ES2927216T3 - Una composición farmacéutica para la anemia - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición/formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (IDA), la anemia por inflamación (AOI) y los trastornos neurodegenerativos. Más particularmente, la invención se refiere a una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de nucleótidos de lactoferrina y guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La solicitud también proporciona varias formulaciones y métodos para preparar las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica para la anemia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición/formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (ADH), la anemia de inflamación (ADI) y trastornos neurodegenerativos. Más particularmente, la invención se refiere a una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina (LF) y uno o más Nucleótidos de Guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención también proporciona diversas formulaciones y métodos de preparación de las mismas.
Antecedentes de la invención
La anemia usualmente se refiere a una afección en donde disminuye la cantidad total de glóbulos rojos o hemoglobina en la sangre. La anemia provocada por la falta de hierro se conoce como anemia por deficiencia de hierro (ADH). La ADH se refiere a una afección en que el cuerpo no tiene suficiente hierro para producir cantidades adecuadas de hemoglobina. En dichas afecciones, la sangre es incapaz de transportar suficiente oxígeno a los tejidos de todo el cuerpo y la circulación. Esta anemia usualmente está provocada por la pérdida de sangre, una ingesta en la dieta insuficiente y/o una mala absorción del hierro de los propios alimentos. Los casos de pérdida de sangre grave pueden incluir el sangrado abundante durante la menstruación, durante el parto, los fibromas uterinos, las úlceras estomacales, el cáncer de colon y el sangrado del tracto urinario, etc. Además de estas afecciones, la mala absorción de hierro puede producirse debido a afecciones tales como la enfermedad de Crohn o un bypass gástrico.
Es muy común que la ADH se desarrolle durante el embarazo ya sea debido a falta de absorción de hierro o debido a cambios hormonales. La razón detrás de la deficiencia se puede atribuir a los cambios corporales durante el embarazo para cuidar al niño en crecimiento. También es esencial que las mujeres produzcan más sangre cuando quedan embarazadas. Aunque la mujer promedio tendrá aproximadamente cinco litros de sangre cuando no esté embarazada, necesitará de siete a ocho litros de sangre a medida que se acerque el término. Por consiguiente, producir células sanguíneas adicionales requiere mucho hierro, vitamina B12 y folato para producir toda la hemoglobina adicional necesaria. Desafortunadamente, el hierro es difícil de absorber y es difícil formar hemoglobina. Por lo tanto, muchas mujeres se vuelven anémicas durante el embarazo y requieren suplementos de hierro adicionales.
Una encuesta reveló que la ADH afectó a aproximadamente 1480 millones de personas en 2015. Se estima que la falta de hierro en la dieta provoca aproximadamente la mitad de todos los casos de anemia en todo el mundo. Las mujeres y los niños pequeños son los más afectados. En 2015, la anemia debida a la deficiencia de hierro dio como resultado aproximadamente 54.000 muertes, frente a 213.000 muertes en 1990. Los bebés y niños nacidos de mujeres obesas tienen más probabilidades de desarrollar enfermedades crónicas tales como el asma y la diabetes. Se ha demostrado que la Hepcidina, un regulador de la homeostasis del hierro, se sobreexpresa en la obesidad y se correlaciona con un nivel bajo de hierro en las personas obesas. El hierro llega al feto a través del transporte activo en la placenta y se sabe que la hepcidina es un regulador de este proceso. Además, la obesidad conduce a la sobreexpresión crónica de hepcidina como efecto posterior de la inflamación crónica de grado bajo. Específicamente, la obesidad conduce a un aumento de los niveles de interleucina (IL)-6 e IL-1, que regulan positivamente la hepcidina. Similarmente, la obesidad materna se asocia a una transferencia alterada de hierro al feto. Esto se debe a los efectos de un entorno proinflamatorio crónico y al aumento de los niveles de hepcidina.
Durante el embarazo, la hipoferremia y la ADH representan un factor de riesgo para la salud materna e infantil. Tanto en los países industrializados como en los países en desarrollo, la hipoferremia y la ADH en el embarazo son muy prevalentes debido al requerimiento de hierro aumentado, al volumen sanguíneo potenciado y al desarrollo de la unidad feto-placenta (véase, por ejemplo, Umbreit, Am. J. Hematol. 78:225-31 (2005); School, Am. J. Clin. Nutr. 81: 1218-22 (2005)). Además de los riesgos maternos potenciados, la anemia asociada al embarazo da como resultado el parto prematuro, el retraso del crecimiento fetal, el peso bajo al nacer y la salud neonatal deficiente. Se estima que el 41,8 % de las mujeres embarazadas en todo el mundo están anémicas y se supone que al menos la mitad de esta carga de anemia se debe a la deficiencia de hierro.
En consecuencia, existe la necesidad de terapias seguras y eficaces para mujeres embarazadas para combatir el requerimiento de hierro, así como para prevenir o tratar la hipoferremia y la ADH. Esto también se requiere esencialmente para reducir la tasa de mortalidad debido a dichas deficiencias.
En general, los seres humanos tienen un requerimiento diario de -25 mg de hierro, del cual casi el 80 % se usa en el proceso de eritropoyesis. Una pequeña fracción de este hierro proviene de la absorción dietética (~1-2 mg), mientras que la mayor parte proviene del hierro reciclado de los eritrocitos senescentes a través de los macrófagos en el hígado, el bazo y la médula ósea. En consecuencia, la reserva circulante de hierro contiene solo el ~10 % (~3 mg) del requerimiento diario para la eritropoyesis y, por lo tanto, debe renovarse cada 2-3 h. El reciclaje de hierro lo realizan principalmente los macrófagos reticuloendoteliales que fagocitan los glóbulos rojos senescentes y después exportan el hierro a través de la ferroportina (FPN) de regreso al conjunto circulante de hierro unido a Tf. El exceso de hierro también se almacena dentro de los hepatocitos. La Hepcidina regula el equilibrio de hierro sistémico mediante la inducción de la degradación de ferroportina para inhibir la absorción de hierro del duodeno y la liberación de hierro de las reservas de macrófagos y hepatocitos.
Durante el embarazo, los requerimientos promedio son: hierro basal (280 mg), expansión de la masa de glóbulos rojos (570 mg), transferencia al feto (200-350 mg), placenta (50-150 mg), pérdida de sangre en el parto (100-250 mg). Después de descontar el hierro conservado por la amenorrea (240-480 mg), se requieren 500-600 mg adicionales en el embarazo o 4-6 mg/día de hierro absorbido. Como la absorción es inferior al 10 % (3-4 % en dietas de baja biodisponibilidad), para una absorción mínima de 4-6 mg, deberían estar disponibles en la dieta al menos 40-60 mg de hierro. Puesto que la dieta por sí sola no puede satisfacer el requerimiento, es esencial combatir el requerimiento con los suplementos de hierro adicionales.
La homeostasis del hierro está estrictamente regulada a través de la absorción, el almacenamiento y el transporte de hierro. La absorción de hierro se produce en el duodeno proximal e incluye en el sitio apical de los enterocitos la reducción de iones férricos por una ferrirreductasa (citocromo B duodenal, DCYTB), la captación apical y el tráfico transcelular a través del transportador de metal divalente 1 (DMT1), el almacenamiento en la ferritina y, por último, el flujo de salida basolateral por el transportador de hierro ferroportina. La Ferroportina, el único exportador de hierro celular conocido de los tejidos a la sangre, se ha encontrado en todos los tipos celulares implicados en la exportación de hierro, incluyendo los enterocitos, los hepatocitos, las células placentarias y los macrófagos que reciclan 20 mg de hierro a diario de los eritrocitos lisados para la eritropoyesis.
Otro componente importante de la homeostasis sistémica del hierro es la hepcidina, una hormona peptídica circulante sintetizada por los hepatocitos en condiciones de carga de hierro y secretada en plasma y orina. La Hepcidina regula la entrada de hierro en el plasma a través de la ferroportina. La unión de la hepcidina con la ferroportina provoca la formación de un complejo hepcidina-ferroportina que da como resultado la fosforilación, la internalización y la degradación de la ferroportina en los lisosomas. En consecuencia, se dificulta la exportación de hierro y se potencia el almacenamiento de hierro citosólico en la ferritina. Los trastornos de la homeostasis del hierro parecen surgir de la desregulación de la hepcidina y/o la ferroportina. Es bien sabido que la carga de hierro y la interleucina-6 (IL-6) aumentan la transcripción del gen de la hepcidina en los hepatocitos.
Los pacientes con infecciones crónicas, tales como trastornos inflamatorios crónicos y cánceres, usualmente tienen “ anemia de enfermedad crónica/inflamación” (AEC/ADI). A medida que la inflamación aumenta la producción de interleucina-6 y, en consecuencia, el aumento de la hepcidina bloquea la liberación de hierro de los macrófagos, así como la absorción intestinal de hierro, dando como resultado una desregulación del hierro con hipoferremia y anemia relacionada con la enfermedad inflamatoria. Además, la obesidad también puede considerarse un estado inflamatorio crónico que puede provocar hiposideremia. Los pacientes que tienen anemia en la enfermedad renal crónica (ERC), se debe principalmente a la falta de eritropoyetina (EPO, influye indirectamente en la homeostasis del hierro). Puesto que la función renal (es decir, la excreción) desempeña una función importante en el aclaramiento de hepcidina, al mismo tiempo, la disfunción renal da como resultado una disminución del aclaramiento de hepcidina y el consiguiente almacenamiento de hepcidina conduce al desarrollo de anemia hiposiderémica.
