ES2969208T3 - Composiciones de ácido gamma-poliglutámico y zinc - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a composiciones para administrar zinc, incluidas composiciones de suplementos nutricionales, que comprenden ácido γ-poliglutámico, una sal de zinc y un material gastrorresistente para usar como suplemento dietético para proporcionar zinc a personas que lo desean o lo necesitan, y métodos para preparar tales composiciones como formas de dosificación sólidas tales como tabletas y cápsulas, y como formas de dosificación líquidas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de ácido gamma-poliglutámico y zinc
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de los complementos nutricionales, y más particularmente se refiere a una composición que comprende ácido gamma-poliglutámico y una sal de zinc en un complemento en forma de dosificación oral sólida o líquida para proporcionar zinc a un ser humano que lo desea o necesita, incluyendo seres humanos con una deficiencia de zinc o insuficiencia de zinc.
Antecedentes de la invención
El zinc es un mineral esencial para los microorganismos, las plantas y los animales, incluyendo los seres humanos. El zinc es necesario para numerosas funciones catalíticas, estructurales y reguladoras en el cuerpo. Casi 100 metaloenzimas requieren zinc para su actividad catalítica, y estas metaloenzimas se distribuyen entre las seis clases de enzimas. El zinc también se une a las proteínas para influir en la estructura de las proteínas. En algunos casos, las proteínas se pliegan en una estructura particular como resultado de la coordinación del zinc con determinados aminoácidos, y la proteína plegada es biológicamente activa. En otros casos, la coordinación del zinc influye en la actividad catalítica de otro metal en una metaloenzima alterando la estructura de la enzima. El zinc también se ha identificado como regulador de la expresión génica y actúa uniéndose, por ejemplo, al factor de transcripción de elementos de respuesta a metales.
Debido a que no existe ningún mecanismo para almacenar zinc, se necesita una ingesta regular de zinc para mantener niveles adecuados del mineral en el cuerpo. El zinc generalmente se obtiene a través de la dieta. Las fuentes alimenticias de zinc incluyen carne roja, aves de corral, marisco tal como cangrejo y langosta, judías, nueces y productos lácteos. Sin embargo, los fitatos (por ejemplo, hexafosfato de mioinositol), presentes en alimentos tales como panes integrales, cereales y legumbres, se unen al zinc y, por tanto, reducen la absorción de zinc en el tracto gastrointestinal. Los desequilibrios dietéticos pueden conducir a niveles inadecuados de zinc y, en particular, las dietas ricas en fitatos se han relacionado con la deficiencia de zinc en algunas poblaciones. También pueden producirse deficiencias en individuos con un deterioro de la absorción de zinc debido a, por ejemplo, celiaquía, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino delgado o un defecto hereditario en una proteína transportadora de zinc.
Se estima que el 25 % de la población mundial está en riesgo de padecer deficiencia de zinc. Maret W, Sandstead HH, “Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation”, J. Trace Elem. Med. Biol. 20 (1): 3-18 (2006). La insuficiencia o deficiencia de zinc está relacionada con un deterioro de la función inmunitaria, pérdida de apetito, retraso en la reparación de heridas, retraso en el crecimiento, impotencia, retraso en la pubertad, anomalías del gusto y anomalías del comportamiento, y otras afecciones.
Para minimizar la posibilidad de niveles inadecuados o deficientes de zinc, algunos alimentos están fortificados con zinc, tales como los cereales, y puede añadirse zinc al suelo para producir cultivos con mayor contenido de zinc. También se encuentran disponibles complementos nutricionales (dietéticos). Tales complementos proporcionan zinc en forma de, por ejemplo, sulfato de zinc, acetato de zinc o zinc quelado, y hay agentes tópicos que contienen óxido de zinc. Sin embargo, los complementos de zinc actualmente en el mercado tienen desventajas porque introducen directamente la sal de zinc en el estómago. Se sabe que las sales de zinc introducidas en el estómago provocan irritación estomacal o incluso hemorragia gástrica. Los iones Zn2+ compiten con otros iones metálicos divalentes, tales como calcio, magnesio, cobre y hierro, por la absorción en el tracto gastrointestinal. Se ha notificado que una ingesta elevada de zinc, tal como podría producirse con un complemento, puede inhibir la absorción de cobre y provocar deficiencia de cobre o anemia. Willis MS, Monaghan SA, Miller ML, McKenna RW, Perkins WD, Levinson BS,et al.“Zinc-induced copper deficiency: a report of three cases initially recognized on bone marrow examination”, Am. J.Clin. Pathol. 123:125-31 (2005). Para ingerir adecuadamente el zinc de un complemento, es necesario ingerirlo con más de dos horas de diferencia entre comidas con alimentos que se unen al zinc o con complementos de otros nutrientes, tales como cobre, hierro o fósforo, que compiten en el mecanismo de absorción natural o se unen al zinc.
Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de composiciones de complementos de zinc que eviten los problemas asociados con las composiciones actualmente disponibles, en particular composiciones que eviten el malestar estomacal y la irritación gástrica, y que también eviten la competencia entre iones metálicos divalentes por la bioabsorción en el tracto gastrointestinal.
El documento US20050100593 divulga una composición de película de cápsula que comprende gelatina y ácido poliglutámico. El componente del contenido de la cápsula puede ser un mineral, tal como calcio, hierro, zinc, cobre o magnesio. Las preparaciones en cápsulas aceleran la absorción de minerales tales como el calcio y pueden administrarse fácilmente por vía oral.
El documento WO2007043606 divulga un agente para tratar la diabetes capaz de administrarse por vía oral, que comprende ácido gamma-poliglutámico y un compuesto metálico.
SUBARNA KARMAKERET AL.: “A Zinc(II)/Poly-gamma-glutamic acid Complex as an Oral Therapeutic for the Treatment of Type-2 Diabetic KKA y Mice”, MACROMOLECULAR BIOSCIENCE, vol. 9, n.° 3, 10 de marzo de 2009, páginas 279-286, divulgan un nuevo complejo de zinc (II)/ácido gamma-poliglutámico mimético de la insulina.
Sumario de la invención
Se proporcionan composiciones de complementos nutricionales para proporcionar zinc a una persona que lo necesita y que superan los problemas y efectos secundarios reconocidos en la técnica. La invención se refiere a composiciones para administrar zinc que comprenden ácido gamma-poliglutámico (y-PGA), una sal de zinc y un material gastrorresistente, formuladas como forma de dosificación sólida o líquida.
Sin estar limitada por la teoría, la invención contempla proporcionar una forma de dosificación sólida o líquida que tenga un material gastrorresistente, de manera que el contenido de la forma de dosificación no se libere hasta que la forma de dosificación pase a través del estómago y entre al intestino. En el intestino, la invención contempla presentar una sal de zinc en presencia de y-PGA de manera que el zinc pueda absorberse asociándose y transportándose con y-PGA en el intestino grueso y no necesariamente a través del mecanismo de transporte de iones metálicos divalentes operativo en el intestino delgado.
