PL235153B1

PL235153B1 - Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa dla pacjentów z odleżynami

Info

Publication number: PL235153B1
Application number: PL421780A
Authority: PL
Inventors: Paweł Grieb; Tomasz Aleksander KRYCZKA; Tomasz Aleksander Kryczka
Original assignee: Gbj Pharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2017-06-02
Publication date: 2020-06-01
Also published as: EP3629771B1; EP3629771A1; WO2018220518A1; PL421780A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja żywieniowa, korzystnie w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, do zastosowania doustnego w suplementacji aminokwasów u pacjentów, w celu leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu odleżyn, która jako substancję czynną zawiera aminokwasy alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan, korzystniej L-karnozynę jako źródło alaniny i histydyny oraz treoninę i tryptofan, przy czym korzystnie kompozycja żywieniowa jest do zastosowania w suplementacji pacjentów aminokwasami w celu leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu odleżyn u pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej.

Description

Opis wynalazku

Dziedzina techniki

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja żywieniowa przeznaczona do podawania doustnego, korzystnie mająca postać tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, przeznaczona do wyrównywania niedoboru aminokwasów u pacjentów z odleżynami, w szczególności u pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej, przy czym najczęstszym przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej jest niewydolność nerek.

Stan techniki

Odleżyny to miejscowe uszkodzenia skóry i/lub leżących poniżej tkanek, powstające u pacjentów unieruchomionych, zwykle nad wypukłościami kości na skutek ucisku, lub kombinacji ucisku z tarciem i siłami ścinającymi. Najczęstszymi miejscami ich występowania są okolice kości krzyżowej, kości ogonowej, pięty lub biodra. Inne miejsca, takie jak łokcie, kolana, kostki lub tylna część czaszki, także mogą być tak zmienione chorobowo. Odleżyny mogą się pojawić u osób w każdym wieku, jednak szczególnie zagrożeni są pacjenci starsi, u których często przybierają one postać niegojących się ran przewlekłych, dokuczających do końca życia. Rany tego typu są szczególnie częstym problemem pacjentów przebywających w ośrodkach opieki długoterminowej takich jak szpitale, domy opieki lub hospicja.

Potencjalnie modyfikowalnymi czynnikami ryzyka rozwoju odleżyn są niedostateczne spożycie substancji odżywczych i objawy niedożywienia takie jak niepożądana utrata masy ciała oraz niski poziom albumin w osoczu. Z tego względu wytyczne międzynarodowe (National Pressure Ulcer Advisory Panel; 2009) zalecają podawanie pacjentom z odleżynami wieloskładnikowych suplementów diety zawierających m.in. białka, aminokwasy i witaminy. Znane sposoby uzupełniania diety pacjentów z odleżynami i pacjentów zagrożonych odleżynami polegają na podawaniu bogatobiałkowych kompozycji odżywczych, często zawierających dodatkowo aminokwas argininę oraz cynk, antyoksydanty takie jak witaminy A, C i E, i inne mikroskładniki (np. preparat Cubitan® firmy Nutricia, patrz także Cereda E i wsp., Annals of Internal Medicine 2015;162:167-174).

Wielu pacjentów z odleżynami lub zagrożonych wystąpieniem odleżyn ma jednak przeciwwskazania do stosowania diety wysokobiałkowej, wśród których najczęstszym i najpoważniejszym jest przewlekła niewydolność nerek (Prevention and Treatment of Pressure Ulcers: Clinical Practice Guideline, Cambridge Media, 2014). Z obserwacji klinicznych wiadomo także, że niektórzy z pacjentów z odleżynami nie wykazują objawów niedożywienia, natomiast u pacjentów bez objawów niedożywienia skuteczność wspomnianych bogatobiałkowych suplementów diety w leczeniu odleżyn jest ograniczona (van Anholt R.D. i wsp., Nutrition, 2010;26:867-872).

Publikacje US2014/356340 A1, US2015/004149 A1 , WO2016/012403 A1, US2004/0082502 opisują kompozycje zawierające w swym składzie aminokwasy alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan, które mogą być wykorzystane do leczenia i zapobiegania odleżynom, jednak opisane kompozycje ze względu na swój skład nie są dostosowane do potrzeb pacjentów z przeciwwskazaniem do przyjmowania preparatów wysokobiałkowych.

W piśmiennictwie naukowym wysunięto postulat, aby skład suplementów diety podawanych pacjentom z trudno gojącymi się ranami takimi jak odleżyny był dostosowany do charakteru niedoborów, które suplementy te mają uzupełniać (Wild T. i wsp., Nutrition, 2010;26:862-866). Podawanie zamiast diety wysokobiałkowej jedynie tych aminokwasów, których stężenia w krwi są obniżone u pacjentów z odleżynami byłoby szczególnie korzystne u pacjentów, którzy mają przeciwwskazania dla przyjmowania preparatów wysokobiałkowych. Przeciwwskazania te w większości przypadków związane są z przewlekłą niewydolnością nerek. Jednak w stanie techniki nie są znane preparaty przeznaczone do doustnego uzupełniania niedoborów jedynie tych aminokwasów, których stężenia u pacjentów z odleżynami są obniżone.

