ES2922387T3 - Microparticulas recubiertas de liberacion modificada de al menos un principio activo y forma galenica oral que las comprende - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a sistemas de micropartículas con liberación modificada de principio(s) activo(s) oral(es). La invención tiene por objeto proporcionar un novedoso sistema galénico multimicroparticulado que funcione según un mecanismo de liberación dual dependiente del tiempo y dependiente del pH, que permita ajustar los siguientes tres parámetros de forma independiente entre sí: a) el período de latencia que precede a la liberación del principio activo en el estómago; b) el pH que provoca la liberación del principio activo en el intestino; c) la velocidad de liberación del principio activo. Esto se logra mediante el uso de micropartículas recubiertas hechas de partículas de principio activo cada una recubierta con dos películas de recubrimiento A y B. A comprende: (co)polímero formador de película (A1) insoluble en fluidos del tracto gastrointestinal; (co)polímero de etilcelulosa (A2) soluble en fluidos del tracto gastrointestinal; polivinilpirrolidona plastificante (A3); aceite de ricino/opcionalmente un tensioactivo y/o lubricante de estearato de magnesio (A4). B comprende un polímero hidrofílico (B1) portador de grupos ionizados con pH neutro (EUDRAGIT® L100-55) y un compuesto hidrofóbico (B2) (LUBRITAB®). La invención también se refiere a medicamentos basados en dichas micropartículas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Micropartículas recubiertas de liberación modificada de al menos un principio activo y forma galénica oral que las comprende

Sector de la técnica

El campo de la presente invención es el de los sistemas microparticulados de liberación modificada, por ejemplo, retardada, prolongada y/o pulsada, de principio(s) activo(s) (PA, que designan uno o varios principios activos), más especialmente destinados a una administración por vía oral.

Los PA previstos en la presente invención son en concreto PA farmacéuticos, y en particular aquellos cuya absorción tiene lugar principalmente en el intestino delgado. La invención trata en primer lugar de las micropartículas recubiertas elementales que rigen cada una, de manera independiente pero generalmente homogénea, la liberación in vivo modificada, a saber, en concreto retardada y prolongada, del PA que abarcan.

En conjunto, estas micropartículas pueden ser parte de formas galénicas secas tales como comprimidos, bolsitas de polvo, polvos para reconstituir suspensiones o cápsulas o formas galénicas líquidas tales como jarabes o suspensiones.

Estado de la técnica

Uno de los objetivos esenciales de las formas farmacéuticas de liberación modificada, ya sea formas de liberación prolongada o formas de liberación retardada o de liberación pulsada o combinaciones de estas formas de liberación modificada con formas de liberación inmediata, es prolongar la duración de la acción durante la cual la concentración plasmática de PA es superior al nivel mínimo de eficacia terapéutica manteniendo al mismo tiempo la biodisponibilidad del PA en el nivel más elevado posible.

Un segundo objetivo esencial de las formas farmacéuticas de liberación modificada es garantizar que el principio activo se libere efectivamente. Este punto es particularmente importante en el caso de los antidiabéticos o fármacos antihipertensión para los que la bioabsorción del PA es vital para el paciente.

El perfil de concentración plasmática de un PA comprende generalmente una primera fase durante la cual la concentración crece hasta su máximo. A esto le sigue una segunda fase, durante la cual la concentración disminuye por ejemplo de forma mono o biexponencial.

La primera fase corresponde generalmente a la fase de bioabsorción del principio activo. La segunda fase corresponde a la fase de distribución y eliminación del principio activo. Las constantes cinéticas que describen la segunda fase de distribución y eliminación están fijadas por la naturaleza del principio activo.

A fin de prolongar la duración de la acción del PA, se puede por tanto influir esencialmente en la primera fase, es decir, en la bioabsorción del principio activo. Son posibles dos estrategias no excluyentes entre sí.

La primera estrategia consiste en aumentar la duración de la bioabsorción del PA, para alargar la fase de absorción y, de este modo, prolongar la duración durante la cual la concentración plasmática es máxima. Concretamente, esto equivale a extender el perfil de concentración plasmática durante una mayor duración.

La segunda estrategia consiste en retrasar el pico de concentración plasmática manteniéndolo lo más elevado posible. De esta forma, la fase de decrecimiento (distribución/eliminación del PA) ocurre lo más tarde posible y la duración de la acción del PA incrementa de este modo, particularmente cuando la forma de liberación modificada se utiliza junto con una forma de liberación inmediata que asegura la cobertura terapéutica en los primeros momentos tras la administración.

En las dos estrategias, conviene mantener la biodisponibilidad del PA a un nivel elevado. Esta puede ser evaluada midiendo el área bajo la curva de la concentración plasmática del PA en función del tiempo.

A fin de prolongar la duración de la acción de un PA, las formas de liberación prolongada liberan de forma lenta y continua el PA, durante una duración de varias horas, por ejemplo 8 horas. Esta liberación lenta y continua permite que el PA se absorba durante una duración prolongada, siempre que el PA permanezca fuera de su ventana de bioabsorción durante una duración suficiente. No obstante, numerosos PA tienen una ventana de bioabsorción estrecha y ubicada en las partes altas del intestino delgado (duodeno, yeyuno). En este caso, el tiempo de permanencia del PA fuera de su ventana de bioabsorción es limitado, por lo que para tales formas de liberación prolongada, una gran parte del PA se libera fuera de la ventana de bioabsorción y no se absorbe. La concentración plasmática de PA sigue siendo baja (baja biodisponibilidad) y la duración de la acción no aumenta.

Otro tipo de forma de liberación modificada está constituido por las formas de liberación retardada entéricas. El PA no se libera mientras la forma permanezca en el estómago con un pH ácido. En cambio, la liberación es rápida en cuanto el pH se eleva, generalmente cuando la forma penetra en el intestino delgado. Las formas farmacéuticas entéricas de este tipo se denominan "pH-dependientes". El PA se libera rápidamente fuera de su ventana de bioabsorción. La biodisponibilidad puede entonces ser elevada, pero en detrimento de la duración de la bioabsorción. Además, el pico de concentración plasmática es temprano, particularmente cuando el vaciado gástrico es rápido, que es el caso en el estado de ayuno. De ello se deduce que tales formas farmacéuticas tienen una duración de acción limitada.

Un segundo inconveniente de las formas entéricas procede de la gran variabilidad en la duración del vaciado gástrico en un mismo individuo y entre dos individuos diferentes. Esto conduce a una variabilidad inter e intraindividual muy grande en los perfiles de concentración plasmática del PA. Esta variabilidad no es aceptable para los PA tales como los fármacos antihipertensión o los antidiabéticos, puesto que pone en peligro a los pacientes. Para estos pacientes es en efecto vital que el PA se libere efectivamente en el momento oportuno, incluso en el caso de un vaciado gástrico anormalmente tardío.

La patente US 6.228.398 divulga composiciones multiparticuladas de principio activo, que comprenden un componente de liberación modificada y un componente de liberación inmediata. La solicitud de patente WO2005/007138 describe formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de principio activo, que pueden basarse en sistemas microparticulados.

Para superar estas deficiencias, se propuso en la solicitud de patente WO-A-03/030878, una forma de liberación modificada del PA según un mecanismo doble pH-dependiente y tiempo-dependiente. La liberación tiempodependiente se inicia después de una duración predeterminada de permanencia en el estómago. La liberación pH-dependiente se produce bajo el efecto de un aumento del pH, cuando la forma farmacéutica pasa del estómago al intestino.

Estos dos factores desencadenantes de liberación en paralelo confieren al sistema galénico una gran seguridad de uso. La liberación prolongada del PA se garantiza de este modo tras un tiempo de latencia preestablecido, incluso si la variación de pH no haya actuado como desencadenante, es decir, incluso si la forma galénica no haya salido del estómago para entrar en el intestino. Esta forma farmacéutica representa un avance considerable respecto a las formas entéricas, ya que garantiza que el PA sea liberado, incluso en caso de retención gástrica anormalmente larga.

Sin embargo, esta forma según el documento WO-A-03/030878 es mejorable ya que a fin de aumentar la duración de la acción, sería muy útil poder prolongar la duración de la bioabsorción. Con este fin, convendría disponer de una forma farmacéutica con doble mecanismo de liberación (pH y tiempo) para la que a) el tiempo de latencia en el estómago, b) el pH de desencadenamiento de la liberación en el intestino delgado y c) la velocidad de liberación del PA en el intestino, sean ajustables en función de la naturaleza del PA, de la extensión de su ventana de bioabsorción y de sus condiciones de administración.

Si se considera, por ejemplo, el caso de un PA administrado en estado alimentado y que tiene una ventana de bioabsorción estrecha, el vaciado gástrico se prolongará, pero el tiempo de paso fuera de la ventana de bioabsorción será relativamente corto. Convendría, por tanto, que el tiempo de latencia en el estómago sea relativamente largo, que la liberación se produzca tan pronto como la forma farmacéutica entre en el intestino y, por último, que esta la liberación sea bastante rápida a fin de liberar el PA en su ventana de bioabsorción.

A la inversa, en el caso de un PA administrado en ayunas y que presenta una ventana de bioabsorción extendida por todo el intestino delgado, el vaciado gástrico será rápido pero el tiempo de paso fuera de la ventana de bioabsorción será relativamente largo. Convendría, por tanto, que el tiempo de latencia en el estómago sea corto y que la liberación del PA sea desencadenada bastante tarde en el intestino y/o sea prolongada.

Por tanto, existe un interés en disponer de una forma farmacéutica con doble mecanismo de liberación (pH y tiempo) para la que es posible ajustar conveniente e independientemente unos de otros los siguientes tres parámetros: a) el tiempo de latencia en el estómago,

b) el pH de desencadenamiento de la liberación del PA en el intestino,

c) la velocidad de liberación del PA en el estómago y/o en el intestino.

Esto permitiría en concreto ajustar lo mejor posible la entrega del PA en función de su ventana de absorción con la consecuencia de optimizar la absorción y, por tanto, la duración de la acción del PA, de limitar los efectos secundarios y, en algunos casos, las dosis, y de mejorar la comodidad de los pacientes y el cumplimiento del tratamiento limitando el número de tomas.

Objeto de la invención

En estado de la técnica de este tipo, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema galénico multimicroparticulado para la administración oral de PA absorbidos en el tracto gastrointestinal al menos en las partes altas del tracto gastrointestinal, que permite aumentar el tiempo durante el cual la concentración plasmática de PA es superior o igual a la concentración plasmática mínima de eficacia terapéutica.

Otro objetivo de la presente invención es proponer un sistema que asegure la liberación modificada del PA, gracias a un doble mecanismo de liberación "tiempo-dependiente" y "pH-dependiente". Estos dos factores desencadenantes de la liberación de PA en paralelo, garantizan la liberación del PA después de un tiempo de latencia preestablecido, incluso si la variación de pH no actúa como desencadenante.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema galénico multimicroparticulado para la administración de PA que permita ajustar de forma independiente unos de otros los tres siguientes parámetros: a) el tiempo de latencia que precede a la liberación del PA en el estómago, incluso hasta suprimir este tiempo de latencia,

b) el pH de desencadenamiento de la liberación del PA en el intestino,

c) la velocidad de liberación del PA en el estómago y/o en el intestino.

Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar un sistema galénico multimicroparticulado que garantice la liberación del PA a pesar de la variabilidad inter e intraindividual en el vaciado gástrico.

Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma galénica formada, al menos en parte, por una pluralidad de micropartículas recubiertas evitando el uso de grandes cantidades de agente de recubrimiento.

Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma farmacéutica que comprenda una pluralidad de micropartículas recubiertas que permitan presentar el PA en una forma fácil de tragar: bolsita, suspensión o comprimido bucodispersable, por ejemplo.

Otro objetivo de la invención es proponer una forma farmacéutica formada, al menos en parte, por una pluralidad de micropartículas recubiertas que permiten mezclar varios PA diferentes.

Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma farmacéutica formada, al menos en parte, por una pluralidad de micropartículas recubiertas que presenten diferentes tiempos de latencia y/o diferentes velocidades de liberación.

Breve descripción de la invención

Una vez fijados los objetivos mencionados anteriormente, entre otros, los inventores han tenido el mérito de desarrollar, una forma galénica de liberación retardada y prolongada, multimicroparticulada, de liberación "tiempodependiente" y "pH-dependiente", con tiempo de latencia y tiempo de liberación ajustables de forma independiente entre sí e individualmente recubiertas con al menos dos películas de recubrimiento que permitan la liberación retardada y prolongada del PA.

Los inventores también han tenido el mérito de pensar en una estrategia adecuada para alcanzar los objetivos que se han asignado. Esta estrategia es la siguiente:

1. Conviene no liberar en el estómago de forma temprana una cantidad excesiva de PA o esencial del PA, a fin de poder prolongar el tiempo de bioabsorción;

2. Conviene poder ajustar el pH de desencadenamiento de la liberación del PA en el intestino;

3. Conviene liberar el PA en el intestino, gradualmente y a una velocidad ajustable.

De este modo, la invención se refiere en primer lugar a unas micropartículas "reservorio" recubiertas que contienen al menos un principio activo (PA) y que son del tipo de las:

- constituidas por partículas de PA cubiertas cada una con al menos dos películas de recubrimiento distintas (es decir, de composición diferente),

- de diámetro promedio inferior a 2000 micrómetros y preferentemente comprendido entre 50 y 800 micrómetros y, más preferentemente aún, entre 100 y 600 micrómetros;

caracterizadas por que, en combinación, estas películas de recubrimiento son aptas:

- para asegurar una liberación del PA regida por dos mecanismos distintos de desencadenamiento, uno basado en una variación de pH y el otro permitiendo la liberación del PA después de un tiempo predeterminado de residencia en el estómago,

- para inducir un comportamiento de disolución in vitro (realizado en un disolutest de paletas conforme a la Farmacopea Europea 5.2 o un aparato de tipo II de la Farmacopea de Estados Unidos 28-NF 23, mantenido a 37 °C y agitado a 100 rpm) tal como:

- a un pH constante de 1,4, el perfil de disolución incluye una fase de latencia de duración ajustable inferior o igual a 8 horas, preferentemente inferior o igual a 5 horas y, más preferentemente aún, comprendida entre 1 y 5 horas;

- el paso de pH 1,4 a pH 7,1 conduce a una fase de liberación prolongada de duración ajustable, que comienza sin tiempo de latencia y de forma que t1^ está comprendido entre 0,25 y 20 horas, preferentemente entre 0,25 y 12 horas, preferentemente incluso entre 0,25 y 8 horas y, más preferentemente incluso entre 0,25 y 4 horas, donde t1^ es la duración necesaria para la liberación del 50 % de al menos uno de los principios activos contenido en las micropartículas recubiertas (según la reivindicación 1).

De forma más precisa, la invención se refiere a unas micropartículas "reservorio" que contienen al menos un principio activo (PA) y que son del tipo de las:

- constituidas por partículas de PA cubiertas cada una con al menos dos películas de recubrimiento distintas, - de diámetro promedio inferior a 2000 micrómetros y, preferentemente, comprendido entre 50 y 800 micrómetros y, más preferentemente aún, entre 100 y 600 micrómetros;

caracterizadas por que cada micropartícula comprende:

- al menos una película de recubrimiento (A) de la siguiente composición:

(A1) al menos un (co)polímero filmógeno (A1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;

(A2) al menos un (co)polímero (A2) soluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;

(A3) al menos un plastificante (A3);

(A4) opcionalmente al menos un agente tensioactivo y/o lubricante (A4);

- y al menos una película de recubrimiento (B) constituida por un material compuesto que comprende al menos un polímero (B1) hidrófilo portador de agrupamientos ionizados a pH neutro y al menos un compuesto hidrófobo (B2) según la reivindicación 1.

La combinación de los dos tipos de películas de recubrimiento A y B permite:

- asegurar una liberación del PA regida por dos mecanismos distintos de desencadenamiento, uno basado en una variación del pH y el otro permitiendo la liberación del PA, después de un tiempo predeterminado de residencia en el estómago,

- para inducir un comportamiento de disolución in vitro (realizado en un disolutest de paletas conforme a la Farmacopea Europea 5.2 o un aparato de tipo II de la Farmacopea de Estados Unidos 28-NF23, mantenido a 37 °C y agitado a 100 rpm) tal como:

- a un pH constante de 1,4, el perfil de disolución incluye una fase de latencia de duración ajustable inferior o igual a 8 horas, preferentemente inferior o igual a 5 horas y, más preferentemente aún, comprendida entre 1 y 5 horas;

- el paso de pH 1,4 a pH 7,1 conduce a una fase de liberación prolongada de duración ajustable, que comienza sin tiempo de latencia y de forma que t1^ está comprendido entre 0,25 y 20 horas, preferentemente entre 0,25 y 12 horas, preferentemente incluso entre 0,25 y 8 horas y, más preferentemente incluso entre 0,25 y 4 horas, donde t1^ es la duración necesaria para la liberación del 50 % de al menos uno de los principios activos contenido en las micropartículas recubiertas.

Una característica de las micropartículas según la invención es que la liberación del PA se retrasa y prolonga de forma controlada.

Ventajosamente, las micropartículas según la invención están cubiertas con dos películas de recubrimiento, una película A y una película B. La película A puede ser la capa interna o la capa externa. Según un modo preferido, la película A es la capa interna y la película B es la capa externa.

Es mérito del solicitante, haber desarrollado de una manera muy sorprendente e inesperada, un sistema galénico de este tipo que asocia en las micropartículas de liberación modificada de PA, dos capas de control de la liberación del PA, a fin de lograr los objetivos antes mencionados.

Esto era sobre todo más imprevisible porque se podría temer que se produjera una mezcla física de las capas A y B, debido al uso durante el recubrimiento de disolventes habituales en las dos capas. Ahora bien, una mezcla de este tipo es susceptible de alterar y hacer incontrolable la liberación del PA fuera de estas micropartículas.

Además es mérito del solicitante haber desarrollado un sistema que asocia dos capas, que logra los objetivos antes mencionados sin por ello requerir espesores de recubrimiento excluyentes que darían lugar a la disminución del contenido de PA de las micropartículas, al aumento del tiempo de preparación y a las cantidades de producto empleadas, y por tanto, al aumento del coste.

Descripción detallada de la invención

En la exposición de la invención, se recurre a la expresión "micropartículas recubiertas" para indicar micropartículas de PA recubiertas con al menos un revestimiento que permite la liberación modificada de PA. Las micropartículas de PA no recubiertas (es decir, antes del recubrimiento), pueden ser, por ejemplo, núcleos neutros cubiertos con al menos una capa que contenga PA, o micropartículas de PA puro o incluso gránulos formados por una matriz de excipientes soportes que incluyen el PA. El término "micropartículas" abarcará tanto las micropartículas recubiertas según la invención como las micropartículas no recubiertas.

Estas micropartículas recubiertas pueden considerarse como vehículos que permiten el transporte y la liberación de al menos un PA y opcionalmente uno u otros varios principios activos, en el intestino delgado o incluso en el intestino grueso.

Los diámetros de las micropartículas a los que se hace referencia en esta exposición son, salvo que se indique otra cosa, diámetros promedios de volumen.

Resulta particularmente interesante poder dar o no a las micropartículas de liberación modificada, en concreto en el caso de PA cuya absorción se produce principalmente en las partes altas del tracto gastrointestinal, un periodo de latencia de duración ajustable. En el transcurso de este periodo de latencia, la liberación del PA es nula o casi nula, gracias a la barrera estanca que forma la película externa de recubrimiento. Esto puede permitir que la liberación in vivo coincida con el paso por la ventana de absorción apropiada con un PA determinado.

Otro interés único de un sistema de este tipo es permitir obtener, mediante la mezcla con una forma galénica o micropartículas de liberación inmediata, o incluso mediante la mezcla con otra forma galénica o micropartículas de liberación modificada de PA, perfiles de liberación que presentan varias oleadas de liberación de PA (un solo o varios PA idénticos o diferentes), o que aseguran mediante un ajuste adecuado de las diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática de PA constante.

Se ajusta el pH de desencadenamiento y, por tanto, el momento de la liberación del PA en el intestino, mediante una formulación apropiada de polímero(s) hidrófilo(s) portador(es) de agrupamientos ionizados a pH neutro B1 y compuesto(s) hidrófobo(s) B2 y en función de la relación ponderal (B2)/(B1).

Comercialmente, existen (co)polímeros (de ácido (met)acrílico o ftalatos de celulosa por ejemplo) que provocan el desencadenamiento de la liberación a un pH que puede variar de 5 a 7. Cuando el pH de desencadenamiento equivale a 5, la liberación se produce tan pronto como sale del estómago, en el principio del intestino (a nivel del duodeno). Cuando el pH de desencadenamiento aumenta, la liberación se produce cada vez más tarde tras el paso por el intestino.

Una de las ventajas determinantes del sistema galénico multimicroparticulado, de liberación retardada y controlada de PA, según la invención, es implicar in vivo dos factores desencadenantes de la liberación del PA en el tracto gastrointestinal, a saber:

o la duración de permanencia en el estómago: liberación "tiempo-dependiente",

o la variación de pH: liberación "pH-dependiente".

Estos dos factores desencadenantes de la liberación de PA actúan en paralelo, de modo que confieren al sistema galénico una gran seguridad de uso. La liberación del PA se garantiza de este modo tras un tiempo de latencia preestablecido, incluso si la variación de pH no ha actuado como desencadenante. Los problemas de variabilidad interindividual (en concreto, vaciado gástrico) se superan de este modo. La eficacia terapéutica del medicamento que comprende un sistema galénico de este tipo está asegurada, respetando unos tiempos predefinidos y adaptados al rendimiento terapéutico previsto.

Por otro lado, la velocidad de liberación se ajusta, por ejemplo, de la siguiente manera:

o por control del espesor del recubrimiento A;

o por las relaciones ponderales entre los componentes A1, A2, A3 y posiblemente A4, de la capa de recubrimiento A.

Según una característica preferida de las micropartículas recubiertas conforme a la invención, la película de recubrimiento A tiene una tasa de peliculado (TpA) expresada como % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas de modo que TpA > 2 %, preferentemente TpA > 3 % y más preferentemente aún TpA > 4 %.

Esta característica corresponde a un espesor mínimo para la capa A, por debajo del cual su resistencia mecánica y su función de modificación de la liberación ya no están garantizadas.