En una realización, la composición comprende una formulación que comprende y-PGA, que tiene un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 300 kDa, una sal de zinc y un material gastrorresistente.
En una realización, la composición comprende y-PGA y una sal de zinc contenidos en una forma de dosificación sólida o líquida y medios para suministrar dicho y-PGA y dicha sal de zinc al intestino. La estructura o el material correspondiente para realizar la función de suministrar dichos componentes al intestino lo proporciona un material gastrorresistente como parte de la forma de dosificación sólida o como parte de los sólidos suspendidos, por ejemplo, gránulos, partículas y similares, en la forma de dosificación líquida, respectivamente.
En combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores para formas de dosificación sólidas, las composiciones se preparan como una forma de dosificación sólida, tal como una cápsula o un comprimido, y también pueden comprender uno o más excipientes seleccionados de cargas y/o aglutinantes y/o agentes de granulación y/o adyuvantes de compresión y/o disgregantes, y también pueden comprender además lubricantes y/o deslizantes.
La invención también se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación sólida de las composiciones de complementos nutricionales divulgadas en el presente documento. En una realización, la forma de dosificación sólida es un comprimido. En otra realización, la forma de dosificación sólida es una cápsula.
En una realización, el método comprende mezclar y-PGA y una sal de zinc y uno o más excipientes, granular la mezcla y mezclar un agente lubricante y opcionalmente excipiente(s) adicional(es) con la mezcla granulada, comprimir la composición obtenida para dar comprimidos y recubrir los comprimidos con una sustancia gastrorresistente. En una realización, el método comprende mezclar y-PGA y una sal de zinc y uno o más excipientes, granular la mezcla y opcionalmente mezclar excipiente(s) adicional(es) con la mezcla granulada, y luego encerrar la composición obtenida en una cápsula, y la cápsula comprende o está dotada de un recubrimiento gastrorresistente.
En una realización, el método comprende mezclar y-PGA y una sal de zinc, un aglutinante gastrorresistente y uno o más excipientes, granular la mezcla y mezclar un agente lubricante y opcionalmente excipiente(s) adicional(es) con la mezcla granulada, comprimir la composición obtenida para dar comprimidos y opcionalmente recubrir los comprimidos por motivos de aspecto, estabilidad mecánica, y similares. En una realización, el método comprende mezclar y-PGA y una sal de zinc, un aglutinante gastrorresistente y uno o más excipientes, granular la mezcla y opcionalmente mezclar excipiente(s) adicional(es) con la mezcla granulada, y luego encerrar la composición obtenida en una cápsula.
En una realización, el método comprende mezclar y-PGA y una sal de zinc y uno o más excipientes para formar una mezcla de sólidos, tal como un polvo. En algunas realizaciones, la composición de mezcla de sólidos se formula como forma de dosificación adecuada, tal como un comprimido o una cápsula, y similares.
La invención también se refiere a métodos para preparar una forma de dosificación líquida de las composiciones de complementos nutricionales divulgadas en el presente documento, como una suspensión líquida.
En una realización, el método comprende mezclar y-PGA y una sal de zinc, un aglutinante gastrorresistente y uno o más excipientes, granular la mezcla y luego suspender el sólido granulado en un líquido adecuado.
También se proporcionan métodos para proporcionar zinc a una persona que lo desea o necesita. En una realización, el método comprende administrar, a un ser humano que desea o necesita complementación nutricional de zinc, la forma de dosificación sólida o líquida de las composiciones de complementos nutricionales divulgadas en el presente documento. En algunas realizaciones, el método proporciona hasta 100 mg, hasta 75 mg, hasta 50 mg, hasta 25 mg o hasta 10 mg de zinc en la(s) forma(s) de dosificación sólida(s) administrada(s).
Estos y otros objetos y características de la invención resultarán evidentes para un experto habitual en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y están limitados por el contenido de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Los componentes usados en las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento son de una calidad aceptada por autoridades reguladoras para su uso en un producto de complemento nutricional y, en algunos casos, significa compuestos o sustancias de calidad farmacéutica o calidad médica.
El significado de las abreviaturas usadas en el presente documento es el siguiente: “kDa” significa kiloDalton; “% en peso” significa porcentaje en peso.
Componentes activos
El zinc se proporciona como una sal de zinc(II) (de manera equivalente, una sal de Zn<2+>), en la que el contraión (anión) puede ser cualquier anión inorgánico u orgánico adecuado. Aniones adecuados son aquellos que son tolerados por el cuerpo humano, incluyendo aquellos que no son tóxicos. Generalmente, la sal de zinc puede estar representada por las fórmulas Zn<2+>X<2->o Zn<2+>(X-)<2>o incluso Zn<2+>(X-)(Y-), donde X e Y son aniones adecuados. El anión puede seleccionarse del grupo de aniones que son un componente de un complemento nutricional o aditivo alimentario aprobado. En algunas realizaciones, la sal de zinc(II) es una sal de zinc aceptable a nivel nutricional, en la que dicha sal de zinc(II) se selecciona del grupo de sales de zinc(II) que han sido aprobadas para su uso en alimentos o complementos nutricionales. El anión puede seleccionarse del grupo de aniones que son un componente de un producto farmacéutico aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, la sal de zinc(II) es una sal de zinc farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales de zinc incluyen cloruro de zinc, sulfato de zinc, citrato de zinc, acetato de zinc, picolinato de zinc, conocidos y usados en la técnica. Pueden usarse juntas dos o más sales de zinc diferentes en cualquier proporción para proporcionar Zn(II) en cualquiera de las composiciones o formulaciones.
La cantidad de zinc incluida en una forma de dosificación individual está generalmente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de zinc (ion de zinc(II)). Por tanto, la cantidad particular de sal(es) de zinc usada en una composición formulada será mayor porque la cantidad de la sal debe representar el peso del contraión. Considerando únicamente el zinc(II), la cantidad proporcionada en una forma de dosificación puede ser de hasta aproximadamente 100 mg, hasta aproximadamente 75 mg, hasta aproximadamente 50 mg, hasta aproximadamente 25 mg, hasta aproximadamente 10 mg de zinc o hasta aproximadamente 5 mg. La cantidad de zinc(II) proporcionada es generalmente de al menos aproximadamente 1 mg. Los complementos habitualmente disponibles proporcionan, por ejemplo, 20, 25, 30, 50, 75 e incluso 100 mg de zinc. Cualquier cantidad de zinc en este intervalo, o incluso mayor, es aceptable siempre que la cantidad proporcionada no provoque la absorción de niveles excesivos de zinc. Aunque el nivel superior tolerable de ingesta de zinc en la mayoría de los adultos es de aproximadamente 40 mg/día (y para niños es más bajo), debe reconocerse que es improbable que se absorba la totalidad del zinc en la forma de dosificación; parte del mismo pasará a través del cuerpo sin absorberse. Debido a que la cantidad de zinc absorbida también variará con la formulación, el límite superior del contenido de zinc en una formulación particular puede someterse a prueba mediante métodos conocidos en la técnica para determinar el nivel de absorción proporcionado por la formulación y, por consiguiente, ajustar el límite superior para la forma de dosificación.
