UA123852C2 - Фармацевтична композиція при анемії - Google Patents

Фармацевтична композиція при анемії Download PDF

Info

Publication number
UA123852C2
UA123852C2 UAA202000922A UAA202000922A UA123852C2 UA 123852 C2 UA123852 C2 UA 123852C2 UA A202000922 A UAA202000922 A UA A202000922A UA A202000922 A UAA202000922 A UA A202000922A UA 123852 C2 UA123852 C2 UA 123852C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
iron
pharmaceutical composition
lactoferrin
composition
amount
Prior art date
Application number
UAA202000922A
Other languages
English (en)
Inventor
Анкіт Ш'ям Сінґх
Анкит Шьям Сингх
Ведпракаш Мішра
Ведпракаш Мишра
Неліма Тонгра
Нелима Тонгра
Original Assignee
Фрімлайн Прайвіт Лімітед
Фримлайн Прайвит Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фрімлайн Прайвіт Лімітед, Фримлайн Прайвит Лимитед filed Critical Фрімлайн Прайвіт Лімітед
Publication of UA123852C2 publication Critical patent/UA123852C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції для застосування при лікуванні залізодефіцитної анемії (ЗДА), анемії при запальному процесі (AЗП) та нервових дегенеративних захворювань. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію лактоферину і нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає різні варіанти складу композиції та способи їх отримання.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід стосується фармацевтичної композиції/препарату для застосування при лікуванні залізодефіцитної анемії (ЗДА), анемії при запальному процесі (АЗП) та при дегенеративних захворюваннях нервової системи. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію лактоферину (ЛФ) і одного або більше природних нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі.
Винахід також включає різні варіанти складу композиції та способи їх отримання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Анемію зазвичай відносять до стану, при якому загальна кількість еритроцитів або гемоглобіну в крові знижена. Анемія, викликана нестачею заліза, відома як залізодефіцитна анемія (ЗДА). ЗДА відноситься до стану, при якому в організмі не вистачає заліза для вироблення достатньої кількості гемоглобіну. При такому стані кров не в змозі перенести достатню кількість кисню до тканин у всьому тілі та системи кровообігу. Така анемія, як правило, викликана втратою крові, недостатнім споживанням заліза з їжею та/або поганим засвоєнням заліза з самої їжі. Випадки сильної втрати крові можуть включати сильну кровотечу під час менструації, під час пологів, при міомі матки, виразці шлунку, раку товстої кишки та кровотечі з сечовивідних шляхів і т.ін. Крім цих станів, погіршення всмоктування заліза може бути внаслідок таких хвороб, як хвороба Крона або обхідний шлунковий анастомоз.
Дуже розповсюдженою є ситуація, за якої ЗДА виникає під час вагітності або через недостатнє всмоктування заліза, або через гормональні зміни. Дефіцит може бути зумовлений змінами тіла під час вагітності з ростом дитини. Також важливо, щоб організм жінки виробляв більше крові під час вагітності. У той час як середньостатистична жінка, не будучи вагітною, матиме близько п'яти літрів крові, на той час, коли наблизиться строк пологів, жінці потрібно мати від семи до восьми літрів крові. Отже, для вироблення зайвих клітин крові потрібно багато заліза, вітаміну В12 та фолату, щоб виробити необхідний додатковий гемоглобін. На жаль, залізо важко засвоюється, і з нього важко утворюється гемоглобін. Тому багато жінок стають анемічними під час вагітності і потребують додаткових добавок, що містять залізо.
Дослідження показало, що ЗДА уразило близько 1,48 мільярда людей у 2015 році. За оцінками, недостатнє споживання заліза з їжею спричинило приблизно половину всіх випадків
Зо анемії у світі. Найчастіше від цього захворювання страждають жінки та маленькі діти. У 2015 році залізодефіцитна анемія, спричинена дефіцитом заліза, призвела до близько 54 000 смертей - в порівнянні з 213 000 смертей у 1990 році. У дітей грудного віку і дітей, народжених жінками, що страждають від ожиріння, частіше розвиваються хронічні стани здоров'я, такі як астма та діабет. Виявлено, що гепцидин, регулятор гомеостазу заліза, характеризується надмірною експресією при ожирінні, і він корелює з низьким вмістом заліза у організмі людей з ожирінням. Залізо досягає плоду завдяки активному транспортуванню в плаценту, а гепцидин, як відомо, є одним з регуляторів цього процесу. Крім того, ожиріння призводить до хронічної надмірної експресії гепцидину як наслідку слабко вираженого хронічного запалення. Зокрема, ожиріння призводить до підвищення рівнів інтерлейкіну (13-6 та 1-1, які активно регулюють зростання гепцидину. Подібним чином і ожиріння матері пов'язане з порушеною передачею заліза до плоду. Це спричинено впливом хронічного прозапального середовища та підвищенням рівня гепцидину.
Під час вагітності гіпоферремія та ЗДА є фактором ризику для здоров'я матері та немовляти. Як у промислово розвинених, так і в країнах, що розвиваються, гіпоферремія та ЗДА при вагітності є дуже поширеними через підвищення потреби в залізі, збільшення об'єму крові та розвиток плідної плаценти (див., наприклад, Штргей, Ат. у. Нетаїо!. 78: 225-31 (2005);
ЗспооЇ, Ат. У. Сп. Ми. 81: 1218-22 (2005)). Окрім підвищених ризиків для матері, анемія, пов'язана з вагітністю, призводить до передчасних пологів, затримки росту плоду, низької ваги при народженні та погіршення стану здоров'я новонароджених. За оцінками, 41,8 95 вагітних жінок у всьому світі є анемічними, і вважається, що принаймні половина цього анемічного тягара спричинена дефіцитом заліза.
Відповідно, існує необхідність у безпечній та ефективній терапії для вагітних жінок, спрямованій на лікування дефіциту заліза, а також запобігання або лікування гіпоферремії та
ЗДА. Фактично, це також потрібно для зниження рівня смертності через такий дефіцит.
Загалом, для людини добова потреба становить близько 25 мг заліза, майже 80 95 якого використовується в процесі еритропоезу. Невелика частка цього заліза отримується шляхом всмоктування з їжі (хх 1-2 мг), а більшість забезпечується переробкою заліза із старих еритроцитів макрофагами в печінці, селезінці та кістковому мозку. Відповідно, циркуляційний пул заліза містить лише близько 10 95 (- З мг) добової потреби для здійснення еритропоезу, і бо тому він повинен проциркульовуватись кожні 2-3 години. Переробка заліза в основному виконується ретикуло-ендотеліальними макрофагами, які фагоцитують старі червоні кров'яні тільця, а потім виводять залізо за допомогою ферропортину (ЕРМ) назад у циркулюючий пул заліза, пов'язаного з транскрибуючим фактором. Надлишок заліза також зберігається у гепатоцитах. Гепцидин регулює системний баланс заліза, викликаючи деградацію ферропортину, щоб інгібувати всмоктування заліза з дванадцятипалої кишки та вивільнення заліза із резервів макрофагів та гепатоцитів.
Під час вагітності середньостатистичні потреби заліза є наступними: основне залізо (280 мг), збільшення маси еритроцитів (570 мг), перенесення до плоду (200-350 мг), плацента (50-150 мг), втрата крові при пологах (100-250 мг). Після вирахування заліза, збереженого аменореєю (240-480 мг), при вагітності потрібні додаткові 500-600 мг або 4-6 мг абсорбованого заліза на день. Оскільки абсорбція становить менше 10 95 (3-4 95 при дієтах із низькою біокорисністю), для всмоктування мінімум 4-6 мг у раціоні повинно бути принаймні 40-60 мг заліза. Враховуючи, що дієта сама по собі не може задовольнити цю потребу, важливо забезпечити її за допомогою додаткових добавок, що містять залізо.
Гомеостаз заліза жорстко регулюється за рахунок абсорбції, зберігання та транспортування заліза. Абсорбція заліза відбувається у проксимальній частині дванадцятипалої кишки і включає редукцію іонів заліза за допомогою ферриредуктази (дуоденальний цитохром В, ОСУТВ) в апікальному місцерозташуванні ентероцитів, апікальне поглинання та транс-клітинну міграцію через транспортер двовалентних металів 1 (0ОМТ1), зберігання у феритині і, нарешті, базолатеральне винесення транспортером заліза ферропортином. Ферропортин, єдиний відомий клітинний експортер заліза з тканин у кров, виявлений у всіх типах клітин, що беруть участь в експорті заліза, включаючи ентероцити, гепатоцити, клітини плаценти та макрофаги, які щодня переробляють 20 мг заліза з лізованих еритроцитів для еритропоезу.
Ще одним важливим компонентом системного гомеостазу заліза є гепцидин, циркулюючий пептидний гормон, який синтезується гепатоцитами в умовах завантаження заліза та виділяється з плазмою та сечею. Гепцидин регулює надходження заліза в плазму через ферропортин. Зв'язування гепцидину з ферропортином спричиняє утворення комплексу гепцидин-ферропортину, що призводить до фосфорилювання ферропортину, інтерналізації та деградації в лізосомах. Це перешкоджає експорту заліза і, як наслідок, посилюється зберігання
Зо цитозольного заліза в феритині. Порушення гомеостазу заліза виникають внаслідок дисрегуляції гепцидину та/або ферропортину. Добре відомо, що введення заліза при наявності інтерлейкіну-6б (1-6) підвищують транскрипцію гена гепцидину у гепатоцитах.
Пацієнти з хронічними інфекціями, такими як хронічні запальні захворювання та ракові захворювання, зазвичай мають "анемію при хронічному захворюванні/запальному процесі" (АХЗ/АЗП). Оскільки запальний процес збільшує вироблення інтерлейкіну-6, а отже, збільшення гепцидину блокує вивільнення заліза макрофагів, а також кишкове всмоктування заліза, що призводить до дисрегуляції заліза з гіпоферремією та анемією, пов'язаною із запальним захворюванням. Крім того, ожиріння також може вважатися хронічним запальним станом, який може викликати гіпосидеремію. Виникнення анемії у пацієнтів, що страждають на хронічну хворобу нирок (ХХН), в основному пов'язане з нестачею еритропоетину (ЕРО - опосередковано впливає на гомеостаз заліза). Оскільки функція нирок (тобто екскреція) відіграє важливу роль у кліренсі гепцидину, то дисфункція нирок призводить до зниження кліренсу гепцидину, а отже, накопичення гепцидину призводить до розвитку гіпосидеремічної анемії.
Рівень гепцидину також збільшується разом із ХХН незалежно від запального захворювання. Гемохроматоз може характеризуватися низьким виробленням гепцидину, що збільшує кишкову абсорбцію заліза та вивільнення заліза макрофагами, що неминуче призводить до прогресивного накопичення заліза в тканинах. При хронічних захворюваннях високе вироблення гепцидину інгібує вивільнення заліза з макрофагів та всмоктування заліза в кишечнику, що, як наслідок, викликає анемічне захворювання.
Існуюче лікування та його недоліки
Пероральні добавки заліза комерційно доступні або в лікарських формах з швидким вивільненням і/або в лікарських формах з контрольованим вивільненням.
Лікарські форми з швидким вивільненням заліза зазвичай містять "швидкорозчинну" сіль заліза, яка значно більш розчинна у воді та шлунково-кишкових рідинах, ніж інші солі та металеві форми заліза. Введення лікарських форм із швидким вивільненням заліза може спричинити надмірно високі максимальні (тах) концентрації заліза в крові (К), тобто Ктах, за короткий проміжок часу (Т) між введенням та досягненням (Ктах, тобто Ттах. Відповідно, препарати добавок із швидким вивільненням заліза можуть мати неприємні, шкідливі або навіть фатальні побічні ефекти. Такі побічні ефекти можуть включати подразнення шлунка, запори та бо отруєння залізом.
Крім того, всмоктування добавок заліза з шлунково-кишкового тракту знижується за наявності двовалентних мінеральних добавок без заліза, таких як магній та кальцій. Хоча на ринку представлений широкий спектр сполук заліза для лікування дефіциту заліза, наслідків такого дефіциту та профілактики таких залізодефіцитних станів, рівень поглинання організмом
Б заліза з цих сполук часто є досить низьким, що вимагає введення відносно високих доз сполуки.
Прийом високої дози комплексів заліза, що погано абсорбуються, може спричинити сидероз стінок кишківника та різні побічні ефекти, такі як нудота, блювання, запор, діарея, дискомфорт у животі, задишка, втрата ваги, головні болі, запаморочення, анорексія, втома, потемніла сеча, печія, потемніння зубів, потемніння калових мас та інтенсивні випорожнення з неприємним запахом.
Лікарські форми добавок з контрольованим вивільненням заліза були розроблені у спробі зменшити такі побічні ефекти, як зазначено вище, що, як правило, пов'язані з відомими методами лікування за допомогою добавок із залізом. Лікарські форми добавок з контрольованим вивільненням заліза зазвичай використовують сіль заліза (ІІ), інкапсульовану у або змішану з матрицею, що модифікує швидкість вивільнення, сіль заліза (ІІ), карбонільне залізо або інше металеве залізо з поганою за своєю природою розчинністю, кристалічний оксид заліза, сіль заліза або карбонільні комплекси заліза з білком, що модифікує швидкість вивільнення, амінокислоту, органічну кислоту, природний полімер, аніонний комплексоутворюючий агент або синтетичний полімер. Добавки заліза, розроблені для забезпечення "тривалої доставки" заліза, були пов'язані з неприємними смаками та запахами, нудотою, роздратуванням шлунка та газоутворенням.
Парентеральне залізо потрібно тим, хто не переносить пероральне залізо або кому потрібна швидка корекція анемії (важка форма анемії в останній місяць вагітності) та у тих випадках, коли пероральна терапія не давала результату. Парентеральне залізо можна вводити внутрішньом'язово (ВМ) або внутрішньовенно (ВВ). Основними недоліками ВМ методу є біль, сліди на шкірі, міалгія, артралгія та ін'єкційний абсцес. Внутрішньовенне залізо можна вводити у вигляді інфузії загальної дози; однак потрібно бути максимально обережним, оскільки може статися анафілаксія. Препарати декстрану заліза і полімальтози заліза можуть використовуватися як ВМ, так і ВВ способами. Два новіші внутрішньовенні препарати -
Зо сахароза заліза та глюконат заліза - демонструють зменшення побічних ефектів. Однак це дорога альтернатива і далеко не всі пацієнти надають їй перевагу.
Кілька джерел описують як рівень гепцидину збільшувався у відповідь на терапію залізом незалежно від прийому пероральної добавки заліза як тривалої терапії. Цей підвищений рівень гепцидину безпосередньо пов'язаний зі зниженою абсорбцією заліза при введенні послідовно добових доз заліза або при введенні дози заліза два рази на день. Традиційні методи лікування, тобто пероральна терапія залізом та переливання крові, мають суттєві недоліки. Пероральне залізо часто має обмежене застосування через невелику абсорбцію, низьку переносимість, несприйнятність до ліків та побічні ефекти.