Ujawnienie wynalazku

Niniejszy wynalazek ujawnia farmaceutyczną kompozycję żywieniową przeznaczoną do podawania doustnego dla pacjentów z odleżynami lub pacjentów zagrożonych wystąpieniem odleżyn, która zawiera aminokwasy alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan. Ponadto korzystnie w takiej kompozycji można zastąpić alaninę i histydynę dipeptydem L-karnozyną, który po podaniu doustnym jest wchłaniany do krwi, a następnie u ludzi ulega szybkiej hydrolizie do składowych aminokwasów alaniny i histydyny.

PL 235 153 B1

Badania wykazały nieoczekiwanie, że farmaceutyczna kompozycja żywieniowa zawierająca te cztery aminokwasy jest ściśle dostosowana do charakteru niedoborów aminokwasów występujących u pacjentów z odleżynami.

Nieoczekiwanie korzystne okazało się doustne uzupełnianie niedoborów aminokwasów alaniną, histydyną, treoniną i tryptofanem, korzystniej L-karnozyną w celu zastąpienia alaniny i histydyny oraz treoniną i tryptofanem w celu leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu odleżyn u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować zalecanych preparatów wysokobiałkowych. Dodatkowo u pacjentów, u których nie jest wskazane przyjmowanie preparatów gwałtownie uwalniających peptydy czy też aminokwasy, których uwalniane zachodzi w przewodzie pokarmowym w sposób nagły i niekontrolowany, przez co w sposób nagły i niekontrolowany są wchłaniane do układu krążenia, co dodatkowo obciąża niewydolne już nerki, czy inne narządy, których zaburzona praca jest przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej, korzystną formą postaci farmaceutycznej kompozycji żywieniowej według wynalazku jest kompozycja o zmodyfikowanym, spowolnionym uwalnianiu.

Wynalazek dotyczy farmaceutycznej kompozycji żywieniowej zawierającej jako substancję czynną aminokwasy alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej, przy czym korzystnie przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej jest niewydolność nerek.

Korzystnie farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej jest w postaci kompozycji o zmodyfikowanym uwalnianiu, w której prędkość uwalniania substancji czynnych w przewodzie pokarmowym jest spowolniona, kontrolowana i powtarzalna, przy czym spowolnienie, kontrolowanie i powtarzalność prędkości uwalniania substancji czynnych zapewnia co najmniej jedna dodatkowa substancja pomocnicza, którą jest środek spowalniający uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym, bądź mieszanina lub kombinacja takich substancji dodatkowych.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej, substancje czynne alanina i histydyna są w kompozycji w postaci dipeptydu L-karnozyny.

Korzystnie proporcje poszczególnych składników w farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku odpowiadają proporcjom rekomendowanych dziennych dawek aminokwasów alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu. Alternatywnie, dla farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku zawierającej treoninę i tryptofan i dipeptyd L-karnozynę, odpowiednia proporcjonalna ilość alaniny i histydyny jest przeliczona na zawartość w kompozycji L- karnozyny.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej stosunek wagowy L-karnozyny, treoniny i tryptofanu wynosi 6:2:1.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej ilość substancji czynnej w postaci alaniny, histydyny, treoniny, tryptofanu lub L-karnozyny jako źródła alaniny i histydyny, treoniny, tryptofanu wynosi od 50 do 80% całkowitej masy kompozycji.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej środkiem spowalniającym uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym jest substancja powlekająca, i/lub substancja tworząca nośnik opóźniający uwalnianie.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej środkiem spowalniającym uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym jest system matrycowy opóźniający uwalnianie.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej kompozycja ma postać tabletki, drażetki, kapsułki twardej

PL 235 153 B1 lub elastycznej, tabletki rozpuszczalnej, tabletki musującej, tabletki powlekanej, tabletki drażowanej, kapsułki, granulatu, proszku do sporządzania roztworu, zawiesiny doustnej, mikrokapsułki, tabletki/kapsułki dwufazowej zawierające w sobie część szybko uwalniającą i część wolno-uwalniającą substancję czynną, tabletki/kapsułki typu retard, tabletki lub drażetki do rozgryzania lub do żucia.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej środek spowalniający uwalnianie zapewnia w miarę równomierne tempo uwalniania substancji czynnej od 6 do 12 godzin od kontaktu z przewodem pokarmowym.