El ácido gamma-poliglutámico (alternativamente ácido y-poliglutámico o y-PGA) es un polímero de ácido glutámico, un aminoácido en el que la estructura principal de polímero está formada por un enlace peptídico que une el grupo amino y el grupo carboxilo en la cadena lateral de aminoácido (en el carbono y). Puede formarse y-PGA a partir del isómero L, isómero D o racemato DL del ácido glutámico. Puede usarse cualquiera de estas formas, y pueden usarse juntas dos o más formas diferentes en cualquier proporción. Las diversas formas isoméricas de y-PGA pueden ser sintéticas o derivar de fuentes naturales. Por ejemplo, y-PGA se encuentra en el natto japonés y en el alga marina kelp. Mientras que los organismos habitualmente sólo producen poliaminoácidos a partir del isómero L, determinadas enzimas bacterianas que producen y-PGA pueden producir polímeros a partir de cualquier isómero o ambos isómeros.
Puede usarse y-PGA de diversos tamaños y diversas dispersidades poliméricas. El peso molecular polimérico de yPGA es generalmente de al menos aproximadamente 5 kDa y como máximo de aproximadamente 300 kDa. En algunas realizaciones, el peso molecular polimérico de y-PGA es de al menos aproximadamente 5 kDa, o al menos aproximadamente 10 kDa, o al menos aproximadamente 20 kDa, o al menos aproximadamente 30 kDa, o al menos aproximadamente 35 kDa, o al menos aproximadamente 40 kDa, o al menos aproximadamente 50 kDa. En algunas realizaciones, el peso molecular polimérico de y-PGA es como máximo de aproximadamente 300 kDa, o como máximo de aproximadamente 200 kDa, o como máximo de aproximadamente 100 kDa. Un intervalo de peso molecular polimérico aceptable puede seleccionarse a partir de cualquiera de los valores de peso molecular polimérico indicados anteriormente. En una realización, el peso molecular polimérico está en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 300 kDa. En una realización, el peso molecular polimérico está en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa. En una realización, el peso molecular polimérico es de aproximadamente 100 kDa. En una realización, el peso molecular polimérico es de aproximadamente 50 kDa.
Normalmente, los pesos moleculares poliméricos se proporcionan como peso molecular promedio en número (M<n>) basado en, por ejemplo, una medición mediante cromatografía de permeación en gel (CPG). Las masas poliméricas anteriores se nombran como M<n>; pueden usarse otras técnicas de medición para determinar, por ejemplo, el peso molecular promedio en masa (peso) (M<w>), y la especificación para cualquier polímero dado puede convertirse entre las diversas representaciones de masas poliméricas.
La cantidad de y-PGA incluida en una forma de dosificación sólida está generalmente en el intervalo de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente el 20 % en peso o aproximadamente el 30 % en peso. La cantidad usada se basa generalmente en la razón molar deseada entre el zinc y las unidades monoméricas de ácido poliglutámico, la masa de la sal de zinc (que representa el peso del contraión) y la cantidad de excipientes necesarios para proporcionar una forma de dosificación formulada aceptable. Por ejemplo, cuanto mayor es la cantidad de y-PGA y sal de zinc usada, menor es la cantidad de excipientes que pueden añadirse para un tamaño de forma de dosificación general dado. Los expertos en la técnica pueden equilibrar fácilmente la cantidad de componentes activos frente a la cantidad y el tipo de excipientes necesarios para obtener formas de dosificación estables. La razón deseada entre zinc y y-PGA también puede expresarse como razón de miligramos de zinc con respecto al % en peso de y-PGA por forma de dosificación. Las razones a modo de ejemplo incluyen 5 mg:10 % en peso; 5 mg:20 % en peso; 5 mg:40 % en peso; 30 mg:10 % en peso; 30 mg:20 % en peso; 30 mg:40 % en peso; o incluso 100 mg:10 % en peso; 100 mg:20 % en peso; 100 mg:40 % en peso; o cualquier otro conjunto de valores dentro de los intervalos expuestos mediante estas razones a modo de ejemplo o que resultan evidentes a partir de los valores enumerados para cada componente en esta memoria descriptiva.
La cantidad de y-PGA incluida en una forma de dosificación líquida está generalmente en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente el 0,1 % en peso o aproximadamente el 1 % en peso. La cantidad usada se basa generalmente en la razón molar deseada entre el zinc y las unidades monoméricas de ácido poliglutámico.
Se incluye un material gastrorresistente como recubrimiento externo gastrorresistente o alternativamente como aglutinante gastrorresistente, y se considera un componente activo en las composiciones y formas de dosificación formuladas para los propósitos de esta divulgación. El material que constituye el aglutinante o recubrimiento externo gastrorresistente tiene la función de retrasar la liberación de sal de zinc y y-PGA a partir de la forma de dosificación hasta que pase a través del estómago y entre al intestino. Generalmente, un material gastrorresistente es una matriz o un polímero u otra barrera que no se disuelve ni se hincha de manera apreciable en el entorno ácido (pH ~3) del estómago, pero se disolverá o hinchará lo suficiente como para que se libere el contenido en el entorno neutro a ligeramente alcalino (pH 7-9) del intestino. Recubrimientos entéricos y aglutinantes entéricos son ejemplos de un material gastrorresistente.
Los ejemplos de materiales gastrorresistentes incluyen acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un copolímero de dos o más monómeros seleccionados de (i) un éster acrilato, (ii) un éster acrilato de metilo y (iii) ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo, acetato-succinato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, alginato de sodio, goma laca y zeína.
Existen numerosas calidades y normas de farmacopea para los materiales gastrorresistentes, y proporcionan una guía útil para seleccionar un material adecuado que proporcione la función de suministrar zinc y y-PGA al intestino. Controlando el grosor del recubrimiento y la composición polimérica en un recubrimiento externo, o la cantidad de aglutinante y la composición polimérica, puede ajustarse el momento de liberación para que ocurra antes o después, o dentro de determinadas regiones aproximadas del intestino. Pueden encontrarse ejemplos del grado de control que puede lograrse en la línea de copolímeros de ácido metacrílico disponibles de Corel Pharma Chem (India) con el nombre comercial Acrycoat<®>que cumplen con diversas normas de farmacopea, tales como: copolímero de ácido metacrílico USP/NF, tipo A-NF, usado al 4-5 % y normalmente suministra el contenido de la forma de dosificación al yeyuno; copolímero de ácido metacrílico USP/NF, tipo C-NF, usado al 4-5 % y normalmente suministra el contenido de la forma de dosificación al duodeno; y copolímero de ácido metacrílico USP/NF, tipo B-NF, usado al 10-20 % y normalmente suministra el contenido de la forma de dosificación al colon. Este último (tipo B-NF) logra el suministro con un polímero dependiente del pH, aunque también pueden usarse polímeros independientes del pH para el suministro al colon o al intestino.