El nivel de Hepcidina también aumenta junto con la ERC independientemente del estado inflamatorio. La hemocromatosis se puede caracterizar por una producción baja de hepcidina, lo que aumenta la absorción intestinal de hierro y la liberación de hierro de los macrófagos, lo que inevitablemente conduce a un almacenamiento progresivo de hierro en los tejidos. En enfermedades crónicas, la producción elevada de hepcidina inhibe la liberación de hierro de los macrófagos y la absorción intestinal de hierro, lo que por consiguiente induce una afección anémica.
Tratamiento existente y desventajas:
Hay disponibles en el mercado suplementos de hierro orales en formas farmacéuticas de liberación rápida y/o en formas farmacéuticas de liberación controlada.
Las formas farmacéuticas de suplementos de hierro de liberación rápida contienen típicamente una sal de hierro de “disolución rápida” que es significativamente más soluble en agua y fluidos gastrointestinales que otras sales y formas metálicas de hierro. La administración de formas farmacéuticas de suplementos de hierro de liberación rápida puede provocar concentraciones (C) máximas (máx) de hierro en sangre excesivamente altas, es decir, Cmáx, dentro de un período de tiempo (T) corto entre la administración y el logro de Cmáx, es decir, Tmáx. En consecuencia, las formulaciones de suplementos de hierro de liberación rápida pueden provocar efectos secundarios desagradables, dañinos o incluso fatales. Dichos efectos secundarios pueden incluir irritación estomacal, estreñimiento e intoxicación por hierro.
Además, la absorción de suplementos de hierro del tracto gastrointestinal se reduce en presencia de suplementos minerales divalentes no de hierro, tales como magnesio y calcio. Aunque se comercializa una amplia gama de compuestos de hierro para el tratamiento de la deficiencia de hierro, los resultados de los mismos y la profilaxis de dichos estados de deficiencia de hierro, el nivel de captación de hierro por el cuerpo de estos compuestos frecuentemente es bastante bajo, lo que requiere la administración de niveles de dosificación relativamente altos del compuesto. La administración de una dosis alta de complejos de hierro mal absorbidos puede provocar siderosis de la pared intestinal y una diversidad de efectos secundarios tales como náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, molestias abdominales, dificultad para respirar, pérdida de peso, dolores de cabeza, mareos, anorexia, fatiga, orina oscurecida, acidez estomacal, dientes oscurecidos, heces oscurecidas y heces pesadas y malolientes.
Las formas farmacéuticas de suplementos de hierro de liberación controlada se desarrollaron en un intento de reducir los efectos secundarios tales como los mencionados anteriormente, comúnmente asociados a terapias de suplementos de hierro conocidas. Las formas farmacéuticas de suplementos de hierro de liberación controlada comúnmente usan una sal de hierro (II) encapsulada en o mezclada con una matriz modificadora de la velocidad de liberación, una sal de hierro (III), hierro carbonílico u otro hierro metálico de escasa solubilidad natural, óxido de hierro cristalino, sal de hierro o complejos de hierro carbonílico con una proteína, un aminoácido, un ácido orgánico, un polímero natural, un agente complejante aniónico o un polímero sintético modificadores de la velocidad de liberación. Los suplementos de hierro diseñados para proporcionar un “ suministro sostenido” de hierro se han asociado a sabores y olores desagradables, náuseas, irritación estomacal y formación de gases.
El hierro parenteral es necesario para aquellas personas que no toleran el hierro oral o que necesitan una corrección rápida de la anemia (anemia grave en el último mes de embarazo) y cuando la terapia oral ha fallado. El hierro parenteral se puede administrar por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV). Los principales inconvenientes de la vía IM son el dolor, la tinción de la piel, la mialgia, la artralgia y el absceso por inyección. El hierro intravenoso se puede administrar como infusión de dosis total; sin embargo, se necesita extrema precaución ya que puede producirse anafilaxia. Las preparaciones de hierro dextrano y hierro polimaltosa se pueden utilizar tanto por vía IM como IV. Dos preparaciones intravenosas más nuevas: el hierro sacarosa y el gluconato férrico se asocian a efectos secundarios reducidos. Sin embargo, es una alternativa costosa y no necesariamente la favorecen todos los pacientes.
Varias referencias describen que los niveles de hepcidina aumentaron en respuesta a la terapia con hierro independientemente de la administración de suplementos de hierro por vía oral para la terapia a largo plazo. Este aumento del nivel de hepcidina se asocia directamente a la disminución de la absorción de hierro de las dosis diarias de hierro posteriores o de las dosis de hierro dos veces al día. Los tratamientos tradicionales, es decir, la terapia oral con hierro y la transfusión de sangre, presentan importantes inconvenientes. El hierro oral con frecuencia está restringido por la absorción limitada, la baja tolerabilidad, el incumplimiento y los efectos secundarios.
Incluso una terapia de suplementos de hierro por vía intravenosa (IV) también aumentará los niveles de hepcidina, lo que podría afectar negativamente a la movilización de hierro a largo plazo. El hierro intravenoso podría promover la citotoxicidad y la lesión tisular; exacerbar el estrés oxidativo y, por lo tanto, la disfunción endotelial, así como la inflamación y la progresión tanto de la ERC como de la enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, es necesario regular el nivel de hepcidina que mantendría la homeostasis del hierro que de ninguna manera se puede conseguir por vía oral o intravenosa. Suplemento de hierro.
En vista de los inconvenientes y efectos secundarios mencionados anteriormente relacionados con las formulaciones convencionales de los suplementos de hierro, se desea desarrollar una formulación con ingredientes naturales que no solo reduzca los efectos secundarios provocados por los suplementos de hierro, sino que también mantenga la homeostasis del hierro mediante la regulación de la hepcidina y, por lo tanto, proporcione un tratamiento natural para la anemia por deficiencia de hierro (ADI) y la anemia de inflamación (ADI). Además, también es deseable tener una composición/formulación que sea rentable y favorable para pacientes de todos los grupos de edad.
La Lactoferrina (LF), también conocida como lactotransferrina (LTF), es una proteína multifuncional de la familia de las transferrinas. La LF es una glicoproteína globular con una masa molecular de aproximadamente 80 kDa ampliamente representada en diversos fluidos secretores, tales como la leche, la saliva, las lágrimas y las secreciones nasales. También está presente en la leche humana y de otros mamíferos, en el plasma sanguíneo y en los neutrófilos y es una de las principales proteínas de prácticamente todas las secreciones exocrinas de los mamíferos. La LF se puede purificar a partir de la leche o se puede producir de forma recombinante. El calostro humano (“primera leche” ) tiene la concentración más alta (7 g/l); seguido de la leche humana (1 g/l), después la leche de vaca (150 mg/l). La LF es una de las proteínas de transferrina que transfiere hierro a las células y controla el nivel de hierro libre en la sangre y las secreciones externas. La LF pertenece al sistema inmunológico innato, además de su principal función biológica, es decir, la unión y el transporte de iones de hierro. También se sabe que tiene funciones y propiedades antibacterianas, antivíricas, antiparasitarias, catalíticas, antineoplásicas y antialérgicas.
Se ha demostrado que la LF reduce los niveles de IL-6 y reduce de forma independiente la expresión del gen de la hepcidina. También se ha demostrado que sus propiedades antibacterianas regulan negativamente la sobreexpresión de macrófagos, dando como resultado una inflamación reducida y una regulación positiva de la expresión de ferroportina. Además, en comparación con los suplementos de hierro orales, la administración de LF también demostró tener efectos secundarios mínimos o nulos, tales como irritación gastrointestinal, náuseas, vómitos, estreñimiento, orina oscurecida, heces oscurecidas, etc.
La Lactoferrina está presente en estado libre de hierro (es decir, tipo apo) o saturado de hierro (es decir, tipo holo) dependiendo de si se une al hierro, lo que a su vez determina las propiedades biológicas de la Lactoferrina. La lactoferrina de tipo apo está presente en la leche humana normal. La lactoferrina bovina se extrae de la leche bovina en forma de una proteína básica que tiene una diversidad de componentes biológicamente activos para desarrollar el valor proteico.
Además, el hierro desempeña una función esencial en el mantenimiento de diversas funciones biológicas en todos los organismos vivos. El hierro afecta a la síntesis y señalización de los neurotransmisores dopamina, noradrenalina, adrenalina y 5-hidroxitriptamina, que están implicados en las emociones, la atención, la recompensa, el movimiento y otras funciones diversas. Se puede conseguir un nuevo enfoque para tratar los trastornos neurodegenerativos mediante la homeostasis del hierro. Las terapias presentes sirven principalmente como una terapia temporal, en lugar de actuar sobre la principal causa de dicha enfermedad neurodegenerativa, que es la desregulación de la homeostasis del hierro. La reducción de los niveles de IL-6 y la reducción de la expresión del gen de la Hepcidina son los dos aspectos importantes responsables del movimiento de hierro dentro y fuera de las células. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar formulaciones para mantener la homeostasis del hierro mediante la regulación de la hepcidina y, por lo tanto, proporcionar un tratamiento natural para el trastorno neurodegenerativo.