W korzystnej farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej środek spowalniający uwalnianie substancji czynnej jest wybrany z celulozowego związku polimerowego, etylocelulozy, octanu celulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy sodu, powidonu, karmelozy sodu, hypromelozy, gum naturalnych i modyfikowanych, gumy agar-agar, gumy karbamowej; alginianów, kwasu alginowego, polimerów kwasu akrylowego, śluzów roślinnych; melasy, polisacharydów mannozy, polisacharydów galaktozy, chitozanu, żelatyny, skrobi, poliakrylanów; wosków, lipidów, mono-, di- i triglicerydów kwasu stearynowego i palmitynowego, kwasu stearynowego, polistyrenu, polichlorku winylu; siarczanu wapnia, bezwodnego di- i trifosforanu wapnia, tlenku tytanu, krzemionki koloidalnej; polichlorku winylu, polietylenu, polistyrenu, poliamidów, żywic silikonowych, Eudragitu lub ich mieszanin, korzystniej farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania zawiera co najmniej połączenie celulozowego związku polimerowego i powidonu, korzystniej zawiera co najmniej połączenie hydroksypropylometylocelulozy i powidonu.

Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa, według wynalazku jest przeznaczona do zastosowania doustnego w celu uzupełniania niedoborów aminokwasów u pacjentów z odleżynami, w celu przyspieszenia leczenia ran odleżynowych i/lub zapobiegania powstawaniu odleżyn, szczególnie korzystne jest jej podawanie pacjentom z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa według wynalazku obejmuje aminokwasy: alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan lub L-karnozynę jako źródło alaniny i histydyny, treoninę oraz tryptofan. Jak zaobserwowano niedobór tych 4 aminokwasów jest powiązany z występowaniem odleżyn, a ich uzupełnianie będzie prowadzić do zmniejszenia i przyspieszenia gojenia się odleżyn oraz zapobiega powstawaniu nowych odleżyn.

Dieta o dużej zawartości białek i peptydów jest przeciwskazana u pacjentów w przebiegu wielu różnych chorób i zespołów chorobowych, które często współwystępują z długotrwałym leżeniem i wynikającymi z niego odleżynami. W szczególności należy tutaj wyróżnić: niewydolność nerek, niewydolność wątroby, niewydolność krążeniowo-oddechową, cukrzycę, kamicę pęcherzyka żółciowego, zaburzenia metaboliczne. Zastosowanie farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku zawierającej jedynie konieczne do gojenia odleżyn aminokwasy rozwiązuje powyższy problem, nie obciąża organizmu jak dieta wysokobiałkowa, szczególnie w przypadku kompozycji o zmodyfikowanym spowolnionym uwalnianiu, która jest zalecana dla pacjentów, u których występują jednocześnie odleżyny i niewydolność nerek.

Korzystnie, farmaceutyczna kompozycja do zastosowania według wynalazku jest o zmodyfikowanym uwalnianiu, szczególnie gdy jest w postaci L-karnozyny, treoniny i tryptofanu jako składników czynnych. Spowolnienie uwalniania L-karnozyny w przewodzie pokarmowym z podanej doustnie farmaceutycznej kompozycji żywieniowej o zmodyfikowanym uwalnianiu np. w postaci tabletki bądź kapsułki zwiększa ekspozycję ludzkiej krwi na tę substancję. Dzięki temu wydłużony jest czas, w którym konkurują ze sobą procesy enzymatycznej hydrolizy w osoczu krwi i transportu do tkanek narządów posiadających białka transportujące oligopeptydy, w wyniku czego zwiększony jest wychwyt L-karnozyny przez tkanki i potęgowane są jej prozdrowotne efekty u ludzi po podaniu doustnym.

Przez termin „zmodyfikowane uwalnianie” należy rozumieć efekt spowolnionego, kontrolowanego, przedłużonego uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, z każdej doustnej postaci farmaceutycznej zapewniającej taki efekt.

Efekt zmodyfikowanego, spowolnionego uwalniania, a przez to spowolnionego wchłaniania można uzyskać na różne sposoby znane ze stanu techniki, na przykład wybrane spośród rozwiązań opisanych w rozdziale 5, Oral drug delivery, na str. 169-214 w książce pt. Drug Delivery Systems (red.

PL 235 153 B1

V.V. Randae i J.B. Cannon, CRC Press, 2011), przy czym korzystna jest taka farmaceutyczna kompozycja żywieniowa o zmodyfikowanym uwalnianiu lub konstrukcja kapsułki bądź tabletki, aby tempo uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny w celu dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, pozostawało w miarę równomierne w czasie nie krótszym niż 6 godzin i nie dłuższym niż 12 godzin.