Formulación
La sal de zinc y los componentes activos de y-PGA pueden formularse en formas de dosificación sólidas orales tales como un comprimido, una cápsula o formas relacionadas para administración oral tales como un minicomprimido, un comprimido oblongo, y similares. La forma de dosificación puede incluir un aglutinante gastrorresistente, o puede formularse además para tener un recubrimiento externo gastrorresistente.
La sal de zinc y los componentes activos de y-PGA pueden formularse en formas de dosificación líquidas orales tales como una suspensión líquida. A continuación se describen adicionalmente los componentes de formulación y realizaciones de método de preparación de una forma de dosificación líquida.
La sal de zinc y los componentes activos de y-PGA se combinan con excipientes adecuados para su uso en un producto de complemento y adecuados para preparar una forma de dosificación sólida particular, tal como un comprimido o una cápsula, y similares. Los excipientes típicos incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, así como tampones, conservantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes colorantes, y similares. La cantidad y el tipo de excipiente que va a añadirse pueden seleccionarse para diversos propósitos, tales como integridad mejorada de la forma de dosificación, biodisponibilidad, estabilidad, fabricación, recubrimiento, aspecto y/o cumplimiento mejorados. Algunos excipientes pueden servir para más de un propósito y/o proporcionar más de una característica mejorada.
Las cargas pueden ser solubles en agua o insolubles en agua, y pueden combinarse una o más de cada tipo. Los ejemplos de cargas solubles en agua incluyen, sin limitación, azúcares tales como glucosa, fructosa, sacarosa, manosa, dextrosa, galactosa, y similares, y alcoholes de azúcares, tales como manitol, sorbitol, xilitol, y similares, tal como se conoce en la técnica. Los ejemplos de cargas insolubles en agua incluyen, sin limitación, ceras, ácidos grasos de cadena larga, talco, caolín, dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, y similares, tal como se conoce en la técnica.
Los aglutinantes incluyen, sin limitación, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, acetato-ftalato de celulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, así como almidones, almidones modificados tales como almidón parcialmente hidrolizado, por ejemplo, maltodextrina, sacáridos, gelatina, gomas naturales o sintéticas, y similares, tal como se conoce en la técnica.
Tal como se describió anteriormente, en algunas realizaciones, pueden incluirse aglutinantes gastrorresistentes en la formulación como aglutinante que funciona para retrasar la liberación de la sal de zinc(II) y y-PGA hasta el intestino. Cuando se usa un aglutinante gastrorresistente, puede usarse en combinación con otros aglutinantes (no gastrorresistentes).
Los disgregantes incluyen, sin limitación, carmelosa, carmelosa de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, alginatos, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropil almidón, almidón parcialmente pregelatinizado, y similares, tal como se conoce en la técnica.
Los deslizantes incluyen, sin limitación, sílices, silicatos, talco, fosfato de calcio, y similares, tal como se conoce en la técnica.
Los lubricantes incluyen, sin limitación, estearatos, oleatos, benzoatos, acetatos, cloruros, y similares, de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tal como se conoce en la técnica.
Otros tipos de excipientes, tales como tampones, conservantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes colorantes, son bien conocidos y los expertos habituales en la técnica pueden seleccionar y aplicar fácilmente tales componentes a las formulaciones.
Otros tipos de componentes activos, tales como vitaminas, minerales, nutrientes y otros complementos nutricionales o dietéticos que son susceptibles a la absorción en el intestino también pueden añadirse a las composiciones y formulaciones sólidas o líquidas descritas en el presente documento sin alejarse del alcance de la invención, a menos que se indique lo contrario.
Alternativamente, las composiciones y formulaciones sólidas o líquidas descritas en el presente documento pueden comprender, consistir en o consistir esencialmente en sal(es) de zinc y y-PGA y un recubrimiento externo gastrorresistente o un aglutinante gastrorresistente, siempre que sea compatible con la especificación. Las composiciones y formulaciones sólidas o líquidas también pueden carecer o estar sustancialmente libres de cualquier componente, por ejemplo, componente activo, y/o excipiente encontrado en una composición de la técnica anterior o que de otro modo no es necesario para la invención divulgada.
Métodos de preparación de formas de dosificación sólidas
Las sales de zinc y el y-PGA y los excipientes seleccionados pueden dimensionarse, disgregarse o pulverizarse individualmente o en combinación. Los diversos componentes pueden combinarse mediante mezclado en seco o granularse mediante granulación en húmedo o en seco, pulverización, extrusión, laminación o granulación en lecho fluidizado y, después de eso, pueden someterse opcionalmente a molienda u otras técnicas de este tipo tal como se conoce en la técnica.
El método para preparar formas de dosificación sólidas implica mezclar juntos las cantidades deseadas de sal(es) de zinc y y-PGA y los excipientes, que comprenden una o más cargas y/o uno o más aglutinantes y/o uno o más disgregantes y/o uno o más agentes lubricantes y/o uno o más deslizantes. Tal como se describió anteriormente, en algunas realizaciones, dichos uno o más aglutinantes pueden ser un aglutinante gastrorresistente, y pueden usarse en combinación con otros aglutinantes (no gastrorresistentes). Cuando se incluye una etapa de granulación, entonces puede añadirse cualquiera de los excipientes, en su totalidad o en parte, antes, durante o después de la etapa de granulación. En algunas realizaciones, parte o la totalidad de un agente lubricante se mezcla después de una etapa de granulación. En algunas de estas realizaciones, también se mezcla un deslizante después de la etapa de granulación.
Cuando la etapa de granulación implica usar un disolvente, tal como agua o un disolvente orgánico o una disolución acuosa orgánica, para humedecer la mezcla de componentes a medida que se granulan, el producto resultante habitualmente se seca para eliminar el disolvente residual. Los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen etanol e isopropanol, y similares, tal como se conoce en la técnica. Preferiblemente, se elimina sustancialmente la totalidad de un disolvente orgánico en una etapa de secado. Cuando el agua forma parte del disolvente usado en una etapa de granulación, preferiblemente se deja no más del 10 % en peso, o no más del 5 % en peso, o no más del 2 % en peso del agua después del secado y se avanza a la siguiente etapa.