Los nucleótidos son moléculas pequeñas compuestas por tres partes, una base nitrogenada, un azúcar y uno o más fosfatos. Los nucleótidos desempeñan muchas funciones en las células. Son los precursores de los ácidos nucleicos. El ATP, un nucleótido, es la moneda de energía primaria en una célula. Los nucleótidos también se usan como moléculas reguladoras. La guanosina es un nucleósido de purina que comprende guanina unida a ribofuranosa, un anillo de ribosa a través de un enlace p-N-glucosídico. La guanosina después de la fosforilación se convierte en monofosfato de guanosina (GMP), difosfato de guanosina (GDP) y trifosfato de guanosina (GTP). Estos componentes funcionales desempeñan funciones importantes en diversos procesos bioquímicos para la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, fotosíntesis, contracción muscular y transducción de señales intracelulares. Entre ellos, el GMP, también conocido como ácido 5'-guanidílico o ácido guanílico (guanilato de base conjugada), es un nucleótido que se utiliza como monómero en el ARN. Es un éster de ácido fosfórico con el nucleósido guanosina. Consiste en el grupo fosfato, el azúcar pentosa ribosa y la nucleobase guanina y, por lo tanto, es un monofosfato de ribonucleósido. El GMP se produce comercialmente por fermentación microbiana. El GDP es un difosfato de nucleósido que es un éster de ácido pirofosfórico con el nucleósido guanosina. El GDP consiste en un grupo pirofosfato, un azúcar pentosa ribosa y la nucleobase guanina. El GTP es un trifosfato de nucleósido de purina que es uno de los bloques importantes necesarios para la síntesis de ARN durante la transcripción. También tiene la función de fuente de energía como activador de sustratos en reacciones metabólicas y se usa como fuente de energía para la síntesis de proteínas y la gluconeogénesis.
Los estudios han indicado que los nucleótidos de guanosina pueden dar como resultado -
a. Una unión estable con la hepcidina, lo que previene la internalización de FPN inducida por hepcidina con un flujo de salida de hierro celular eficaz.
b. Un aumento de la expresión de DMT1 y TFR1 (receptor de transferrina), lo que indica una distribución eficaz del hierro y una disminución del nivel de ferritina en el enterocito, evitando de este modo una mayor absorción de hierro en las células.
c. La estabilización de la Ferroportina en sí misma, dando como resultado una mayor eficacia del flujo de salida de hierro.
Técnicas anteriores relacionadas:
WO 2011/019641 A2 describe composiciones nutricionales y métodos de fabricación y uso de las composiciones nutricionales en donde dichas composiciones nutricionales comprenden uno o más nucleótidos exógenos seleccionados del grupo que consiste en 5'-monofosfato adenosina, 5'-monofosfato de guanosina, 5'-monofosfato de citosina, 5'-monofosfato de uracilo, 5'-monofosfato de inosina o 5'-monofosfato de timina. Las composiciones nutricionales comprenden además al menos un prebiótico, al menos un probiótico, al menos un simbiótico, al menos un aminoácido, al menos un aceite de pescado; al menos un fitonutriente; al menos un antioxidante; al menos un factor de crecimiento transformante beta; o Lactoferrina; o combinaciones de los mismos. Dicha composición nutricional puede estar en una forma administrable tal como formulaciones farmacéuticas, formulaciones nutricionales, suplementos dietéticos, alimentos funcionales, productos de bebida o una combinación de los mismos. La composición nutricional puede incluir los nucleótidos exógenos en una cantidad que ha de administrarse que varía de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 5,0-6,0 gramos/día, incluyendo todo número, enteros o fracciones.
WO 2018/009647 A1 describe una fórmula nutricional en forma de polvo o líquido que comprende concentrado de proteína de suero de leche enriquecido con alfa-lactoalbúmina; proteína de leche enriquecida con beta-caseína; proteína de leche ligeramente hidrolizada; osteopontina; lactoferrina; triglicérido de ácido oleico-ácido palmítico-ácido oleico, en donde el ácido palmítico está en la posición SN-2 de la cadena principal de glicerol del triglicérido; lactosa, en donde la lactosa es lactosa reducida; luteína; ácido docosahexanoico; ácido araquidónico; galactooligosacáridos; y polidextrosa. La fórmula nutricional de dicha invención proporciona al sujeto nutrientes similares a los proporcionados por la leche materna humana.
US-2002/0022052 A1 describe composiciones sustancialmente libres de agua para el suministro transdérmico o transepitelial que comprenden al menos un agente biológicamente activo y un portador farmacéuticamente aceptable en donde el agente biológicamente activo se induce en la piel mediante masaje e incluye una pluralidad de partículas sólidas finas de tamaño inferior a 2 micrómetros dispersados a través de dicho portador. Además, las composiciones abarcadas por dicha solicitud están en forma de ungüento o crema.
WO2007022537A2 describe el método de tratamiento de una enfermedad o afección, tal como la anemia, mediante la administración de una composición moduladora quimiotáctica en donde el modulador quimiotáctico puede seleccionarse del grupo que consiste en Lactoferrina o GMPc La composición puede administrarse por vía tópica, por vía oral o por vía parenteral y puede estar en la forma de gel tópico, una solución o un comprimido. Sin embargo, todavía existe la necesidad de una formulación que respalde los requisitos nutricionales junto con el mantenimiento de la homeostasis del hierro.
CN 1218 647 se refiere a una leche en polvo para lactantes, que se prepara a partir de leche fresca deshidratada por pulverización, suero de leche en polvo desalado, lactosa, aceite vegetal, vitaminas compuestas, oligoelementos compuestos, colina, carnitina, nucleótidos y lactoferrina.
CN 107549 612 se refiere a una fórmula nutritiva de harina de arroz capaz de potenciar la inmunidad de los bebés de 6-12 meses de edad y describe una fórmula nutricional que comprende Lactoferrina y nucleótidos.
WO 2016/073132 se refiere a composiciones nutricionales para pacientes pediátricos que contienen prebiótico y Lactoferrina.
CN 106578 134 se refiere a una leche en polvo de fórmula infantil para prevenir la diarrea infecciosa.
A partir de la divulgación anterior y técnicas anteriores identificadas, está claro que, aunque existen opciones para los trastornos asociados a la deficiencia de hierro, sin embargo, muchas de dichas opciones de tratamiento se asocian a efectos secundarios desagradables o dañinos. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de un suplemento de hierro nutricional o dietético que prevenga, estabilice, revierta y/o trate eficazmente los trastornos relacionados con la deficiencia de hierro junto con la disminución de todos los efectos secundarios dañinos.
En consecuencia, existe una necesidad adicional de formular una composición/formulación que comprenda ingredientes naturales que reduzcan las reservas de hierro que se unen a la ferritina, aumenten el flujo de salida de hierro en la circulación sistémica, mejoren la estabilización de la Ferroportina, disminuyan los niveles de Hepcidina e IL-6, reduzcan las vías inflamatorias que afectan adicionalmente al equilibrio Hepcidina-Fpn y también actúen como un tratamiento natural para la anemia por deficiencia de hierro (ADH) y la anemia de inflamación (ADI) sin ningún efecto secundario de la administración de hierro manteniendo la homeostasis perfecta del hierro con la regulación de la Hepcidina.
Se ha descubierto que esto se puede conseguir a través de la administración de una composición/formulación estable que comprende una combinación de Lactoferrina con nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Sumario de la invención
La presente solicitud proporciona una composición/formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (ADH) y la anemia de inflamación (ADI).
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención también se puede usar en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
La combinación de la Lactoferrina de la presente invención es capaz de proporcionar una composición/formulación farmacéutica segura con efectos potenciados y/o sinérgicos en comparación con la Lactoferrina sola en el tratamiento o prevención de la ADH o la ADI.
La presente solicitud proporciona una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina y uno o más nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de:
a) Lactoferrina; y
b) uno o más nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde una cantidad de la Lactoferrina varía del 5 al 50 % en peso de la composición, y en donde una cantidad del nucleótido de guanosina varía del 1 al 5 % en peso de la composición.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición/formulación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la ADH y la ADI, en donde dicha composición/formulación comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, uno o más nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto preferido, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende adicionalmente hierro elemental, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina A (betacaroteno), ácido fólico, folato, vitamina B o una combinación de los mismos.
En otro aspecto de la presente solicitud, se describe un proceso para la preparación de una composición/formulación. El proceso para la preparación de la composición comprende:
(a) pesar individualmente todos los ingredientes en recipientes separados,
(b) cerner Lactoferrina y nucleótido o nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pesados previamente, añadir opcionalmente hierro elemental, vitamina C, vitamina A, ácido fólico, folato o vitamina B, diluyente y agente disgregante por separado,
(c) mezclar el contenido de la etapa (b),
(d) opcionalmente, preparar una solución aglutinante en un recipiente separado y añadirla a la etapa (c) y tamizar la masa húmeda granulada para obtener gránulos,
(e) secar los granulados obtenidos hasta que el nivel de sequedad (NDS) se reduzca a entre el 3,0 y el 5,0 % p/p,
(f) cerner los gránulos semisecos a través de un tamiz adecuado y
(g) cerner un lubricante o lubricantes y un agente o agentes deslizantes pesados previamente por separado a través de un tamiz adecuado y añadirlos a la etapa (f) para obtener la composición/formulación.