Según una característica preferida de las micropartículas recubiertas conforme a la invención, la película de recubrimiento A tiene una tasa de peliculado (TpA) expresada como % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas inferior o igual a 50 %.

Según un modo preferido de realización de la invención, y cuando se trata de la película de recubrimiento A:

• (A1) se elige del grupo que comprende:

• los derivados no hidrosolubles de la celulosa, preferentemente etilcelulosa y/o acetato de celulosa,

• los derivados acrílicos, por ejemplo, los copolímeros de ácido (met)acrílico y de éster de alquilo (p. ej., metilo), los copolímeros de éster de ácido acrílico y metacrílico portador de al menos un agrupamiento de amonio cuaternario (preferentemente al menos un copolímero de (me)acrilato de alquilo y de cloruro de trimetilamonioetilo-metacrilato) y, más concretamente, los productos comercializados con las marcas EUDRAGIT® RS y/o RL

• los polivinilacetatos,

• y sus mezclas;

• (A2) se elige del grupo que comprende:

• los (co)polímeros nitrogenados, preferentemente del grupo que comprende las poliacrilamidas, las poli-N-vinilamidas, las polivinilpirrolidonas (PVP) y las poli-N-vinil-lactamas;

• los derivados hidrosolubles de la celulosa,

• los alcoholes polivinílicos (APV),

• los polioxietilenos (POE)

• los polietilenglicoles (PEG),

• y sus mezclas;

la polivinilpirrolidona siendo particularmente preferida;

• (A3) se elige del grupo que comprende:

• los ésteres de alcohol cetílico

• el glicerol y sus ésteres, preferentemente del siguiente subgrupo: glicéridos acetilados, glicerolmonoestearato, gliceriltriacetato, gliceroltributirato,

• ftalatos, preferentemente del siguiente subgrupo: dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato, dioctilftalato,

• los citratos, preferentemente del siguiente subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato,

• los sebacatos, preferentemente del siguiente subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato,

• los adipatos,

• los azelatos,

• los benzoatos,

• los aceites vegetales,

• los fumaratos, preferentemente el dietilfumarato,

• los malatos, preferentemente el dietilmalato,

• los oxalatos, preferentemente el dietiloxalato,

• los succinatos; preferentemente el dibutilsuccinato,

• los butiratos,

• los ésteres de alcohol cetílico,

• el ácido salicílico,

• la triacetina,

• los malonatos, preferentemente el dietilmalonato,

• el aceite de ricino (siendo este particularmente preferido),

• y sus mezclas;

• (A4) se elige del grupo que comprende:

• los tensioactivos aniónicos, preferentemente del subgrupo de las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, el ácido esteárico y/u oleico siendo preferidos,

• y/o los tensioactivos no iónicos, preferentemente del siguiente subgrupo:

◦ los aceites polioxietilenados, preferentemente el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,

◦ los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno,

◦ los ésteres de sorbitán polioxietilenados,

◦ los derivados del aceite de ricino polioxietilenados,

◦ los estearatos, preferentemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc,

◦ los estearilfumaratos, preferentemente de sodio,

◦ los behenatos de glicerol,

◦ y sus mezclas.

Según este modo preferido de realización de la invención, y cuando se trata de la película de recubrimiento B:

* B tiene una tasa de peliculado (Tpb) expresada como % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas inferior o igual a 50 %. ;

* la relación ponderal (B2)/(B1), está comprendida entre 0,2 y 1,5, preferentemente entre 0,45 y 1,0,

* el compuesto (B2) hidrófobo se selecciona entre los productos cristalizados en estado sólido y que tienen una temperatura de fusión Tf(B2) > 40 °C, preferentemente Tf(B2) > 50 °C, y más preferentemente aún 50 °C < Tf(B2) < 90 °C.

Ventajosamente, el polímero hidrófilo portador de agrupamientos ionizados a pH neutro (B1) se elige del grupo que comprende:

◦ B1.a los copolímeros de ácido (met)acrílico y de éster de alquilo (p. ej., metilo) de ácido (met)acrílico (por ejemplo, EUDRAGIT® S o L);

◦ B1.b los derivados de la celulosa, preferentemente: los acetatos de celulosa, los ftalatos de celulosa, los succinatos de celulosas, y, más preferentemente aún los ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, los acetatos de hidroxipropilmetilcelulosa, los succinatos de hidroxipropilmetilcelulosa;

o y sus mezclas.

Los polímeros B1 preferidos son los copolímeros de ácido (met)acrílico y de ésteres de alquilo (p. ej., alquilo C1-C6) de ácido (met)acrílico. Estos copolímeros son, por ejemplo, del tipo de los comercializados por la sociedad Rohm Pharma Polymers con las marcas registradas Eu d Ra GIT®, de las series L y S (como, por ejemplo, EUDRAGIT® L100, S100, L30 D-55 y L100-55). Estos copolímeros son copolímeros aniónicos y solubles en medios acuosos a valores de pH superiores a los encontrados en el estómago.

Ventajosamente, el compuesto B2 se elige entre el siguiente grupo de productos:

o B2.a ceras vegetales tomadas por sí solas o mezcladas entre sí;

o B2.b aceites vegetales hidrogenados tomados por sí solos o mezclados entre sí;

o B2.c di y/o triésteres de glicerol y al menos un ácido graso;

o B2.d y sus mezclas.

Preferentemente, el compuesto B2 se elige entre el siguiente grupo de productos: aceite hidrogenado de semillas de algodón, aceite hidrogenado de semillas de soja, aceite de palma hidrogenado, behenato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, tristearina, tripalmitina, trimiristina, cera amarilla, materia grasa dura o materia grasa útil como bases de supositorios, materias grasas lácteas anhidras, lanolina, palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol, macroglicéridos laurílicos, alcohol cetílico, diisoestearato de poliglicerol, dietilenglicol monoestearato, etilenglicol monoestearato, Omega 3 y cualquier mezcla entre ellos.

Aún mejor, el compuesto B2 se elige entre el siguiente subgrupo de productos: aceite hidrogenado de semillas de algodón, aceite hidrogenado de semillas de soja, aceite de palma hidrogenado, behenato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, tristearina, tripalmitina, trimiristina y cualquier mezcla entre ellos.

En la práctica y sin que esto sea limitativo, se prefiere que el compuesto B2 sea elegido:

o del grupo de productos comercializados con las siguientes marcas: Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®, Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Plurol diisostéarique®, Geleol®, Hydrine®, Monthyle® y sus mezclas;

o así como del grupo de aditivos cuyos códigos son los siguientes: E 901, E 907, E 903 y sus mezclas;

o y, preferentemente del grupo de productos comercializados con las siguientes marcas: Dynasan® P60, Dynasan® 114, Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68, Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K, Lubritab® y sus mezclas.

Además, para los PA considerados en la presente invención cuya ventana de absorción se limita a las partes altas del tracto gastrointestinal, es particularmente ventajoso que la forma de liberación retardada luego prolongada sea una pluralidad de micropartículas recubiertas. En efecto, para una forma de este tipo, la dosis de P^a que se va a administrar se distribuye entre un gran número de micropartículas recubiertas (normalmente 10.000 para una dosis de 500 mg) y presenta, por ello, las siguientes ventajas intrínsecas:

o El tiempo de permanencia de las micropartículas recubiertas en las partes altas del tracto gastrointestinal puede prolongarse, lo que asegura un incremento de la duración de paso del PA fuera de las ventanas de absorción y maximiza de este modo la biodisponibilidad del PA.

o El empleo de una mezcla de micropartículas recubiertas con perfiles de liberación retardada y controlada diferentes, permite llevar a cabo perfiles de liberación que presentan varias oleadas de liberación o que aseguran mediante un ajuste adecuado de las diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática de PA constante.

◦ La variabilidad del vaciado gástrico es menor, ya que el vaciado que se efectúa aquí sobre un gran número de partículas es estadísticamente más reproducible.

o Se evita la puesta en contacto de los tejidos con una dosis elevada de PA (el problema de la absorción rápida de la dosis). Cada micropartícula contiene en efecto solo una dosis muy reducida de PA. Se evita de este modo el riesgo de deterioro de los tejidos por la sobreconcentración local de un PA agresivo.

◦ Es posible presentar estas micropartículas en forma de bolsita, cápsula o comprimido. En los casos donde la dosis de PA es elevada (500 mg o más) las formas monolíticas son demasiado grandes para ser tragadas con facilidad. Resulta entonces particularmente interesante disponer de una forma microparticulada que asegure la liberación retardada y controlada del PA que el experto en la materia puede dar forma en comprimidos desintegrables o bolsitas.

El sistema galénico multimicroparticulado según la invención permite asegurar de manera segura una liberación retardada y prolongada del PA en el tracto gastrointestinal, gracias a dos desencadenantes y evita de este modo la variabilidad inter e intraindividual de las condiciones del vaciado gástrico, aunque viable económicamente y fácil de ingerir (cumplimiento optimizado).

Más allá de los parámetros cualitativos de definición de las micropartículas recubiertas según la invención, se puede especificar que, conforme a una modalidad cuantitativa de realización ventajosa, la película de recubrimiento interno de estas micropartículas tiene la siguiente composición cuantitativa en % en peso:

(A1) comprendido entre 10 y 90, preferentemente entre 15 y 80,

(A2) comprendido entre 5 y 50, preferentemente entre 10 y 40,

(A3) comprendido entre 1 y 30, preferentemente entre 2 y 20,

(A4) comprendido entre 0 y 20, preferentemente entre 0 y 15.

La película B de recubrimiento representa como máximo el 50 %, preferentemente como máximo el 40 % en peso de las micropartículas (o, en otras palabras, la película B tiene una tasa de peliculado TpB inferior o igual al 50 %, preferentemente inferior o igual al 40 % en peso seco, con respecto a la masa total de micropartículas recubiertas). Según una característica preferida de la invención, las dos películas de recubrimiento A y B representan conjuntamente como máximo el 50 % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas. Estas tasas limitadas de recubrimiento permiten realizar unidades galénicas que contienen cada una una alta dosis de principio activo, sin exceder un tamaño mínimo en vista de la deglución. El cumplimiento y, por tanto, el éxito del tratamiento solo podrían verse mejorados.

Las micropartículas recubiertas según la invención incluyen al menos dos películas de recubrimiento: una película interna directamente en contacto con la partícula de principio activo, posiblemente una o varias películas intermedias, y una película externa, en contacto con la película interna o, en su caso, con una película intermedia. Según un modo de implementación particular, la película de recubrimiento A es una película externa y la película de recubrimiento B es una película interna. Según otro modo de implementación particular, la película de recubrimiento A es una película interna, en contacto con la partícula de principio activo, y la película de recubrimiento B es una película externa.

La elección de la estructura adecuada depende, entre concreto, del tipo de principio activo, del periodo de latencia deseado o de la velocidad de liberación. Por ejemplo, para un principio activo ácido que requiere un largo tiempo de liberación, se prefiere una película de recubrimiento B como película interna y una película de recubrimiento A como película externa.

Ventajosamente, las micropartículas recubiertas según la invención comprenden solo dos películas de recubrimiento: una película de recubrimiento A y una película de recubrimiento B. Esto permite alcanzar los objetivos de la invención, en particular, el control de la liberación del PA en función del pH y del tiempo, siendo estos dos mecanismos independientes entre sí, confiriendo al mismo tiempo una estructura simple a las micropartículas recubiertas y manteniendo unas dimensiones reducidas.