Los sólidos mezclados o granulados pueden conformarse para dar comprimidos comprimiendo los sólidos usando compresión, compactación o moldeo. Después de eso, en algunas realizaciones, los comprimidos se recubren con un recubrimiento gastrorresistente, tal como se describió anteriormente. De manera general, la sustancia gastrorresistente y, opcionalmente, otros excipientes (por ejemplo, plastificante, emulsionante) se disuelven o dispersan en un disolvente acuoso u orgánico y luego se aplican usando cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica, incluyendo recubrimiento por pulverización, recubrimiento por lecho fluidizado, recubrimiento por sartén, y similares. En algunas realizaciones, los comprimidos se recubren con propósitos de aspecto, estabilidad mecánica, estabilidad química, y similares, pero sin incluir ningún material gastrorresistente en el recubrimiento.
Alternativamente, con los sólidos mezclados o granulados puede llenarse una cápsula o un comprimido oblongo y quedar encerrados en su interior. El término cápsula incluye cápsulas blandas, cápsulas duras, cápsulas de gelatina, cápsulas vegetales, y pueden ser cápsulas de una sola pieza o de dos piezas. Hay disponibles cápsulas con recubrimiento entérico (por ejemplo, tecnología de administración de fármacos en cápsulas entéricas), o las cápsulas pueden llenarse, cerrarse y luego recubrirse con el recubrimiento gastrorresistente mediante los métodos mencionados anteriormente usando una disolución o dispersión de la sustancia, opcionalmente con otros excipientes. En otras realizaciones, los sólidos mezclados o granulados comprenden un material aglutinante gastrorresistente, y tales sólidos pueden cargarse en cápsulas que carecen de un recubrimiento entérico.
El tamaño y la forma de cualquiera de los comprimidos o las cápsulas no están particularmente limitados. Se espera que las cantidades de dosificación deseadas de sales de zinc y y-PGA puedan formularse en un comprimido o una cápsula que no sea indebidamente grande.
A continuación en los ejemplos 2 y 4 se proporcionan métodos a modo de ejemplo para preparar formas de dosificación en comprimido según realizaciones de la invención.
Métodos de preparación de formas de dosificación líquidas
Un método para preparar formas de dosificación líquidas comprende mezclar juntos las cantidades deseadas de sal(es) de zinc y y-PGA y un aglutinante gastrorresistente, junto con excipientes adecuados para preparar un sólido granulado u otra forma sólida adecuada para su suspensión en una disolución.
Los excipientes adecuados incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes, así como tampones, conservantes, antioxidantes, y similares (tal como se describió anteriormente con respecto a las formas de dosificación sólidas). La cantidad y el tipo del excipiente que va a añadirse pueden seleccionarse con diversos propósitos, tales como integridad mejorada de la forma de dosificación, biodisponibilidad, estabilidad, fabricación, aspecto y/o cumplimiento mejorados. Algunos excipientes pueden servir para más de un propósito y/o proporcionar más de una característica mejorada.
Las sales de zinc y el y-PGA y el aglutinante gastrorresistente y los excipientes seleccionados pueden dimensionarse, disgregarse o pulverizarse individualmente o en combinación. Los diversos componentes pueden granularse mediante granulación en húmedo o en seco, pulverización, extrusión, laminación o granulación en lecho fluidizado y, después de eso, pueden someterse opcionalmente a molienda u otras técnicas de este tipo tal como se conoce en la técnica. En particular, las etapas de granulación pueden realizarse tal como se describió anteriormente con respecto a las formas de dosificación sólidas. Por tanto, las composiciones granuladas que comprenden mezclas de una sal de Zn(II) y un componente activo de y-PGA se preparan con un aglutinante gastrorresistente incluido en el sólido granulado. El y-PGA tiene un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 500 kDa. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio polimérico es de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 100 kDa, y en otras realizaciones es de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 100 kDa.
Luego se suspende el sólido granulado en un líquido ácido adecuado para su ingesta. Tal líquido puede ser un alimento líquido ácido o un complemento nutricional líquido. El pH de la disolución puede ser de menos de aproximadamente pH 6, de modo que el sólido granulado siga siendo estable como resultado del aglutinante gastrorresistente. En una realización, la formulación en suspensión líquida también contiene un agente espesante o potenciador de viscosidad, de manera que los sólidos granulados pueden permanecer suspendidos suficientemente e ingerirse de manera eficiente desde el envase. Por ejemplo, en una realización, después de suspender los sólidos mediante sacudida o agitación según sea necesario, los sólidos deben tener un tiempo de sedimentación de más de aproximadamente 5 segundos, o más de aproximadamente 15 segundos. Pueden incluirse otros excipientes en la suspensión líquida, tales como agentes aromatizantes, tampones, conservantes, antioxidantes, edulcorantes, y similares.
Cuando las formas de dosificación líquidas se constituyen para su uso, el y-PGA generalmente está presente en una concentración de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 10% en peso, y la sal de Zn(II) generalmente está presente en una concentración de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso.
Otro método para preparar formas de dosificación líquidas comprende formar partículas, tales como microesferas, micropartículas, gránulos u otra forma sólida adecuada de un complejo de sal de zinc y y-PGA, y recubrir la partícula con una capa delgada de cera. En realizaciones preferidas, las partículas comprenden además un aglutinante gastrorresistente. Las partículas recubiertas se formulan como formulación en suspensión líquida. El recubrimiento de cera sobre las partículas fomenta la integridad física de la partícula y reduce la permeabilidad, aunque, no obstante, el recubrimiento permite el suministro del complejo de zinc y y-PGA al intestino.
Pueden prepararse gránulos adecuados para el recubrimiento según cualquiera de los métodos mencionados anteriormente. Pueden prepararse microesferas o micropartículas de una sal de zinc, y-PGA y un aglutinante gastrorresistente mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica, que incluyen el método de emulsión sencilla, el método de emulsión doble, polimerización, polimerización interfacial, separación de fases y coacervación, secado por pulverización, solidificación por pulverización, extracción con disolvente, secado por congelación de una fase dispersa. Las dimensiones de tales microesferas o micropartículas pueden oscilar desde decenas de micrómetros hasta miles de micrómetros. Como un ejemplo, un método para preparar micropartículas esféricas implica agitar una mezcla de sólidos finamente divididos (por ejemplo, pulverizados) que comprende una sal de zinc y y-PGA en un medio de suspensión tal como aceite de parafina, y añadir una disolución de un aglutinante gastrorresistente polimérico a la suspensión con agitación. Cuando se han formado las microesferas, se añade un no disolvente, tal como cloroformo, para precipitar las microesferas, que se recogen, se secan y posteriormente se recubren con una cera.