Навіть внутрішньовенна (ВВ) терапія препаратами заліза також підвищить рівень гепцидину, що може негативно вплинути на довготривалу мобілізацію заліза. ВВ залізо може зумовити цитотоксичність та травмування тканин, посилити окислювальний стрес і, таким чином, ендотеліальну дисфункцію, а також запалення та прогресування як ХХН, так і серцево-судинних захворювань. Тому необхідно регулювати рівень гепцидину, який би підтримував гомеостаз заліза, чого жодним чином не може бути досягнено пероральними або внутрішньовенними добавками заліза.
З огляду на вищезазначені недоліки та побічні ефекти, пов'язані з традиційними лікарськими формами добавок заліза, бажано розробити препарат із природними інгредієнтами, який не тільки зменшить побічні ефекти, викликані добавками заліза, але й збереже гомеостаз заліза шляхом регуляції гепцидину, а отже, забезпечить природне лікування залізодефіцитної анемії (ЗДА) та анемії при запальному процесі (АЗП). Крім того, бажано також мати композицію/препарат, що буде рентабельним і ефективним для пацієнтів усіх вікових груп.
Лактоферин (ЛФ), також відомий як лактотрансферин (ЛТФ), є багатофункціональним білком сімейства трансферинів. ЛФ - глобулярний глікопротеїн з молекулярною масою близько 80 кДа, широко представлений у різних секреторних рідинах, таких як молоко, слина, сльози та назальні секрети. Він також присутній у молоці людини та інших ссавців, у плазмі крові та нейтрофілах і є одним з основних білків практично всіх екзокринних виділень ссавців. ЛФ можна отримати шляхом очищення з молока або продукувати рекомбінантно. Молозиво людини ("перше молоко") має найвищу концентрацію (7 г/л), за ним йде молоко людини (1 г/л), потім - коров'яче молоко (150 мг/л). ЛФ - один з білків трансферину, який переносить залізо до клітин і контролює бо рівень вільного заліза у крові та зовнішніх секретах. Крім своєї основної біологічної функції, а саме зв'язування та транспортування іонів заліза, ЛФ є частиною вродженої імунної системи.
Також відомо, що він має антибактеріальні, противірусні, протипаразитарні, каталітичні, протиракові та протиалергічні функції та властивості.
Було продемонстровано, що ЛФ знижує обидва рівня І/-б і незалежно від цього знижує експресію гена гепцидину. Також було показано, що його антибактеріальні властивості пригнічують надмірну експресію макрофагів, що призводить до зменшення запалення та посилення експресії ферропортину. Більше того, порівняно з пероральними препаратами заліза також показано, що прийом ЛФ демонструє відсутність або мінімальні побічні ефекти, такі як подразнення шлунково-кишкового тракту, нудота, блювання, запор, потемніння сечі, потемніння калових мас тощо.
Лактоферин існує або у залізоненасиченій формі (апо-тип), або у залізонасиченій формі (голо-тип), залежно від того, чи зв'язує він іони заліза, що в свою чергу визначає біологічні властивості лактоферину. Лактоферин апо-типу присутній у нормальному молоці людини.
Лактоферин великої рогатої худоби - це коров'яче молоко, що отримується з форми основного білка, що має різноманітні біологічно активні компоненти для створення цінності білка.
Крім того, залізо відіграє важливу роль у підтримці різних біологічних функцій у всіх живих організмах. Залізо впливає на синтез та подання сигналів нейромедіаторами - дофаміном, норадреналіном, адреналіном та 5-гідрокситриптаміном - які пов'язані з емоціями, увагою, заохоченням, рухом та різними іншими функціями. Новий підхід до управління нервовими дегенеративними розладами можна реалізувати шляхом гомеостазу заліза. Нинішні типи лікування, головним чином, є підтримуючою терапією, а не вирішенням головної причини такого нейродегенеративного захворювання, яке є дисрегуляцією гомеостазу заліза. Зниження рівня
ІЇ/-6 та зниження експресії гена гепцидину є двома важливими компонентами, що відповідають за рух заліза в клітини та з клітин. Таким чином, існує необхідність розробки препаратів для підтримання гомеостазу заліза шляхом регулювання гепцидину, і, таким чином, забезпечення природного лікування нейродегенеративних захворювань.
Нуклеотиди - це невеликі молекули, що складаються з трьох частин - азотистої основи, цукру та одного або декількох фосфатів. Нуклеотиди виконують у клітинах багато ролей. Вони є прекурсорами нуклеїнових кислот. Нуклеотид АТФ є первинною одиницею енергії у клітині.
Зо Нуклеотиди також використовуються як регуляторні молекули. Гуанозин - це пуриновий нуклеозид, що включає гуанін, приєднаний до рибофуранози, рибозного кільця, через В-М- глікозидний зв'язок. Гуанозин після фосфорилювання перетворюється на гуанозинмонофосфат (ГМФ), гуанозиндифосфат (ГДФ) та гуанозинтрифосфат (ГТФ). Ці функціональні компоненти відіграють важливу роль у різних біохімічних процесах синтезу нуклеїнових кислот і білків, фотосинтезу, скорочення м'язів та внутрішньоклітинної трансдукції сигналу. ГМФ, також відомий як 5--гуанідилова кислота або гуанілова кислота (спряжена основа гуанілат), є нуклеотидом, який використовується як мономер у РНК. Це складний ефір фосфорної кислоти з нуклеозидом гуанозином. Він складається з фосфатної групи, пентозного цукру - рибози та азотистої основи - гуаніну, отже, це рибонуклеозидмонофосфат. ГМФ виробляється на комерційній основі шляхом мікробної ферментації. ГДФ - це нуклеозиддифосфат, який є складним ефіром пірофосфатної кислоти з нуклеозидом гуанозином. ГДФ складається з пірофосфатної групи, пентозного цукру - рибози та азотистої основи - (сгуаніну. ГТФ - це пуриновий нуклеозидтрифосфат, який є одним із важливих блоків, необхідних для синтезу РНК під час транскрипції. Він також виконує роль джерела енергії як активатор субстратів у реакціях метаболізму і використовується як джерело енергії для синтезу білка та глюконеогенезу.
Дослідження показали, що нуклеотиди гуанозину можуть призвести до: а. Стабільного зв'язування з гепцидином, що запобігає інтерналізації ферропортину, викликаної гепцидином, шляхом ефективного клітинного відтоку заліза. б. Підвищеної експресії ОМТІ1 і ТЕВ1 (рецептор трансферину), що вказує на ефективний розподіл заліза та зниження рівня феритину в ентероциті, що тим самим запобігає підвищеному всмоктуванню заліза у клітинах. в. Стабілізації самого ферропортину, що призводить до підвищення ефективності відтоку заліза.
Рівень техніки, що має відношення до винаходу
У публікації МУО 2011/019641 А? описані харчові композиції і способи виготовлення та використання харчових композицій, де зазначені харчові композиції включають один або більше екзогенних нуклеотидів, вибраних із групи 5'-аденозинмонофосфату, 5'- гуанозинмонофосфату,
Б'-цитозинмонофосфату, 5-урацилмонофосфату, 5- інозинмононофосфату або 5- тимінмонофосфату. Харчові композиції додатково містять принаймні один пребіотик, принаймні 60 один пробіотик, принаймні один синбіотик, принаймні одну амінокислоту, принаймні один риб'ячий жир; принаймні один фітонутрієнт; принаймні один антиоксидант; щонайменше один перетворюючий фактор росту бета; або лактоферин; або їхні комбінації. Зазначена харчова композиція може бути у формі фармацевтичних препаратів, харчових препаратів, дієтичних добавок, функціональних харчових продуктів, напоїв або їхньої комбінації. Харчова композиція може включати екзогенні нуклеотиди у кількості, що вводиться в межах від приблизно 0,1 мг/добу до приблизно 5,0-6,0 г/добу, включаючи все число, його цілу або дробну частину.
У публікації УМО 2018/009647 А1 розкрито харчовий препарат у формі порошку або рідини, що включає: концентрат сироваткових білків, збагачений альфа-лактальбуміном; молочний білок, збагачений бета-казеїном; частково гідролізований молочний білок; остеопонтин; лактоферин; тригліцерид, до складу якого входять олеїнова, пальмітинова та олеїнова кислоти, де пальмітинова кислота знаходиться у позиції 5-2 гліцеринової основи тригліцериду; лактозу, причому вміст лактози знижений; лютеїн; докозагексаєнову кислоту; арахідонову кислоту; галактоолігосахариди і полідекстрозу. Харчовий препарат згідно зі згаданим винаходом забезпечує суб'єкта поживними речовинами, подібними до тих, що є у людському грудному молоці.
Патент 5 2002/0022052 А1 описує практично безводні композиції для трансдермального або транс-епітеліального введення, що включають принаймні один біологічно активний агент і фармацевтично прийнятну речовину-носій, де біологічно активний агент вводиться у шкіру шляхом масажу і включає багато дрібних твердих частинок розміром менше 2 мкм, диспергованих у згаданому носії. Крім того, композиції, розкриті у зазначеній заявці, мають форму мазі або крему.
Публікація УМО2007022537А2 розкриває спосіб лікування захворювання або стану, такого як анемія, шляхом введення композиції з хемотактичним модулятором, де хемотактичний модулятор може бути вибраний із групи, що включає лактоферин або цГМФф. Композиція може вводитися місцево, перорально або парентерально і може бути мати форму гелю для місцевого застосування, розчину або таблетки. Однак все ще існує необхідність у препараті, який задовольняє потребу впоживних речовинах, а також підтримує гомеостаз заліза.
З вищенаведеної інформації та відомого рівня техніки зрозуміло, що хоча існують варіанти лікування захворювань, пов'язаних з дефіцитом заліза, багато таких варіантів супроводжуються
Зо неприємними або шкідливими побічними ефектами. Отже, все ще існує потреба у харчовій або дієтичній добавці заліза, яка ефективно запобігає, стабілізує, усуває та/або лікує захворювання, пов'язані з дефіцитом заліза, а також мінімізує всі шкідливі побічні ефекти.
Відповідно, додатково існує потреба у розробці композиції/препарату, що включає природні компоненти, які зменшать запаси заліза, зв'язаного феритином, збільшать відтік заліза в системному кровообігу, покращать стабілізацію ферропортину, знизять рівень гепцидину та ІІ -6, зменшать запальні шляхи, що додатково впливають на гепцидин - баланс ферропортину, а також діють як природне лікування залізодефіцитної анемії (ЗДА) та анемії при запальному процесі (АЗП) без будь-яких побічних ефектів від введення заліза, підтримуючи відмінний гомеостаз заліза з регуляцією гепцидину.
Було встановлено, що цього можна досягти за допомогою введення стабільної композиції/препарату, що включає комбінацію лактоферину з нуклеотидами гуанозину або їх фармацевтично прийнятною сіллю.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Ця заявка описує фармацевтичну композицію/препарат для використання при лікуванні залізодефіцитної анемії (ЗДА) та анемії при запальному процесі (АЗП).
Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом також можуть бути використані для лікування дегенеративних захворювань нервової системи.
Комбінація з лактоферином за цим винаходом здатна забезпечити створення безпечної фармацевтичної композиції/препарату з посиленим та/або синергетичним ефектом в порівнянні із застосуванням лише лактоферину при лікуванні або профілактиці ЗДА або АЗП.
Ця заявка забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію лактоферину та одного або декількох природних нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі.
У кращому разі цей винахід забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату для використання в лікуванні ЗДА та АЗП, де зазначена композиція/ препарат включають синергетичну комбінацію лактоферину, одного або декількох природних нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною(-ами).
У ще одному кращому варіанті фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом додатково включають елементарне залізо, вітамін С (аскорбінова кислота), вітамін А (бета- каротин), фолієву кислоту, фолат, вітамін В або їх комбінацію.
В іншому варіанті цієї заявки описаний спосіб одержання композиції/препарату. Спосіб одержання композиції включає: (а) окреме зважування усіх компонентів в окремих контейнерах; (б) просіювання попередньо зваженого лактоферину, нуклеотиду(-ів) гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі, з додатковим додаванням елементарного заліза, вітаміну С, вітаміну А, фолієвої кислоти, фолату або вітаміну В, розріджувача та дезінтегруючого агента; (с) змішування компонентів, вказаних у кроці (Б); (4) додатково, приготування зв'язуючого розчину в окремому контейнері, додавання його до суміші з кроку (с) і просіювання гранульованої вологої маси для одержання гранул; (є) просушування отриманих гранулятів до тих пір, поки рівень сухості (ОБ) не знизиться до 3,0-5,0 9о мас. бо; () просіювання напівсухих гранул крізь відповідне сито; (9) окреме просіювання попередньо зваженої змащувальної речовини(-ин) та ковзної речовини(-ин) крізь відповідне сито та додавання до гранул з кроку (Її для одержання композиції/препарату.
Спосіб додатково включає одержання розчину для ізолюючого та ентеросолюбільного покриття для таблеток з ентеросолюбільним покриттям, розчину для нанесення плівкового покриття для таблеток з плівковим покриттям, заповнення та герметичне закривання капсульної лікарської форми.
В кращому варіанті композиція згідно з цим винаходом знаходиться у вигляді композиції для перорального застосування і виготовляється у лікарській формі з ентеросолюбільним покриттям.
Лактоферин розщеплюється на кілька великих фрагментів шлунковим травним ферментом пепсином, але при прямому інтрадуоденальному введенні він може потрапити в кишківник і знаходитися там протягом декількох годин. Однак тільки інтактний нативний лактоферин може досягти кишкової лімфоїдної тканини (КЛТ) і потрапити в лімфатичну систему, що необхідно для
Зо ефективності. Біодоступність лактоферину обмежена, оскільки він чутливий до травних ферментів в шлунково-кишковому тракті. У зв'язку з цим існують високі вимоги до відповідної системи доставки лактоферину, яка повинна захищати лактоферин від перетравлення в шлунку та сприяти його проникності крізь кишковий епітелій. Зокрема, у композиції, що містить лактоферин, який діє на слизову оболонку кишкового тракту і є високочутливим до пепсину, технологічно доцільним є надання композиції лікарської форми з ентеросолюбільним покриттям. Таким чином, для отримання стабільного, безпечного і ефективного препарату лактоферину, який забезпечує фармакологічну дію, а також ефективність, бажано виготовляти композицію у лікарській формі з ентеросолюбільним покриттям.
У дорослих перорально введений лактоферин схильний до перетравлення пепсином у шлунку. Тому була розроблена таблетка з ентеросолюбільним покриттям, що містить лактоферин, для доставки інтактної молекули лактоферину до рецептора у кишечнику. Таким чином, у такому препараті молекули лактоферину захищені від протеолітичного перетравлення у шлунку, оскільки таблетка покрита кислотостійким матеріалом, який легко розчиняється при нейтральному рівні рН у кишківнику. Також з деяких досліджень відомо, що лактоферин з ентеросолюбільним покриттям сприяє лікуванню вісцерального ожиріння, пов'язаного з метаболічним синдромом.