Efekt zmodyfikowanego uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny w celu dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, można uzyskać stosując dowolny środek do spowolnionego, przedłużonego uwalniania a przez to spowolnionego wchłaniania związku czynnego. Przykładowo środkiem do spowolnionego uwalniania w kompozycji według wynalazku będą znane systemy wykorzystujące sposoby powlekania, inkorporowania związku czynnego czy kompleksowania poprzez wytworzenie trudno rozpuszczalnego kompleksu związku czynnego ze związkiem wielkocząsteczkowym.

Dla środka do spowolnionego uwalniania wytwarzanego w metodach powlekania można stosować substancje dodatkowe będące przykładowo substancjami powlekającymi np. metylocelulozę, poliwidon. W środkach do spowolnionego uwalniania wytworzonych poprzez inkorporowanie alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny w celu dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoninę i tryptofan, będzie się znajdować w nośniku opóźniającym uwalnianie (substancji dodatkowej) np. nośniku hydrofilowym (np. metylocelulozie, karmelozie sodu, hypromelozie, alginianach, polimerach kwasu akrylowego, śluzach roślinnych), nośniku lipofilowym (np. takich jak woski, mono-, di- i triglicerydy kwasu stearynowego i palmitynowego, kwas stearynowy, nośniku nierozpuszcza lnym w przewodzie pokarmowym (np. związku nieorganicznym takim jak siarczan wapnia, bezwodny di- i trifosforan wapnia, tlenku tytanu, krzemionce koloidalnej; związku organicznym jak polichlorek winylu, polietylen, octan celulozy, etyloceluloza, polistyren, poliamidy, żywicach silikonowych, Eudragit RL, RS). Środkiem do spowolnionego uwalniania może być też system matrycowy (tabletki wielowarstwowe, tabletki płaszczowe).

Przykładowe związki polimerowe, stosowane w macierzy hydrofilowej o zmodyfikowanym uwalnianiu, obejmują pochodne celulozy o dużej lepkości, np.: hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza lub karboksymetyloceluloza sodu; a także inne związki nie będące pochodnymi celulozy: agar-agar, guma karbamowa, kwas alginowy, alginiany, melasa, polisacharydy mannozy i galaktozy, chitozan, żelatyna, gumy naturalne i modyfikowane, modyfikowana skrobia lub poliakrylany (Carbopol® 934). Korzystnie, związkiem polimerowym zapewniającym spowolnione uwalnianie substancji czynnej jest hydroksypropylometyloceluloza, korzystniej mieszanina dwóch hydroksypropylometyloceluloz o rożnej lepkości. Najkorzystniej, związkiem polimerowym zapewniającym spowolnione uwalnianie substancji czynnej jest mieszanina hydroksypropylmetylcelulozy o lepkości ok. 4000 cP i hydroksypropylmetylcelulozy o lepkości ok. 100 cP.

W farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku odsetek polimeru celulozy może korzystnie wynosić od 10% do 40% całkowitej masy tabletki, a korzystniej od 20% do 30% całkowitej masy tabletki.

W farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku, w celu modyfikacji uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny w celu dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, można zastosować także związek polimerowy, tworzący hydrofobową macierz, z której alanina, histydyną, treoniną i tryptofan, korzystniej L-karnozyna użyta w celu dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, stopniowo przechodzi do soku żołądkowo-jelitowego na drodze dyfuzji. Zastosowany hydrofobowy związek polimerowy korzystnie jest: woskiem, lipidem, etylocelulozą, octanem celulozy, polistyrenem, polichlorkiem winylu, itp.

W farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku, w celu modyfikacji uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, można także zastosować kombinację związków hydrofitowych i hydrofobowych, na przykład pokrycia substancji czynnej mieszanką etylo- i metylocelulozy. Metyloceluloza rozpuszczając się w wodzie tworzy pory w nierozpuszczalnej membranie etylocelulozowej, umożliwiając stopniowe uwalnianie alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, z wnętrza.

Farmaceutyczne kompozycje żywieniowe umożliwiające modyfikowane uwalnianie alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, mogą także wykorzystywać polimery bioadhezyjne lub mukoadhezyjne takie jak kwas akrylowy lub chitozan.

PL 235 153 B1

W farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku, w celu modyfikacji uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, można także stosować związki buforujące, zmniejszające zależność uwalniania substancji czynnej od zmian pH i umożliwiające stałe tempo uwalniania alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, na długich odcinkach układu pokarmowego. Takimi związkami buforującymi mogą być przykładowo sole kwasu fosforowego, winowego lub cytrynowego.

W farmaceutycznej kompozycji żywieniowej do zastosowania według wynalazku można stosować farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, takie jak substancje wiążące, na przykład korzystnie powidon (poliwinylopirolidon), oraz substancje poślizgowe (np. stearynian magnezu).