En cuanto a la estructura de las micropartículas recubiertas según la invención, se expone a continuación, a título no limitativo, dos formas preferidas de realización de esta estructura.

Según una primera forma de realización, al menos una parte de las micropartículas recubiertas de liberación modificada de principio(s) activo(s) incluye cada una:

o una micropartícula de principio(s) activo(s), recubierta con

o al menos una película de recubrimiento A,

o y al menos una película de recubrimiento B.

Preferentemente, la micropartícula de principio(s) activo(s) es un gránulo que comprende el(los) principio(s) activo(s) y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Según una segunda forma de realización, al menos una parte de las micropartículas recubiertas de liberación modificada de principio(s) activo(s) incluye cada una:

o un núcleo neutro,

◦ al menos una capa activa que comprende el (o los) principio(s) activo(s) y que recubre el núcleo neutro, o al menos una película de recubrimiento A,

o y al menos una película de recubrimiento B.

Según una primera posibilidad, el núcleo neutro puede ser, por ejemplo, un núcleo neutro a base de azúcar (sacarosa, dextrosa, lactosa u otra), una microesfera de celulosa o cualquier otra partícula farmacéuticamente aceptable con un diámetro promedio inferior a 800 pm. Ventajosamente, el núcleo neutro tiene un diámetro promedio comprendido entre 1 y 800 pm y, preferentemente, comprendido entre 20 y 500 pm.

La capa activa puede incluir posiblemente, además del(de los) principio(s) activo(s), uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

Ventajosamente, los excipientes farmacéuticamente aceptables, convencionales y conocidos por el experto en la materia, pueden ser en concreto:

◦ colorantes;

◦ plastificantes como, por ejemplo, el dibutilsebacato;

◦ compuestos hidrófilos como, por ejemplo, la celulosa y sus derivados o la polivinilpirrolidona y sus derivados; ◦ y sus mezclas.

En cuanto a la preparación de las micropartículas recubiertas, las técnicas ventajosamente implementadas para el depósito del revestimiento que permite la liberación modificada del(de los) principio(s) activo(s) o el depósito de la capa activa a base del (de los) principio(s) activo(s), son técnicas conocidas por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la técnica de recubrimiento por pulverización en un lecho de aire fluidizado, la granulación en húmedo, la compactación, la extrusión-esferonización.

La invención puede implementarse independientemente de la solubilidad del PA en el agua. Se definen cuatro clases de PA, en concreto de su solubilidad, de acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos: Amido G.L. et al. "A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vivo drug product dissolution and in vivo bioavailability", Pharmaceutical Research, vol. 12, págs. 413-420 (1995). Los PA pertenecientes a estas diferentes clases pueden ser utilizados según la presente invención.

En términos cualitativos, el PA contenido en las micropartículas recubiertas según la invención es esencialmente absorbible en las partes altas del tracto gastrointestinal y se elige ventajosamente entre al menos una de las siguientes familias de sustancias activas: los agentes para el tratamiento para el abuso del alcohol, los agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, los anestésicos, los agentes para el tratamiento de la acromegalia, los analgésicos, los antiasmáticos, los agentes para el tratamiento de las alergias, los agentes anticancerosos, los agentes antiinflamatorios, los anticoagulantes y antitrombóticos, los anticonvulsivos, los antiepilépticos, los antidiabéticos, los antieméticos, los agentes antiglaucoma, los antihistamínicos, los antiinfecciosos, los antibióticos, los antifúngicos, los antivirales, los agentes antiparkinsonianos, los anticolinérgicos, los antitusivos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los agentes cardiovasculares, los hipomeliantes, los antiarrítmicos, los vasodilatadores, los antianginosos, los antihipertensivos, los vasoprotectores, los inhibidores de la colinesterasa, los agentes para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, los estimulantes del sistema nervioso central, los anticonceptivos, los promotores de la fertilidad, los inductores e inhibidores del trabajo de parto, los agentes para el tratamiento de la mucoviscidosis, los agonistas de los receptores de la dopamina, los agentes para el tratamiento de la endometriosis, los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil, los agentes para el tratamiento de la fertilidad, los agentes para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales, los inmunomoduladores y los inmunosupresores, los agentes para el tratamiento de los trastornos de la memoria, los antimigrañosos, los relajantes musculares, los análogos de los nucleósidos, los agentes para el tratamiento de la osteoporosis, los parasimpaticomiméticos, las prostaglandinas, los agentes psicoterapéuticos, los sedantes, los hipnóticos y tranquilizantes, los neurolépticos, los ansiolíticos, los psicoestimulantes, los antidepresivos, los agentes para los tratamientos dermatológicos, los esteroides y las hormonas.