Se reconoce que los recubrimientos de cera son biocompatibles y no inmunogénicos y adecuados para el atrapamiento y suministro de fármacos al tracto intestinal. Las partículas (microesferas, micropartículas, gránulos, y similares) pueden recubrirse con ceras, tales como cera de carnauba, cera de abejas, alcohol cetoestearílico, esperma de ballena y otras ceras, según métodos tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, las partículas pueden recubrirse con cera de carnauba disolviendo la cera en aceite de parafina blanca, enfriando la disolución hasta menos de 45 °C y luego añadiendo las partículas a una disolución de aceite de parafina/cera con agitación mecánica hasta que se recubren las partículas. Pueden ajustarse el tiempo y la velocidad de agitación, y la temperatura de la disolución de cera, para modificar el grosor del recubrimiento de cera.
Las partículas de sal de zinc y y-PGA recubiertas de cera se formulan como suspensión líquida para su administración. Las partículas de zinc/y-PGA recubiertas están presentes en de aproximadamente el 5 % en peso al 30 % en peso en la suspensión formulada final. Normalmente, la formulación en suspensión líquida comprende un polímero de suspensión, un agente de viscosidad y un tampón. La formulación también puede comprender además uno o más de un edulcorante, un agente aromatizante y/o un conservante.
Un polímero de suspensión puede seleccionarse de goma xantana, carbómero, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, que pueden usarse individualmente o en cualquier combinación. También pueden usarse otros agentes similares tal como se conoce en la técnica. En total, el componente de polímero de suspensión está presente en de aproximadamente el 0,02 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso en la formulación final.
Un agente de viscosidad puede seleccionarse de glicerina, hidroxilpropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, goma guar y goma garrofín, que pueden usarse individualmente o en cualquier combinación. También pueden usarse otros agentes similares tal como se conoce en la técnica. En total, el componente de agente de viscosidad está presente en de aproximadamente el 0,05% en peso a aproximadamente el 50% en peso en la formulación final.
Un tampón puede seleccionarse de un tampón fosfato, un tampón acetato, un tampón lactato y un tampón citrato, u otro tampón aceptable a nivel nutricional que tenga capacidad tampón en el intervalo designado. Los agentes tampón se ajustan para tener un pH de aproximadamente 6 o menor. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH está entre 4,5 y 5, en otras realizaciones el pH está entre 4 y 5, y en aún otras realizaciones el pH está entre 3 y 5.
Un edulcorante puede seleccionarse de sacarosa, sacarosa invertida, xilitol, sorbitol, maltitol, aspartamo, sacarina y sucralosa, que pueden usarse individualmente o en cualquier combinación. También pueden usarse otros agentes similares tal como se conoce en la técnica. En total, el componente de edulcorante puede estar presente desde aproximadamente el 5 % en peso hasta el 40 % en peso en la formulación final.
Un agente aromatizante puede seleccionarse de cualquier agente aromatizante farmacéuticamente aceptable, o cualquier agente usado en alimentos o complementos tal como se conoce en la técnica, y puede añadirse en cantidades en la formulación final que sean compatibles con la práctica industrial.
Un conservante puede seleccionarse de benzoato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, sorbato de potasio y ácido cítrico, que pueden usarse individualmente o en cualquier combinación, y puede añadirse en cantidades en la formulación final que sean compatibles con la práctica industrial. También pueden usarse otros agentes similares tal como se conoce en la técnica.
A continuación en los ejemplos 5 y 6 se proporcionan, respectivamente, una formulación a modo de ejemplo y un método para preparar una forma de dosificación líquida según algunas realizaciones de la invención.
Dosificación y administración
Las formas de dosificación orales descritas en el presente documento pueden administrarse para proporcionar una cantidad eficaz de zinc a seres humanos que tienen la necesidad o el deseo de complementar el zinc ingerido mediante su dieta. Una cantidad eficaz significa que la cantidad de zinc absorbida por el ser humano es suficiente para aliviar una insuficiencia o deficiencia de zinc. Que se logre una cantidad eficaz dependerá de las características de la formulación, y variará según el género, la edad, la afección y la constitución genética de cada individuo. A los individuos con insuficiencia de zinc debida a, por ejemplo, causas genéticas y otras causas de hipoabsorción o restricción dietética grave general se les administra una cantidad eficaz usando formulaciones de mayor concentración de dosificación o múltiples formas de dosificación de menor concentración, generalmente hasta aproximadamente 100 mg zinc al día. A los individuos con deficiencia de zinc se les puede administrar una cantidad eficaz usando una o múltiples formas de dosificación al día hasta, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, o 50 mg, o 75 mg de zinc al día. Las múltiples formas de dosificación pueden ingerirse juntas o por separado en el día. Las formas de dosificación orales pueden administrarse independientemente de la hora de las comidas.
Ejemplos
Ejemplo 1: Composición de ácido y-poliglutámico y zinc
La composición de una realización a modo de ejemplo de la invención se muestra en la tabla 1. La formulación proporciona 25 mg de Zn (ion Zn2+) por comprimido. Esta composición es meramente ilustrativa de una de las muchas composiciones dentro del alcance de las reivindicaciones.
Tabla 1.
Ejemplo 2: Método de preparación de una composición de ácido y-poliglutámico y zinc
Se preparan comprimidos recubiertos con la composición mostrada en el ejemplo 1 usando una técnica de granulación en húmedo. En primer lugar, se mezclan juntos sulfato de zinc y ácido y-poliglutámico en seco. Además, se añaden celulosa microcristalina, almidón y dióxido de silicio, y se mezclan juntos adicionalmente la totalidad de los componentes secos. Se transfieren los componentes mezclados a una granuladora y se añade una cantidad apropiada de etanol acuoso y se lleva a cabo la granulación. Se seca la mezcla granulada obtenida a 50-70 °C para producir una composición granulada con menos de aproximadamente el 5 % de contenido de agua. Se añade estearato de magnesio y se mezcla con la composición granulada. Se comprime la mezcla obtenida para dar comprimidos. Finalmente, se recubren los comprimidos con acetato-ftalato de celulosa usando técnicas convencionales, tal como conocen los expertos en la técnica.
Ejemplo 3: Composición sólida de ácido y-poliglutámico y zinc
La composición de una realización a modo de ejemplo de la invención se muestra en la tabla 2. La formulación proporciona 30 mg de Zn (ion Zn2+) por comprimido. Esta composición es meramente ilustrativa de una de las muchas composiciones dentro del alcance de las reivindicaciones.
Tabla 2.
* En este caso se supone que los disolventes (etanol, alcohol isopropílico y agua) están presentes en cantidades insignificantes en el comprimido formulado.