W realizacji niniejszego wynalazku nie ma szczególnych ograniczeń dotyczących zawartości alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, korzystniej L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu w tabletkach bądź kapsułkach, ale korzystnie dawki jednostkowe alaniny zawierają się pomiędzy 50 mg a 500 mg, korzystniej pomiędzy 100 mg a 400 mg, korzystniej pomiędzy 200 mg a 300 mg, histydyny zawierają się pomiędzy 50 mg a 500 mg, korzystniej pomiędzy 100 mg a 400 mg, korzystniej pomiędzy 200 mg a 300 mg lub L-karnozyny dla dostarczenia alaniny i histydyny zawierają się pomiędzy 100 mg a 1000 mg, korzystniej pomiędzy 200 mg a 800 mg, korzystniej pomiędzy 400 mg a 600 mg; korzystne dawki jednostkowe treoniny zawierają się pomiędzy 10 mg a 600 mg, korzystniej pomiędzy 50 mg a 400 mg, korzystniej pomiędzy 100 mg a 200 mg; korzystne dawki jednostkowe tryptofanu zawierają się pomiędzy 10 mg a 400 mg, korzystniej pomiędzy 20 mg a 200 mg, korzystniej pomiędzy 50 mg a 100 mg.

Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa zawierająca alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan, korzystniej L-karnozynę dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoninę i tryptofan, o zmodyfikowanym uwalnianiu może mieć postać tabletki, drażetki, kapsułki twardej lub elastycznej, tabletki rozpuszczalnej, tabletki musującej, tabletki powlekanej, tabletki drażowanej, kapsułki, granulatu, proszku do sporządzania roztworu, zawiesiny doustnej, mikrokapsułki, tabletki/kapsułki dwufazowej zawierające w sobie część szybko uwalniającą i część wolno-uwalniającą substancję czynną, tabletki/kapsułki typu retard, tabletki lub drażetki do rozgryzania lub do żucia i innych.

Cytowane w opisie publikacje oraz podane w nich odniesienia są w całości niniejszym włączone, jako referencje. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go w żaden sposób.

P r z v k ł a d y

P r z y k ł a d 1

Analiza poziomu aminokwasów w krwi pacjentów z odleżynami

Pacjentom cierpiącym na podobne i podobnie zaawansowane schorzenia (terminalne stany różnego rodzaju nowotworów) pobrano próbki krwi, z których wyizolowano surowicę. Następnie w próbkach tych, po derywatyzacji analitów o-ftalaldehydem i merkaptoetanolem, wykonano oznaczenia 14 aminokwasów metodą chromatografii wysokociśnieniowej (HPLC) z detektorem fluorescencyjnym. Wyniki uzyskane dla pacjentów z odleżynami porównano z wynikami uzyskanymi dla pacjentów bez odleżyn. Niespodziewanie okazało się (Tabela 1), że w surowicy pacjentów z odleżynami stężenia czterech aminokwasów wchodzących w skład kompozycji wg niniejszego wynalazku, tj. alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu, są niższe niż u pacjentów bez odleżyn, podczas gdy stężenia pozostałych aminokwasów nie różnią się między tymi grupami pacjentów.

Ponieważ jedyną cechą, która decydowała o zaliczeniu pacjenta do jednej lub drugiej grupy była obecność lub brak odleżyn, uzyskany wynik wskazuje, że u pacjentów z odleżynami ma miejsce specyficzny niedobór wspomnianych czterech aminokwasów. Oznacza to, że kompozycja żywieniowa według niniejszego wynalazku jest dostosowana do charakteru niedoborów aminokwasów u pacjentów z odleżynami w porównaniu do pacjentów bez odleżyn. Wśród aminokwasów, których niedobór zaznac zony jest u pacjentów z odleżynami, znalazły się zarówno aminokwasy egzogenne treonina i tryptofan - które nie są syntetyzowane w organizmie ludzkim i muszą być dostarczane z pożywieniem, aminokwas warunkowo egzogenny histydyna - którego synteza w organizmie ludzkim może być niewystarczająca, oraz alanina - aminokwas endogenny, o którym uważano, że syntetyzowany jest w organizmie człowieka w wystarczających ilościach.

PL235 153 Β1

Tabela 1. Stężenia aminokwasów w surowicy krwi pacjentów bez odleżyn (n=43) i pacjentów z odleżynami (n=22); wartości średnie +/-SE [μΜ],