El proceso comprende además preparar el recubrimiento de sellado y la solución de recubrimiento entérico para comprimidos con recubrimiento entérico, la solución de recubrimiento pelicular para comprimidos con recubrimiento pelicular y el relleno y el sello para las formas farmacéuticas en cápsula.
La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Preferiblemente, la composición de la presente invención se formula como una composición para una formulación oral y se fabrica en una forma farmacéutica con recubrimiento entérico.
La Lactoferrina se descompone en varios fragmentos grandes por acción de la enzima digestiva gástrica pepsina, pero en caso de administración intraduodenal directa, puede alcanzar el intestino y permanecer allí durante algunas horas. Sin embargo, solo la Lactoferrina nativa intacta puede llegar al tejido linfoide asociado al intestino (TLAI) e ingresar al sistema linfático, lo que es necesario para la eficacia. La biodisponibilidad de la Lactoferrina es limitada ya que es susceptible a las enzimas digestivas en el tracto gastrointestinal. En este sentido, existe una gran demanda de un sistema de suministro de Lactoferrina adecuado que proteja a la Lactoferrina de la digestión en el estómago y facilite su permeabilidad a través del epitelio intestinal. Específicamente, en la composición que contiene Lactoferrina, que actúa sobre la mucosa del tracto intestinal y es muy sensible a la pepsina, tiene sentido tecnológico convertir la composición en una forma farmacéutica con recubrimiento entérico. Por lo tanto, para obtener una formulación de Lactoferrina estable, segura y eficaz en que se mantenga la acción farmacológica así como la eficacia, es preferible fabricar la composición en una forma farmacéutica con recubrimiento entérico.
En adultos, la Lactoferrina administrada por vía oral es propensa a la digestión péptica en el estómago. Por lo tanto, se ha desarrollado un comprimido de LF con recubrimiento entérico para el suministro de una molécula intacta de la LF al receptor en el intestino. Por lo tanto, en dicha formulación, las moléculas de LF están protegidas de la digestión proteolítica en el estómago ya que el comprimido está recubierto por un material resistente a los ácidos, que se disuelve fácilmente en condiciones de pH neutro en el intestino. También se sabe que la LF con recubrimiento entérico mejora la obesidad de tipo grasa visceral relacionada con el síndrome metabólico en algunos estudios. Las formulaciones de la presente invención están recubiertas con material de recubrimiento entérico, que se disuelve fácilmente en condiciones de pH neutro en el intestino y proporciona la acción farmacológica deseada.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de hemoglobina en comparación con el control de enfermedad.
Fig. 2: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de % de hematocrito en comparación con el control de enfermedad.
Fig. 3: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de hierro sérico en comparación con el control de enfermedad.
Fig. 4: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de Ferroportina en comparación con el control de enfermedad.
Fig. 5: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de Ferritina en comparación con el control de enfermedad.
Fig. 6: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de Hepcidina en comparación con el control de enfermedad.
Fig. 7: Efecto de la composición/formulación de prueba sobre el nivel de IL-6 en comparación con el control de enfermedad.
Descripción detallada de la invención
La presente invención re refiere a una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina y uno o más nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (ADH) y la anemia de inflamación (ADI). En este sentido, los inventores realizaron estudios de investigación exhaustivos junto con estudios preclínicos y descubrieron que la combinación de Lactoferrina y uno o más nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos proporciona un efecto sinérgico para el tratamiento de la ADH y la ADI. La composición/formulación farmacéutica de la presente invención también se puede usar en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina y uno o más nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender opcionalmente hierro elemental, vitamina C, vitamina A, ácido fólico, folato, vitamina B o una combinación de los mismos.
La combinación de la Lactoferrina de la presente invención es capaz de proporcionar una composición/formulación farmacéutica segura de Lactoferrina con uno o más nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con efectos potenciados y/o sinérgicos en comparación con la Lactoferrina sola en el tratamiento o prevención de la ADH o la ADI. En un aspecto preferido, la relación de Lactoferrina: nucleótido o nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos está en un intervalo de 9,1-98,7: 1,3-90,9. En un aspecto más preferido, la relación de Lactoferrina: nucleótido de guanosina natural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 90,91: 9,09.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una combinación sinérgica de Lactoferrina junto con un nucleótido de guanosina natural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que incluye opcionalmente ingredientes activos seleccionados de hierro elemental, vitamina C, vitamina A, ácido fólico, folato, vitamina B o una combinación de los mismos.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención ayuda a aumentar la hemoglobina, el % de hematocrito (% de HCT) y el nivel de hierro sérico.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención también ayuda a reducir el nivel de Ferritina sérica, Hepcidina e IL-6 y mejora la estabilización de la ferroportina. Esta regulación de la hepcidina conduce a reducir las reservas de hierro que se unen a la ferritina, aumenta el flujo de salida de hierro en la circulación sistémica y mejora la estabilización de la Ferroportina.
Por lo tanto, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención ayuda a mantener la homeostasis del hierro en la afección de la ADH y la ADI sin efectos secundarios.
En una realización, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende Lactoferrina, en donde la cantidad de Lactoferrina varía del 5 % en peso al 50 % en peso de la composición/formulación. En una realización, la cantidad de Lactoferrina varía del 10 al 50 % en peso. En otra realización, la cantidad de Lactoferrina varía del 20 al 50 % en peso. En otra realización más, la cantidad de Lactoferrina varía del 30 al 50 % en peso. En una realización adicional, la cantidad de Lactoferrina varía del 40 al 50 % en peso.
En otra realización, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende Lactoferrina, en donde la cantidad de Lactoferrina en la composición/formulación varía de 25 mg a 750 mg por dosis unitaria.
La Lactoferrina (LF) está presente en estado libre de hierro (es decir, tipo apo) o parcialmente saturado de hierro (es decir, nativo o bovino) o saturado de hierro (es decir, tipo holo) dependiendo de si se une al hierro, lo que a su vez determina las propiedades biológicas de la Lactoferrina.
En una realización preferida, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende además al menos un nucleótido de guanosina natural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los nucleótidos de guanosina naturales se seleccionan de GMP, GDP, GTP o similares. La cantidad de nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que se puede usar en la composición/formulación de la presente invención varía del 1,0 % en peso al 5 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferida, la cantidad de nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de 0,25 mg a 1000 mg por dosis unitaria. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para la invención se puede seleccionar de un clorhidrato, un sulfato, un fosfato, acetato, lactato, citrato, un pantotenato, un ascorbato, un succinato, maleato, fumarato, gluconato, una sal de magnesio, potasio, sodio, cinc y las sales de dietanolamina o una combinación de los mismos.
En un aspecto preferido, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, GMP disódico y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende opcionalmente otros ingredientes activos tales como el hierro.
La composición/formulación farmacéutica de la presente invención puede incluir hierro como grados fisiológicamente aceptables de hierro elemental que se pueden usar en una composición de forma farmacéutica única de la descripción e incluyen, sin limitación, hierro elemental, compuestos de hierro en forma de una sal (soluble, ligeramente soluble o insoluble), hierro quelado (específicamente, quelado con un aminoácido), complejos de hierro, hierro no reactivo tal como hierro carbonílico y hierro reducido, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de sales de hierro solubles adecuadas incluyen hipofosfito férrico, albuminato férrico, cloruro férrico, citrato férrico, sacarato de óxido férrico, citrato de amonio férrico, cloruro ferroso, gluconato ferroso, yoduro ferroso, sulfato ferroso, lactato ferroso, fumarato ferroso, hemo, trisglicinato férrico, bisglicinato ferroso, glicinato de asparto ferroso, nitrato férrico, sacarato de hidróxido ferroso, sulfato férrico, gluconato férrico, aspartato férrico, heptahidrato de sulfato ferroso, fosfato ferroso, ascorbato férrico, formiato ferroso, acetato ferroso, malato ferroso, glutamato ferroso, sulfato de ferroglicina, hidrato de óxido férrico, pirofosfato férrico soluble, sacarato de hidróxido férrico, sacarato de manganeso férrico, subsulfato férrico, sulfato de amonio férrico, sulfato de amonio ferroso, sesquicloruro férrico, citrato de manganeso férrico, citrato de quinina férrico, citrato de sodio férrico, edetato de sodio férrico, formiato férrico, oxalato de amonio férrico, oxalato de potasio férrico, oxalato de sodio férrico, peptonato férrico, peptonato de manganeso férrico, otras sales de hierro farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de sales de hierro ligeramente solubles adecuadas incluyen acetato férrico, fluoruro férrico, fosfato férrico, pirofosfato férrico, pirofosfato ferroso, sacarato de carbonato ferroso, masa de carbonato ferroso, succinato ferroso, citrato ferroso, tartrato ferroso, fumarato férrico, succinato férrico, hidróxido ferroso, nitrato ferroso, carbonato ferroso, pirofosfato de sodio férrico, tartrato férrico, tartrato de potasio férrico, subcarbonato férrico, glicerofosfato férrico, sacarato férrico, sacarato de hidróxido férrico, sacarato de manganeso férrico, sulfato de amonio ferroso, otras sales de hierro farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de sales de hierro insolubles adecuadas incluyen pirofosfato de sodio férrico, carbonato ferroso, hidróxido férrico, óxido ferroso, oxihidróxido férrico, oxalato ferroso, otras sales de hierro farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
En una realización específica, el hierro puede incluirse en forma de bisglicinato ferroso u otra forma de sal. En otra realización específica, el hierro puede incluirse en forma de pirofosfato férrico.