Ejemplo 4: Método de preparación de una composición sólida de ácido y-poliglutámico y zinc
Se prepararon los comprimidos recubiertos con la composición mostrada en el ejemplo 3 de la siguiente manera. En primer lugar, se mezclaron juntos sulfato de zinc, ácido y-poliglutámico, celulosa microcristalina, HPMC-P (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), maltodextrina y carboximetilcelulosa de calcio en seco. Se transfirieron los componentes mezclados a una granuladora y se añadió una cantidad apropiada de etanol acuoso al 70 % y se llevó a cabo granulación en húmedo. Se secó la mezcla granulada obtenida a aproximadamente 60 °C para producir una composición granulada con menos de aproximadamente el 3 % de LOD (pérdida durante el secado). Se añadieron sílice (por ejemplo, Aerosil®) y estearato de magnesio y se mezclaron con la composición granulada. Se comprimió la mezcla obtenida para dar comprimidos. En primer lugar, se recubrieron los comprimidos usando una disolución de HPMC-P en alcohol isopropílico y, luego, se recubrieron en una segunda etapa usando una disolución acuosa de HPMC, usando técnicas convencionales tal como conocen los expertos en la técnica.
Ejemplo 5: Composición líquida de ácido y-poliglutámico y zinc
La composición de una realización a modo de ejemplo de la invención se muestra en la tabla 3. La formulación proporciona 0,68 mg de Zn (ion Zn2+) por 100 g de formulación líquida. Esta composición es meramente ilustrativa de una de las muchas composiciones dentro del alcance de las reivindicaciones.
Tabla 3.
Ejemplo 6: Método de preparación de una composición líquida de ácido y-poliglutámico y zinc
1. Preparación de microesferas de ZnPGA recubiertas (cZPM). Se prepararon 200 ml agua que contenían 10 g de sacarosa (5 % p/v), 45 mg de y-PGA y 19,79 mg de sulfato de zinc heptahidratado (4,5 mg como Zn elemental) y se secaron por congelación. Luego se trituró el polvo resultante en una razón 1:4 con sacarosa finamente dividida que contenía hasta el 5 % de almidón de maíz y se comprimió a través de un tamiz de acero inoxidable convencional n.° 50 U.S. (malla de 48). Luego se suspendió este polvo en 200 ml de aceite de parafina blanca en un vaso de precipitados de 400 ml. Se dispersó la mezcla mediante agitación a 260 rpm con una paleta de tres cuchillas de polietileno de 44 mm montada en un agitador de alto par de torsión (tipo RXR1, Caframo, Wiarton, Ontario). A la suspensión se le añadieron 20 ml de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P) al 10 % (p/v) en acetona-etanol al 95% (9:1). Se continuó la agitación durante 5 min, mediante lo cual se formaron microesferas, y luego se añadieron 75 ml de cloroformo. Se decantó el medio de suspensión, y se suspendieron brevemente las microesferas en 75 ml de cloroformo y se secaron al aire a temperatura ambiental. Tras el secado, se recubrieron las microesferas con cera de carnauba. Específicamente, se disolvió 1 g de cera de carnauba en 200 ml de aceite de parafina blanca a 70 °C y se enfrió hasta menos de 45 °C. A esta disolución de parafina-cera enfriada, se le añadieron las microesferas preparadas y se suspendieron durante 15 min con agitación constante. Luego se decantó la disolución de cera y se recogieron las microesferas sobre papel de filtro para absorber el exceso de disolución de cera para obtener microesferas de ZnPGA recubiertas (cZPM).
2. Preparación de disolución en suspensión líquida de microesferas de ZnPGA recubiertas (cZPM). Se disolvieron los siguientes componentes: 0,3 g de goma xantana (por ejemplo, como polímero de suspensión); 0,3 g de goma guar (por ejemplo, como agente de viscosidad); 10 g de xilitol (por ejemplo, como edulcorante); 0,5 g de tampón cítrico (por ejemplo, como tampón); 0,1 g de limoneno (por ejemplo, como agente aromatizante); 0,025 g de sorbato de potasio (por ejemplo, como conservante), en 78,7 ml de agua. Se ajustó el pH de la disolución acuosa a pH 4,5 y luego se suspendieron 10 g de cZPM en la disolución acuosa para obtener la suspensión líquida de cZPM.
Habiéndose descrito la invención anterior en detalle y a modo de ejemplo e ilustración, los expertos en la técnica apreciarán la gama de composiciones y métodos divulgados en el presente documento y abarcados por las reivindicaciones.
Claims (26)
- REIVINDICACIONESi.Composición para administrar zinc, formulada como forma de dosificación sólida para administración oral, que comprende aproximadamente el 10-40 % en peso de ácido y-poliglutámico que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 300 kDa, una sal de zinc en la que la cantidad de zinc presente por forma de dosificación sólida es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, y un material gastrorresistente.
- 2. Composición según la reivindicación 1, en la que el ácido y-poliglutámico tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa.
- 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el zinc está presente en la cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por forma de dosificación sólida.
- 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicha sal de zinc es una sal de zinc aceptable a nivel nutricional.
- 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicha sal de zinc se selecciona de cloruro de zinc, sulfato de zinc, citrato de zinc, acetato de zinc, picolinato de zinc, gluconato de zinc, quelatos de aminoácido-zinc, y combinaciones de los mismos.
- 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicha forma de dosificación sólida es un comprimido o una cápsula.
- 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho material gastrorresistente se selecciona de acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, un copolímero de dos o más monómeros seleccionados de (i) un éster acrilato, (ii) un éster acrilato de metilo y (iii) ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo, acetato-succinato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, alginato de sodio, goma laca, zeína, y combinaciones de los mismos, y se incluye en dicha composición como aglutinante gastrorresistente o como recubrimiento externo gastrorresistente.
- 8. Método para preparar una forma de dosificación sólida que comprende ácido y-poliglutámico, una sal de zinc y un recubrimiento externo gastrorresistente, comprendiendo dicho método(a) mezclar juntos ácido y-poliglutámico que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 300 kDa, la sal de zinc, en la que la cantidad de dicha sal de zinc proporciona de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg de zinc por forma de dosificación sólida, una o más cargas, uno o más aglutinantes y opcionalmente uno o más disgregantes;(b) granular la mezcla obtenida en la etapa (a) para obtener una mezcla granulada;(c) mezclar un agente lubricante y opcionalmente un deslizante con la mezcla granulada obtenida en la etapa (b);(d) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (c) para obtener comprimidos;(e) recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa (d) con un recubrimiento externo gastrorresistente, mediante lo cual se obtiene la forma de dosificación sólida.
- 9. Método según la reivindicación 8, en el que el ácido y-poliglutámico tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa.
- 10. Método para preparar una forma de dosificación sólida según la reivindicación 8 ó 9, en el que dicha etapa de granulación es un procedimiento de granulación en húmedo usando etanol acuoso como disolvente para obtener gránulos húmedos; y el método comprende además secar los gránulos húmedos para obtener la mezcla granulada con menos de aproximadamente el 10 % en peso de contenido de agua.