Препарати згідно з цим винаходом вкриті ентеросолюбільним покриттям, що легко розчиняється при нейтральних умовах рН в кишечнику і надає бажану фармакологічну дію.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1: Вплив тестової композиції/препарату на рівень гемоглобіну порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою.
Фіг. 2: Вплив тестової композиції/препарату на рівень гематокриту 95 порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою.
Фіг. 3: Вплив тестової композиції/препарату на концентрацію заліза в сироватці крові порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою.
Фіг. 4: Вплив тестової композиції/препарату на рівень ферропортину порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою.
Фіг.5: Вплив тестової композиції/препарату на рівень феритину порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою. (с;
Рис. 6: Вплив тестової композиції/препарату на рівень гепцидину порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою.
Рис. 7: Вплив тестової композиції/препарату на рівень 1І--6 порівняно з контрольною групою, представники якої уражені хворобою.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Хоча винахід був описаний та проілюстрований з посиланням на певні конкретні варіанти його здійснення, фахівцям у даній галузі зрозуміло, що різні пристосування, зміни, модифікації, заміни, вилучення або додавання процедур і протоколів можуть бути здійснені без відхилення від суті і обсягу винаходу Наприклад, ефективні дози, відмінні від конкретних доз, як викладено вище, можуть бути застосовані внаслідок різного реагування ссавця, який лікувався від будь- який вказаних симптомів описаними вище сполуками винаходу. Певні спостережувані фармакологічні реакції можуть відрізнятися відповідно до і залежно від конкретних активних сполук, обраних разом з фармацевтичними речовинами-носіями. Крім того, реакції можуть відрізнятися залежно від типу препарату та способу введення, і такі очікувані коливання або відмінності в результатах розглянуті відповідно до об'єктів і практичних застосувань цього винаходу. Отже, передбачається, що винахід визначається обсягом формули, що вказана нижче, і що ця формула повинна тлумачитися настільки широко, наскільки це є прийнятним.
Цей винахід стосується фармацевтичної композиції/препарту, що включає синергетичну комбінацію лактоферину і одного або більше природних нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі для лікування залізодефіцитної анемії (ЗДА) та анемії при запальному процесі (АЗП). З цією метою винахідники провели всебічні наукові дослідження разом із доклінічними дослідженнями і встановили, що комбінація лактоферину і одного або більше природних нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі забезпечує синергетичний ефект для лікування ЗДА та АЗП.
Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом також можуть бути використані для лікування дегенеративних захворювань нервової системи.
Метою цього винаходу є створення фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію лактоферину та одного або більше природних нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі.
Зо В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція/препарат цього винаходу може необов'язково містити елементарне залізо, вітамін С, вітамін А, фолієву кислоту, фолат, вітамін
В або їх комбінацію.
Комбінація лактоферину згідно з цим винаходом здатна забезпечити створення безпечної фармацевтичної композиції/препарату лактоферину з одним або більше природними нуклеотидами гуанозину або його фармацевтично прийнятною сіллю з посиленим та/або синергетичним ефектом порівняно із застосуванням лише лактоферину при лікуванні або профілактиці ЗДА або АЗП. У кращому варіанті здійснення співвідношення лактоферин: природний нуклеотид(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятна сіль знаходиться в діапазоні 9,1-98,7: 1,3-90,9. У ще кращому варіанті співвідношення лактоферин: природний нуклеотид гуанозину або його фармацевтично прийнятна сіль становить 90,91: 9,09. їншою метою цього винаходу є забезпечення створення синергетичної комбінації лактоферину разом з природним нуклеотидом гуанозину або його фармацевтично прийнятною сіллю і, необов'язково, із включенням активних компонентів, вибраних з елементарного заліза, вітаміну С, вітаміну А, фолієвої кислоти, фолату, вітаміну В або їх комбінації.
Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом сприяє підвищенню рівня гемоглобіну, гематокритудь (НСТОб) та концентрації заліза в сироватці крові.
Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом також сприяють зниженню рівня феритину у сироватці крові, рівня гепцидину та 1/-б6 і покращенню стабілізації ферропортину. Це регулювання гепцидину призводить до зменшення запасів заліза, зв'язаного феритином, збільшує відтік заліза в системному кровообігу та покращує стабілізацію ферропортину.
Таким чином, фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом допомагають підтримувати гомеостаз заліза в стані ЗДА та АЗП без будь-яких побічних ефектів.
В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають лактоферин, де кількість лактоферину становить від 5 95 маси до 90 95 маси композиції/препарату. В одному з варіантів здійснення кількість лактоферину становить від 10 956 маси до 90 95 маси. В іншому варіанті здійснення кількість лактоферину становить від 20 9о маси до 90 95 маси. У ще одному з варіантів здійснення кількість лактоферину становить від ЗО 9о маси до 90 95 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість лактоферину становить бо від 40 о маси до 9095 маси. У ще одному з варіантів здійснення кількість лактоферину становить від 5095 маси до 9095 маси. У ще одному з варіантів здійснення кількість лактоферину становить від 60 95 маси до 9095 маси. Ще в одному з варіантів здійснення кількість лактоферину становить від 7095 маси до 9095 маси. У ще одному з варіантів здійснення кількість лактоферину становить від 80 95 маси до 90 95 маси.
В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають лактоферин, де кількість лактоферину в композиції/препараті коливається від 25 мг до 750 мг на одиницю дози.
Лактоферин (ЛФ) присутній або у залізоненасиченій формі (апо-тип), або у частково насиченій залізом формі (нативний л. або л. великої рогатої худоби), або у залізонасиченій формі (голо-тип), залежно від того, чи зв'язує він залізо, яке в свою чергу визначає біологічні властивості лактоферину.
У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом додатково містять щонайменше один природний нуклеотид гуанозину або його фармацевтично прийнятну сіль, де природні нуклеотиди гуанозину вибрані з ГМФ, ГДФ, ГТФ тощо. Кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі, яка може бути використана в композиції/препараті згідно з цим винаходом, коливається від 1,095 маси до 7595 маси композиції/препарату. Ще в одному варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 5 956 маси до 7595 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 10 95 маси до 75 95 маси. В іншому варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 2095 маси до 7595 маси. В іншому варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від
ЗО 95 маси до 75 95 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 40 95 маси до 75 9о маси. У ще одному варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 50 95 маси до 75 95 маси. В іншому варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 60 95 маси до 75 9о маси. У ще одному варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі становить від 70 95 маси до 75 95 маси.
Зо У кращому варіанті здійснення кількість нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі, яка може бути використана у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 0,25 мг до 1000 мг на одиницю дози. Фармацевтично прийнятну сіль, придатну для винаходу, вибирають із гідрохлориду, сульфату, фосфату, ацетату, лактату, цитрату, пантотенату, аскорбату, сукцинату, малеату, фумарату, глюконату, магнієвої солі, калію, натрію, цинку та солей дієтаноламіну або їх комбінації.
У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, динатрію ГМФ та фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом необов'язково включають інші активні компоненти, такі як залізо.
Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом можуть включати залізо як фізіологічно прийнятні сорти елементарного заліза, які можуть бути використані в композиції, розкритій у заявці і представленій в одинично дозованій лікарській формі, і включати, але без обмежень, елементарне залізо, сполуки заліза у формі солі (розчинної, малорозчинної або нерозчинної), хелат заліза (зокрема, залізо, хелатно зв'язане з амінокислотою), комплекси заліза, хімічно неактивне залізо, таке як карбонільне залізо та відновлене залізо, та їх комбінації.
Необмежувальні приклади придатних розчинних солей заліза включають гіпофосфіт заліза (І), альбумінат заліза (ІІ), хлорид заліза (ІІ), цитрат заліза (ІІ), сахарат оксиду заліза (І), цитрат амонію заліза (ІІ), хлорид заліза (ІІ), глюконат заліза (Ії), йодид заліза (ІІ), сульфат заліза (ІІ), лактат заліза (І), фумарат заліза (ІІ), гем, трисгліцинат заліза (ІІ), бісгліцинат заліза (І), аспарто гліцинат заліза (ІІ), нітрат заліза (1), заліза (ІІ) гідроксид сахарозний комплекс (сахарат заліза), сульфат заліза (І), глюконат заліза (ІІ), аспартат заліза (ІІ), гептагідрат сульфату заліза (І), фосфат заліза (ІІ), аскорбат заліза (ІІ), форміат заліза (І), ацетат заліза (Ії), малеат заліза (ІІ), глютамат заліза (ІІ), глюконат заліза (ІІ), гідрат оксиду заліза (І), розчинний пірофосфат заліза (ІІІ), заліза (ПП) гідроксид сахарозний комплекс, сахарат феромарганцю, субсульфат заліза (ІІ), сульфат амонію заліза (І), сульфат амонію заліза (ІІ), сесквіхлорид заліза (ІІ), цитрат феромарганцю, хінін цитрат заліза (ІІ), натрій цитрат заліза (І), едетат натрію заліза (ІІ), форміат заліза (ІІ), оксалат заліза (ІІ) амонію, оксалат заліза (І) калію,
оксалат заліза (ІІ) натрію, пептонат заліза (ІІ), пептонат феромарганцю, інші фармацевтично прийнятні солі заліза та їх комбінації.
Необмежувальні приклади прийнятних слаборозчинних солей заліза включають ацетат заліза (І), фторид заліза (ІІ), фосфат заліза (ІІІ), пірофосфат заліза (ІІІ), пірофосфат заліза (Ії), сахарат карбонату заліза (ІІ), залізокарбонатна маса, сукцинат заліза (І), цитрат заліза (Ії), тартрат заліза (ІІ), фумарат заліза (ІІІ), сукцинат заліза (ІІ), гідроксид заліза (ІІ), нітрат заліза (Ії), карбонат заліза (Ії), пірофосфат заліза (ПП)-натрію, тартрат заліза (ІІ), тартрат заліза (ІПП)-калію, субкарбонат заліза (ІІ), гліцерофосфат заліза (ІІ), сахарат заліза (І), заліза (ІІ) гідроксид сахарозний комплекс, сахарат феромарганцю, сульфат амонію заліза (ІІ), інші фармацевтично прийнятні солі заліза та їх комбінації.
Необмежувальні приклади прийнятних нерозчинних солей заліза включають пірофосфат заліза (ІП)-натрію, карбонат заліза (Ії), гідроксид заліза (ІІІ), оксид заліза (Ії), оксигідроксид заліза (ПП), оксалат заліза (Ії), інші фармацевтично прийнятні солі заліза та їх комбінації.
У конкретному варіанті здійснення залізо може бути включено у формі бісгліцинату заліза (Ії) або іншій сольовій формі. В іншому конкретному варіанті здісйнення залізо може бути включено у формі пірофосфату заліза (ІП).
Кількість елементарного заліза, яке може бути використане у фармацевтичній композиції/препараті згідно 3 цим винаходом, становить від 3095 маси до 4595 маси композиції/препарату.
У кращому варіанті здійснення кількість елементарного заліза, яке може бути використане у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 30 мг до 500 мг на одиницю дози.
В іншому кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі, елементарного заліза та фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У кращому варіанті, фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, динатрію ГМФ, бісгліцинату заліза (Ії) та фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У одному 3 варіантів здійснення
Зо фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом необов'язково включають інші природні активні компоненти, такі як вітамін С (аскорбінова кислота), вітамін А (бета-каротин), фолієва кислота, фолат, вітамін В (вітамін В12 / кобаламін) або подібні.
У кращому варіанті здійснення кількість вітаміну С, який може бути використаний у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 5 9о маси до 65 95 маси композиції/препарату.
У кращому варіанті здійснення кількість вітаміну С, який може бути використаний у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 20 мг до 4000 мг на одиницю дози.
В іншому кращому варіанті фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі, вітамінів і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
При більш бажаному варіанті, фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, динатрію ГМФ, вітаміну С та фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У кращому варіанті здійснення кількість вітаміну А, який може бути використаний у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 0,5 9о маси до З 95 маси композиції/препарату.
У кращому варіанті здійснення кількість вітаміну А, який може бути використаний у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 450 мкг до 10000 мкг на одиницю дози.
У кращому варіанті здійснення кількість фолієвої кислоти або фолату, що можна використовувати у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 0,05 95 маси до 0,75 90 маси композиції/препарату.
У кращому варіанті здійснення кількість фолієвої кислоти або фолату, можна використовувати у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від б мкг до 5000 мкг на одиницю дози.
В іншому кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, нуклеотидів гуанозину або їх фармацевтично прийнятної солі, елементарного заліза, фолієвої кислоти та фармацевтично бо прийнятних допоміжних речовин.
При більш бажаному варіанті, фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включають синергетичну комбінацію лактоферину, динатрію ГМФ, бісгліцинату заліза (Ії), фолієвої кислоти та фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У кращому варіанті здійснення кількість вітаміну В (вітамін В12/кобаламін), який може бути використаний у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, коливається від 1 95 маси до 5 95 маси композиції/препарату.
У кращому варіанті здійснення кількість вітаміну В (вітамін В12/кобаламін), який може бути використаний у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом, становить від 50 мкг до 5000 мкг на одиницю дози. В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом може бути виготовлена для перорального введення. Тверді композиції для перорального введення можуть виготовлятися, наприклад, у формі таблеток, капсул, пігулок, капсул з твердою оболонкою, наповнених рідинами або твердими речовинами, м'яких капсул, порошків, гранул, пакетиків, таблеток або капсул із ентеросолюбільним покриттям, таблеток або капсул із модифікованим вивільненням, тощо.
Фармацевтична композиція/препарат може додатково містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Рекомендовані допоміжні речовини вибирають з розріджувачів, зв'язуючих речовин, дезінтегруючих агентів, змащувальних та ковзних речовин тощо та їх комбінацій.
Розріджувачі вибираються З мікрокристалічної целюлози, лактози (зневодненої/моногідрату/удля сухих спреїв), крохмалю, порошку целюлози, силіфікованої мікрокристалічної целюлози, альгінату амонію, карбонату кальцію, лактату кальцію, двоосновного фосфату кальцію (зневодненого/двоосновного дигідрату/триосновного), силікату кальцію, сульфату кальцію, ацетату целюлози, пресованого цукру, кондитерського цукру, кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого крохмалю, декстратів, декстрину, декстрози, еритриту, етилцелюлози, фруктози, фумарової кислоти, гліцерилу пальмітостеарату, ізомальту, каоліну, лактитолу, карбонату магнію, оксиду магнію, мальтодекстрину, мальтози, манітолу, середньоланцюгових тригліцеридів, полідекстрози, поліметакрилатів, симетикону, альгінату натрію, хлориду натрію, сорбітолу, стерилізованого кукурудзяного крохмалю, сахарози, цукрових сфер, сульфобутилового ефіру рВ-циклодекстрину, тальку, трагакантової камеді, трегалози, ксиліту або подібних до них. Кількість розріджувача у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом коливається від 595 маси до 4595 маси композиції/препарату.