La cantidad de hierro elemental que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 30 % en peso al 45 % en peso de la composición/formulación.
En la realización preferible, la cantidad de hierro elemental que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de 30 mg a 500 mg por dosis unitaria.
En otro aspecto preferido, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, hierro elemental y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más preferiblemente, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, GMP disódico, bis-glicinato ferroso y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende opcionalmente otros ingredientes activos naturales tales como vitamina C (ácido ascórbico), vitamina A (betacaroteno) y ácido fólico, folato, vitamina B (vitamina Bi2/cobalamina) o similares.
En una realización preferida, la cantidad de vitamina C que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 5 % en peso al 65 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferible, la cantidad de vitamina C que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de 20 mg a 4000 mg por dosis unitaria.
En otro aspecto preferido, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, vitaminas y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más preferiblemente, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, GMP disódico, vitamina C y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, la cantidad de vitamina A que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 0,5 % en peso al 3 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferida, la cantidad de vitamina A que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de 450 mcg y 10.000 mcg por dosis unitaria.
En una realización preferida, la cantidad de ácido fólico o folato que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 0,05 % en peso al 0,75 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferida, la cantidad de ácido fólico o folato que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de 6 mcg y 5000 mcg por dosis unitaria.
En otro aspecto preferido, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, hierro elemental, ácido fólico y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más preferiblemente, la composición/formulación farmacéutica de la presente invención comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, GMP disódico, bis-glicinato ferroso, ácido fólico y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, la cantidad de vitamina B (vitamina Bi2/cobalamina) que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 1 % en peso al 5 % en peso de la composición/formulación.
En una realización preferida, la cantidad de vitamina B (vitamina B12/cobalamina) que se puede usar en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía de 50 mcg a 5000 mcg por dosis unitaria. En otra realización, la composición/formulación farmacéutica según la presente invención se puede formular para la administración oral. Para la administración oral, las composiciones sólidas pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, cápsulas duras rellenas de líquidos o sólidos, cápsulas blandas, polvos, gránulos, bolsitas, comprimidos o cápsulas con recubrimiento entérico, comprimidos o cápsulas de liberación modificada, etc. La composición/formulación farmacéutica puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes preferidos se seleccionan de diluyente, aglutinante, disgregante, lubricante, agente deslizante, etc. y combinaciones de los mismos.
Los diluyentes se seleccionan de celulosa microcristalina, lactosa (anhidra/monohidrato/secada por pulverización), almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, alginato de amonio, carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio dibásico (anhidro/deshidratado dibásico/tribásico), silicato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azúcar comprimible, azúcar glas, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, isomalta, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, manitol, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, maíz esterilizable, sacarosa, esferas de azúcar, p-ciclodextrina de sulfobutiléter, talco, tragacanto, trehalosa, xilitol o similares. La cantidad de diluyente en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 5 % al 45 % en peso de la composición/formulación.
El aglutinante se selecciona de hipromelosa, almidón, goma arábiga, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, lactato de calcio, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, ceratonia, quitosano, copovidona, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, aceite de semillas de algodón, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, aceite vegetal hidrogenado de tipo I, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, inulina, lactosa, glucosa líquida, hipromelosa de baja sustitución, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, pectina, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, ácido esteárico, sacarosa, aceite de girasol, tricaprilina, succinato de polietilenglicol de vitamina E, zeína o similares. La cantidad de aglutinante en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 1 % en peso al 7 % en peso de la composición/formulación.
El agente disgregante se selecciona de croscarmelosa de sodio, crospovidona, carboximetilcelulosa (de sodio/calcio), glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, alginato de calcio, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz, docusato de sodio, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, povidona, alginato de sodio, almidón pregelatinizado o similares. La cantidad de agente disgregante en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 1 % al 25 % en peso de la composición/formulación.
El lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado de tipo I, aceite mineral ligero, lauril sulfato de magnesio, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, aceite mirístico, aceite palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, benzoato de potasio o similares. La cantidad de lubricante en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 0,5 % al 5 % en peso de la composición/formulación.
El agente deslizante se selecciona de dióxido de silicio coloidal, talco, fosfato de calcio tribásico, polvo de celulosa, sílice coloidal hidrófoba, óxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio o similares. La cantidad de agente deslizante en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 0,5 % al 5 % en peso de la composición/formulación.
La capa de recubrimiento para la composición/formulación de la presente invención se selecciona de recubrimiento de película, recubrimiento de sellado o recubrimiento entérico. La cantidad total de agente de recubrimiento en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 1,0 % al 15 % en peso de la composición/formulación.
El agente de recubrimiento de sellado se selecciona de Instamoistshield (hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio, etilcelulosa), gelatina, copovidona, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, almidón, vainillina, hidroxipropilcelulosa, goma guar, ácido maleico, hipromelosa, polimetacrilatos, metilcelulosa o similares. La cantidad de agente de recubrimiento de sellado en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 1,0 % al 3,0 % en peso de la composición/formulación.
El agente de recubrimiento entérico se selecciona de Instacoat EN HPMC P (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo), copolímero de metacrilato, goma laca, alginato de sodio, citrato de acetiltributilo, carbómeros, ftalato de acetato de celulosa, goma guar, succinato de acetato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, polimetacrilatos, ftalato de acetato de polivinilo, cloruro de potasio, glicerina, Sureteric, citrato de tributilo, citrato de trietilo, trioleína, cera blanca, zeína, ftalato de acetato de celulosa con etilcelulosa, quitosano, hidroxipropilcelulosa, polimetacrilatos o similares. La cantidad de agente de recubrimiento entérico en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 5,0 % al 10,0 % en peso de la composición/formulación.
El agente de recubrimiento pelicular se selecciona de Instacoat Universal (hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio), goma guar, hipromelosa, povidona, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, polidextrosa, etilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, glicerina, maltodextrina, almidón o similar. La cantidad de agente de recubrimiento pelicular en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención varía del 2,0 % al 3,0 % en peso de la composición/formulación.
El disolvente se selecciona de agua, alcohol, alcohol isopropílico, propilenglicol, aceite de almendras, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, butilenglicol, dióxido de carbono, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, dimetil éter, albúmina, ftalato de dimetilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, acetato de etilo, lactato de etilo, oleato de etilo, glicerina, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media, lactato de metilo, aceite mineral, monoetanolamina, octildodecanol, aceite de oliva, aceite de cacahuete, polietilenglicol, polioxil aceite de ricino 35, carbonato de propileno, pirrolidona, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, triacetina, tricaprilina, trietanolamina, citrato de trietilo, trioleína, disolventes miscibles en agua o similares. La cantidad de disolvente en la composición/formulación farmacéutica de la presente invención se usa en una cantidad suficiente
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición/formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la a Dh y la ADI, en donde dicha composición/formulación comprende una combinación sinérgica de Lactoferrina, un nucleótido o nucleótidos de guanosina naturales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, e ingredientes activos adicionales junto con un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En las formas farmacéuticas, el nucleótido o nucleótidos de guanosina naturales empleados en la presente invención se pueden usar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables y también se pueden usar solos o en asociación apropiada, así como en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos.
Algunas de las composiciones/formulaciones ilustrativas de la presente invención se describen a continuación:
Composición/Formulación 1
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Composición/Formulación 2
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Composición/Formulación 3
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Composición/Formulación 4
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Composición/Formulación 5
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Proceso general para la preparación de las formulaciones de la presente invención
Procedimiento de fabricación: - (Sección de comprimidos - Con recubrimiento entérico)
El comprimido sin recubrir utilizado como núcleo para la formulación con recubrimiento entérico en la presente invención se puede preparar mediante granulación en seco o en húmedo.
Granulación en seco:
1. Pesar con precisión todo los ingredientes en recipientes separados.
2. Hacer pasar los ingredientes pesados previamente (tales como ingredientes activos, diluyente, disgregante) por separado a través del tamiz n.° 30.
3. Mezclar el contenido de la etapa 2 en el mezclador a baja velocidad.
4. Hacer pasar el agente deslizante y el lubricante pesados previamente (tales como estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal) a través del tamiz n.° 40. Transferirlo al mezclador y ejecutar el mezclador.
5. Comprimir la mezcla con una fuerza media con el punzón redondo biconvexo de forma B.
Granulación en húmedo:
1. Pesar con precisión todos los ingredientes en recipientes separados.
2. Hacer pasar los ingredientes pesados previamente (tales como ingredientes activos, diluyente, disgregante) por separado a través del tamiz n. ° 40.