- 11. Método para preparar una forma de dosificación sólida que comprende ácido y-poliglutámico, una sal de zinc y un aglutinante gastrorresistente, comprendiendo dicho método(a) mezclar juntos ácido y-poliglutámico que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 300 kDa, la sal de zinc, en la que la cantidad de dicha sal de zinc proporciona de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg de zinc por forma de dosificación sólida, el aglutinante gastrorresistente, una o más cargas, opcionalmente uno o más aglutinantes distintos del aglutinante gastrorresistente y opcionalmente uno o más disgregantes;(b) granular la mezcla obtenida en la etapa (a) para obtener una mezcla granulada;(c) mezclar un agente lubricante y opcionalmente un deslizante con la mezcla granulada obtenida en la etapa (b);(d) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (c) para obtener comprimidos;(e) opcionalmente recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa (d), mediante lo cual se obtiene la forma de dosificación sólida.
- 12. Método según la reivindicación 11, en el que el ácido y-poliglutámico tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa.
- 13. Método para preparar una forma de dosificación sólida según la reivindicación 11 ó 12, en el que dicha etapa de granulación es un procedimiento de granulación en húmedo usando etanol acuoso como disolvente para obtener gránulos húmedos; y el método comprende además secar los gránulos húmedos para obtener la mezcla granulada con menos de aproximadamente el 10 % en peso de contenido de agua.
- 14. Composición para administrar zinc, formulada como forma de dosificación sólida para administración oral, que comprende ácido y-poliglutámico que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 300 kDa, una sal de zinc en la que la cantidad de zinc presente por forma de dosificación sólida es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, y medios para suministrar dicho ácido y-poliglutámico y dicha sal de zinc al intestino.
- 15. Composición según la reivindicación 14, en la que el ácido y-poliglutámico tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa.
- 16. Composición según la reivindicación 14 ó 15, que comprende además uno o más excipientes seleccionados de cargas y/o aglutinantes y/o disgregantes.
- 17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento en el tratamiento de deficiencia de zinc o insuficiencia de zinc.
- 18. Composición para administrar zinc, formulada como forma de dosificación en suspensión líquida para administración oral, que comprende aproximadamente el 0,01-10% en peso de ácido y-poliglutámico que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 500 kDa, una sal de zinc en la que la cantidad de zinc presente es de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, y un aglutinante gastrorresistente.
- 19. Composición según la reivindicación 18, en la que el ácido y-poliglutámico tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa.
- 20. Composición según la reivindicación 18 ó 19, en la que dicha sal de zinc es una sal de zinc aceptable a nivel nutricional.
- 21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en la que dicho aglutinante gastrorresistente se selecciona de acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, un copolímero de dos o más monómeros seleccionados de (i) un éster acrilato, (ii) un éster acrilato de metilo y (iii) ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo, acetato-succinato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, alginato de sodio, goma laca, zeína, y combinaciones de los mismos.
- 22. Método para preparar una forma de dosificación en suspensión líquida que comprende ácido ypoliglutámico, una sal de zinc y un aglutinante gastrorresistente, comprendiendo dicho método(a) mezclar juntos ácido y-poliglutámico que tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 500 kDa, la sal de zinc, en la que la cantidad de dicha sal de zinc proporciona de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de zinc en la suspensión líquida, el aglutinante gastrorresistente, opcionalmente una o más cargas, opcionalmente uno o más aglutinantes y opcionalmente uno o más disgregantes;(b) granular la mezcla obtenida en la etapa (a) para obtener una mezcla granulada;(c) suspender la mezcla granulada obtenida en la etapa (b) en un líquido adecuado para su ingesta y que tiene un pH de menos de aproximadamente 6, mediante lo cual se obtiene la forma de dosificación en suspensión líquida.
- 23. Método según la reivindicación 22, en el que el ácido y-poliglutámico tiene un peso molecular promedio en número en el intervalo de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa.
- 24. Método para preparar una forma de dosificación en suspensión líquida según la reivindicación 22 ó 23, en el que dicha etapa de granulación es un procedimiento de granulación en húmedo usando etanol acuoso como disolvente para obtener gránulos húmedos; y el método comprende además secar los gránulos húmedos para obtener la mezcla granulada con menos de aproximadamente el 10 % en peso de contenido de agua.
- 25. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24, en el que dicha forma de dosificación en suspensión líquida comprende además agentes espesantes o potenciadores de viscosidad para suspender la mezcla granulada suficientemente para facilitar la ingesta.
- 26. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, para su uso como medicamento en el tratamiento de deficiencia de zinc o insuficiencia de zinc.
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Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2712583B2 (ja) * | 1989-06-28 | 1998-02-16 | 味の素株式会社 | 易吸収性ミネラル含有飲食物 |
JP3232718B2 (ja) * | 1992-03-24 | 2001-11-26 | 味の素株式会社 | 易吸収性ミネラル含有組成物及びそれを含有する飲食品 |
JP3551149B2 (ja) * | 1992-03-24 | 2004-08-04 | 味の素株式会社 | 易吸収性ミネラル含有組成物及びそれを含有する飲食品 |
US5447732A (en) * | 1992-11-25 | 1995-09-05 | Ajinomoto Co., Inc. | High-absorption mineral-containing composition and foods |
ITMI950515A0 (it) * | 1995-03-16 | 1995-03-16 | Valpharma Sa | Formulazioni gastroresistenti contenenti zinco |
JPH11313618A (ja) * | 1998-05-06 | 1999-11-16 | Yoshio Inoue | 胃にやさしい家畜用ミネラル(亜鉛)製剤及びその製造法 |
WO2004080210A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Boehringer Ingelheim Danmark A/S | Compositions of dietary metals for support of the physiological intestinal development and prevention of diarrhoea |
JP4457641B2 (ja) * | 2003-11-10 | 2010-04-28 | 味の素株式会社 | ゼラチンカプセル |
JP5162812B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2013-03-13 | 大正製薬株式会社 | 亜鉛含有経口投与用組成物 |
WO2007043606A1 (ja) * | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Genolac Bl Corporation | アニオン性ポリアミノ酸/金属複合体からなる抗糖尿病薬剤 |
CA2756942C (en) * | 2009-04-10 | 2019-01-08 | Cypress Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding magnesium salts and uses thereof |
JO3635B1 (ar) * | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
CN101692851B (zh) * | 2009-10-20 | 2014-01-08 | 华中农业大学 | γ-聚谷氨酸或其盐类作为添加剂在乳制品中的应用 |
CN101716180B (zh) * | 2009-11-06 | 2013-04-24 | 广西强寿药业集团有限公司 | 一种组合补充锌、钙药物及其制备方法 |
US9211258B2 (en) * | 2010-03-10 | 2015-12-15 | Lupin Limited | Rifaximin ready-to-use suspension |
US9492423B2 (en) * | 2011-09-13 | 2016-11-15 | Pharmacyclics Llc | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof |
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