Зв'язуюча речовина вибирається з гіпромелози, крохмалю, аравійської камеді, агару, альгінової кислоти, карбонату кальцію, лактату кальцію, карбомерів, карбоксиметилцелюлози натрію, каррагінану, ацетатфталату целюлози, препаратів ріжкового дерева, хітозану, коповідону, кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого крохмалю, олії бавовняної, декстратів, декстрину, декстрози, етилцелюлози, желатину, гліцерилбегенату, гуарової камеді, олії рослинної гідрогенізованої | типу, гідроксиетилцелюлози, гідроксиетилметилцелюлози, гідроксипропілдцмелюлози, інуліну, лактози, рідкої глюкози, низькозаміщеної гіпромелози, алюмосилікату магнію, мальтодекстрину, мальтози, метилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, пектину, полоксамеру, полікарбофілу, полідекстрози, поліетиленоксиду, поліметакрилатів, повідону, альгінату натрію, стеаринової кислоти, сахарози, олії соняшникової, трикаприліну, вітаміну Е поліетиленгліколю сукцинату, зеїну або подібних до них. Кількість зв'язуючої речовини у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом становить від 1 9о маси до 7 9о маси композиції/препарату.
Дезінтегруючий агент вибирається З кроскармелози натрію, кросповідону, карбоксиметилцелюлози (натрію/кальцію), натрію крохмальгліколяту, альгінової кислоти, альгінату кальцію, целюлози порошкоподібної, хітозану, діоксиду кремнію колоїдного, кукурудзяного крохмалю, докузату натрію, гліцину, гуарової камеді, низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, алюмосилікату магнію, метилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, полакриліну калію, повідону, альгінату натрію, попередньо клейстеризованого крохмалю або подібних до них. Кількість дезінтегруючого агента в фармацевтичній композиції/ препараті згідно з цим винаходом коливається у межах від 1 95 маси до 25 95 маси композиції/препарату.
Змащувальна речовина вибирається зі стеарату магнію, стеарату цинку, стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, олії рослинної гідрогенізованої І типу, легкої мінеральної олії, лаурилсульфату магнію, середньоланцюгових тригліцеридів, мінеральної олії, міристинової кислоти, пальмітинової кислоти, полоксамерів, поліетиленгліколю, бензоату натрію, хлориду натрію, лаурилсульфату натрію, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, тальку, бензоату калію і подібних до них. Кількість змащувальної речовини в фармацевтичній композиції/препараті 60 згідно з цим винаходом коливається від 0,5 95 маси до 5 95 маси композиції/препарату.
Ковзна речовина вибирається з діоксиду кремнію колоїдного, тальку, трикальційфосфату, целюлози порошкоподібної, гідрофобного колоїдного кремнезему, оксиду магнію, силікату магнію, трисилікату магнію, кремнію діоксиду або подібних до них. Кількість ковзної речовини у фармацевтичній композиції/ препараті згідно з цим винаходом становить від 0,5 о маси до 5 95 маси композиції/препарату.
Покриттєвий шар для композиції/препарату цього винаходу вибирається з плівкового покриття, ізолюючого покриття або ентеросолюбільного покриття. Загальна кількість агента покриття у фармацевтичній композиції/препараті цього винаходу коливається від 1,0 95 маси до 15 95 маси композиції/препарату.
Агент для ізолюючого покриття вибирається З Іпетатоівів пів (гідроксипропілметилцелюлоза, полієтиленгліколь, тальк, діоксид титану, етилцелюлоза), желатину, коповідону, гідроксіетилцелюлози, етилцелюлози, крохмалю, ваніліну, гідроксипропілцелюлози, гуарової камеді, малеїновою кислоти, гіпромелози, поліметакрилатів, метилцелюлози або подібних. Кількість агента для ізолюючого покриття у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом становить від 1,095 маси до 3,095 маси композиції/препарату.
Агент для ентеросолюбільного покриття вибирається з Іпбіасоаї ЕМ НРМО Р (гідроксипропілметилцелюлоза фталат, поліетиленгліколь, діоксид титану, червоний оксид заліза), метакрилатного сополімеру, шелаку, альгінату натрію, ацетилтрибутилцитрату, карбомерів, ацетатфталату целюлози, гуарової камеді, гіпромелози ацетатсукцинату, гіпромелози фталату, поліметакрилату, полівінілацетату фталату, хлориду калію, гліцерину,
Зигеїегіс, трибутилцитрату, триєтилцитрату, триолеїну, білого бджолиного воску, зеїну, ацетатфталату целюлози З етилцелюлозою, хітозану, гідроксипропілцелюлози, поліметакрилатів або подібних. Кількість агента для ентеросолюбільного покриття у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом коливається від 5,0 Уо маси до 10,0 95 маси композиції/препарату.
Агент для плівкового покриття вибирається З Іпеїтасоаї Опімегзаї (гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, тальк, діоксид титану), гуарової камеді, гіпромелози, повідону, гідроксипропілделюлози, ацетату целюлози, полідекстрози,
Зо етилцелюлози, метилцелюлози, желатину, гліцерину, мальтодекстрину, крохмалю або подібних до них. Кількість агента для плівкового покриття у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом становить від 2,0 95 маси до 3,0 9о маси композиції/препарату.
Розчинник вибирається з води, спирту, ізопропілового спирту, пропіленгліколю, мигдальної олії, бензилового спирту, бензилбензоату, бутиленгліколю, діоксиду вуглецю, рицинової олії, кукурудзяної (маїсової) олії, олії бавовняної, дибутилфталату, диетилфталату, диметилового ефіру, альбуміну, диметилфталату, диметилсульфоксиду, диметилацетаміду, етилацетату, етиллактату, етилолеату, гліцерину, глікофуролу, ізопропілміристату, ізопропілпальмітату, легкої мінеральної олії, середньоланцюгових тригліцеридів, метил-лактату, мінеральної олії, моноетаноламіну, октилдодеканолу, оливкової олії, арахісової олії, поліетиленгліколю, поліоксилу 35 рицинової олії, пропіленкарбонату, піролідону, сафлорової олії, кунжутної олії, соєвої олії, соняшникової олії, триацетину, трикаприліну, триетаноламіну, триетилцитрату, триолеїну, водозмішувальних розчинників або подібних до них. Кількість розчинника у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом використовується у достатньому об'ємі.
У кращому варіанті здійснення цей винахід забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату для використання при лікуванні ЗДА та АЗП, де зазначена композиція/препарат включають синергетичну комбінацію лактоферину, природного нуклеотиду(-ів) гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі та необов'язково активні компоненти разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною(-ами).
Наступні способи та допоміжні речовини наведені у якості прикладів і жодним чином не є обмежувальними. У фармацевтичних лікарських формах природні нуклеотиди гуанозину, використовувані в цьому винаході, можуть використовуватися у формі їх фармацевтично прийнятних солей, а також можуть використовуватися окремо або у відповідній комбінації, а також у поєднанні з іншими фармацевтично активними сполуками.
Деякі приклади композицій/препаратів згідно з цим винаходом описані нижче:
Композиція/Препарат 1
Мо з/п Компоненти Кількість (мас. 95 2 Нуклеотид(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятна 1-75 сіль
Композиція/Препарат 2
Мо з/п Компоненти Кількість (мас. 95
Нуклеотид(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятна сіль 11101111 Ф|Необов'язковиикомпонентГ/:/:///СССС:(()3.4/С:я: о | 77777171
Композиція/Препарат З
Мо з/п Компоненти Кількість (мас. Фо
Нуклеотид/(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятна сіль 11110111 Ф|Необов'язковийкомпонентГ/://?/-..:-:(хИи//77777777777777/|Ї111111С1СсС1С
Композиція/Препарат 4
Мо з/п Компоненти Кількість (мас. 95
Нуклеотид(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятна сіль 01110111 |Необов'язковиикомпонентГ/:-/:У/Н)СС:(«/и////77777777777771117ї1711111111111с1с1С
Композиція/Препарат 5
Мо з/п Компоненти Кількість (мас. 95
Нуклеотид(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятна сіль 11101011 |Необов'язковиикомпонентГ/:/:/!).//:(К«/ССС//:/3;ї3///Ї.7777171717171СсСсС 0.05-0,75
Композиція/Препарат 6 мас. Чо 11111111 Необов'язковікомпоненти.д//:/ /(//111|Ї111111С1СсС
Елементарне залізо
З (бісгліцинат заліза (І), пірофосфат заліза (І), фумарат заліза (Ії), 30-45 цитрат заліза (ПІ) тощо)
Композиція/Препарат 7
(мас. Фо 11111110 ФНеобов'язковікомпоненти.д//:/ ////11Ї1СССсС
Елементарне залізо
З (бісгліцинат заліза (ІІ), пірофосфат заліза (І), фумарат заліза (Ії), 30-45 цитрат заліза (ПІ) тощо) 111016 |Фолієвакислотафолат/-://:-://7777сс1111111111111111111 11 005-0,75
Стандартний спосіб отримання фармацевтичної композиції згідно з винаходом:
ПРОЦЕДУРА ВИРОБНИЦТВА: (Об'єкт - таблетка з ентеросолюбільним покриттям)
Таблетка без покриття, яка використовується в якості ядра для препарату з ентеросолюбільним покриттям за цим винаходом, може бути виготовлена методом сухого або вологого гранулювання.
Сухе гранулювання: 1. Точно зважити всі компоненти в окремих контейнерах. 2. Просіяти попередньо зважені компоненти (такі як активні компоненти, розріджувач, дезінтегруючий агент) окремо крізь сито Мо 30. 3. Змішати компоненти, вказані у кроці 2, у змішувачі з низькою швидкістю. 4. Просіяти попередньо зважені ковзну та змащувальну речовини (наприклад, стеарат магнію та діоксид кремнію колоїдний) крізь сито Мо 40. Перемістити отриману масу у змішувач та запустити його. 5. Спресувати суміш із застосуванням середньої сили за допомогою пуансону з тисненням типу В для круглих двояковипуклих таблеток.
Вологе гранулювання: 1. Точно зважити всі компоненти в окремих контейнерах. 2. Просіяти попередньо зважені компонети (такі як активні компоненти, розріджувач, дезінтегруючий агент) окремо крізь сито Мо 40.
З. Змішати компоненти, вказані у кроці 2 у швидкісному змішувачі-грануляторі (ШЗГ) з низькошвидкісною лопатевою мішалкою. 4. Отримання зв'язуючого розчину: В окремому контейнері зважити зв'язуючий агент (наприклад, полівінілпіролідон К-30, НРМО 6 срз) і розчинити його у розчиннику (наприклад, ізопропіловому спирті, очищеній воді), щоб отримати прозорий розчин. 5. Зв'язування: Додати зв'язуючий розчин до суміші з кроку З у швидкісному змішувачі- грануляторі (ШЗГ). Перевірити консистенцію та зв'язування. Якщо необхідно, додаткове
Зо зволоження досягається введенням розчинника. 6. Перенести отриману гранульовану вологу масу в ємність і просушити в сушарці з псевдорозрідженим шаром при температурі 507 Сь5" С, поки рівень сухості (ОО) суміші не знизиться від 3,0 до 5,0 мас. 9. 7. Просіяти напівсухі гранули крізь сито Мо 14. Здійснити зменшення розміру гранул, що залишилися, на ситі Мо 16, використовуючи мультимлин з екраном, розмір отворів якого становить 2,5 мм. 8. Результуючі висушені гранули просіяти крізь сито Мо 16. Здійснити зменшення розміру гранул, що залишилися, на ситі Мо 20, використовуючи мультимлин з екраном, розмір отворів якого становить 1,5 мм. 9. Наостанок просіяти вищевказані гранули крізь сито Мо 24. 10. Просіяти попередньо зважені дезінтегруючий агент і ковзну речовину крізь сито Мо 40 і змішати із сумішшю з кроку 9. 11. Просіяти попередньо зважену змащувальну речовину (наприклад, стеарат магнію) крізь сито Мо 40 і змішати із сумішшю з кроку 10. 12. Спресувати таблеткову суміш із застосуванням середньої сили за допомогою пуансону з тисненням типу О для круглих таблеток.
Отримання розчину ізолюючого покриття:
13. У ємність для змішування додати зважену кількість розчинника (такого як ізопропіловий спирт). 14. За допомогою механічної мішалки перемішувати розчинник до утворення воронки. 15. Додати необхідну кількість агента для ізолюючого покриття (такого як ІпеїаМоівізпейа) до центра воронки розчинника повільним рівним струменем, уникаючи утворення грудочок та зберігаючи воронку, а потім додати необхідну кількість розчинника (метилендихлориду). 16. Як тільки весь об'єм агента для ізолюючого покриття додано, зменшити швидкість мішалки, щоб усунути воронку. Продовжувати перемішування. 17. Профільтрувати розчин крізь нейлонову тканину 100 і зібрати масу у ємності для перевезення і зберігання. 18. Перенести таблетки в установку для нанесення покриття та підключити перистальтичний насос до ємності з розчином для покриття. Підтримувати температуру та вологість площі покриття на рівні 25242 "С та 505 95. Нанести покриття в момент максимального обертання таблетки відповідно до наступних параметрів: 19. Наносити покриття до тих пір, поки приріст маси таблетки не досягне приблизно 1,0- 3,0 Ов.
Отримання розчину для ентеросолюбільного покриття: 20. У ємність для змішування додати зважену кількість розчинника (такого як очищена вода, ізопропіловий спирт, метилендихлорид). 21. За допомогою механічної мішалки перемішувати розчинник (такий як очищена вода, ізопропіловий спирт, метилендихлорид і гліцерин) до утворення воронки. 22. Додати необхідну кількість агента для ентеросолюбільного покриття (такого як Іпвіасоаї
ЕМ НРМОС Р або суміш метилакрилатного сополімеру, шелаку, альгінату натрію і тальку) у центр воронки розчинника повільним рівним струменем, уникаючи утворення грудочок та зберігаючи воронку 23. Продовжувати перемішування протягом 45-- 60 хвилин. 24. Профільтрувати розчин крізь сито з розміром отворів 0,5 мм і зібрати масу у ємності для
Зо перевезення і зберігання. 25. Перенести таблетки в установку для нанесення покриття та підключити перистальтичний насос до ємності з розчином для покриття. Підтримувати температуру та вологість площі покриття на рівні 25242 "С та 505 95. Нанести покриття в момент максимального обертання таблетки відповідно до наступних параметрів: 26. Наносити покриття до тих пір, поки приріст маси таблетки не досягне приблизно 5,0- 10,0 Фр.