Agentes para el tratamiento de la acromegalia son, por ejemplo: octreotida, laureotida y pegvisomant, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento del abuso del alcohol son, por ejemplo: clorazepato, clordiazepóxido, diazepam, disulfiram, hidroxizina, naltrexona, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Anestésicos son, por ejemplo: adrenalina, bupivacaína, cloroprocaína, desflurano, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, midazolam, propofol, ropivacaína, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros. Analgésicos son, por ejemplo: acetaminofeno, aspirina, bupivacaína, buprenorfina, butorfanol, celecoxib, clofenadol, colina, clonidina, codeína, diflunisal, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidromorfina, etilmorfina, etodolac, eletriptán, eptazocina, ergotamina, fentanilo, fenoprofeno, ácido hialurónico, hidrocodona, hidromorfona, hilano, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, ketotifeno, levometadona, levalorfano, levorfanol, lidocaína, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, metadona, morfina, nabumetona, nalbufina, nefopam, nalorfina, naloxona, naltrexona, naproxeno, naratriptán, nefazodona, mormetadona, oxapozina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, fenpiramida, piritramida, piroxicam, propoxifeno, refecoxib, rizatriptán, ketoprofeno, sulindac, sumatriptán, tebacona, tilidina, tolmetina, tramadol, zolmitriptán, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros. Antiasmáticos son, por ejemplo: ablukast, azelastina, bunaprolast, cinalukast, cromitrilo, cromolina, enofelast, isambxol, ketotifeno, levcromekalina, lodoxamida, montelukast, ontazolast, oxarbazol, oxatomida, piriprost potásico, pirolato, pobilukast, edamina, pranlukast, quazolast, repirinast, ritolukast, sulukast, tetrazolastmeglumina, tiaramida, tibenelast, tomelukast, tranilast, verlukast, verofilina, zarirlukast, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes anticancerosos son, por ejemplo: adriamicina, aldesleukina, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, asparaginasa, betametasona, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, busulfán, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, cladribina, estrógeno conjugado, cortisona, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, dactinomicina, denileukina, dexametasona, discodermolida, docetaxel, doxorrubicina, eloposidem, epirrubicina, epoetina, epotilonas, estramustina, estrógeno esterificado, etinilestradiol, etopósido, exemestano, flavopirdol, fluconazol, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, floxuridina, gemcitabina, gemtuzumab, goserelina, hexametilmelamina, hidrocortisona, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, interferón, irinotecán, lemiposida, letrozol, leuprolida, levamisol, levotiroxina, lomustina, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, megestrol, metotrexato, metilprednisolona, metiltestosterona, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitozolomida, mutamicina, nilutamida, paclitaxel, pamidronato, pegaspargasa, pentostatina, plicamicina, porfímero, prednisolona, procarbazina, rituximab, sargramostim, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, temozolamida, tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecán, toremifeno, trastumuzab, tretinoína, semustina, estreptozolocina, valrrubicina, verteprofina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Anticoagulantes y antitrombóticos son, por ejemplo: warfarina, dalteparina, heparina, tinzaparina, enoxaparina, danaparoide, abciximab, alprostadil, altiplasa, anagralida, anistreplasa, argatrobán, ataprost, betaprost, camonagrel, cilostazol, clinprost, clopidogrel, cloricromeno, dermatán, desirudina, domitrobán, drotaverina, epoprostenol, eptifibatida, fradafibán, gabexato, iloprost, isbogrel, lamifibán, lamoteplasa, lefradafibán, lepirudina, levosimendán, lexipafant, melagatrán, nafagrel, nafamostsat, nizofenona, orbifibán, ozagrel, pamicogrel, parnaparina, quinobendán, reteplasa, sarpogralato, satigrel, silteplasa, simendán, ticlopidina, vapiprost, tirofibán, xemilofibán, Y20811, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Anticonvulsivos son, por ejemplo: carbamazepina, clonazepam, clorazepina, diazepam, divalproex, etosuximida, etotión, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metsuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, vigabatrina, zonisamida, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Antidiabéticos son, por ejemplo: acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, epalrestat, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, glihexamida, metformina, miglitol, nateglinida, orlistat, fenbutamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, tolrestat, troglitazona, voglibosa, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Antieméticos son, por ejemplo: alprazolam, benzquinamida, benztropina, betahistina, clorpromazina, dexametasona, difenidol, dimenhidrinato, difenhidramina, dolasetrón, domperidona, dronabinol, droperidol, granisetrón, haloperidol, lorazepam, meclizina, metilprednisolona, metoclopramida, ondansetrón, perfenazina, proclorperazina, prometazina, escopolamina, tributina, trietilperazina, triflupromazina, trimetobenzamida, tropisetrón y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes antiglaucoma son, por ejemplo, alprenoxima, dapiprazol, dipivefrina, latanoprost, naboctato, pimabina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Antihistamínicos son, por ejemplo, acepromacina, acrivastina, activastina, albuterol, alimemazina, antazolina, azelastina, bitolterol, amlexanox, bencidamina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, cimetidina, cinarizina, clemastina, clofedanol, cicloheptazina, ciproheptadina, diclofenaco, difencloxazina, difenhidramina, dotarizina, efedrina, epinastina, epinefrina, etilnorepinefrina, etibenzatropina, fenpentadiol, fenpoterol, fexofenadina, flurbiprofeno, hidroxizina, isoetarina, isoproterenol, bromuro de ipratropio, ketorolac, levocetirizina, levomepromazina, loratidina, mequitazina, metaproterenol, niaprazina, oxatomida, oxomemazina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, prometazina, pseudoefedrina, pirilamina, salmeterol, terbutalina, terfenadina, tranilast, derivados de la xantina, xilometazolina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes antiinfecciosos, en concreto los antibióticos, los antifúngicos, los antivirales, son, por ejemplo: abacavir, aciclovir, albendazol, amantadina, anfotericina, amikacina, ácido aminosalicílico, amoxicilina, ampicilina, amprenavir, atovaquina, azitromicina, aztreonam, carbenicilina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefepima, cefexima, cefoperazona, cefotaxima, cefotitam, cefoperazona, cefoxitina, cefpodoxina, cefprozil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina, cloroquina, cidofovir, cilastatina, ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, colistimetato, dalfopristina, dapsona, daunorrubicina, delavirdina, demeclociclina, didanosina, doxiciclina, doxorrubicina, efavirenz, enoxacina, eritromicina, etambutol, etionamida, famciclovir, fluconazol, flucitocina, foscarnet, fosfomicina, ganciclovir, gatifloxacina, griseofulvina, hidroxicloroquina, imipenem, indinavir, interferón, isoniazida, itraconazol, ivermectil, ketoconazol, lamivudina, levofloxacina, linizolida, lomefloxacina, loracarbef, mebendazol, mefloquina, meropenem, metanamina, metronidazol, minociclina, moxefloxacina, ácido nalidíxico, nelfinavir, neomicina, nevirapina, nitorfurantoína, norfloxacina, ofloxacina, oseltamivir, oxitetraciclina, palivizumab, penicilina, perfloxacina, piperacilina, praziquantel, pirazinamida, pirimetamina, quinidina, quinupristina, retonavir, ribavirina, rifabutina, rifampicina, rimantadina, saquinavir, esparfloxacina, estavudina, estreptomicina, sulfametoxazol, tetramicina, terbinafina, tetraciclina, ticarcilina, tiabendazol, tobramicina, trimetoprim, trimetraxato, troleandomicina, trovafloxacina, valaciclovir, vancomicina, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Antiparkinsonianos son, por ejemplo: amantadina, adrogolida, altiniclina, benzatropina, biperideno, brasofensina, bromocriptina, budipina, cabergolina, CHF-1301, dihidroxidina, entacapona, etilevodopa, idazoxán, iometopano, lazabemida, melevodopa, carbidopa, levodopa, mofegilina, moxiraprina, pergolida, pramipexol, quinelorano, rasagilina, ropinirol, seligilina, talipexol, tolcapona, trihexifenidilo, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes antirreumáticos son, por ejemplo: azatioprina, betametasona, celecoxib, ciclosporina, diclofenaco, hidroxicloroquina, indometacina, infliximab, ácido mercaptobutanodioico, metilprednisolona, naproxeno, penicilamina, piroxicam, prednisolona, sulfasalazina y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes antiagregantes plaquetarios son, por ejemplo: abciximab, anagrelida, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, epoprostenol, eptifibatida, ticlopidina, tinofibán, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Antiespasmódicos y anticolinérgicos son, por ejemplo: aspirina, atropina, diclofenaco, hiosciamina, mesoprostol, metocarbamol, fenobarbital, escopolamina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros. Antitusivos son, por ejemplo: acetaminofeno, acrivastina, albuterol, benzonatato, beractant, bromfeniramina, cafeína, calfactant, carbetapentano, clorfeniramina, codeína, colfuscerina, dextrometorfano, dornasa alfa, doxilamina, epinefrina, fexofenadina, guaifenesina, ipratropio, levalbuterol, metaproterenol, montelukast, pentoxifilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, poractant alfa, pseudoefedrina, pirilamina, salbuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, zafirlukast, zileutón y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica son, por ejemplo: acetazolamida, diclorfenamida, dorzolamida, metazolamida, sezolamida, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes cardiovasculares, en concreto los hipomeliantes, los antiarrítmicos, los vasodilatadores, los antianginosos, los antihipertensivos, los vasoprotectores, son, por ejemplo: abciximab, acebutolol, activasa, adenosina, adrenalina, amidarona, amilorida, amlodipina, nitrato de amilo, atenolol, atorvastatina, benzepril, bepiridil, betaxalol, bisoprolol, candesartán, captopril, cartenolol, carvedilol, cerivastatina, clortalidona, clortiazol, clofibrato, clonidina, colestipol, colosevelam, digoxina, diltiazem, disopiramida, dobutamina, dofetilida, doxazosina, enalapril, epoprostenol, eprosartán, esmolol, etacrinato, eritritilo, felodipino, fenoidapam, fosinopril, flecainida, flurosemida, fluvastatina, gemfibrozil, hidroclortiazida, hidroflumetazina, ibutilida, indapamida, isosorbida, irbesartán, labetolol, lacidipina, lisinopril, losartán, lovastatina, mecamilamina, metoprolol, metarminol, metazolona, metilcotiazida, metildopa, metirosina, mexiletina, midrodina, milrinona, moexipril, nadolol, niacina, nicardipina, nicorandil, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitroglicerina, fenoxibenzamina, pirendopril, politiazida, pravastatina, prazosina, procainamida, propafenona, propranolol, quanfacina, quinapril, quinidina, ranipril, reteplasa, simvastatina, sotalol, espironolactona, estreptoquinasa, telmisartán, terazosina, timolol, tocainamida, torsemida, trandolapril, triamtereno, trapidil, valsartán, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Vasodilatadores son, por ejemplo: adenosina, alverina, cafeína, dihidroergocornina, enalapril, enoximona, iloprost, kaleona, lidoflazina, nicardipina, nimodipina, ácido nicótico, papaverina, pilocarpina, salbutamol, teofilina, trandolapril, uradipil, vincamina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Inhibidores de la colinesterasa son, por ejemplo: donepezil, edrofonio, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Estimulantes del sistema nervioso central son, por ejemplo: cafeína, doxapram, dexoanfetamina, donepezil, edorfonio, metanfetamina, metilfenidato, modafinil, neostigmina, pemolina, fentermina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Anticonceptivos son, por ejemplo: desogestral, etinilestradiol, etilnodiol, levonorgestrel, medroxiprogesterona, mestranol, norgestimato, noretindrona, norgestrel, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento de la mucoviscidosis son, por ejemplo: domasa alfa, pancrelipasa, tobramicina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agonistas de los receptores de la dopamina son, por ejemplo: amantadina, cabergolina, fenoldopam, pergolida, pramipezal, ropinirol y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento de la endometriosis son, por ejemplo: danazol, goserelina, leuprolida, nafarelina, noretindrona, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento de la disfunción eráctil son, por ejemplo, alprostadil, sildenafil, yohimbina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento de la fertilidad son, por ejemplo: citrorelix, clomifeno, folitropina, ganirelix, gonadotropina, menotropina, progesterona, urofolitropina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros. Agentes para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales son, por ejemplo: alosetrón, bisacodil, subsalicilato de bismuto, celecoxib, cimetidina, difoxina, difeoxilato, docusato, esomeprazol, famotidina, glicopirrolato, infliximab, lansoprazol, loperamida, metaclopramida, nizatidina, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, ranitidina, simeticona, sucralfato, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Inmunomoduladores e inmunosupresores son, por ejemplo: azatioprina, ceftizoxina, ciclosporina, daclizumab, glatiramero, inmunoglobulina, interferón, leflunomida, levamisol, micofenolato, ftalidomida, ribavirina, sirolimus, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer son, por ejemplo: CP 118954, donepezil, galantamina, metrifonato, revastigmina, tacrina, TAK-147, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros. Antimigrañosos son, por ejemplo: acetaminofeno, dihidroergotamina, divalproex, ergotamina, propranolol, risatriptán, sumatriptán, trimetrexato, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Relajantes musculares son, por ejemplo: cloruro de alcuronio, azapropazona, atracurio, baclofeno, carisoprodol, derivados de quinina, cloromezanona, clorofenosincarbamato, clorozoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, bromuro de decametonio, cloruro de dimetiltubocurarinio, doxacurio, fenilramidol, trietioduro de galamina, guaifenesina, bromuro de hexafluorenio, bromuro de hexacarbacolina, memantina, mefenesina, meprobamato, metamisol, metaxalona, metocarbamol, mivacurio, orfenadrina, pancuronio, fenazona, fenprobamato, pipecuronio, rapacuronio, rocuronio, succinilcolina, cloruro de suxametonio, tetrazepam, tizanidina, cloruro de tubocurarina, tibamato, vecuronio, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Análogos de nucleósidos son, por ejemplo: abacavir, aciclovir, didanosina, gamciclovir, gemcitabina, lamivudina, ribavirina, estavudina, zalcitabina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para el tratamiento de la osteoporosis son, por ejemplo: alendronato, calcitonina, estradiol, estropipato, medroxiprogesterona, noretindrona, norgestimato, pamidronato, raloxifeno, risdronato, zoledronato, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Parasimpaticomimáticos son, por ejemplo: betanecol, biperidina, edrofonio, glicopirolato, hiosciamina, pilocarpina, tacrina, yohimbina, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Prostaglandinas son, por ejemplo: alprostadil, epoprostenol, misoprostol, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes psicoterapéuticos son, por ejemplo: acetofenazina, alentemol, alpertina, alprazolam, amitriptilina, apriprazol, azaperona, batelapina, befipirida, benperidol, benzindopirina, bimitil, biriperona, brofoxina, bromperidol, broniperidol, bupropiona, buspirona, butaclamol, butaperazina, butaperazín, carfenazina, carvotrolina, cericlamina, clorazepina, clordiazepóxido, clorpromazina, clorprotixeno, cinpereno, cintriamida, citalopram, clomacrano, clonazepam, clopentixol, clopimozida, clopipazano, cloroperona, clotiapina, clotixamida, clozapina, ciclofenazina, dapiprazol, dapoxetina, desipramina, divalproex, dipiridamol, doxepina, droperidol, duloxetina, eltoprazina, eptipirona, etazolato, fenimida, flibanserina, flucindol, flumezapina, fluoxetina, flufenazina, fluspiperona, fluspirileno, flutrolina, fluvoxamina, gepirona, gevotrolina, halopemida, haloperidol, hidroxizina, hidroxinortriptilina, iloperidona, imidolina, lamotrigina, loxapina, enperona, mazapertina, mefobarbital, meprobamato, mesoridazina, mesoridazina, milnaciprán, mirtazepina, metiapina, milenperona, milipertina, molindona, nafadotrida, naranol, nefazodona, neflumozida, ocaperidona, odapipam, olanzapina, oxetiazina, oxiperomida, pagoclona, paliperidona, paroxiteno, penfluridol, pentiapina, perfenazina, fenelzina, pimozida, pinoxepina, pipamperona, piperacetazina, pipotiazina, piquindona, pirlindol, pivagabina, pramipexol, proclorperazina, promazina, quetiapina, reboxetina, remoxiprida, risperidona, rimcazol, robolzotano, selegilina, seperidol, sertralina, sertindol, seteptilina, setoperona, espiperona, sunipitrona, tepirindol, tioridazina, tiotixeno, tiaprida, tioperidona, tiosperona, topiramato, tranilcipromina, trifluoperazina, trifluperidol, triflupromazina, trimipramina, venlafaxina, ziprasidona, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Sedantes, hipnóticos y tranquilizantes son, por ejemplo: bromazepam, buspirona, clazolam, clobazam, clorazepato, diazepam, demoxepam, dexmedetomidina, difenhidramina, doxilamina, enciprazina, estrazolam, hidroxizina, ketazolam, lorazatona, lorazepam, loxapina, medazepam, meperidina, metobarbital, midazolam, nabilona, nisobamato, oxazepam, pentobarbital, prometazina, propofol, triazolam, zaleplón, zolpidem, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Agentes para los tratamientos dermatológicos son, por ejemplo: acitretina, alclometasona, alitretinoína, betametasona, calciprotrina, clorhexidina, clobetasol, clocortolona, clotriamozol, colagenasa, ciclosporina, desonida, difluorosona, doxepina, eflomitina, finasterida, fluocinolona, furandrenolida, fluticasona, halobetasol, hidrocloriquina, hidroquinona, hidroxizina, ketoconazol, mafenida, malatión, menobenzona, neostigmina, nistatina, podofilox, povidona, tazoroteno, tretinoína, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

Esteroides y hormonas son, por ejemplo: alclometasona, betametasona, calcitonina, citrorelix, clobetasol, clocortolona, las cortisonas, danazol, desmopresina, desonida, desogestrel, deoximetasona, dexametasona, diflorasona, estradiol, estrógenos, estropipato, etinilestradiol, fluocinolona, furandrenolida, fluticasona, glucagón, gonadotropina, goserelina, halobetasol, hidrocortisona, leuprolida, levonorgestrel, levotiroxina, medroxiprogesterona, las menotropinas, metilprednisolona, metiltestosterona, mometasona, naferelina, norditropina, noretindrona, norgestrel, octreolida, oxandrolona, oximetolona, politropina, prednicarbato, prednisolona, progesterona, sermorelina, somatropina, estanozolol, testosterona, urofolitropina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

También se puede consultar la lista de principios activos que figuran en la solicitud EP-A-0609961 en las páginas 4 a 8.