3. Mezclar el contenido de la etapa 2 en un granulador mezclador rápido (GMR) con impulsor de baja velocidad. 4. Preparación de la solución aglutinante: En un recipiente separado, pesar un agente aglutinante (tal como polivinilpirrolidona K-30, HPMC 6 cps) y disolverlo en un disolvente (tal como alcohol isopropílico, agua purificada) para obtener una solución transparente
5. Aglutinación: Añadir solución aglutinante a la etapa 3 en un GMR a baja velocidad del impulsor. Comprobar la consistencia y la aglutinación. Si es necesario, la humectación adicional se verá afectada por el disolvente.
6. Transferir la masa húmeda granulada obtenida a un recipiente y realizar el secado en un secador de lecho fluido a 50 0C ± 5 0C hasta que el NDS de la mezcla baje a entre el 3,0 y el 5,0 % p/p.
7. Hacer pasar los gránulos semisecos por el tamiz n.° 14. Realizar la reducción de tamaño de los gránulos que quedan retenidos en el tamiz n.° 16 usando Multimill con tamiz de 2,5 mm.
8. Por último, hacer pasar los gránulos secos por el tamiz n.° 16. Realizar la reducción de tamaño de los gránulos que quedan retenidos en el tamiz n. ° 20 usando Multimill con tamiz de 1,5 mm.
9. Por último, hacer pasar los gránulos anteriores por el tamiz n. ° 24.
10. Hacer pasar el disgregante y el agente deslizante pesados previamente por el tamiz n.° 40 y mezclar con la Etapa 9.
11. Hacer pasar el lubricante pesado previamente (tal como estearato de magnesio) por el tamiz n.° 40 y mezclar con la Etapa 10.
12. Comprimir la mezcla de comprimidos con un punzón D de forma redonda de fuerza de compresión media.
Preparación de la solución de recubrimiento de sellado:
13. Tomar la cantidad pesada de disolvente (tal como alcohol isopropílico) en el recipiente de mezcla.
14. Usar un agitador mecánico, agitar el disolvente para formar un vórtice.
15. Añadir la cantidad requerida de agente de recubrimiento de sellado (tal como InstaMoistSheild) al centro del vórtice de disolvente en una corriente lenta y constante, evitando la formación de grumos y mantener un vórtice, después añadir la cantidad requerida de disolvente (dicloruro de metileno).
16. Una vez que se ha añadido la cantidad total de agente de recubrimiento de sellado, reducir la velocidad del agitador para eliminar el vórtice. Continuar mezclando.
17. Filtrar la solución a través de tela de nailon n.° 100 y recoger el material en recipientes S.S.
18. Transferir los comprimidos a la cubeta de recubrimiento y conectar la bomba peristáltica al recipiente de la solución de recubrimiento. Mantener la temperatura y la humedad del área de recubrimiento a 25 ± 2 0C y 50 ± 5 %. Realizar el recubrimiento en el punto máximo de rodadura de los comprimidos según los siguientes parámetros:
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19. Realizar el recubrimiento hasta que la ganancia de peso del comprimido alcance aprox. del 1,0 al 3,0 %.
Preparación de la solución de recubrimiento entérico:
20. Tomar la cantidad pesada de disolvente (tal como agua purificada, alcohol isopropílico, dicloruro de metileno) en el recipiente de mezcla.
21. Usando un agitador mecánico, agitar el disolvente (tal como agua purificada, alcohol isopropílico, dicloruro de metileno y glicerina) para formar un vórtice.
22. Añadir la cantidad requerida de agente de recubrimiento entérico (tal como Instacoat EN HPMC P o una mezcla de copolímero de metilacrilato, goma laca, alginato de sodio y talco) al centro del vórtice de disolvente en una corriente lenta y constante, evitando la formación de grumos y mantener un vórtice.
23. Continuar mezclando durante 45 a 60 minutos.
24. Filtrar la solución a través de un tamiz de 0,5 mm y recoger el material en recipientes S.S.
25. Transferir los comprimidos a la cubeta de recubrimiento y conectar la bomba peristáltica al recipiente de la solución de recubrimiento. Mantener la temperatura y la humedad del área de recubrimiento a 25 ± 2 0C y 50 ± 5 %. Realizar el recubrimiento en el punto máximo de rodadura de los comprimidos según los siguientes parámetros:
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26. Realizar el recubrimiento hasta que la ganancia de peso del comprimido alcance aprox. del 5,0 al 10,0 %. Procedimiento de fabricación:- (Sección del comprimido - con recubrimiento pelicular)
1. Pesar con precisión todo el ingrediente en recipientes separados.
2. Hacer pasar los ingredientes pesados previamente (tales como ingredientes activos, diluyente, disgregante, agente deslizante) por separado a través del tamiz n. ° 30.
3. Mezclar el contenido de la etapa 2 en el mezclador a baja velocidad.
4. Hacer pasar el lubricante pesado previamente (tal como estearato de magnesio) a través del tamiz n.° 40. Transferirlo al mezclador y ejecutar el mezclador.
5. Comprimir la mezcla con una fuerza media con el punzón redondo biconvexo de forma B.
Preparación de la solución de recubrimiento pelicular:
6. Tomar la cantidad pesada de disolvente (tal como alcohol isopropílico) en el recipiente de mezcla.
7. Usar un agitador mecánico, agitar el disolvente para formar un vórtice.
8. Añadir la cantidad requerida de agente de recubrimiento pelicular (tal como Instacoat Universal) al centro del vórtice de disolvente en una corriente lenta y constante, evitando la formación de grumos y mantener una agitación con formación de vórtice durante 5 minutos, después añadir la cantidad de disolvente (tal como dicloruro de metileno).
9. Una vez que se ha añadido la cantidad total de agente de recubrimiento pelicular, reducir la velocidad del agitador para eliminar el vórtice. Continuar mezclando.
10. Filtrar la solución a través de tela de nailon n.° 100 y recoger el material en recipientes S.S.
11. Transferir los comprimidos a la cubeta de recubrimiento y conectar la bomba peristáltica al recipiente de la solución de recubrimiento. Mantener la temperatura y la humedad del área de recubrimiento a 25 ± 2 °C y 50 ± 5 %, respectivamente. Realizar el recubrimiento en el punto máximo de rodadura de los comprimidos según los siguientes parámetros:
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12. Realizar el recubrimiento hasta que la ganancia de peso del comprimido alcance aprox. del 2,0 al 3,0 %.
Procedimiento de fabricación: - (Sección de cápsula)
1. Pesar con precisión todos los ingredientes en recipientes separados.
2. Hacer pasar los ingredientes pesados previamente (tales como ingredientes activos, diluyente, disgregante, agente deslizante) por separado a través del tamiz n.° 30.
3. Mezclar el contenido de la etapa 2 en el mezclador a baja velocidad.
4. Hacer pasar el lubricante pesado previamente (tal como estearato de magnesio) a través del tamiz n.° 40. Transferirlo al mezclador y ejecutar el mezclador.
5. Rellenar y sellar la mezcla con cubiertas de cápsulas de HPMC.
6. Transferir las cápsulas rellenas a la tolva de la máquina de pulido e inspección visual para retirar los residuos de polvo adheridos a las cubiertas de las cápsulas.
Ejemplos
Para los experimentos, la Lactoferrina se obtuvo en Tatura Milk Industries Limited, 238-240 Hogan Street Tatura 3616 Vic Australia y su distribuidor en India Vasta Biotech Pvt. Ltd., SVN House, 10 C.P. Ramaswamy Aiyar Road, Alwarpet, Chennai 600018 y nucleótidos de guanosina - GMP, GDP y GTP disódico de Cima Science Wuxi Cima Science Co. Ltd, Edificio n.° 3, N.° 288 Shibawan Road Wuxi 214064 Jiangsu China.
Ejemplo 1
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Ejemplo 3
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Ejemplo 4
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Ejemplo 5
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Ejemplo 6
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Ejemplo 7
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Ejemplo 8
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Ejemplo 9
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Ejemplo 10
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Ejemplo 11
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Ejemplo 12
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Ejemplo 13
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Ejemplo 14
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Ejemplo 15
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Ejemplo 16
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Ejemplo 17
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Ejemplo 21
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Ejemplo 22
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Ejemplo 26: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 1 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 27: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 4 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 28: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 5 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 29: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 7 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 30: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 9 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 31: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 14 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 32: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 17 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 33: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 20 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 34: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 22 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 35: Datos de estabilidad y datos de disolución del Ejemplo 25 a 40 °C, HR del 75 %
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Ejemplo 36: Estudio en animales
Cribado de una composición/formulación farmacéutica que comprende una combinación de Lactoferrina nucleótido de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con o sin ingredientes opcionales contra la anemia inducida por dieta deficiente en hierro (DDH) en ratas. Para este estudio se evaluaron diferentes parámetros como el nivel de Hb, el nivel de hematocrito, el nivel de hierro sérico, el nivel de Ferroportina, el nivel de Ferritina sérica, el nivel de Hepcidina y el nivel de IL-6. Los siguientes ensayos se realizaron tomando como referencia Wang X1, Liu S, Xu H, Yan W, Effects of recombinant human lactoferrin on improving the iron status of IDA. Wei Sheng Yan Jiu. Enero de 2012; 41(1): 13-7, 22 y Nora M. El-Sheikh, the Protective Effect of Soybean and Thyme on Iron Deficiency Anemia in Rats, the Egyptian Journal of Hospital Medicine (2008) Vol., 33: 510-520 según disponibilidad.
