギャンブルへの没頭；病的な不安障害のような病気を有するという先入観；性嗜好異常障害のような性的衝動又は空想；破壊的、衝動制御および行為障害のような衝動；大うつ病性障害のような犯罪的な熟考；統合失調症スペクトル及び他の精神病性障害のような思考吹入又は妄想的な没頭；あるいは、自閉症スペクトラム障害のような行動の反復パターン）によって良好に説明されない。
一例として、精神障害及び行動障害の分類に関する、世界保健機関（ＷＨＯ）によって確立された国際疾病分類の第１０版（ＩＣＤ−１０）は、ＯＣＤについて以下の基準を定義する（コードＦ４２）。
Ａ．少なくとも２週間、大部分の日に存在する強迫観念又は衝動強迫のいずれか（又はこれらの両方）。
Ｂ．強迫観念（思考、概念又はイメージ）及び衝動強迫（行動）が以下の特徴を共通し、これらの全てがなくてはならない。
（１）それらが、患者の心に起因しているものとして認識され、外部のヒト又は影響によって強いられない。
（２）それらは、反復性であり、不快である。少なくとも１つの強迫観念又は衝動強迫が存在する必要があり、過剰又は不合理であると認識される。
（３）対象はそれらに耐えようと試みる（しかし、非常に長期にわたる場合、いくつかの強迫観念又は衝動強迫への耐性が最小になり得る）。少なくとも１つの強迫観念又は衝動強迫が存在する必要があり、うまく耐性にならない。
（４）強迫観念又は衝動強迫を有することがそれ自体で喜ばしいことではない（これは、緊張又は心配の一時的な除去とは区別する必要がある）。
Ｃ．強迫観念又は衝動強迫は、通常、時間浪費によって、苦しみを引き起し、又は対象の社会的な若しくは個人的な機能を妨げる。
Ｄ．最も通常使用される排除基準：統合失調症及び関連障害（Ｆ２）又は気分［情動］障害などの他の精神障害に起因しない。
診断は、いかの４つの文字コードによって特定され得る：
Ｆ４２．０ 主に強迫的思考及び熟考
Ｆ４２．１ 主に衝動的行為
Ｆ４２．２ 強迫的思考と行為の混在
Ｆ４２．８ 他の強迫神経症
Ｆ４２．９ 特定されない強迫神経症。
好ましくは、個体は、具体的には、強迫観念及び／又は衝動強迫の治療又は軽減の観点で、より具体的には強迫神経症（ＯＣＤ）の治療の観点で、機能的な神経外科を受けている。好ましくは、個体は、自閉症又は自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）に罹患していない。
好ましくは、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容される塩は、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ又は５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されなければならない。また、好ましくは、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容される塩は、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬計画で投与されなければならない。好ましくは、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物又は医薬として許容される塩は、てんかん又はてんかん症候群の気分安定化治療のために、治療量以下で投与されない。
好ましくは、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物若しくは医薬として許容される塩、上記で定義さえる使用のための医薬組成物、上記で定義される医薬組成物、又は上記で定義される医薬は、経口又は直腸経路による投与に適した形態である。好ましくはまた、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物若しくは医薬として許容される塩、上記で定義される医薬組成物、又は上記で定義される医薬は、粉末、サシェ、錠剤、カプセル剤又は坐剤の形態である。
本明細書において意図されるように、表現「強迫観念及び／又は衝動強迫が意図された追加の化合物」は、強迫観念及び／又は衝動強迫、特に強迫神経症、の１つ以上の症状を軽減し、又は治療又は予防することが意図された任意の化合物に関する。好ましくは、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された少なくとも１つの追加の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、クロミプラミン；並びに神経弛緩剤、例えば、ハロペリドール及びリスペリドンで構成される群から選択される。
本明細書において意図されるように、「組み合わせた」又は「併用して」とは、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩、特にスチリペントールが、追加の化合物と、一緒に、すなわち、同じ投与部位に、若しくは別々に、又は異なる時間に投与される。ただし、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩が個体においてその薬理学的効果を発揮する期間、及び追加の化合物が個体において薬理学的効果を発揮する期間は、少なくとも部分的には交わる。
げっ歯類におけるガラス玉覆い隠し行動は、強迫神経症（ＯＣＤ）のモデルであると考えられ、通常、ＯＣＤの予防又は治療における候補化合物の活性を評価するために使用される（Ｉｓｈｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６８：６５−７０；Ｇａｉｋｗａｄ ＆ Ｐａｒｌｅ（２０１０）Ａｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３：１０１−１０３；Ｐｒａｊａｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ Ｒｅｓ．３：６２−６６）。したがって、ガラス玉覆い隠し行動における、陽性参照として選ばれたスチリペントール及びクロミプラミンの効果をマウスにおいて調査した。さらに、運動行動は、生き埋め行動と干渉し得るため、ロータロッド試験と自発運動におけるスチリペントールの効果もまた評価されている。
１ 方法
１．１ 動物