Según otro de sus aspectos, la invención se refiere a un medicamento o una formulación farmacéutica, veterinaria o dietética caracterizada por que comprende una pluralidad de micropartículas recubiertas como se ha definido anteriormente, por ejemplo, al menos 500, preferentemente de 1000 a 1.000.000, y, más preferentemente aún, de 5000 a 500.000 micropartículas.

El medicamento según la invención es, por tanto, multimicroparticulado, es decir, que comprende al menos micropartículas de principio(s) activo(s) recubiertas. Estas micropartículas de principio(s) activo(s) pueden ser, por ejemplo, principio(s) activo(s) bruto(s) (puro(s)) en forma pulverulenta, gránulos matriciales de principio(s) activo(s) con varios otros ingredientes o incluso microesferas neutras recubiertas con al menos una capa que incluye un principio activo, como se ha explicado anteriormente.

Las micropartículas de PA recubiertas de liberación modificada son comparables a las microunidades que contienen al menos un principio activo y que forman al menos una parte de los elementos constitutivos del medicamento según la invención.

Estas micropartículas son especialmente interesantes porque son además perfectamente toleradas por el organismo, especialmente a nivel gástrico y, por otra parte, pueden obtenerse de forma fácil y económica.

Cada micropartícula recubierta puede comprender uno o varios principios activos.

El medicamento o la formulación según la invención puede comprender al menos un principio activo en forma de liberación inmediata, por ejemplo, microunidades de principio activo distintas de las micropartículas recubiertas.

Podría tratarse, por ejemplo, de micropartículas de liberación inmediata de principio(s) activo(s). Estas últimas pueden ser, por ejemplo, micropartículas de principio(s) activo(s) no recubiertas del mismo tipo que las útiles en la preparación de las micropartículas recubiertas según la invención.

El principio activo en una forma de liberación inmediata puede ser idéntico o diferente del o de los principio(s) activo(s) contenido(s) en las micropartículas recubiertas. Cada micropartícula de liberación inmediata puede comprender uno o varios principios activos.

De este modo, según una variante de la invención, el medicamento o la formulación comprende al menos un principio activo en forma de liberación inmediata que es el mismo que un principio activo contenido en al menos una parte de las micropartículas recubiertas.

Además, el conjunto de microunidades (micropartículas y/o micropartículas recubiertas) que constituyen el medicamento según la invención puede estar formado por diferentes poblaciones de microunidades, estas poblaciones difieren entre sí al menos por la naturaleza del(de los) principio(s) activo(s) contenido(s) en estas microunidades y/o por la cantidad de principio(s) activo(s) posible(s) que contengan y/o por la composición de las películas de recubrimiento A y/o B y/o por el hecho de que sean de liberación modificada o de liberación inmediata. La invención tiene de este modo por objeto un medicamento o una formulación farmacéutica, veterinaria o dietética que comprende una pluralidad de poblaciones de micropartículas, (recubiertas o no recubiertas), distinguiéndose dichas poblaciones entre sí por su tiempo de latencia y/o por su pH de desencadenamiento y/o por su velocidad de liberación y/o por el principio activo que contienen.

Sin desear quedar limitado, no obstante, hay que destacar que el medicamento según la invención es particularmente interesante puesto que puede presentarse:

o en forma de una dosis única oral diaria que comprende de 500 a 500.000 microunidades, algunas de las cuales contienen principio(s) activo(s);

o en forma de una dosis única oral diaria que comprende de 500 a 500.000 micropartículas (recubiertas y/o no recubiertas) de liberación modificada de principio(s) activo(s).

Ventajosamente, la formulación farmacéutica, veterinaria o dietética que comprende micropartículas recubiertas según la invención, está en una forma galénica elegida del grupo que comprende: comprimidos (ventajosamente bucodispersables o gastrodispersables), polvos, suspensiones, jarabes, polvos para reconstituir suspensiones o cápsulas.

Puede resultar interesante mezclar en una misma cápsula, un mismo comprimido o un mismo polvo, al menos dos tipos de micropartículas recubiertas con cinéticas de liberación diferentes pero comprendidas en el contexto característico de la invención.

También es posible mezclar las micropartículas recubiertas según la invención con una cierta cantidad de PA inmediatamente disponible en el organismo. También es posible asociar micropartículas recubiertas que contengan PA diferentes.

La invención también se refiere al uso de las micropartículas recubiertas descritas anteriormente para la fabricación de nuevos medicamentos o preparaciones farmacéuticas, veterinarias o dietéticas de diversos PA, que tienen rendimientos terapéuticos o dietéticos optimizados y se presentan preferentemente en forma de comprimidos, ventajosamente bucodispersables o gastrodispersables, polvos o cápsulas.

La presente invención se refiere, además, a estas nuevas preparaciones farmacéuticas, veterinarias o dietéticas como tales, originales en su estructura, su presentación y su composición. Tales preparaciones farmacéuticas, veterinarias o dietéticas se administran per os, preferentemente en dosis diarias únicas.

Finalmente, la invención también tiene por objeto un procedimiento de tratamiento terapéutico caracterizado por que consiste en una ingestión según una posología determinada, de un medicamento que comprende las micropartículas recubiertas como se ha definido anteriormente.

La invención se explicará mejor con los siguientes ejemplos, dados únicamente a título ilustrativo y que permiten una buena comprensión de la invención y ponen de relieve sus variantes de realización y/o de implementación, así como sus diferentes ventajas.

Descripción de las figuras

La figura 1 representa los perfiles de liberación in vitro de las micropartículas recubiertas del ejemplo 2. Los perfiles son curvas de porcentaje en peso (% disuelto) de metformina HCI disuelta en función del tiempo T en horas, con pH=7,1:— I — con pH=1,4: — O — con pH evolutivo: — O—

La figura 2 representa los perfiles de liberación in vitro de las micropartículas recubiertas del ejemplo 3. Los perfiles son curvas de porcentaje en peso (% disuelto) de metformina HCl disuelta en función del tiempo T en horas. Con pH = 7,1:

con pH=1,4:

con pH evolutivo: — o —

La figura 3 representa los perfiles de liberación in vitro de las micropartículas recubiertas del ejemplo 4. Los perfiles son curvas de porcentaje en peso (% disuelto) de metformina HCl disuelta en función del tiempo T en horas. Con pH = 7,1:

con pH=1,4:

con pH evolutivo: — o

La figura 4 representa los perfiles de liberación in vitro con pH evolutivo, de los ejemplos 2, 3 y 4. Los perfiles son curvas de porcentaje en peso (% disuelto) de metformina HCl disuelta en función del tiempo T en horas. Con pH evolutivo: ejemplo 2:

ejemplo 3:

ejemplo 4: — O—

La figura 5 representa los perfiles de liberación in vitro de las micropartículas recubiertas del ejemplo 5. Los perfiles son curvas de porcentaje en peso (% disuelto) de metformina HCl disuelta en función del tiempo T en horas. Con pH = 7,1:

con pH=1,4:

La figura 6 representa los perfiles de liberación in vitro de las micropartículas recubiertas del ejemplo 6. Los perfiles son curvas de porcentaje en peso (% disuelto) de aciclovir disuelto en función del tiempo T en horas. Con pH = 7,1:

con pH=1,4:

Descripción detallada de la invención

Los ejemplos 1 a 5 emplean metformina HCl, que es una PA altamente soluble en agua. El ejemplo 6 emplea aciclovir, que es un PA poco soluble en agua.

El ejemplo 2 es un ejemplo comparativo de la preparación de micropartículas recubiertas que solo incluyen una capa de recubrimiento B. En los ejemplos 3, 4 y 6, se preparan micropartículas recubiertas que incluyen una capa de recubrimiento interno A y una capa de recubrimiento externo B. En el ejemplo 5, se preparan micropartículas recubiertas que incluyen una capa de recubrimiento interno B y una capa de recubrimiento externo A.

En los siguientes ejemplos, los nombres comerciales de los excipientes mencionados encuentran su correspondencia química en la siguiente tabla:

En los ejemplos, las pruebas de disolución se realizan en un disolutest de paletas conforme a la Farmacopea Europea 5.2 o un aparato de tipo II de la Farmacopea de Estados Unidos 28-NF 23, mantenido a 37 °C y agitado a 100 rpm.

EJEMPLO 1: Preparación de gránulos de metformina HCl

Se disuelven 1795,5 g de metformina HCl (Chemsource) y 94,5 g de povidona en 2610 g de agua. La solución se pulveriza en 210 g de microesferas neutras (NP Pharm) en una estucadora por pulverización Glatt® GPCG3.

EJEMPLO 2: Ejemplo según la técnica anterior de micropartículas recubiertas que conducen a la liberación retardada de metformina HCl (ejemplo comparativo).

Se disuelven en caliente 78,0 g de aceite vegetal hidrogenado Tipo 1 NF (JRS Pharma) y 117,0 g de Eudragit®L100-55 (Rohm) en 1756,0 g de etanol. Se pulverizan 1140 g de esta solución en 455,0 g de los microgránulos de metformina HCl preparados en el ejemplo 1 en una estucadora por pulverización Glatt® GPCG3. Se obtienen micropartículas recubiertas.

Se realizan pruebas de disoluciones en las micropartículas recubiertas en los siguientes medios: i) solución de HCl a pH 1,4 ii) solución tamponada KH2PO4/NaOH a pH 7,1 y iii) solución de HCl a pH 1,4 2 h y luego en medio tamponado KH2PO4/NaOH a pH 7,1. Los resultados de las pruebas de disolución se representan en la figura 1. EJEMPLO 3: Preparación según la invención de micropartículas recubiertas que conducen a una liberación retardada y prolongada de metformina HCl.

Se laminan 517 g de los microgránulos del ejemplo 1, con 632 g de la siguiente solución: etilcelulosa 24,4 g, povidona 2,6 g, estearato de magnesio 3,3 g, aceite de ricino 2,6 g, etanol 627 g.

Se disuelven en caliente 45,5 g de aceite vegetal hidrogenado Tipo 1 NF (JRS Pharma) y 68,3 g de Eudragit®L100-55 (Rohm) en 1024 g de etanol. A continuación, se pulverizan 650 g de esta solución en 455 g de las micropartículas obtenidas anteriormente. El peliculado se lleva a cabo en una estucadora por rociado Glatt®. Se obtienen micropartículas recubiertas.

Se realizan pruebas de disoluciones en las micropartículas recubiertas en los siguientes medios: i) solución de HCl a pH 1,4 ii) solución tamponada KH2PO4/NaOH a pH 7,1 y iii) solución de HCl a pH 1,4 2 h y luego en medio tamponado KH2PO4/NaOH a pH 7,1. Los resultados de las pruebas de disolución se representan en la figura 2. EJEMPLO 4: Preparación según la invención de micropartículas recubiertas que conducen a una liberación retardada y prolongada de metformina HCl.