ПРОЦЕДУРА ВИРОБНИЦТВА: (Об'єкт - таблетка з плівковим покриттям) 1. Точно зважити всі компоненти в окремих контейнерах. 2. Просіяти попередньо зважені компоненти (такі як активні компоненти, розріджувач, дезінтегруючий агент, ковзну речовину) окремо крізь сито Мо 30. 3. Змішати компоненти, вказані у кроці 2, у змішувачі з низькою швидкістю. 4. Просіяти попередньо зважену змащувальну речовину (наприклад, стеарат магнію) крізь сито Мо 40. Помістити отриману масу до змішувача та запустити його. 5. Спресувати суміш із застосуванням середньої сили за допомогою пуансону з тисненням типу В для круглих двояковипуклих таблеток.
Отримання розчину для плівкового покриття:
6. У ємність для змішування додати зважену кількість розчинника (наприклад, ізопропілового спирту). 7. За допомогою механічної мішалки перемішувати розчинник до утворення воронки. 8. Додати необхідну кількість агента для плівкового покриття (такого як Іпбзіасоаї Опімегзаї) у центр воронки розчинника повільним рівним струменем, уникаючи утворення грудочок та продовжуючи перемішування при збереженні воронки протягом 5 хвилин, після чого додати необхідну кількість розчинника (такого як метилендихлорид). 9. Як тільки весь обеєм агента для плівкового покриття додано, зменшити швидкість мішалки, щоб усунути воронку. Продовжувати перемішування. 10. Профільтрувати розчин крізь нейлонову тканину 100 і зібрати масу у ємності для перевезення і зберігання. 11. Перенести таблетки в установку для нанесення покриття та підключити перистальтичний насос до ємності з розчином для покриття. Підтримувати температуру та вологість площі покриття на рівні 25:42 "С та 50:25 95 відповідно. Нанести покриття в момент максимального обертання таблетки відповідно до наступних параметрів: 12. Наносити покриття до тих пір, поки приріст маси таблетки не досягне приблизно. 2,0-- 3,0 Ов.
ПРОЦЕДУРА ВИРОБНИЦТВА: - (лікарська форма - капсула) 1. Точно зважити всі компоненти в окремих контейнерах. 2. Просіяти попередньо зважені компонети (такі як активні компоненти, розріджувач, дезінтегруючий агент, ковзна речовина) окремо крізь сито Мо 30. 3. Змішати компоненти, вказані у кроці 2, у змішувачі з низькою швидкістю. 4. Просіяти попередньо зважену змащувальну речовину (таку як стеарат магнію) крізь сито
Мо 40. Помістити отриману масу до змішувача та запустити його. 5. Засипати і герметично закрити суміш в капсульні оболонки з ГПМЦ. 6. Перемістити заповнені капсули у завантажувальний лоток машини для полірування та візуального огляду, щоб видалити залишки порошку, що прилипли до капсульних оболонок.
Приклади
Розуміється, що вищенаведені приклади є лише ілюстрацією до цього винаходу. Можуть бути зроблені деякі модифікації використовуваних складників і/або способів, при яких, як і до того, буде досягнуто мету винаходу. Такі модифікації розглядаються як такі, що не виходять за межі заявленого винаходу. Для експериментів лактоферин був отриманий від компанії "Тайга
МІК Іпдивігіез Іітйеа", адреса - 238-240 Нодап Бігеєї Тата 3616 Міс Аи!бігаНйа та її торгівельного представника в Індії - "Мазіа Віоїесп Рмі. Ц.», адреса - 5УМ Ноизе, 10 С.Р.
Катазулату Аїу Коай, АМм'агреї, Спеппаї 600 018, а нуклеотиди гуанозину - динатрій ГМФ, ГДФ та ГТФ - закуплено у компанії "Сіта 5сіепсе Умихі Сіта Зсіепсе Со. Па", адреса - Мо. З Вийаїпоа,
Мо. 288 Зпіражап НКоаа У/ихі 214064 діапози Спіпа.
Приклад 1 116 |Стваратмавію.д////77777777171717171717111111111111111111111115,5 11171830 8 ПовіаМоївіввій 77777771 Ї111161 1111200 з фсняюнняни Ше Це
Ізопропіловий спирт г. в кількість кількість кількість кількість ж фдюняюнняи ше ше 12 Ізопропіловий спирт г. в кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям. | 3350 | -
Приклад 2 116 |Діоксидкремніюколоддний.//-/:/ 77711111 |11155 | 065 щЩ " зо фдоюннняи 0 фе Ше
Ізопропіловий спирт г. в кількість кількість воозеенновнял0и « «ХА. О Ше З
Метилендихлорид вищ п кількість кількість кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям. | 19350 | --
Приклад З 1116 |Діоксидкремніюколоїдний.д//://777771111111111111551111111570 зо фдоюннняни 0 ше фе
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість оз фетеняннняединннян нн
Метилендихлорид є, МИ кількість кількість зопропіловий спирт К. с. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.о 11385011
Приклад 4 11016 ІДіоксидкремніюколоїдний.д//://7777777111111|111155111 2620 шия с ИН Я зопропіловий спирт ва 2. кількість кількість озофенеаннняеднннян тини етилендихлорид ва 2. кількість кількість зопропіловий спирт ва 2. кількість кількість потрібна потрібна (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.о | 2350
Приклад 5 16 |Діоксидкремніюколоїдний.д//:/.С|71171111155111111 112390 8 (мопропіловийстит потібнамльйсть ж
Ізопропіловий спирт потрібна кількість ва кількість 5 еще 0 (крони (о кількість о мопропіловийстит 0 Дпотібнамльйсть ль 11 Ізопропіловий спирт потрібна кількість г. кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 2550
Приклад 6 13 |Гуанозиннуклеотидтрифосфат(ГТФУЇ /-:/ 17777801 26670 01016 |Стваратманію.////7777777777171717171711111111111111111111111155 | 183 п: и ТЕТ ТОЯЕТТ ООООООООО НО НН НОТ о дюн з Ше
Ізопропіловий спирт в в кількість кількість кількість кількість зопропіловий спирт К. Кк, кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.о 113350 | 7-2
Приклад 7 4 |Гуанозиннуклеотидтрифосфат(ГТФУЇ /-:/ | 77/80 1772000 0010106 000 |Кросповідон./////777777777777771711111111111111111111Ї11111511111375 18 |Діоксидкремніюколоїдний.//:/ 77711111 |1111551117111138 8 ПовіаМоївівНІЙвм 77777772 11300 зопропіловий спирт ва Кк, кількість кількість кількість кількість зопропіловий спирт ва Кк, кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д 114450
Приклад 8 0105 |Натріюкрохмальглколят//-://://7777111 11111511 600 0116 |Стеаратманію.//./:/777777777сссссс1111111|111171о 1400 8 ПовіаМоївівНІв 77777771 Ї11175 15300 з дюн з що
Ізопропіловий спирт г. в кількість кількість кількість кількість зопропіловий спирт ва 2. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.о | 2800 | -
Приклад 9 1116 |Стваратмаію.ду//.-:|//;).:/ ; 861 |11117155 | 070 008 ПовіаМоївівпвй ////7777777777111111111111111111Ї11112го1 125 з офдоонннняю 0 фе фо
Ізопропіловий спирт в в кількість кількість кількість кількість зопропіловий спирт К. 2. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 8700 | щ -
Приклад 10 1113 Фолієвакислота.//-:/ /:7777777777711111 1111108 |032 0010105 Натріюкрохмальглколят//-/://..77711111 | 1511600 11016 Стеаратмавню.їд//-/777777717171711111111111111111111111111о1 1 18 ПюовіаМоївівівй 77777775 1300 зо фдююннняи 0 Ше
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість є фдююннняяи 0 зе 12 Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 2800 | -
Приклад 11 00105 |Натріюкрохмальгліколят.//-/-://..::/777711111 1111115 11600 01016 |Стеаратманію.д////777777717171717171717111111111111111111111111111о 1 8 МовіаМоївівНвфа. 77777771 Ї111175 1300 зо фнннюняк 0 зе
Ізопропіловий спирт г. ОК. кількість кількість кількість кількість зопропіловий спирт ва с. кількість кількість кількість кількість
(Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 2800 | -
Приклад 12 01016 |Натріюкрохмальглколят//-/-://-///77777711 11111511 6000 8 |Діоксидкремніюколоїдний.д//-/:/ 77711111 1о111111 4000 8 ПвіаМоївівівій./////77777777771111111111111111111111Ї111175 111300 о дюни не фе 10 Ізопропіловий спирт г. ОК. кількість кількість кількість кількість 75 дююннннми з фі 13 Ізопропіловий спирт г. ОК. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 2800
Приклад 13 11014 |Фолєвакислота.ї//-:/ /: 77777711 |11108 11032 116 |Натріюкрохмальглколят//-/-://-://77777111111 11111511 600 18 |Діоксидкремніюколоїдний.//:/ 77111111 |Ї11110 11400 9 ПовіаМоївіввіЯ 77777771 Ї11175 1300 юофнняюнняяи 0 з нео
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість зопропіловий спирт К. с. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 2800 | -
Приклад 14 0116 |Стваратмавнію.д//-//77777777171717171111111111111111111111111115551111183 8 МовіасоагОпіметваїо//////77777777777717111111111111111111 11118111 268 8 (мопропіловийстет 0 длжють для
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість потрібна потрібна (Мас. плівковогопокриття.дГ 77777711 11118011 268 (Мас.таблетокзплівковимпокриттям. 77777711 1113080 1-1
Приклад 15 114 Мікрокристалчнацелюлозат02 -:/ 7777771 |71199 | 3300 01016 /Натріюкроскармелоза./-://-://7777111111111|Ї125 | 853 08 ІДіоксидкремніюколоїдний.д//-/7777777111111111111 1555183 9 ПовівсовіЮлпіметваї7//////7777777777777711111111111111111111118 11268 кількість кількість потрібна потрібна (Мас. плівковогопокриття.д 77777771 1180 | 268 (Мас.таблетокзплівковимпокриттям. 77777711 | 13080 | -
Приклад 16 0010106 000 Кросплвідон.//////777777777777771111111111111111111111111145111 1125 00108 Стеаратмавню.д//://.//сссссссс11111111111111111111155 1ДЮКС738 19 |Діоксидкремніюколоїдний.д//://7777111111111111 11551111 1380 зопропіловий спирт в ОК, кількість кількість кількість кількість (Мас. таблетокзплівковимпокритям.д 77777771 | 4120 | 7-2
Приклад 17 11016 0 /Натріюкроскармелоза./7/-:/ / 77777771 | 448 18 |Діоксидкремніюколоїдний.//-/:///7711111111111| 55 | 1649 Щ
Приклад 18 1116 |Стеваратмавню,їд/:///77777777777777771111111111155Б 177234
Приклад 19 1116 |Стеваратманію.//.7/7//7777777777777771717171717111111111111111111111155 17711169
Приклад 20 заліза
006 |Натріюкроскармелоза./-:// (77777711 |111115 11429 еофененннннни дини Ле
Ізопропіловий спирт г. в кількість кількість 0119 |Кросповідон.///////77777777777771111111111111111111111Ї111115 114290 01111001 Агентдляізолюючогопокриттяд//-/://///С/С|.7ССС777777777171111111С1С дюни 11 фе фе 14 Ізопропіловий спирт г. в кількість кількість кількість кількість в 00 кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.//////// 113851
Приклад 21 оз |рофосфат заліза (І), еквів. 30 мг спементарногі 53000 заліза 06 |Натріюкроскармелоза./-:// 77777711 15114290 зофеннюнняя 11 Ше пе
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість оф ьо Ше
Очищена вода є, МИ кількість кількість во фнненюнняй 1 Ше ше
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість в 00 а фдншннняяи зн Ше 21 Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям. | 13850
Приклад 22 заліза 11016 |Натріюкроскармелогва./://СС111111111111Ї111115 | 875 1118 |Фолієвакислота./-:/ / | 02 | 005 9 Дноненнннсни ши зопропіловий спирт К. с. кількість кількість ши РН ЕЕ ТЕ» ОО ПОН: ПОН КОНТ Я
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість 001018 0 ф|Альінатнатрю.їд//://:К568./СС:«;386////|.77С/С91 8.09 кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокриттям.д | 14400 | - 5 Приклад 23
003000 |Профосфат заліза (І), еквів. 30 мг слементарною ї3000|заво 1116 ф|Натріюкроскармелоза./-://://71/|Ї711115 17113750 1108000 |Вітамнвії/////7777777777777171111111111111111111111111111511111171111125
Сзоіеюнннняи 000000 ОО ШО
Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість 114 овіамоївівнівйїГ//-/:/7777777777777777717111711711711118111112000
Своююнннях 00000000 Ще ШО 15 Ізопропіловий спирт в ОК. кількість кількість кількість кількість 1118 0 фАльгінатнатрію.д//.7/7//://: С: С: О|. // 94 8.00 зопропіловий спирт в о. кількість кількість кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокритям.й | 4400 | -
Приклад 24
Пірофосфат заліза (Ії), еквів. 30 мг елементарною 33000 заліза 1115 |МікрокристалчнацелюлозарНн!0ї.їд//-:/ / | 60 | 1714 11116 |Кросповідон.////777777777777777771111111111111111111115 14290 18 |Полівінілпіролідонк-З3О(РМРК-30)..../././Юе/ 711115 | 429 11179 |Фолєвакислота./-:/ / | 02 | 006
МНН: ІСП ШЕ НА
Ізопропіловий спирт в в кількість кількість кількість кількість кількість кількість в 00 ' кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокритям. | 3850 | -/--
Приклад 25 11116 00 |Кросповідон./7///7777777777777777771111111111111111111115 1429 178 |ПолівінілпіролідонКк-ЗО(РМРК-30)...Й./.ЮКЮЙЛО0ЮИ1И6114290 11179 |ВтамнВї12 //-/-:Х :77777777777777777777ї17771711715 | 1 кількість кількість й й потрібна потрібна кількість кількість в 00 ' кількість кількість (Мас.таблетокзентеросолюбільнимпокритям. | 3850 | -/--
Приклад 26: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 1 при 40" С, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження о. й й й й й й
ТЕСТ Характеристика. хідні дані! 1 місяць З місяці 6 місяців
Двояковипуклі таблетки світло-рожевого кольору, 1.0 | Опис круглої форми, зі Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає ентеросолюбільним покриттям таблетки
Середня маса о 6,755 95 6,72 гм 6,75 гм 6,70 гм 6,72 гм 4,2х0,2 мм 01 М НОЇ - не розпадається впродовж 2 годин; . . . . . . . . 5.0 | Тест на розпад 6,8 рН фосфат - Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає розпадається впродовж 1 години б.біРозчинність 77771111