６周齢のＮＭＲＩマウス（３０〜３２ｇ）をＪａｎｖｉｅｒ ｂｒｅｅｄｉｎｇ（Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓｔ Ｉｓｌｅ；Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。マウスは、標準的な実験室条件下（２２±２℃、１２時間の明暗サイクル、午前７：００に点灯）、任意に利用可能な食物（ＡＯ４、ＳＡＦＥ、Ｆｒａｎｃｅ）と水道水を備えた、半透明なポリプロピレンケージ（内寸；３７．５ｃｍ×３７．５ｃｍ×１８０ｃｍ，Ｌ×Ｗ×Ｈ）あたり１０匹を入れた。マウスの到着後、１週間以上の休息を与えた。全ての動物の処置は、実験室動物のケアと使用についての１９８６年１１月の２４の欧州共同体委員会の指示とフランス政府ガイドライン（２００９年１２月、承認C60- 159-04）に従って行われた。
１．２ 一般的な試験条件及び処置
マウスは、いずれもの行動評価の少なくとも６０分前に試験室に慣らされた。全ての試験は、他に記述がなければ、午前９：００〜午後３：００に行われた。行動試験は、投与された処置に気付いていないままの異なる十分に訓練された実験者によって行われた。全ての実験は、無作為的に行われた。スチリペントール（１００〜２００ｍｇ／ｋｇ）とクロミプラミン（５〜２０ｍｇ／ｋｇ）を試験の６０分と３０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）に与えた。
１．３ ガラス玉覆い隠し行動
マウスのガラス玉覆い隠し行動は、Ｎｊｕｎｇ’ｅ ａｎｄ Ｈａｎｄｌｅｙ（１９９１）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ １９９１；３８：６３−６７に従って行われた。簡単には、各マウスは、深さ５ｃｍのおが屑上に等間隔で直径１．５ｃｍの２０個の透明なガラス玉を含むポリカーボネートケージ（タイプＳ−Ｒｉｖｅｒ；２６．５×１６×１４ｃｍ高さ）に個々に入れられた。ケージの蓋は、金属グリッドであった。食物と水はなかった。ガラス玉は、各動物間でアルコール溶液（１０％；ｖ／ｖ）で清浄された。少なくとも２／３埋められたガラス玉の数を３０秒後にカウントした。
１．４ 自発運動活性
約４００ｌｕｘの光レベルで静かな部屋で試験を行った。運動活性ケージ（Ｓ型；Ｒｉｖｅｒ；ポリカーボネート；２６．５×１６×１４ｃｍの高さ）を透明なプラスチックで作製し、各動物間で変化させ、最小量のおが屑を含ませた。自発運動及び後ろ足立ちは、それぞれ、振動解析と赤外線ビームの中断によって測定された（ＡｃｔｉＶ−Ｍｅｔｅｒ；Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＢＩＯ−ＡＣＴＩＶ；Ｂｉｏｓｅｂ−Ｖｉｔｒｏｌｌｅｓ−Ｆｒａｎｃｅ）。移動距離（ｃｍ）と後ろ足立ちの数を３０分間測定した。
１．５ ロータロッド試験
ロータロッド試験は、Ｋｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００５；３１５：１６３−１６９の教示に従って行った。簡単には、ロータロッドは、モーター性能を評価するために使用することができる、毎分１６回転の一定速度で回転する３ｃｍ径の棒（モデル７６００；Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ Ｉｔａｌｙ）からなる。マウスは、落下せずに、３回の連続１２０秒のセッションを完了し得るまで、ロータロッド上を歩くように訓練された。１２０秒の実行時間を示すマウスを薬物評価のために選択した。次に、動物は、ロータロッド上に配置するまでに、ベヒクル又は様々な用量のいずれかの化合物をｉ．ｐ．投与された。薬物評価セッションにおいて、ロータロッドの実行時間は、１２０秒まで３回測定し、その平均値を各動物の実行時間とした。ロータロッド上の動物の能力は、スキルと運動の連携を必要とする。
１．６ 薬物
スチリペントール（バッチ１６７、Ｂｉｏｃｏｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）を５％Ｔｗｅｅｎ ８０（ｖ／ｖ）の生理食塩水溶液に懸濁させ、一方、クロミプラミン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ｆｒａｎｃｅ）を０．９％生理食塩水に溶解させた。これらの化合物は、０．１ｍｌ／ｌｏｇ体重の体積下で投与された。対照動物は、等量のベヒクルを受けました。
１．７ 統計学的分析
全てのデータは平均±ＳＥＭとして表される。覆い隠されたガラス玉の数、自発運動及びロータロッドに費やした時間は、試験群とベヒクル群の間の差を決定するために、それぞれ、Ｄｕｎｎｅｔｔ試験又はＤｕｎｎ方法による一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、又はＫｒｕｓｋａｌｌ Ｗａｌｌｉｓ手法、続く事後分析によって分析された。差は、ｐ＜０．０５の場合に統計的に有意とみなした。統計学的検定は、ＳｉｇｍａＳｔａｔ ｖ３．５（ＳＰＳＳ，ｉｎｃ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて行った。
２ 結果
図１に示すように、スチリペントールは、覆い隠されたガラス玉の数を用量依存的に減少させ［Ｆ（３，４２）＝５．４２５；ｐ＝０．００３］、有意性は、２００ｍｇ／ｋｇの用量について達成された。同様に、クロミプラミンは、覆い隠されたガラス玉の数を用量依存的に減少させ［Ｈ（３）２０．４１２；Ｐ＜０．００１］、有意性は、１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量について達成された。
さらに、スチリペントールは、２００ｍｇ／ｋｇのスチリペントールまで、移動した距離を有意に変更しなかった。同様に、スチリペントールは、２００ｍｇ／ｋｇまで、後ろ足立ちの回数を有意に損なわなかった。また、２００ｍｇ／ｋｇまでのスチリペントールの用量は、ロータロッド上に費やした時間における有意な効果を何ら示さなかった。
３ 検討
マウスのガラス玉覆い隠し行動は、ＯＣＤに特徴的に明らかである強迫行動のマーカー指標として考えられる。この行動は、物理的な危険に関連付けられておらず、繰り返し試験に慣れていないげっ歯類において、無条件の種特異的な防衛反応である。本研究の主な所見は、スチリペントールがガラス玉覆い隠し行動を低減させたということである。覆い隠されたガラス玉の数の類似した減少は、参照化合物として選択され、臨床的に抗強迫剤として使用されるクロミプラミンで処置されたマウスにおいて観察された。