Aminokwas	Bez odleżyn	Z odleżynami	P
alanina	195,59 +/-11,95	144,88 +/-12,59	0,016
arginina	40,75 +/- 2,38	33,31+/-2,65	0,057
cytrulina	21,98 +/-1,26	19,25 +/-1,57	0,199
fenyloalanina	46,04 +/- 2,24	49,48 +/- 3,08	0,372
glutamina	487,22 +/- 21,55	415,78 +/- 31,22	0,061
histydyna	36,65 +/-1,37	31,73 +/-1,81	0,037
izoleucyna	53,20+/- 3,68	51,07 +/- 5,11	0,510
kwas asparginowy	3,57 +/- 0,18	3,16 +/- 0,15	0,324
leucyna	83,34 +/- 5,30	89,51 +/- 8,86	0,884
ornityna	50,17 +/- 3,09	46,55 +/- 3,38	0,469
seryna	71,19 +/- 3,04	59,87 +/- 3,64	0,060
treonina	81,43 +/- 4,91	57,34 +/- 4,18	0.008
tryptofan	25,28 +/-1,78	18,95 +/-1,43	0.022
walina	158,33 +/- 7,48	151,30 +/-12,82	0,615

p - prawdopodobieństwo braku różnicy pomiędzy grupami wyznaczone testem / Studenta dla prób niezależnych (w przypadku gdy rozkład danych w obu grupach był rozkładem normalnym), bądź testem U Manna-Whitneya.

Obserwacja ta stanowi przesłankę dla doustnego uzupełniania niedoborów tych aminokwasów u pacjentów z odleżynami i u pacjentów zagrożonych wystąpieniem odleżyn. W celu przeciwdziałania niedoborowi tych czterech aminokwasów nie jest potrzebne podawanie pacjentom suplementów wysokobiałkowych, gdyż wystarczające będzie doustne podawanie kompozycji żywieniowej zawierającej aminokwasy alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan, korzystniej L-karnozynę w celu zastąpienia alaniny i histydyny oraz treoninę i tryptofan.

Przykład 2

Wytworzenie tabletki zawierającej alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan przeznaczonej do suplementacji niedoborów aminokwasów u pacjentów z odleżynami

Równomolowe porcje poszczególnych aminokwasów: 89,09 g alaniny, 155,15 g histydyny, 119,12 g treoniny, 204,23 g tryptofanu dokładnie zmieszano na sucho, przygotowując w ten sposób jednolitą mieszaninę. Do otrzymanego proszku dodano płynu granulującego będącego roztworem 3,5 g powidonu (poliwinylpirolidonu, substancja wiążącą) w 150 ml wody i poddano cyklowi granulacji. Otrzymaną zawiesinę poddano mieleniu na mokro, a następnie poddano suszeniu w złożu fluidalnym. Wytworzony granulat przesiano przez sito o średnicy oczek 0,16-0,25 mm, zmieszano z 2,5 g stearynianu magnezu (substancja poślizgowa) i otrzymaną mieszaninę tabletkowano przy pomocy laboratoryjnej tabletkarki uderzeniowej, stosując stemple płaskie o średnicy 13 mm, uzyskując tabletki o nominalnej masie 1000 mg i równomolarnej zawartości poszczególnych aminokwasów.

W ten sposób wytworzono kompozycję żywieniową alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu według wynalazku w postaci tabletki zawierającej równomolowe ilości poszczególnych aminokwasów.

Przykład 3

Wytworzenie tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierającej alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan przeznaczonej do suplementacji niedoborów aminokwasów u pacjentów z odleżynami

Równomolowe porcje poszczególnych aminokwasów 89,09 g alaniny, 155,15 g histydyny, 119,12 g treoniny, 204,23 g tryptofanu i 300,0 g hypromelozy (hydroksypropylmetylceluloza, Methocel K4M firmy Colorcon, substancja przedłużająca uwalnianie a przez to spowolniająca wchłanianie) dokładnie zmieszano na sucho, przygotowując w ten sposób jednolitą mieszaninę. Do otrzymanego proszku dodano płynu granulującego będącego roztworem 3,5 g powidonu (poliwinylpirolidonu, substancja wiążącą) w 150 ml wody i poddano cyklowi granulacji. Otrzymaną zawiesinę poddano mieleniu na mokro, a następnie poddano suszeniu w złożu fluidalnym. Wytworzony granulat przesiano przez sito o średnicy oczek 0,16—0,25 mm, zmieszano z 2,5 g stearynianu magnezu (substancja poślizgowa)

PL 235 153 B1 i otrzymaną mieszaninę tabletkowano przy pomocy laboratoryjnej tabletkarki uderzeniowej, stosując stemple płaskie o średnicy 13 mm, uzyskując tabletki o nominalnej masie 1000 mg i równomolarnej zawartości poszczególnych aminokwasów.

W ten sposób wytworzono kompozycję żywieniową alaniny, histydyny, treoniny i tryptofanu według wynalazku w postaci tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierającą równomolowe ilości poszczególnych aminokwasów.