ЛактоферинОю |не менш ніж (75 95 о о о о . не менш ніж (75 925 о о о о
Динатрію ГМФ 92495 | 93495) 92495 | 90,595
Лактоферин бо |від 90,095 до 110,0 925 о о о о . від 90,095 до 110,0 925 о о о о
Динатрію ГМФ тої | 101596 | 98,95 | 99995
Приклад 27: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 4 при 40 "С, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження о. й й 2, й й
ТЕСТ Характеристика. хідні дані| 1 місяць З місяці 6 місяців
Двояковипуклі таблетки світло-рожевого кольору, 1.0 | Опис круглої форми, 3 Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає ентеросолюбільним покриттям 23555 95 237,0 мг 238,1 мг 236,5 мг 237,4 мг таблетки
Середня маса о 4,75 95 4,74 гм 4,78 гм 4,7 гм 4,71 гм 4,150,2 мм 01 М НОЇ - не розпадається впродовж 2 годин; . . . . . . . . 5.0 | Тест на розпад 6,8 рН фосфат - Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає розпадається впродовж 1 години б.біРозчинність 77771111
Лактоферинобю |не менш ніж (75 95 о о о о не менш ніж (7595 о о о о
Мо Тривалість дослідження о. й й 2, й й
ТЕСТ Характеристика. хідні дані| 1 місяць З місяці 6 місяців
Лактоферин бю |від 90,095 до 110,0 905 о о о о від 90,095 до 110,0 95 о о о о
Приклад 28: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 5 при 40 "С, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження о. й й й й 2,
ТЕСТ Характеристика. хідні дані| 1 місяць З місяці | 6 місяців
Двояковипуклі таблетки світло-рожевого кольору, 1.0 | Опис круглої форми, 3 Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає ентеросолюбільним покриттям 25555 95 254,8 мг 255,3 мг 256,5 мг 255,1 мг таблетки
Середня маса о 5,155 95 5,1 гм 5,3 гм 4,9 гм 5,4 гм 4,150,2 ММ 01 М НОЇ - не розпадається впродовж 2 годин; . . . . . . . . 5.0 | Тест на розпад 6,8 рН фосфат - Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає розпадається впродовж 1 години вббф|Розчинність 77777111
Лактоферинбю |не менш ніж 75 95 о о о о не менш ніж 75925 о о о о ї о (г) від 90036 до 110075 доде; | 402995 ) 103495 | 99795 заявленого вмісту
Приклад 29: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 7 при 40 "С, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження о. й й 2, й й
ТЕСТ Характеристика хідні дані| 1 місяць З місяці | 6 місяців
Двояковипуклі таблетки світло-рожевого кольору, 1.0 (Опис круглої форми, зі Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає ентеросолюбільним покриттям 44555 90 445,3 мг | 449,7 мг | 450,0мг | 444,4 мг таблетки
Середня маса о 8,845 96 8,88 гм 8,80 гм 8,86 гм 8,84 гм 5,250,2 мМ
Ме сні лані 4 мі ся я 01 М НОЇ - не розпадається впродовж 2 годин; . . . . . . . . 5.0 | Тест на розпад 6,8 рН фосфат - Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає розпадається впродовж 1 години б.бІРозчинність 77771111
Лактоферинобю Іне менш ніж (75 95 о о о о . не менш ніж (75 90 о о о о 62 |Динатрію ГМО 93495 | 94895 | 91495 | 93695 не менш ніж (75 90 о о о о не менш ніж (75 95 о о о
Лактоферин бю |від 90,0905 до 110,0 95 о о о о . від 90,095 до 110,0 95 о о о о 72 |Динатрію ГМе втае | 91295 | 97195 | 99195 від 90,095 до 110,0 95 о о о о від 90,095 до 110,0 95 о о о о
Приклад 30: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 9 при 40 "С, 75 95 відносної вологості
Ме сні лані 4 мі ся я
Двояковипуклі таблетки світло-рожевого кольору, 1.0 Опис круглої форми, зі Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає ентеросолюбільним покриттям 87055 95 875,3 мг 871,0 мг 869,5 мг 870,5 мг таблетки
Середня маса о 17 АБ о 1745 ітиттм | 1709 м 10,5:20,2 мм 10,55 мм 01 М НОЇ - не розпадається впродовж 2 годин; . . . . . . . . 5.0 | Тест на розпад 6,8 рН фосфат - Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає розпадається впродовж 1 години б|Розчинність 77777711
Лактоферинобю (не менш ніж (75 95 о о о о . не менш ніж (7595 о о о о 6.2 | Динатрію ГМО втлеь | ввозь | 85395 | 86595
Не не менш ніж (7595 о о о о
Лактоферин бо |від 90095 до 110,0 95 о о о о
Зо
Мо | Тривалість дослідження о. й й 2, й й
ТЕСТ 0 Характеристика хідні дані 1 місяць З місяці 6 місяців . від 900095 до 110,0 95 о о о о 72 динатрію гмо тт | 100255 9995, | з98ч;
Не не менш ніж 90,0 95 о о о о
Приклад 31: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 14 при 40 "с, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження о. . й й й 2,
ТЕСТ Характеристика. хідні дані 1 місяць З місяці | 6 місяців
Двояковипуклі таблетки світло-рожевого кольору, 1.0 Опис круглої форми, зі Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає ентеросолюбільним покриттям 3085 95 310,0 мг 311,0 мг 315,5 мг 308,5 мг таблетки
Середня маса о 6,165 95 6,17 гм 6,17 гм 6,15 гм 6,10 гм 420,2 ММ
Повинно розпастись) й . . . . . . 60 Розчинність 77777111
Лактоферинобю |не менш ніж 75 95 о о о о . не менш ніж (75 95 о о о о 62 динатрію гмо ва5с; 802 | зо | вач
Лактоферин бю |від 90,095 до 110,0 95 о о о о . від 90,095 до 110,0 Фо о о о о 72 динатрію мо авт; | 95от; 876 | 9765
Приклад 32: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 17 при 40 "с, 75 95 відносної вологості
Ме сні лані 4 мі що я
ТЕСТ о Характеристика. хідні дані 1 місяць З місяці | 6 місяців
Гранульований порошо світло-рожевого кольору у 1.0 (Опис капсулах з корпу-сом і Відповідає | Відповідає | Відповідає | Відповідає кришечками червоного кольору 45055 95 450,3 мг 449,9 мг 452,0 мг 451,5 мг капсули зо Середня маса 9,045 95 9,0 гм 8,9 гм 9,2 гм 91 гм капсул
Довжина 4.0 | закритої на 23,450,5 мм 23,4 мм 231 мм 234 мм 23,7 ММ "замок" капсули 6.0 Ц|Розчинність 77777111
Лактоферинобю |не менш ніж (75 95 о о о о . не менш ніж 75 95 о о о о 62 |Динатрію пмо вить | ви | вва | тат
Ме пні лані 4 мі ся я
Не не менш ніж 75 95 о о о о
Лактоферин бо |від 90,095 до 110,0 905 о о о о . від 90,095 до 110,0 95 о о о о 72 |Динатрію мо тат | зх | 1012997 ї о (г) від ЗОЗ до 110055 30039, о89е; | 102195 | 102495 заявленого вмісту
Приклад 33: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 20 при 40 "с, 75 95 відносної вологості зап тот Хораюеристта лідані тмсяць місні | місяця
Двояковипуклі таблетки білого або 1.0 |Опис круглої бор Відпові-дає | Відпові-дає | Відпові-дає | Відпові-дає ентеросолюбільним покриттям 385:5 95 386,5 мг 385,8 мг 384,6 мг 390,3 мг
ЕС ніна ШИШКА 4,750,2 ММ 0,2 М НОЇ - не розпадається впродовж 5.0 | Тест на розпад 68 он фосфат- Відпові-дає | Відпові-дає | Відпові-дає | Відпові-дає розпадається впродовж 1 години боб (|Розчинність///7777771111111111С
Лактоферин 95 не менш ніж 7595 о о о о
Динатрію МФ че лен, вмісту Ж. ев; 91895 | 91896 | 92395
Бісгліцинат заліза (І), еквів. 30 мгоне менш ніж 75 95 о о о о 6.3 елементарного | заявленого вмісту 91,5 бе 32,6 бе 98,1 91,5 бе заліза
Лактоферин 95 від 90,0 95 до 110,0 Фо о о о о ї о (г)
Динатрію ГМФ авленого місту | чоб2ев і 99595 | 100,195 | 100,9 95
Бісгліцинат заліза (І), еквів. 30 мг|від 90,0 95 до 110,0 Фо о о о о 1.3 елементарного | заявленого вмісту 39,9 де 100,1 т6 99,5 Зо 98,4 б заліза
Приклад 34: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 22 при 40 "с, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження є. . . 2. 2.
ТЕСТ Вихідні дані | 1 місяць З місяці 6 місяців
Двояковипуклі таблетки білого або майже білого кольору, 5; . Відпові- . . й й 1.0 |Опис круглої форми, з Відповідає дає Відповідає |Відповідає ентеро-солюбільним покриттям 44055 95 440,5 мг 441,8 мг 440,3 мг 442,1 мг таблетки таблеток 5,450,2 ММ
Мо Тривалість дослідження о. й й й й 2,
ТЕСТ Вихідні дані | 1 місяць З місяці 6 місяців 01 М НОЇ - не розпадається впродовж 2 годин; й НІ Відпові- й й й й 5.0 | Тест на розпад 6,8 рН фосфат - Відпові-дає дає Відповідає |Відповідає розпадається впродовж 1 години 60 (|Розчинність 77777711
Лактоферин Фо не менш ніж 75 95 о о о о . не менш ніж 75 95 о о о о 62 |Динатрію гМФ вї295 | 90395 | 92195 | 90895
Бісгліцинат заліза (І), еквів. ЗО мпне менш ніж 75 95 о о о о 6.3 елементарного |заявленого вмісту 92,2 де 32,9 З 921 91,5 бе заліза заявленого вмісту
Лактоферин 95 від 90,0 95 до 110,0 95 о о о о 72 Динатрію ГМО т00,296 | 99595 | 100195) 101,995
Бісгліцинат заліза (І), еквів. ЗО мпвід 90,0 95 до 110,0 Фо о о о о 1.3 елементарного |заявле-ного вмісту 100,1 бе 99,9 де 100,9 бе 100,4 З заліза . не менш ніж 90,0 Фо 7.4 | Фолієва кислота . 99,9 95 99,8 95 100,6 95 101,2 95 заявленого вмісту
Приклад 35: Дані про стабільність та розчинність композицій за Прикладом 25 при 40 "с, 75 95 відносної вологості
Мо Тривалість дослідження о. й й 2, й й
ТЕСТ Вихідні дані | 1 місяць З місяці 6 місяців
Двояковипуклі таблетки жовтого кольору, круглої . Відпові- . . . . 1.0 | Опис форми, з ентеро- Відповідає дає Відповідає |Відповідає солюбільним покриттям таблетки таблеток 01 М НОЇ - не розпадається 5.0 | Тест на розпад ВН фосфа.- Відповідає |)/Відповідає | Відповідає |Відповідає розпадається впродовж 1 години вбб|Розчинність 77777111
Лактоферинбю |не менш ніж 75 95 о о о о . не менш ніж 75 95 о о о о
Бісгліцинат заліза (ІІ), еквів. не менш ніж 75 97 6.3 | 30 М - 92,5 о 92,6 о 90,8 о 95,1 о заявленого вмісту елементарного заліза заявленого вмісту до. не менш ніж 7595 о о о о
Лактоферин бо |від 90,0 95 до 110,0 95 о о о о . від 90,0 95 до 110,0 Фо о о о о
Бісгліцинат заліза (ІІ), еквів.| . о 73130 мод 90,06 до 110,05 30049, | 99995 | 100,995 | 100495 заявленого вмісту елементарного заліза те|реннянюня нед ен нях | хоеж ях 7.4 | Фолієва кислота : 99,9 95 99,8 95 100,6 95 101,2 95 заявленого вмісту до. не менш ніж 90,0 925 о о о о
Приклад 36: Досліди на тваринах
Скринінгове дослідження дії фармацевтичної композиції/препарату, що включає комбінацію лактоферину і нуклеотиду гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі з або без додаткових компонентів, при анемії, спричиненої залізодефіцитною дієтою (ЗДД), проводилося на пацюках. При цьому дослідженні були оцінені різні параметри, такі як рівень гемоглобіну (НБ), рівень гематокриту, концентрація заліза в сироватці крові, рівень ферропортину, рівень феритину в сироватці крові, рівень гепцидину та рівень ІЇ-6. Наступні випробування були проведені з врахуванням таких доступних робіт: Мапа ХІІ, іш 5, Хи Н, Мап МУ, ЕМесів ої гесотбріпапі питап Іасіоїетіп оп ітргоміпуд Ше ігоп в5іайшв5 ої ІА. М/вї Зпепа Мап Ли. 2012 дап; 41(1):13-7, 22 апа Мога М. ЕІ-5НеїКи, їйпе Ргоїесіїме ЕНесі ої Зоубєап апа Тнуте оп Ігоп Оесїїсіеєпсу
Апетіа іп Наїх, Ше Едуріап Уошитаї ої Нозріа! Медісіпе (2008) Мої., 33: 510-520. 72 пацюки - особини чоловічої статі різновиду Вістар (КБаї НКайив) (б особин на групу) утримувалися у приміщенні для тварин в умовах світло-темрява, виходячи з 12-годинного циклу, причому температура та відносна вологість знаходилися в діапазоні 2223 "С та 30-70 95 відповідно. Для підтримки відповідних умов температура та відносна вологість записувалися тричі на день. Усі тварини були акліматизовані впродовж мінімального п'ятиденного строку.
Тварин утримували в тестових умовах протягом мінімум 30 хвилин один раз протягом періоду акліматизації для зменшення стресу. Тварин зважували в день надходження та здійснювали щоденний огляд з метою виявлення відхилень, якщо такі були. Також вівся детальний запис щодо акліматизації. Пацюків розміщували в чистих, стерилізованих поліпропіленових клітках по
6 особин на клітку. Під час повного експерименту тваринам в необмеженій кількості надавалися стандартний сертифікований гранульований корм для пацюків (виготовлений компанією "Кемаї заІе5 Согрогайоп", м. Вадодара) та питна вода, очищена методом зворотного осмосу. Також складалися звіти, в яких фіксувалися результати аналізу мікробіологічного навантаження та забруднюючих часток у кормах та воді та вміст поживних речовин у кормах.
Для оцінки ефекту проти анемії, спричиненої залізодефіцитною анемією, були відібрані та розділені на дванадцять груп сімдесят два (72) пацюки. Для порівняльного аналізу групи розділили наступним чином: нормальна контрольна група (Група 1); контрольна група, особини якої уражені хворобою (Група 2); групи, що піддавали лікуванню окремими компонентами (Група
З, Група 4, Група 5, Група 6 і Група 7 - лактоферин, динатрію гуанозинмонофосфат (ГМФ), гуанозиндифосфат (ГДФ), гуанозинтрифосфат (ГТФ) і вітамін С відповідно); тестова композиція/препарат згідно з цим винаходом (Група 8 - комбінація лактоферину і динатрію
ГМФ, Група 9 - комбінація лактоферину я ГДФ, Група 10 - комбінація лактоферину я ГТФ, Група 11 - комбінація лактоферину я динатрію ГМФ « вітаміну С) та еталонний стандартний препарат (Група 12). У Таблиці 1 наведено подробиці різних груп та методів лікування, проведених при випробуванні, де групи Мо Г3-Г12 є групами, що піддавали лікуванню.