スチリペントールのこれらの「抗強迫様」効果は、鎮静様又は運動失調行為によって理論的に損なわれる可能性があることは注目に値する。しかしながら、ガラス玉覆い隠しスコアと、自発運動及びロータロッド測定とを比較することによって、本発明者らは、スチリペントールが、運動活性に影響を与えなかった用量でガラス玉覆い隠しを阻害したことを示した。同様に、クロミプラミンの抗強迫効果は、マウスにおける一般的な運動効果に特異的であり、無関係であったことが示された。
４．結論
ガラス玉覆い隠しのＯＣＤマウスモデルにおいて、スチリペントールは、自発運動に影響を及ぼすことなしに、ガラス玉覆い隠しの回数を減少させた。

Claims (17)

  1. 個体における強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療に使用するための、以下の式（Ｉ）：
    ［式中、
    ｎは、１又は２を表し；
    Ａ1、Ａ2及びＡ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表し；
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表し；
    Ｙは、−ＯＨ、＝Ｏ又は−ＳＨを表す］
    で表される化合物又はその医薬として許容される塩。
  2. 化合物又はその医薬として許容される塩が、以下の式（ＩＩ）：
    で表されるものである、請求項１に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  3. 化合物又はその医薬として許容される塩が、以下の式（ＩＩＩ）：
    で表されるものである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  4. 強迫神経症（ＯＣＤ）の予防又は治療における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  5. 化合物又はその医薬として許容される塩が、５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ〜１０００ｍｇの単位用量で投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  6. 化合物又はその医薬として許容される塩が、１０ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬計画で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  7. 化合物又はその医薬として許容される塩が、経口経路又は直腸経路による投与に適した形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  8. 化合物又はその医薬として許容される塩が、粉末、サシェ、錠剤、カプセル又は坐剤の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  9. 強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物を併用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその医薬として許容される塩。
  10. 強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、クロミプラミン；並びに神経弛緩剤、例えば、ハロペリドール及びリスペリドンで構成される群から選択される、請求項９に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
  11. 個体における強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療に使用するために、活性物質として、請求項１〜３のいずれか１項において定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
  12. 強迫神経症（ＯＣＤ）の予防又は治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物をさらに含む、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
  14. 強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、クロミプラミン；並びに神経弛緩剤、例えば、ハロペリドール及びリスペリドンで構成される群から選択される、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 活性物質として、請求項１〜３のいずれか１項においてされる式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物又はその医薬として許容される塩、並びに選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、クロミプラミン；並びに神経弛緩剤、例えば、ハロペリドール及びリスペリドンで構成される群から選択される、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物、場合により医薬として許容されるベヒクルと共に含む医薬組成物。
  16. −請求項１〜３のいずれ１項において定義される式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物またはその医薬として許容される塩；
    −請求項９又は１０において定義される強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療が意図された、少なくとも１つの追加の化合物
    を含有する製品であって、強迫観念及び／又は衝動強迫の予防又は治療における、同時使用、分離使用又は連続使用のための併用調合剤としての製造物。
  17. 強迫神経症（ＯＣＤ）の予防又は治療における、請求項１６に記載の製造物。
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