Se mantuvieron 72 ratas Wistar macho (Rat Rattus) (6 por grupo) en un alojamiento de animales en una atmósfera de luz/oscuridad basada en un ciclo de 12 horas con temperatura y humedad relativa en el intervalo de 22 ± 3 0C y 30-70 %, respectivamente. Para mantener las condiciones adecuadas, la temperatura y la humedad relativa se registraron tres veces al día. Todos los animales se aclimataron durante un período mínimo de cinco días. Los animales se mantuvieron en la configuración de prueba durante un mínimo de 30 minutos una vez durante el período de aclimatación para reducir el estrés. Los animales se pesaron el día de la recepción y se observaron a diario para detectar cualquier anomalía. También se mantuvieron registros detallados de aclimatación. Se alojaron 6 ratas por jaula en jaulas de polipropileno esterilizadas y limpias. Durante el experimento completo, a los animales se les suministró pienso granulado convencional certificado para ratas (fabricado por la corporación de ventas Keval, Vadodara) y agua potable tratada por ósmosis inversa a demanda. También se conservaron los informes de análisis de la carga microbiana y los contaminantes en el pienso y el agua y el contenido de nutrientes del pienso.
Con el fin de evaluar la actividad frente a la anemia inducida por DDH, se cribaron setenta y dos (72) ratas y se dividieron en doce grupos. Para un análisis comparativo, los grupos se dividieron en control normal (Grupo 1), control de enfermedad (Grupo 2), grupos de tratamiento con componentes individuales (Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6 y Grupo 7 como Lactoferrina, monofosfato de guanosina disódico (GMP), difosfato de guanosina (GDP), trifosfato de guanosina (GTP) y vitamina C, respectivamente), composición/formulación de prueba de la presente invención (Grupo 8 como combinación de Lactoferrina GMP disódico, Grupo 9 como combinación de Lactoferrina GDP, Grupo 10 como combinación de Lactoferrina GTP, Grupo 11 como combinación de Lactoferrina GMP disódico vitamina C) y fármaco patrón de referencia (Grupo 12). La Tabla 1 proporciona los detalles de los diversos grupos y tratamientos realizados en el ensayo en donde el grupo n.° G3 a G12 son grupos de tratamiento.
Tabla 1
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Protocolo de tratamiento:
Para la inducción del modelo de anemia inducida por dieta deficiente en hierro:
A los animales en consideración de los grupos 2 a 12 se les administró DDH (3 mg de Fe/kg de dieta) durante el período de 3 semanas, mientras que el animal del grupo 1 recibió una dieta normal en gránulos (35 mg de Fe/kg de dieta).
Después de 3 semanas de la intervención dietética respectiva, se determinó el nivel de hemoglobina en cada animal. En cuanto al aumento bajo de la hemoglobina, el nivel de % de hematocrito (% de HCT) y el nivel de hierro sérico, se continuó con la intervención dietética adicional durante dos (2) semanas adicionales.
Después de 5 semanas (35 días) de la intervención dietética respectiva, se analizaron nuevamente el nivel de hemoglobina, el % de HCT y el nivel de hierro sérico y, después, se inició el tratamiento farmacológico respectivo con la administración continua de dietas deficientes en hierro en todos los grupos, como se ha mencionado anteriormente en la Tabla 1.
Después de 9 semanas de tratamiento farmacológico respectivo (total después de 14 semanas desde el inicio del estudio - 98 días), se midieron diversos parámetros bioquímicos para evaluar el efecto de la terapia individual y de combinación respectiva sobre el modelo de anemia por deficiencia de hierro (G3 a G12).
Observaciones:
A. Observaciones clínicas (diarias)
B. Mortalidad (diaria)
C. Peso corporal (inicialmente y después semanalmente hasta el final del estudio)
D. Después de 3 y 5 semanas de suplemento dietético deficiente en hierro
(i) Parámetros hematológicos (recuento de glóbulos rojos, nivel de Hb, % de hematocrito, VCM, HCM y CHCM). (ii) Nivel de hierro sérico.
E. Al final de 14 semanas de estudio
(i) Parámetros hematológicos (recuento de glóbulos rojos, nivel de Hb, % de hematocrito, VCM, HCM y CHCM). (ii) Parámetros bioquímicos (nivel de hierro sérico, nivel de Ferroportina, nivel de Ferritina sérica, nivel de Hepcidina, nivel de IL-6).
Análisis estadístico: Se realizó una ANOVA de una vía seguida de la prueba de Tuckey y el valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultado:
Efecto sobre el peso corporal: No se observaron cambios significativos en el peso corporal del grupo tratado de animales y de control de enfermedad en comparación con el grupo de control normal durante el período de estudio.
Observación al lado de la jaula: No se observaron cambios significativos en el control normal y el grupo de animales tratado en comparación con el grupo de control de enfermedad durante el período de estudio.
Mortalidad: El día 21 se observó mortalidad en el Grupo 2; el día 35 - se encontró una mortalidad en el Grupo 2, una mortalidad en el Grupo 6 y dos mortalidades en el Grupo 12.
Hematología: (Después de 3 semanas y 5 semanas de intervención de pienso y después de 9 semanas de tratamiento)
Después de 3 y 5 semana: No se observaron cambios significativos en parámetros hematológicos como (RGR, VCM, HCM y CHCM en el control de enfermedad (G2) y el grupo tratado (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control normal después de la administración de una dieta deficiente en hierro durante 3 y 5 semanas, respectivamente.
Sin embargo, se observó una reducción significativa en el nivel de Hb y el % de hematocrito en el control de enfermedad (G2) y en los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control normal después de la administración de una dieta deficiente en hierro durante 5 semanas. Aunque el cambio significativo en dichos parámetros no se observó después de la administración de una dieta deficiente en hierro durante 3 semanas.
Después de 9 semanas de tratamiento: El nivel de Hb y el nivel de % de hematocrito aumentaron en todos los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento durante 9 semanas. Más importante aún, se observó un aumento significativo en el nivel de Hb y el nivel de % de hematocrito en G8-G11 (combinación de Lactoferrina) y G12 en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). (Véase la Tabla 2 y las Fig. 1-2)
No se observaron cambios significativos en otros parámetros hematológicos como (RGR, VCM, HCM y CHCM en todos los grupos tratados de animales (G3-G12) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento durante 9 semanas.
Bioquímica sérica:
Nivel de hierro sérico
Después de 3 y 5 semanas: Se observó una reducción significativa en el nivel de hierro sérico en el control de la enfermedad (G2) y en los grupos tratados (G3-G12) en comparación con el grupo de control normal después de la administración de una dieta deficiente en hierro durante 5 semanas. Aunque no se observó un cambio significativo en dicho parámetro después de la administración de una dieta deficiente en hierro durante 3 semanas.
Después de 9 semanas de tratamiento: El nivel de hierro sérico aumentó en todos los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento durante 9 semanas. Más importante aún, hubo un aumento significativo en el nivel de hierro sérico en el caso de G8-G11 (combinación de Lactoferrina) y G12 (FeSO 4 ) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). (Véase la Tabla 2 y la Fig.3)
Tabla 2 - Cambios en el nivel de hemoglobina, hematocrito y hierro sérico
Figure imgf000034_0001
Parámetros bioquímicos séricos
Después de 9 semanas de tratamiento, se probaron diversos parámetros bioquímicos séricos como el nivel de Hepcidina, el nivel de Ferroportina, el nivel de Ferritina sérica y el nivel de IL-6 y los resultados obtenidos se analizan a continuación:
Nivel de ferroportina
El nivel de Ferroportina disminuyó en el caso del grupo de control de enfermedad (G2) en comparación con el grupo de control normal (G1).
Hubo un aumento en el nivel de Ferroportina en el caso de todos los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento de 9 semanas. Más importante aún, hubo un aumento significativo en el nivel de Ferroportina en el caso de G8-G11 (combinación de Lactoferrina) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en el nivel de Ferroportina en G12 (FeSO 4 ) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). (Véase la Tabla 3 y la Fig.4)
Nivel sérico de Ferritina, Hepcidina e IL-6
El nivel de Hepcidina e IL-6 aumentó significativamente en el caso del grupo de control de enfermedad (G2) en comparación con el grupo de control normal (G1), mientras que se ha señalado que el valor de ferritina aumentó marginalmente. Se observó una reducción en el nivel sérico de Ferritina, Hepcidina e IL-6 en el caso de todos los grupos de animales tratados (G3-G12) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento de 9 semanas. Más importante aún, hubo una reducción significativa en el nivel de Ferritina sérica, Hepcidina e IL-6 en el caso de G8-G11 (combinación de Lactoferrina) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en el nivel sérico de Ferritina, Hepcidina e IL-6 en G12 (FeSO 4 ) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). (Véase la Tabla 3 y las Fig.