P r z v k ł a d 4

Wytworzenie tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierającej L-karnozynę, treoninę i tryptofan przeznaczonej do suplementacji niedoborów aminokwasów u pacjentów z odleżynami

Porcje 500,0 g L-karnozyny, 167,0 g treoniny 83,0 g tryptofanu i 300,0 g hypromelozy (hydroksypropylmetylceluloza, Methocel K4M firmy Colorcon, substancja przedłużająca uwalnianie, a przez to spowolniająca wchłanianie) dokładnie zmieszano na sucho, przygotowując w ten sposób jednolitą mieszaninę. Do otrzymanego proszku dodano płynu granulującego będącego roztworem 3,5 g powidonu (poliwinylpirolidonu, substancja wiążąca) w 150 ml wody i poddano cyklowi granulacji. Otrzymaną zawiesinę poddano mieleniu na mokro, a następnie poddano suszeniu w złożu fluidalnym. Wytworzony granulat przesiano przez sito o średnicy oczek 0,16-0,25 mm, zmieszano z 2,5 g stearynianu magnezu (substancja poślizgowa) i otrzymaną mieszaninę tabletkowano przy pomocy laboratoryjnej tabletkarki uderzeniowej, stosując stemple płaskie o średnicy 13 mm, uzyskując tabletki o nominalnej masie 1056 mg i nominalnej zawartości L-karnozyny 500 mg, 167 mg treoniny i 83 mg tryptofanu.

W ten sposób wytworzono kompozycję żywieniową według wynalazku zawierającą L-karnozynę jako źródło alaniny i histydyny oraz treoninę i tryptofan w postaci tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. W skład kompozycji żywieniowej, oprócz aminokwasów treoniny i tryptofanu wchodzi dipeptyd L-karnozyna, który po podaniu doustnym jest wchłaniany w jelicie cienkim, a w osoczu krwi jest szybko hydrolizowany do aminokwasów go tworzących.

Podanie farmaceutycznej kompozycji żywieniowej, szczególnie w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawierającej alaninę, histydynę, korzystniej L-karnitynę dla dostarczenia alaniny i histydyny oraz treoniny i tryptofanu, wytworzonej zgodnie z przykładem 2, 3, 4 umożliwia suplementację alaniną, histydyną, treoniną i tryptofanem u pacjentów z odleżynami. Szczególne korzystne okazało się stosowanie takiej suplementacji u pacjentów z odleżynami i przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej, gdyż stosowanie takiego preparatu nie tylko przyspiesza u nich gojenie się ran odleżynowych lub zapobiega powstawaniu nowych ran odleżynowych, ale ponadto nie dochodzi do obciążenia organizmu nadmiarem aminokwasów czy peptydów jak przy stosowaniu diety wysokobiałkowej w celu suplementacji aminokwasami, których brak zaobserwowano u pacjentów z odleżynami. Zaobserwowano, że kompozycja żywieniowa według wynalazku, szczególnie w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu ma korzystny wpływ na leczenie odleżyn i/lub zapobieganie powstawaniu ran odleżynowych u badanych pacjentów. Stosowanie kompozycji żywieniowej według wynalazku w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu ma szczególnie korzystny wpływ na leczenie odleżyn i/lub zapobieganie powstawaniu ran odleżynowych, u pacjentów z jednoczesną niewydolnością nerek, niewydolnością wątroby, niewydolnością krążeniowo-oddechowa, cukrzycą, kamicą pęcherzyka żółciowego, zaburzeniami metabolicznymi, szczególnie korzystne okazało się stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek i odleżynami kompozycji żywieniowej o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Stąd jeszcze korzystniejsze w porównaniu do suplementacji prowadzonej w formie typowych tabletek lub kapsułek jest zastosowanie kompozycji żywieniowej o zmodyfikowanym uwalnianiu np. wytworzonej zgodnie z przykładem 3, a szczególnie korzystnie kompozycji żywieniowej o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierającej L-karnozynę jako źródło alaniny i histydyny oraz treoninę i tryptofan wytworzonej np. zgodnie z przykładem 4, ze względu na to, że jej podawanie prowadzi do równomiernej wydłużonej suplementacji L-karnozyną jako źródłem alaniny i histydyny oraz treoniną i tryptofanem, w porównaniu do suplementacji prowadzonej w formie typowych tabletek lub kapsułek, z których ww. substancje uwalniane są w przewodzie pokarmowym w sposób niekontrolowany w postaci jednorazowej dużej dawki, ponadto podawanie L-karnozyny dodatkowo stymuluje gojenie się ran, w tym ran odleżynowych.

Stąd kompozycja żywieniowa o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku jest szczególnie korzystnie przeznaczona do leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu odleżyn u pacjentów poprzez suplementację jedynie brakujących koniecznych do gojenia się ran związanych z odleżynami aminokwasów, szczególnie korzystne okazało się jej podawanie u pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej, która to wynika z zaburzenia w pracy nerek.