Таблиця 1
Мо Кількість з/п Група тварин Концентрація дози (мг/кг, пероральний прийом) (чол. статі) 11 11 1 6 /Нормальнаконтрольнагрула//-/:/ (7/7: К:/:.ОИ 2 | г2 | 6 Контрольнагрупа особиниякотураженіхворобою.-:-://: 3 | г3 | 6 Лактоферинідбмідуї///////777777711111111111111111сС1С 4 | г4 | 6 ДинатрюгМФІіомиюЮд.дГ/////777777777СсС1С 5 | 5 | 6 | Гуанозиндифосфат (2 мг/кі) 6 | Гб | 6 | Гуанозинтрифосфат (2 мг/кг) 7 | 7 | 6 Вітамнс(озмид 77777771 вв Комбінація лактоферину (20 мг/кг) - динатрію ГМФ (2 мг/кг) (Приклад 1) 91 Г9 | 6 Комбінація лактоферину (20 мг/кг) - ГДФ (2 мг/кг) (Приклад 4) 7101110 | 6 Комбінація лактоферину (20 мг/кг) - ГТФ (2 мг/кг) (Приклад 5) нім в Комбінація лактоферину (20 мг/кг) - динатрію ГМФ (2 мг/кг)
Вітамін С (103 мг/кг) (Приклад 9) 12 | п12 | 6 гезОбЗмиюю 77777711
Протокол лікування:
З метою стимулювання розвитку моделі анемії, викликаної залізодефіцитною дієтою:
Тварини досліджуваних Груп Ме 2-12 отримували корм зі зниженим вмістом заліза (3 мг
Ее/кг корму) протягом З тижнів, тоді як тварини Групи 1 отримувала нормальний гранульований корм (35 мг ЕРе/кг корму).
Через З тижні відповідної корекції дієти у кожної тварини визначали рівень гемоглобіну. З огляду на невелике підвищення рівня гемоглобіну, рівня гематокритудо (НСТУ) та концентрації заліза в сироватці крові, подальше дотримання дієти було продовжено на два (2) додаткові тижні.
Через 5 тижнів (35 днів) відповідної корекції дієти ще раз було проаналізовано рівень гемоглобіну, рівень НСТОУ» та концентрацію заліза у сироватці крові, після чого було розпочато
Зо відповідне лікування препаратами при постійному застосуванні залізодефіцитних дієт у всіх групах, як зазначено вище в Таблиці 1.
Після 9 тижнів відповідного лікування препаратами (загалом через 14 тижнів від початку дослідження - 98 днів) були виміряні різні біохімічні показники для оцінки ефекту відповідної індивідуальної та комбінованої терапії на модель залізодефіцитної анемії (Г3- Г12).
Спостереження:
А. Клінічні спостереження (щодня)
Б. Смертність (щодня)
В. Маса тіла (спочатку, а потім щотижня до кінця дослідження)
Г. Через З та 5 тижнів застосування залізодефіцитної дієти
() Гематологічні показники (кількість еритроцитів, рівень НЬ, рівень гематокритубо, середній об'єм еритроцитів (МСУ), середній вміст гемоглобіну в окремому еритроциті (МСН) та середня концентрація гемоглобіну в еритроцитарній масі (МСНС)). (ії) Концентрація заліза у сироватці крові.
Д. Наприкінці 14 тижнів дослідів: () Гематологічні показники (кількість еритроцитів, рівень НбЬ, рівень гематокритудо, МОУ,
МОН та МОНО). (її) Біохімічні показники (концентрація заліза в сироватці крові, рівень ферропортину, рівень феритину в сироватці крові, рівень гепцидину, рівень ІІ -6).
Статистичний аналіз: Було проведено односторонній аналіз дисперсії, після якого було здійснено тест Тьюкі, і значення р«е0,05 вважається статистично значущим.
Результат:
Вплив на масу тіла: Не було помічено суттєвих змін у масі тіла тварин, яких піддавали лікуванню, та тварин контрольної групи, ураженої хворобою, порівняно з нормальною контрольною групою протягом періоду дослідження.
Спостереження біля клітки: Не було помічено суттєвих змін у нормальній контрольній групі та групах тварин, що піддавали лікуванню, порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою, протягом періоду дослідження.
Смертність: на 21-й день був зафіксований один випадок смертності у Групі 2; на 35-й день - був виявлений один випадок смертності у Групі 2, один - у Групі 6, два - у Групі 12.
Гематологія: (через З тижні та 5 тижнів корекції режиму харчування та після 9 тижнів лікування)
Після З та 5 тижнів: У тварин контрольної групи, особини якої уражені хворобою (Г2), та груп, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), не було помічено суттєвих змін у таких гематологічних показниках як кількість еритроцитів, МСМ, МСН та МСНС, порівняно із нормальною контрольною групою після застосування залізодефіцитної дієти протягом З та 5 тижнів відповідно.
Однак спостерігалося значне зниження рівня НО та гематокритудуо у контрольній групі, особини якої уражені хворобою (Г2), та у групах, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), порівняно
Зо з нормальною контрольною групою після дотримання залізодефіцитної дієти протягом 5 тижнів.
Хоча значна зміна зазначених показників не спостерігалася після дотримання залізодефіцитної дієти протягом З тижнів.
Після 9 тижнів лікування: рівні НЬ та гематокритудо підвищилися у всіх групах тварин, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування впродовж 9 тижнів. Що ще важливіше, значне зростання рівня
НЬ та рівня гематокритудо спостерігалось у групах Г8-Г11 (комбінація лактоферину) та Г12 в порівнянні з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2). (Див. Таблицю 2 та фіг. 1-2)
Не спостерігалося суттєвих змін в інших гематологічних параметрах, таких як кількість еритроцитів, МСМ, МОН та МСОНС, у всіх групах тварин, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів.
Біохімія сироватки крові:
Концентрація заліза в сироватці крові
Через З та 5 тижнів: спостерігалося значне зниження концентрації заліза в сироватці крові тварин контрольної групи, ураженої хворобою (Г2), та груп, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), порівняно з нормальною контрольною групою після застосування залізодефіцитної дієти протягом 5 тижнів. Хоча жодної суттєвої зміни зазначеного показника не спостерігалося після дотримання залізодефіцитної дієти протягом З тижнів.
Після 9 тижнів лікування: у всіх групах тварин, що піддавалися лікуванню (ГЗ3-Г12), концентрація заліза в сироватці крові підвищувалася порівняно з контрольною групою, особини якої уражені захворюванням (Г2), після лікування протягом 9 тижнів. Що ще важливіше, відбулося значне підвищення концентрації заліза в сироватці крові для груп Г8-Г11 (комбінація лактоферину) та Г12 (Беб5О.5) порівняно з контрольною групою, особини якої уражені захворюванням (Г2). (Див. Таблицю 2 та фіг.3)
Таблиця 2
Зміна у Зміна у Зміна у
Мо порівнянні порівнянні порівнянні г о | Після | З контро- Після з До | дісля | З конт.
Р Іденти- До ліку- ліку- льною До ліку- ліку- контроль-| ліку- ліку- роль-
У | фікатор вання | дання Групою, вання вання ною ван- вання, ною гру-
ПІ групи (мг/ дл) (мг/ дл) ураже- (У) (96) групою, ня, ррт пою, ура-
И ною ураженою| ррт же-ною хворо- хворобою хво-ро- бою (95) Фо бою (95)
День День День День День День певна |в; о-ви зве - мальна
Ураже- гг на 8,44 6,52 34,30 25,71 2,98 2,67 хворо- бою ферин
Динат-
ГАЇ рію 8,54 9,18 40,8 35,35 38,89 51,3 2,82 3,43 28,8 гМФ
Лакто- ферин
Г8 й 8,36 12,52 92,1 34,84 45,09 75,4 2,67 8,50 218,9
Динат- рію пМФ
Лакто-
ГУ ферині! 8,40 12,08 85,3 35,98 44 29 72,3 2,713 8,20 207,8 я ДФ г Лакто- 10 ферині 8,36 12,04 84,7 35,48 44,62 73,6 2,83 8,27 210,2 пФ
Лакто- ферин
Г ня 14 Динат-| 8,74 14,89 128,5 35,98 46,04 79,1 3,38 9,26 247,5 рію
ГМФ ж
Віт С
Таблиця 2 - Зміни рівня гемоглобіну, гематокриту та концентрації заліза у сироватці крові
Біохімічні показники сироватки крові
Після 9 тижнів лікування: були перевірені різні біохімічні показники сироватки крові, такі як рівень гепцидину, рівень ферропортину, рівень феритину в сироватці крові та рівень ІІ -6, і отримані результати наведені нижче:
Рівень ферропортину
Рівень ферропортину знизився у випадку контрольної групи, особини якої уражені хворобою (Г2), порівняно з нормальною контрольною групою (Г1).
У всіх групах тварин, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), у порівнянні з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів спостерігалося зростання рівня ферропортину. Що ще важливіше, було помічене значне підвищення рівня ферропортину у випадку груп Г8-Г11 (комбінація лактоферину) порівняно з контрольною групою, ураженою хворобою (Г2). Однак не спостерігалося суттєвих змін рівня ферропортину у групі Г12 (Гге5О4) порівняно з контрольною групою, ураженою хворобою (Г2). (Див. Таблицю З та фіг. 4)
Рівень феритину у сироватці крові, рівень гепцидину та рівень 1-6
Рівні гепцидину та І--6 значно підвищилися у випадку контрольної групи, особини якої уражені хворобою (Г2), порівняно з нормальною контрольною групою (ГІ), хоча було відзначено, що значення феритину підвищилося незначним чином. Спостерігалося зниження рівнів феритину в сироватці крові, гепцидину та ІЇ/-6 у всіх групах тварин, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12) порівняно з контрольною групою, ураженою хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів. Що ще важливіше, значно знизилися рівні феритину, гепцидину та 1-6 у сироватці крові у випадку груп Г8-Г11 (комбінація лактоферину) порівняно з контрольною групою, ураженою хворобою (Г2). Однак суттєвих змін у рівнях феритину у сироватці крові, гепцидину та 1-6 у Г12 (РГе5Оз4) не спостерігалося порівняно з контрольною групою, ураженою хворобою (Г2). (Див. Таблицю З та фіг. 5-7)
Таблиця З
Зміни рівня ферропортину, феритину, гепцидину та 1-6
Ферропортин
Зміна у Зміна у порівня- Зміна у Зміна у порівнян- . нні з порівнянні порівнянні! ні з
Після . . Після діку- /Контро- Після | з контроль-| Після | з контроль- діку- | Контро-
Мо Іденти- вания льною ліку- ною ліку- ною вания льною
ГРУ-І фікатор (нг/ групою, | вання групою, вання | групою, (пг/ групою, пи групи мл) ураже- | (нг/ мл)! ураженою | (нг/ мл) ураженою мл) ураже- ною хворобою хворобою ною хворо- (Ус) (Ус) хворо- бою (95) бою (95) 1 (Нормальна | б2 | - 2 ЮК 716 | - |2223| - |з309| -
Уражена 3830 4351 4392 7 |Втс | зл | 129 | 689 | -6,9 2 | 4267
Лактоферин
ГВ |- Динатрію 5,5 104,4 434 -41,4 2991 -32,0 37,1 -40,6
ГМФ
Г Лактоферин г Лактоферин 14. | Динатрію|! 6,1 123,9 410 -44,6 2668 -39,4 36,4 -41,7
ГМФ « Віт С
Інтерпретація та Висновок:
Патологічні зміни, що призводять до анемії хронічних захворювань (АХЗ), спричиняються дією декількох взаємопов'язаних факторів, включаючи інтерлейкін-б (1/-6), гепцидин та гіпоферремію у людини. Оскільки запалення збільшує вироблення інтерлейкіну-6, і як наслідок, збільшується рівень гепцидину, що блокує вивільнення заліза з макрофагів, а також всмоктування заліза кишківником. Для того, щоб відтворити у піддослідних тварин стан анемії, що нагадує патологічний стан анемії у людини, було прийнято модель залізодефіцитної дієти (ЗДД).
У цьому дослідженні анемію індукували шляхом застосування ЗДД (З мг ЕРе/кг корму) до Груп тварин Мо 2-12 на період у 5 тижнів, і її дотримання продовжили до 14 тижнів. Лише нормальна контрольна група (Г1) отримувала нормальний гранульований корм (35 мг Ее/кг корму).
Після 5 тижнів застосування ЗДД у пацюків було помічено значне зниження рівня НЬ, НСТО» та концентрації заліза у сироватці крові у випадку контрольної групи, ураженої хворобою, та всіх груп, що піддавалися лікуванню (Г2-Г12), порівняно з нормальною контрольною групою (Г1). Це вказує на те, що модель захворювання була успішно викликаним станом анемії у всіх тварин.
Через 9 тижнів лікування відповідними препаратами (загалом через 14 тижнів після початку дослідження), вимірювали різні гематологічні показники (кількість еритроцитів, рівень Нр, гематокритудхо, МСУ, МСН та МОНО) та біохімічні показники (концентрація заліза в сироватці крові, рівень ферропортину, рівень феритину у сироватці крові, рівень гепцидину, рівень ІІ -б) для оцінки ефекту відповідної індивідуальної та комбінованої терапії на модель залізодефіцитної анемії.
ГЕМАТОЛОГІЧНІ ПОКАЗНИКИ
Рівень Н і рівень гематокриту 95 підвищилися у всіх групах тварин (Г3-Г12), що лікувались, порівняно з контрольною групою (Г2), особини якої уражені хворобою, після лікування протягом 9 тижнів. Що ще важливіше, слід звернути увагу на те, що спостерігався значний приріст (р-0,001) рівня НЬ та гематокритудеь в групах Г8-Г11 (комбінація лактоферину) та Г12 порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2).
Не спостерігалося суттєвих змін інших гематологічних показників, таких як кількість еритроцитів, МСМ, МСН та МОНО у всіх групах тварин, що лікувались (Г3-Г12), порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів.
Зо БІОХІМІЧНІ ПОКАЗНИКИ
Концентрація заліза у сироватці крові підвищилася у всіх групах тварин, що лікувались (Г3--
Г12), порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів. Що ще важливіше, слід врахувати, що у випадку груп Г8-Г11 (комбінація лактоферину) та Г12 (БГе5О4) у порівнянні з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), спостерігалося значне підвищення (р«е0,001) концентрації заліза в сироватці крові.