5-7)
Tabla 3 - Cambios en el nivel de Ferroportina, Ferritina, Hepcidina e IL-6
Figure imgf000035_0001
Interpretación e Inferencia:
Los cambios patológicos que conducen a la anemia por enfermedad crónica (AEC) están mediados por varios factores interrelacionados, que incluyen la interleucina-6 (IL-6), la hepcidina y la hipoferremia en seres humanos. A medida que la inflamación aumenta la producción de interleucina-6 y, en consecuencia, el aumento de la hepcidina, bloquea la liberación de hierro de los macrófagos, así como la absorción intestinal de hierro. Para replicar las condiciones de anemia en animales de experimentación para que se parezcan a la afección patológica humana de anemia, el modelo de DDH es el modelo aceptado.
En el presente estudio se indujo anemia mediante la administración de DDH (3 mg de Fe/kg de dieta) al Grupo n.° 2 a 12 animales durante el período de 5 semanas continuado hasta 14 semanas. Solo el grupo de control normal (G1) recibió dieta de gránulos normales (35 mg de Fe/kg de dieta).
Después de 5 semanas de administración de DDH en ratas, se observó una disminución significativa en el nivel de Hb, el % de HCT y hierro sérico en el caso del grupo de control de enfermedad y en todos los grupos de tratamiento (G2 a G12) en comparación con el grupo de control normal (G1). Esto indica que el modelo de enfermedad indujo satisfactoriamente la afección de anemia en todos los animales.
Después de 9 semanas de tratamiento farmacológico respectivo (total después de 14 semanas desde el inicio del estudio), se midieron diversos parámetros hematológicos (recuento RGR, nivel de Hb, % de hematocrito, VCM, HCM y CHCM) y parámetros bioquímicos (nivel de hierro sérico, nivel de Ferroportina, nivel de Ferritina sérica, nivel de Hepcidina, nivel de IL-6) para evaluar el efecto de la terapia individual y de combinación respectiva sobre el modelo de anemia por deficiencia de hierro.
Parámetros hematológicos
El nivel de Hb y el nivel de % de hematocrito aumentaron en todos los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento durante 9 semanas. Más importante aún, se debe considerar que hubo un aumento significativo (p<0,001) en el nivel de Hb y el % de hematocrito en G8-G11 (combinación de Lactoferrina) y G12 en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2).
No se observaron cambios significativos en otros parámetros hematológicos como RGR, VCM, HCM y CHCM en todos los grupos tratados de animales (G3-G12) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento durante 9 semanas.
Parámetros bioquímicos
El nivel de hierro sérico aumentó en todos los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento durante 9 semanas. Más importante aún, se debe considerar que hubo un aumento significativo (p<0,001) en el nivel de hierro sérico en el caso de G8-G11 (combinación de Lactoferrina) y G12 (FeSO 4 ) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2).
Hubo un aumento en el nivel de Ferroportina en el caso de todos los grupos tratados (G3-G12) de animales en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento de 9 semanas. Más importante aún, se debe considerar que hubo un aumento significativo (p<0,001) en el nivel de Ferroportina en el caso de G8-G11 (combinación de Lactoferrina) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en el nivel de Ferroportina en G12 (FeSO 4 ) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2).
El nivel de Hepcidina e IL-6 aumentó significativamente en el caso del grupo de control de enfermedad (G2) en comparación con el grupo de control normal (G1), mientras que se ha señalado que el valor de ferritina aumentó marginalmente. Se observó una reducción en el nivel sérico de Ferritina, Hepcidina e IL-6 en el caso de todos los grupos de animales tratados (G3-G12) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2) después del tratamiento de 9 semanas. Más importante aún, se debe considerar que hubo una reducción significativa (p<0,001) en el nivel de Ferritina sérica, Hepcidina e IL-6 en el caso de G8-G11 (combinación de Lactoferrina) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en el nivel sérico de Ferritina, Hepcidina e IL-6 en G12 (FeSO 4 ) en comparación con el grupo de control de enfermedad (G2).
Los resultados también indican que el uso de la combinación de Lactoferrina (G8-G11) a una dosis eficaz mejora el modelo de anemia por deficiencia de hierro en ratas en mayor medida que el componente individual (G3-G7).
Por lo tanto, entre todos estos grupos de tratamiento (G3-G12), el grupo G8-G11 (combinación de Lactoferrina) presentó la mayor eficacia en el tratamiento del modelo de anemia por deficiencia de hierro en ratas, como se resume en la Tabla 2-3 a continuación. Esto indica que las combinaciones de Lactoferrina (G8-G11) proporcionan un efecto sinérgico sobre los componentes individuales y desempeñan un papel importante en las ratas anémicas por deficiencia de hierro.
En cuanto a la mortalidad: No se observó mortalidad en ninguno de los grupos de animales durante el tratamiento de 9 semanas (después de 5 semanas) en el caso de todos los grupos de tratamiento G3-G12.
Conclusión
Basándose en el estudio experimental realizado en animales, se puede concluir que todos los grupos de tratamiento (Lactoferrina individual y sus combinaciones) fueron eficaces para tratar la anemia en el caso del modelo de anemia inducida por dieta deficiente en hierro (RAT). Sin embargo, se encontró que el nivel de protección proporcionado por la terapia de combinación de la presente invención (incluye Lactoferrina un nucleótido o nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) era más eficaz y superior al del tratamiento individual. Los resultados indican que las combinaciones de Lactoferrina (G8-G11) mejoran el estado del hierro de manera similar al sulfato ferroso (el suplemento de hierro convencional) y también proporcionan un efecto protector contra la anemia por deficiencia de hierro. Se puede concluir que los Grupos G8-G11 (combinación de Lactoferrina) presentan la corrección de la Hepcidina y los marcadores inflamatorios inducen la deficiencia de hierro en el caso del modelo de anemia inducida por la dieta deficiente en hierro (RAT). La terapia de combinación de la presente invención también es útil en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de:
a) Lactoferrina; y
b) uno o más nucleótidos de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde una cantidad de la Lactoferrina varía del 5 al 50 % en peso de la composición, y en donde una cantidad del nucleótido de guanosina varía del 1 al 5 % en peso de la composición.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el nucleótido de guanosina se selecciona de monofosfato de guanosina (GMP), difosfato de guanosina (GDP), trifosfato de guanosina (GTP) o una combinación de los mismos.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde una sal farmacéuticamente aceptable del nucleótido de guanosina se selecciona de un clorhidrato, un sulfato, un fosfato, acetato, lactato, citrato, un pantotenato, un ascorbato, un succinato, maleato, fumarato, gluconato, una sal de magnesio, potasio, sodio, cinc, las sales de dietanolamina y una combinación de los mismos.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además hierro elemental, vitamina C, vitamina A, ácido fólico, folato, vitamina B o una combinación de los mismos.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde una cantidad del hierro elemental varía del 30 al 45 % en peso de la composición.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde una cantidad de la vitamina C varía del 5 al 65 % en peso de la composición.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde una cantidad de vitamina A varía del 0,5 al 3 % en peso de la composición.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde una cantidad de ácido fólico o folato varía del 0,05 al 0,75 % en peso de la composición.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde una cantidad de la vitamina B varía del 1 al 5 % en peso de la composición.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de un diluyente, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un agente deslizante, un agente de recubrimiento, un disolvente y combinaciones de los mismos.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde una cantidad de
el diluyente varía del 5 % al 45 % en peso de la composición,
el aglutinante varía del 1 % al 7 % en peso de la composición,
el agente disgregante varía del 1 % al 25 % en peso de la composición,
el lubricante varía del 0,5 % al 5 % en peso de la composición,
el agente deslizante varía del 0,5 % al 5 % en peso de la composición,
el agente de recubrimiento varía del 1 % al 15 % en peso de la composición, y/o el disolvente esta en cantidad suficiente.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de un comprimido, cápsula, píldora, cápsula dura rellena de líquido o sólido, cápsula blanda, polvo, gránulo, bolsita, comprimido o cápsula con recubrimiento entérico, comprimido o cápsula de liberación modificada.
14. Un proceso para la preparación de una composición según la reivindicación 1 que comprende:
(a) pesar individualmente todos los ingredientes en recipientes separados;
(b) cerner Lactoferrina, nucleótido de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pesados previamente, y añadir opcionalmente hierro elemental, vitamina C, vitamina A, ácido fólico, folato o vitamina B, diluyente y agente disgregante por separado;
(b) mezclar los contenidos de la etapa (b);
(d) opcionalmente, preparar una solución aglutinante en un recipiente separado y añadir los contenidos a la etapa (c), y tamizar la masa húmeda granulada formada para obtener gránulos;
(e) secar los granulados obtenidos hasta que el nivel de sequedad (NDS) se reduzca a entre el 3,0 y el 5,0 % p/p;
(f) cerner los gránulos semisecos a través de un tamiz adecuado; y
(g) cerner un lubricante o lubricantes y un agente o agentes deslizantes pesados previamente por separado a través de un tamiz adecuado y añadir los contenidos a la etapa (f) para obtener la composición.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro (ADH), la anemia de inflamación (ADI) y trastornos neurodegenerativos.
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