PL 235 153 B1

Referencje:

van Anholt RD, Sobotka L, Meijer EP, Heyman H, Groen HW, i wsp., Specific nutritional support accelerates pressure ulcer healing and reduces wound care intensity in non-malnourished patients. Nutrition, 2010;26: 867-872;

Cereda E, Klersy E, Andreola M, Pisati R, Schols J, Caccialanza R, D'Andrea F, Cost-effectiveness of a disease-specific oral nutritional suport for pressure ulcer healing, Clinical Nutrition 2017; 36: 246-252; Dawson B, Favaloro E, High rate of deficiency in the amino acids tryptophan and histidine in people with wounds: implication for nutrient targeting in wound management - a pilot study, Advances in Skirt & Wound Care 2009; 22: 79-82;

European Pressure Ulcer Advisory Panel and National Pressure Ulcer Advisory Panel. Prevention and treatment of pressure ulcers: quick reference guide. Washington, DC: National Pressure Ulcer Advisory Panel; 2009;

Gardner ML, Illingworth KM, Kelleher J, Wood D, Intestinal absorption of the intact peptide carnosine in mam, and comparison with intestinal permeability to lactulose, J Physiol 1991:439: 411-422;

Wild T. Rahbarnia A, Kellner M, Sobotka L, Eberlein T, Basics in nutrition and wound healing. Nutrition 2010; 26: 862-866.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa zawierająca jako substancję czynną aminokwasy alaninę, histydynę, treoninę i tryptofan do zastosowania doustnego w leczeniu i/lub zapobieganiu powstawaniu odleżyn w suplementacji aminokwasami pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej.
2. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwwskazaniem do stosowania diety wysokobiałkowej jest niewydolność nerek.
3. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 1-2, znamienna tym, że jest w postaci kompozycji o zmodyfikowanym uwalnianiu, w której prędkość uwalniania substancji czynnych w przewodzie pokarmowym jest spowolniona, kontrolowana i powtarzalna, przy czym spowolnienie, kontrolowanie i powtarzalność prędkości uwalniania substancji czynnych zapewnia co najmniej jedna dodatkowa substancja pomocnicza, którą jest środek spowalniający uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym, bądź mieszanina lub kombinacja takich substancji dodatkowych.
4. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, że substancja czynna alanina i histydyna jest w kompozycji w postaci substancji czynnej jako dipeptyd L-karnozyna.
5. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek wagowy L-karnozyny, treoniny i tryptofanu wynosi 6:2:1.
6. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 1-5, znamienna tym, że ilość substancji czynnej w postaci alaniny, histydyny, treoniny, tryptofanu lub L-karnozyny jako źródła alaniny i histydyny, treoniny, tryptofanu wynosi od 50 do 80% całkowitej masy kompozycji.
7. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 3-6, znamienna tym, że środkiem spowalniającym uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym jest substancja powlekająca, i/lub substancja tworząca nośnik opóźniający uwalnianie.
8. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 3-7, znamienna tym, te środkiem spowalniającym uwalnianie substancji czynnej w przewodzie pokarmowym jest system matrycowy opóźniający uwalnianie.
9. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz, 1-8, znamienna tym, że ma postać tabletki, drażetki, kapsułki twardej lub elastycznej, tabletki rozpuszczalnej, tabletki musującej, tabletki powlekanej, tabletki drażowanej, kapsułki, granulatu, proszku do sporządzania roztworu, zawiesiny doustnej, mikrokapsułki, tabletki/kapsułki dwufazowej zawierające w sobie część szybko uwalniającą i część wolno-uwalniającą substancję czynną, tabletki/kapsułki typu retard, tabletki lub drażetki do rozgryzania lub do żucia.
10. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 3-9, znamienna tym, że środek spowalniający uwalnianie zapewnia w miarę równomierne tempo uwalniania substancji czynnej od 6 do 12 godzin od kontaktu z przewodem pokarmowym.

PL 235 153 B1
11. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 3-10, znamienna tym, że środek spowalniający uwalnianie substancji czynnej jest wybrany z celulozowego związku polimerowego, etylocelulozy, octanu celulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy sodu, powidonu, karmelozy sodu, hypromelozy, gum naturalnych i modyfikowanych, gumy agar-agar, gumy karbamowej; alginianów, kwasu alginowego, polimerów kwasu akrylowego, śluzów roślinnych; melasy, polisacharydów mannozy, polisacharydów galaktozy, chitozanu, żelatyny, skrobi, poliakrylanów; wosków, lipidów, mono-, di- i triglicerydów kwasu stearynowego i palmitynowego, kwasu stearynowego, polistyrenu, polichlorku winylu; siarczanu wapnia, bezwodnego di- i trifosforanu wapnia, tlenku tytanu, krzemionki koloidalnej; polichlorku winylu, polietylenu, polistyrenu, poliamidów, żywic silikonowych, Eudragitu lub ich mieszanin.
12. Farmaceutyczna kompozycja żywieniowa do zastosowania według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera co najmniej połączenie celulozowego związku polimerowego i powidonu, korzystnie zawiera co najmniej połączenie hydroksypropylometylocelulozy i powidonu.