У всіх групах тварин, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), у порівнянні з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів спостерігалося зростання рівня ферропортину. Що ще важливіше, слід врахувати, що спостерігалося значне зростання рівня ферропортину (р«0,001) у випадку груп Г8-Г11 (комбінація лактоферину) у порівнянні з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2). Однак не спостерігалося суттєвих змін рівня ферропортину у групі Г12 (Ге5Ой4) порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2).
Рівні гепцидину та І--6 значно підвищилися у випадку контрольної групи, особини якої уражені хворобою (Г2), порівняно з нормальною контрольною групою (ГІ), хоча було відмічено, що значення феритину підвищилося незначним чином. Спостерігалося зниження рівнів феритину в сироватці крові, гепцидину та ІЇ/-б у всіх групах тварин, що лікувались (ГЗ3-Г12), порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2), після лікування протягом 9 тижнів. Що ще важливіше, слід врахувати, що було виявлено значне зниження (р«0,001) рівня феритину в сироватці крові, рівня гепцидину та рівня ІЇ-б6 у випадку груп Г8-Г11 (комбінація лактоферину) у порівнянні з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2). Однак суттєвих змін рівня феритину у сироватці крові, рівнів гепцидину та І/-б6 у Г12 (Реб5О4) не спостерігалось порівняно з контрольною групою, особини якої уражені хворобою (Г2).
Результати також вказують на те, що використання комбінації лактоферину (Г8-Г11) при ефективній дозі зменшує прояв моделі залізодефіцитної анемії у щурів більшою мірою, ніж використання окремого компонента (Г3-17).
Отже, серед усіх груп, що піддавалися лікуванню (Г3-Г12), групи Г8-Г11 (комбінація лактоферину) продемонстрували найбільшу ефективність при лікуванні моделі залізодефіцитної анемії у пацюків, як узагальнено у Таблиці 2-3 нижче. Це вказує на те, що бо комбінації лактоферину (Г8-Г11) забезпечують синергетичний ефект у порівнянні з окремими компонентами та відіграють важливу роль у лікуванні пацюків, що уражені залізодефіцитною анемією.
Стосовно смертності: не спостерігалося жодного випадку смертності у будь-якій з груп тварин під час лікування протягом 9 тижнів (після 5 тижнів) у випадку всіх груп Г3-Г12, що були проліковані.
Висновок
На підставі експериментального дослідження, проведеного на тваринах, можна зробити висновок, що всі групи, що піддавалися лікуванню (окремо лактоферином та його комбінаціями), характеризувалися ефективністю лікування анемії у випадку анемії, спричиненої залізодефіцитною дієтою (ЗДД), у пацюків. Однак рівень захисної дії, що забезпечується комбінованою терапією згідно з цим винаходом (включає лактоферин «т нуклеотид(-и) гуанозину або його фармацевтично прийнятну сіль), виявився більш ефективним і перевершує рівень при лікуванні окремими компонентами. Результати показують, що комбінації лактоферину (Г8-Г11) покращують вміст заліза в організмі аналогічно сульфату заліза (ІІ) (стандартна добавка заліза), а також мають захисний ефект проти залізодефіцитної анемії. Можна зробити висновок, що групи Г8-Г11 (комбінація лактоферину) демонструють корекцію гепцидину, і маркери запалення індукують дефіцит заліза у випадку анемії, спричиненої залізодефіцитною дієтою (ЗДД).
Комбінована терапія згідно з цим винаходом також придатна для лікування дегенеративних захворювань нервової системи. Оскільки винахід був описаний та ілюстрований з посиланням на певні конкретні варіанти його здійснення, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що різні пристосування, зміни, модифікації, заміни, вилучення або додавання процедур і протоколів можуть бути здійснені без відхилення від суті і обсягу винаходу. Наприклад, ефективні дози, відмінні від тих, що застосовують, як викладено вище, можуть бути використані у відповідь на реагування ссавця, якого лікують від будь-яких вказаних симптомів за допомогою описаних вище сполук винаходу. Певні спостережувані фармакологічні реакції можуть відрізнятися відповідно до і залежно від конкретних обраних активних сполук та залежно від того, чи є присутніми фармацевтичні речовини-носії, а також від типу препарату та застосованого способу введення, і такі очікувані коливання або відмінності в результатах розглядаються відповідно до мети і практичних застосувань цього винаходу. Отже, розуміється, що винахід визначається
Зо обсягом формули, яка вказана нижче, і що ця формула повинна інтерпретуватися настільки широко, наскільки це є прийнятним з огляду на цей опис.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична композиція, що включає комбінацію: а) лактоферину; і б) одного або більше нуклеотидів гуанозину або його фармацевтично прийнятної солі, де кількість лактоферину становить від 5 до 90 9о маси композиції, а кількість нуклеотиду гуанозину становить від 1 до 75 95 маси композиції.
2. Фармацевтична композиція за оп. 1, де нуклеотид гуанозину вибирають з гуанозинмонофосфату (ГМФ), гуанозиндифосфату (ГДФ), гуанозинтрифосфату (ГТФ) або їх комбінації.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтично прийнятну сіль нуклеотиду гуанозину вибирають з гідрохлориду, сульфату, фосфату, ацетату, лактату, цитрату, пантотенату, аскорбату, сукцинату, малеату, фумарату, глюконату, магнієвої солі, калію, натрію, цинку, солей діетаноламіну та їх комбінації.
4. Фармацевтична композиція за п. 1, де композиція додатково містить елементарне залізо, вітамін С, вітамін А, фолієву кислоту, фолат, вітамін В або їх комбінацію.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість елементарного заліза становить від 30 до 45 Фо маси композиції.
6. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість вітаміну С становить від 5 до 65 95 маси композиції.
7. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість вітаміну А становить від 0,5 до З 95 маси композиції.
8. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість фолієвої кислоти або фолату становить від 0,05 до 0,75 95 маси композиції.
9. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість вітаміну В становить від 1 до 5 95 маси композиції.
10. Фармацевтична композиція за п. 1, що додатково включає фармацевтично прийнятні 60 допоміжні речовини.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, де фармацевтично прийнятні допоміжні речовини вибирають із розріджувача, зв'язуючої речовини, дезінтегруючого агента, змащувальної речовини, ковзної речовини, агента покриття, розчинника та їх комбінацій.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, де: кількість розріджувача становить від 5 до 45 95 маси композиції, зв'язуючої речовини - від 1 до 7 9о маси композиції, дезінтегруючого агента - від 1 до 25 95 маси композиції, змащувальної речовини - від 0,5 до 5 95 маси композиції, ковзної речовини - від 0,5 до 5 95 маси композиції, агента покриття - від 1 до 15 95 маси композиції, або розчинника - є достатньою за кількістю.
13. Фармацевтична композиція за п. 1, де композиція має форму таблетки, капсули, пігулки, капсули з твердою оболонкою, наповненої рідиною або твердою речовиною, м'якої капсули, порошку, гранули, пакетика, таблетки або капсули із ентеросолюбільним покриттям, таблетки або капсули із модифікованим вивільненням.
14. Фармацевтична композиція за п. 1, де композицію використовують для лікування залізодефіцитної анемії (ЗДА), анемії при запальному процесі (АЗП) та дегенеративних захворювань нервової системи, пов'язаних з гомеостазом заліза. . Рівень пемокловнх (Б ї 1 рови Б о ї зх о 95 М Ж аї А ок ке З ЕТ: ЕЕ о зе ще В ва Е с що гу ШЕ С: КИ КУ хи Я Е ЖЕ ох ЗУ: Ж ва ев ка що щеж 5 НЕ о З з; ШЕ: Не . о КЗ Ж Ко З ЕХ КУ СЕ 5 ШІ ї ПИ о КЗ Ж З Ж Е щ и мезо: ШУ КОЖ ОО: . іо го С | 5 же К. З з ШН ЕЕ 1 . ЕЕ. ШЕ. ШЕ: с СБ ШІ Ж вк з Б Б ЩО а ШИ Я с 5 ШИ . Е - т КО ш да Ка ша щі дк - 2 «Б мк Ж - - хх - «ЩЕ - (2, з с Бал ЩО Е Во шов в зх шо От ше сш й - - ве - ї- пов і ох ; Ін ни: Е 5 ЕТ ї Гр ниви, МН ЖЕК Ка ІбІвсЕВ ОХМКОК ВЕК НКУ 7 7 Е -
Фіг. 1
UAA202000922A 2018-03-09 2019-03-04 Фармацевтична композиція при анемії UA123852C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201821008809 2018-03-09
PCT/IB2019/051706 WO2019171236A1 (en) 2018-03-09 2019-03-04 A pharmaceutical composition for anaemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123852C2 true UA123852C2 (uk) 2021-06-09

Family

ID=66397286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202000922A UA123852C2 (uk) 2018-03-09 2019-03-04 Фармацевтична композиція при анемії

Country Status (24)

Country Link
US (1) US12016906B2 (uk)
EP (1) EP3661373B1 (uk)
AU (1) AU2019232621B2 (uk)
BR (1) BR112020018319A2 (uk)
CA (1) CA3073184C (uk)
CO (1) CO2020010193A2 (uk)
DK (1) DK3661373T3 (uk)
EA (1) EA202090276A1 (uk)
ES (1) ES2927216T3 (uk)
HR (1) HRP20221105T1 (uk)
HU (1) HUE059584T2 (uk)
LT (1) LT3661373T (uk)
MA (1) MA52154B1 (uk)
MD (1) MD3661373T2 (uk)
MY (1) MY183462A (uk)
PE (1) PE20201278A1 (uk)
PH (1) PH12019550263A1 (uk)
PL (1) PL3661373T3 (uk)
PT (1) PT3661373T (uk)
RS (1) RS63563B1 (uk)
SG (1) SG11202008732VA (uk)
SI (1) SI3661373T1 (uk)
UA (1) UA123852C2 (uk)
WO (1) WO2019171236A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202020101861U1 (de) * 2020-04-06 2020-04-16 artgerecht GmbH Eisen-enthaltende Formulierung, ernährungsphysiologische Zusammensetzung, welche diese enthält, und Verwendung derselben
IT202000012373A1 (it) * 2020-05-26 2021-11-26 Prosol S P A Formulazione farmaceutica o di integratore alimentare per l’uso nel trattamento di disturbi dovuti alla carenza di ferro
IT202000022003A1 (it) * 2020-09-18 2022-03-18 Difass Int S R L Composizioni comprendenti un sale minerale per uso orale
WO2022118274A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Neilos S.r.l. Compositions for the use in the treatment and/or prevention of iron deficiency conditions or diseases
CN118524831A (zh) * 2021-12-03 2024-08-20 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于维生素c的新递送系统
CN114392249B (zh) * 2022-01-13 2023-09-12 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂
WO2024097926A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Nutrition & Biosciences Usa 1, Llc Oral biologic macromolecule delivery system
CN116530687A (zh) * 2023-06-03 2023-08-04 重庆医科大学 一种含乳酸亚铁口服溶液及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020022052A1 (en) 2000-04-06 2002-02-21 Dransfield Charles William Transdermal delivery system
CN1218647C (zh) 2003-04-03 2005-09-14 石家庄三鹿集团股份有限公司 新生婴儿奶粉
WO2007022537A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Agennix Incorporated Use of lactoferrin as a chemokine and a chemotactic modulator
CN102481009A (zh) 2009-08-13 2012-05-30 雀巢产品技术援助有限公司 包含外源性核苷酸的营养组合物
SG11201702036QA (en) * 2014-11-07 2017-04-27 Mjn Us Holdings Llc Nutritional compositions containing a prebiotic and lactoferrin and uses thereof
KR20230037067A (ko) 2016-07-06 2023-03-15 빌딩 블록 뉴트리셔널즈, 엘엘씨 영양 조제식
CN106578134A (zh) 2016-12-31 2017-04-26 东北农业大学 一种预防感染性腹泻的婴儿配方奶粉
CN107549612B (zh) * 2017-09-12 2021-01-12 东北农业大学 一种提高6-12个月龄婴儿免疫力的营养配方米粉

Also Published As

Publication number Publication date
CO2020010193A2 (es) 2020-08-31
US20200405822A1 (en) 2020-12-31
PE20201278A1 (es) 2020-11-24
HUE059584T2 (hu) 2022-11-28
MY183462A (en) 2021-02-18
HRP20221105T1 (hr) 2022-11-25
PH12019550263A1 (en) 2021-01-11
WO2019171236A1 (en) 2019-09-12
AU2019232621A1 (en) 2020-03-12
RS63563B1 (sr) 2022-10-31
CA3073184C (en) 2021-11-16
EA202090276A1 (ru) 2020-11-16
PL3661373T3 (pl) 2022-10-03
MD3661373T2 (ro) 2022-11-30
PT3661373T (pt) 2022-09-22
BR112020018319A2 (pt) 2020-12-29
SI3661373T1 (sl) 2022-10-28
EP3661373B1 (en) 2022-06-22
MA52154B1 (fr) 2022-09-30
EP3661373A1 (en) 2020-06-10
SG11202008732VA (en) 2020-10-29
AU2019232621B2 (en) 2020-10-08
MA52154A (fr) 2020-06-10
LT3661373T (lt) 2022-09-26
ES2927216T3 (es) 2022-11-03
US12016906B2 (en) 2024-06-25
CA3073184A1 (en) 2019-09-12
DK3661373T3 (da) 2022-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123852C2 (uk) Фармацевтична композиція при анемії
US11278591B2 (en) Compositions comprising choline
JP2022070945A (ja) 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用
JP4549445B2 (ja) シスプラチン含有マイクロ顆粒
KR20140026354A (ko) 경구 투여용 철의 제약 조성물
JP2012519201A (ja) リン酸塩吸着剤
Maladkar et al. A novel approach for iron deficiency anaemia with liposomal iron: concept to clinic
EP1945032A2 (en) Improved toleration iron supplement compositions
JP4919812B2 (ja) Ｌ−セリン、ｌ−イソロイシン、葉酸及び微量元素を含む乾癬を治療するための組成物
UA123448C2 (uk) Фармацевтична композиція для сповільнення або попередження прогресування хронічної хвороби нирок
Trivedi et al. Review on novel oral iron formulations with enhanced bioavailability for the treatment of iron deficiency
Rondinelli et al. Oral Iron Absorption Test (OIAT): A forgotten screening test for iron absorption from the gastrointestinal tract
EA043254B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения анемии
WO2018189649A1 (en) Oral compositions for the treatment of iron deficiency disorders
CA3130438C (en) Pharmaceutical composition for reducing protein bound uremic toxins
OA19442A (en) A pharmaceutical composition for anaemia.
EP3629771A1 (en) A nutritional composition intended for patients with pressure ulcers
US8034833B2 (en) Phosphorus binder for treatment of renal disease
MX2008004461A (en) Improved toleration iron supplement compositions