Se laminan 500 g de los microgránulos del ejemplo 1 con 995 g de la siguiente solución: etilcelulosa 60,8 g, Povidona 3,2 g, Estearato de magnesio 8,0 g, Aceite de ricino 8,0 g, Etanol 925 g.

Se disuelven en caliente 45,5 g de aceite vegetal hidrogenado Tipo 1 NF (JRS Pharma), 22,8 g de Eudragit®L100-55 (Rohm) y 45,5 g de Eudragit®S100 (Rohm) en 1024 g de etanol. A continuación, se pulverizan 650 g de esta solución en 455 g de las micropartículas obtenidas anteriormente. El peliculado se lleva a cabo en una estucadora por rociado Glatt®. Se obtienen micropartículas recubiertas.

Se realizan pruebas de disoluciones en las micropartículas recubiertas en los siguientes medios: i) solución de HCl a pH 1,4 ii) solución tamponada KH2PO4/NaOH a pH 7,1 y iii) solución de HCl a pH 1,4 2 h y luego en medio tamponado KH2PO4/NaOH a pH 7,1. Los resultados de las pruebas de disolución se representan en la figura 3. EJEMPLO 5: Preparación según la invención de micropartículas recubiertas que conducen a una liberación retardada y prolongada de metformina HCl.

Se disuelven en caliente 60,0 g de aceite vegetal hidrogenado Tipo 1 NF (Abitec) y 90,0 g de Acrycoat L100D (NP Pharm) en 1350 g de isopropanol. La solución se pulveriza en 850 g de los microgránulos de metformina preparados en el ejemplo 1 en una estucadora por pulverización Glatt® GPCG1. 455 g de las micropartículas obtenidas se laminan con 632 g de la siguiente solución: etilcelulosa 117 g, povidona 66,3 g, aceite de ricino 11,7 g, isopropanol 2242.5 g. Se obtienen micropartículas recubiertas.

Se realizaron pruebas de disoluciones en las micropartículas recubiertas en los siguientes medios: i) solución de HCl a pH 1,4 ii) solución tamponada KH2PO4/NaOH a pH 7,1. Los resultados de las pruebas de disolución se representan en la figura 5.

EJEMPLO 6: Preparación según la invención de micropartículas recubiertas que conducen a una liberación retardada y prolongada de aciclovir.

Se disuelven 320,0 g de aciclovir y 80,0 g de PVP en una mezcla que contiene 668,6 g de etanol y 74,3 g de agua. La solución se pulveriza en 1600 g de microesferas neutras (NP Pharm) en una estucadora por pulverización Glatt® GPCG1.1.

Se laminan 500 g de estos microgránulos con la siguiente solución: etilcelulosa 21,1 g, PVP 8,3 g, aceite de ricino 2.5 g, etanol 606,4 g.

Se disuelven en caliente 45,5 g de aceite vegetal hidrogenado Tipo 1 NF (Condea) y 68,3 g de Kollicoat MAE 100P (BASF) en 1023 g de etanol. A continuación, se pulverizan 867 g de esta solución en 455 g de las micropartículas previamente obtenidas en una estucadora por pulverización Glatt® GPCG1.1. Se obtienen micropartículas recubiertas.

Se realizaron pruebas de disoluciones en las micropartículas recubiertas en los siguientes medios: i) solución de HCl a pH 1,4 ii) solución tamponada KH2PO4/NaOH a pH 7,1. Los resultados de las pruebas de disolución se representan en la figura 6.

Como se muestra en la figura 4, en las micropartículas de la técnica anterior, la liberación del PA fue inmediata en cuanto se alcanzó el pH de desencadenamiento de la liberación. Por el contrario, con las micropartículas recubiertas conforme a la invención, cuando se alcanza el pH de desencadenamiento de la liberación, la liberación del PA es prolongada y controlada.

Como muestran las figuras 2 a 5 y 6, las micropartículas recubiertas según la invención permiten eficazmente prolongar y controlar la liberación de un PA altamente soluble (metformina HCl, figuras 2 a 5) y un PA poco soluble (aciclovir, figura 6).

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Micropartículas "reservorio" recubiertas que contienen al menos un principio activo (PA) y que son del tipo de las: - constituidas por partículas de PA cubiertas cada una con al menos dos películas de recubrimiento distintas (A y B),

- y de diámetro promedio inferior a 2000 micrómetros;

caracterizadas por que cada una de ellas comprende:

* al menos una película de recubrimiento (A) de la siguiente composición:

- entre el 10 y el 90 % en peso de al menos un (co)polímero filmógeno (A1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;

- entre el 5 y e l 50 % en peso de al menos un (co)polímero (A2) soluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;

- entre el 1 y el 30 % en peso de al menos un plastificante (A3);

- opcionalmente entre el 0 y el 20 % en peso de al menos un tensioactivo y/o lubricante (A4);

* y al menos una película de recubrimiento (B) de la siguiente composición:

- al menos un polímero (B1) hidrófilo portador de agrupamientos ionizados a pH neutro

- y al menos un compuesto hidrófobo (B2);

- en donde la relación ponderal (B2)/(B1), está comprendida entre 0,2 y 1,5;

y por que, en combinación, las películas de recubrimientos (A y B) son aptas:

- para asegurar una liberación del PA regida por dos mecanismos distintos de desencadenamiento, uno basado en una variación del pH y el otro permitiendo la liberación del PA, después de un tiempo predeterminado de residencia en el estómago,

- para inducir un comportamiento de disolución in vitro (realizado en un disolutest de paletas conforme a la Farmacopea Europea 5.2 o un aparato de tipo II de la Farmacopea de Estados Unidos 28-NF23, mantenido a 37 °C y agitado a 100 rpm) de modo que:

- a un pH constante de 1,4, el perfil de disolución incluye una fase de latencia de duración ajustable inferior o igual a 8 horas;

- el paso de pH 1,4 a pH 7,1 conduce a una fase de liberación prolongada de duración ajustable, que comienza sin tiempo de latencia y de forma que t1^ está comprendido entre 0,25 y 20 horas, donde t1^ es la duración necesaria para la liberación del 50 % de al menos uno de los principios activos contenido en las micropartículas recubiertas.

2. Micropartículas según la reivindicación 1, caracterizadas por que el diámetro promedio de dichas micropartículas recubiertas está comprendido entre 50 y 800 micrómetros.

3. Micropartículas según la reivindicación 2, caracterizadas por que el diámetro promedio de dichas micropartículas recubiertas está comprendido entre 100 y 600 micrómetros.

4. Micropartículas según la reivindicación 1, en donde la película de recubrimiento A tiene una tasa de peliculado (TpA), expresada como % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas, de modo que 2 % < TpA < 50 %.

5. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la película de recubrimiento B tiene una tasa de peliculado (TpB), expresada como % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas, inferior o igual a 50 %.

6. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las dos películas de recubrimientos A y B representan conjuntamente como máximo el 50 % en peso seco con respecto a la masa total de las micropartículas recubiertas.

7. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde:

* (A1) se elige entre:

• los derivados no hidrosolubles de la celulosa,

• los derivados acrílicos,

• los polivinilacetatos,

• y sus mezclas;

* (A2) se elige entre:

• los (co)polímeros nitrogenados, seleccionados del grupo que comprende las poliacrilamidas, las poli-N-vinilamidas, las polivinilpirrolidonas (PVP) y las poli-N-vinil-lactamas;

• los derivados hidrosolubles de la celulosa,

• los alcoholes polivinílicos (APV),

• los polioxietilenos (POE),

• los polietilenglicoles (PEG)

• y sus mezclas;

* (A3) se elige entre:

• el glicerol y sus ésteres,

• los ftalatos,

• los citratos,

• los sebacatos,

• los adipatos,

• los azelatos,

• los benzoatos,

• los aceites vegetales,

• los fumaratos,

• los malatos,

• los oxalatos,

• los succinatos,

• los butiratos,

• los ésteres de alcohol cetílico,

• el ácido salicílico,

• la triacetina,

• los malonatos,

• el aceite de ricino

• y sus mezclas;

* (A4) se elige entre:

• los tensioactivos aniónicos, seleccionados del subgrupo de las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos,

• los tensioactivos no iónicos, seleccionados del siguiente subgrupo:

o los aceites polioxietilenados,

o los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno,

o los ésteres de sorbitán polioxietilenados,

o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados,

o el estearato de calcio, el estearato de magnesio, el estearato de aluminio, el estearato de zinc, o los estearilfumaratos,

o los behenatos de glicerol,

o y sus mezclas.

8. Micropartículas según la reivindicación 7, en donde (A1) se elige entre la etilcelulosa, el acetato de celulosa, los copolímeros de ácido (met)acrílico y de éster de alquilo, los copolímeros de éster de ácido acrílico y metacrílico portador de al menos un agrupamiento de amonio cuaternario y sus mezclas.

9. Micropartículas según una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la película de recubrimiento A tiene la siguiente composición cuantitativa en % en peso:

(A1) comprendido entre 15 y 80,

(A2) comprendido entre 10 y 40,

(A3) comprendido entre 2 y 20,

(A4) comprendido entre 0 y 15.

10. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el polímero hidrófilo portador de agrupamientos ionizados a pH neutro (B1) se elige entre:

◦ B1.a los copolímeros de ácido (met)acrílico y de éster de alquilo de ácido (met)acrílico (EUDRAGIT® S o L); ◦ B1.b los acetatos de celulosa, los ftalatos de celulosa, los succinatos de celulosas, ;

◦ y sus mezclas.

11. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto (B2) se elige entre:

◦ B2.a ceras tomadas por sí solas o mezcladas entre sí;

◦ B2.b aceites vegetales hidrogenados tomados por sí solos o mezclados entre sí;

◦ B2.c di y/o triésteres de glicerol y al menos un ácido graso;

◦ B2.d

◦ y sus mezclas.

12. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto (B2) se elige entre: aceite hidrogenado de semillas de algodón, aceite hidrogenado de semillas de soja, aceite de palma hidrogenado, behenato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, tristearina, tripalmitina, trimiristina, cera amarilla, materia grasa dura o materia grasa útil como bases de supositorios, materias grasas lácteas anhidras, lanolina, palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol, macroglicéridos laurílicos, alcohol cetílico, diisoestearato de poliglicerol y sus mezclas.

13. Micropartículas según la reivindicación 1, en donde la relación ponderal (B2)/(B1), está comprendida entre 0,45 y 1,0.

14. Micropartículas según la reivindicación 1, en donde el compuesto hidrófobo (B2) se selecciona entre los productos cristalizados en estado sólido y que tienen una temperatura de fusión Tf(B2) > 40 °C.

15. Micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el PA empleado pertenece a al menos una de las siguientes familias de sustancias activas:

- los agentes para el tratamiento del abuso del alcohol, tales como clorazepato, clordiazepóxido, diazepam, disulfiram, hidroxizina, naltrexona, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tales como CP 118954, donepezil, galantamina, metrifonato, revastigmina, tacrina, TAK-147, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los anestésicos, tales como adrenalina, bupivacaína, cloroprocaína, desflurano, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, midazolam, propofol, ropivacaína, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de la acromegalia, tales como octreotida, laureotida y pegvisomant, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los analgésicos, tales como acetaminofeno, aspirina, bupivacaína, buprenorfina, butorfanol, celecoxib, clofenadol, colina, clonidina, codeína, diflunisal, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidromorfina, etilmorfina, etodolac, eletriptán, eptazocina, ergotamina, fentanilo, fenoprofeno, ácido hialurónico, hidrocodona, hidromorfona, hilano, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, ketotifeno, levometadona, levalorfano, levorfanol, lidocaína, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, metadona, morfina, nabumetona, nalbufina, nefopam, nalorfina, naloxona, naltrexona, naproxeno, naratriptán, nefazodona, mormetadona, oxapozina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, fenpiramida, piritramida, piroxicam, propoxifeno, refecoxib, rizatriptán, ketoprofeno, sulindac, sumatriptán, tebacona, tilidina, tolmetina, tramadol, zolmitriptán, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiasmáticos, tales como ablukast, azelastina, bunaprolast, cinalukast, cromitrilo, cromolina, enofelast, isambxol, ketotifeno, levcromekalina, lodoxamida, montelukast, ontazolast, oxarbazol, oxatomida, piriprost potásico, pirolato, pobilukast, edamina, pranlukast, quazolast, repirinast, ritolukast, sulukast, tetrazolastmeglumina, tiaramida, tibenelast, tomelukast, tranilast, verlukast, verofilina, zarirlukast, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros

- los agentes para el tratamiento de las alergias,

- los agentes anticancerosos, tales como adriamicina, aldesleukina, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, asparaginasa, betametasona, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, busulfán, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, cladribina, estrógeno conjugado, cortisona, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, dactinomicina, denileukina, dexametasona, discodermolida, docetaxel, doxorrubicina, eloposidem, epirrubicina, epoetina, epotilonas, estramustina, estrógeno esterificado, etinilestradiol, etopósido, exemestano, flavopirdol, fluconazol, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, floxuridina, gemcitabina, gemtuzumab, goserelina, hexametilmelamina, hidrocortisona, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, interferón, irinotecán, lemiposida, letrozol, leuprolida, levamisol, levotiroxina, lomustina, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, megestrol, metotrexato, metilprednisolona, metiltestosterona, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitozolomida, mutamicina, nilutamida, paclitaxel, pamidronato, pegaspargasa, pentostatina, plicamicina, porfímero, prednisolona, procarbazina, rituximab, sargramostim, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, temozolamida, tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecán, toremifeno, trastumuzab, tretinoína, semustina, estreptozolocina, valrrubicina, verteprofina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiinflamatorios,

- los anticoagulantes y antitrombóticos, tales como warfarina, dalteparina, heparina, tinzaparina, enoxaparina, danaparoide, abciximab, alprostadil, altiplasa, anagralida, anistreplasa, argatrobán, ataprost, betaprost, camonagrel, cilostazol, clinprost, clopidogrel, cloricromeno, dermatán, desirudina, domitrobán, drotaverina, epoprostenol, eptifibatida, fradafibán, gabexato, iloprost, isbogrel, lamifibán, lamoteplasa, lefradafibán, lepirudina, levosimendán, lexipafant, melagatrán, nafagrel, nafamostsat, nizofenona, orbifibán, ozagrel, pamicogrel, parnaparina, quinobendán, reteplasa, sarpogralato, satigrel, silteplasa, simendán, ticlopidina, vapiprost, tirofibán, xemilofibán, Y20811, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los anticonvulsivos, tales como carbamazepina, clonazepam, clorazepina, diazepam, divalproex, etosuximida, etotión, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metsuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, vigabatrina, zonisamida, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiepilépticos,

- los antidiabéticos, tales como acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, epalrestat, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, glihexamida, metformina, miglitol, nateglinida, orlistat, fenbutamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, tolrestat, troglitazona, voglibosa, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antieméticos, tales como alprazolam, benzquinamida, benztropina, betahistina, clorpromazina, dexametasona, difenidol, dimenhidrinato, difenhidramina, dolasetrón, domperidona, dronabinol, droperidol, granisetrón, haloperidol, lorazepam, meclizina, metilprednisolona, metoclopramida, ondansetrón, perfenazina, proclorperazina, prometazina, escopolamina, tributina, trietilperazina, triflupromazina, trimetobenzamida, tropisetrón y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiglaucomas, tales como alprenoxima, dapiprazol, dipivefrina, latanoprost, naboctato, pimabina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antihistamínicos, tales como acepromazina, acrivastina, activastina, albuterol, alimemazina, antazolina, azelastina, bitolterol, amlexanox, bencidamina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, cimetidina, cinarizina, clemastina, clofedanol, cicloheptazina, ciproheptadina, diclofenaco, difencloxazina, difenhidramina, dotarizina, efedrina, epinastina, epinefrina, etilnorepinefrina, etibenzatropina, fenpentadiol, fenpoterol, fexofenadina, flurbiprofeno, hidroxizina, isoetarina, isoproterenol, bromuro de ipratropio, ketorolac, levocetirizina, levomepromazina, loratidina, mequitazina, metaproterenol, niaprazina, oxatomida, oxomemazina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, prometazina, pseudoefedrina, pirilamina, salmeterol, terbutalina, terfenadina, tranilast, derivados de la xantina, xilometazolina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiinfecciosos, tales como los antibióticos, los antifúngicos, los antivirales, tales como abacavir, aciclovir, albendazol, amantadina, anfotericina, amikacina, ácido aminosalicílico, amoxicilina, ampicilina, amprenavir, atovaquina, azitromicina, aztreonam, carbenicilina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefdinir, cefepima, cefexima, cefoperazona, cefotaxima, cefotitam, cefoperazona, cefoxitina, cefpodoxina, cefprozil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina, cloroquina, cidofovir, cilastatina, ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, colistimetato, dalfopristina, dapsona, daunorrubicina, delavirdina, demeclociclina, didanosina, doxiciclina, doxorrubicina, efavirenz, enoxacina, eritromicina, etambutol, etionamida, famciclovir, fluconazol, flucitocina, foscarnet, fosfomicina, ganciclovir, gatifloxacina, griseofulvina, hidroxicloroquina, imipenem, indinavir, interferón, isoniazida, itraconazol, ivermectil, ketoconazol, lamivudina, levofloxacina, linizolida, lomefloxacina, loracarbef, mebendazol, mefloquina, meropenem, metanamina, metronidazol, minociclina, moxefloxacina, ácido nalidíxico, nelfinavir, neomicina, nevirapina, nitorfurantoína, norfloxacina, ofloxacina, oseltamivir, oxitetraciclina, palivizumab, penicilina, perfloxacina, piperacilina, praziquantel, pirazinamida, pirimetamina, quinidina, quinupristina, retonavir, ribavirina, rifabutina, rifampicina, rimantadina, saquinavir, esparfloxacina, estavudina, estreptomicina, sulfametoxazol, tetramicina, terbinafina, tetraciclina, ticarcilina, tiabendazol, tobramicina, trimetoprim, trimetraxato, troleandomicina, trovafloxacina, valaciclovir, vancomicina, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiparkinsonianos, tales como amantadina, adrogolida, altiniclina, benzatropina, biperideno, brasofensina, bromocriptina, budipina, cabergolina, CHF-1301, dihidroxidina, entacapona, etilevodopa, idazoxán, iometopano, lazabemida, melevodopa, carbidopa, levodopa, mofegilina, moxiraprina, pergolida, pramipexol, quinelorano, rasagilina, ropinirol, seligilina, talipexol, tolcapona, trihexifenidilo, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes antirreumáticos, tales como azatiprina, betametasona, celecoxib, ciclosporina, diclofenaco, hidroxicloroquina, indometacina, infliximab, ácido mercaptobutanodioico, metilprednisolona, naproxeno, penicilamina, piroxicam, prednisolona, sulfasalazina y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiagregantes plaquetarios, tales como abciximab, anagrelida, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, epoprostenol, eptifibatida, ticlopidina, tinofibán, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antiespasmódicos y los anticolinérgicos, tales como aspirina, atropina, diclofenaco, hiosciamina, mesoprostol, metocarbamol, fenobarbital, escopolamina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los antitusivos, tales como acetaminofeno, acrivastina, albuterol, benzonatato, beractant, bromfeniramina, cafeína, calfactant, carbetapentano, clorfeniramina, codeína, colfuscerina, d extro meto rfán, dornasa alfa, doxilamina, epinefrina, fexofenadina, guaifenesina, ipratropio, levalbuterol, metaproterenol, montelukast, pentoxifilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, poractant alfa, pseudoefedrina, pirilamina, salbuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, zafirlukast, zileutón y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como acetazolamida, diclorfenamida, dorzolamida, metazolamida, sezolamida, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes cardiovasculares, tales como los hipomeliantes, los antiarrítmicos, los vasodilatadores, los antianginosos, los antihipertensivos, los vasoprotectores, tales como abciximab, acebutolol, activasa, adenosina, adrenalina, amidarona, amilorida, amlodipina, nitrato de amilo, atenolol, atorvastatina, benzepril, bepiridil, betaxalol, bisoprolol, candesartán, captopril, cartenolol, carvedilol, cerivastatina, clortalidona, clortiazol, clofibrato, clonidina, colestipol, colosevelam, digoxina, diltiazem, disopiramida, dobutamina, dofetilida, doxazosina, enalapril, epoprostenol, eprosartán, esmolol, etacrinato, eritritilo, felodipino, fenoidapam, fosinopril, flecainida, flurosemida, fluvastatina, gemfibrozil, hidroclortiazida, hidroflumetazina, ibutilida, indapamida, isosorbida, irbesartán, labetolol, lacidipina, lisinopril, losartán, lovastatina, mecamilamina, metoprolol, metarminol, metazolona, metilcotiazida, metildopa, metirosina, mexiletina, midrodina, milrinona, moexipril, nadolol, niacina, nicardipina, nicorandil, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitroglicerina, fenoxibenzamina, pirendopril, politiazida, pravastatina, prazosina, procainamida, propafenona, propranolol, quanfacina, quinapril, quinidina, ranipril, reteplasa, simvastatina, sotalol, espironolactona, estreptoquinasa, telmisartán, terazosina, timolol, tocainamida, torsemida, trandolapril, triamtereno, trapidil, valsartán, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros; - los vasodilatadores, tales como adenosina, alverina, cafeína, dihidroergocornina, enalapril, enoximona, iloprost, kaleona, lidoflazina, nicardipina, nimodipina, ácido nicótico, papaverina, pilocarpina, salbutamol, teofilina, trandolapril, uradipil, vincamina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los inhibidores de la colinesterasa, tales como donepezil, edrofonio, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,

- los estimulantes del sistema nervioso central, tales como cafeína, doxapram, dexoanfetamina, donepezil, edorfonio, metanfetamina, metilfenidato, modafinil, neostigmina, pemolina, fentermina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los anticonceptivos, tales como desogestral, etinilestradiol, etilnodiol, levonorgestrel, medroxiprogesterona, mestranol, norgestimato, noretindrona, norgestrel, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los promotores de la fertilidad,

- los inductores e inhibidores del trabajo de parto,

- los agentes para el tratamiento de la mucoviscidosis, tales como domasa alfa, pancrelipasa, tobramicina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agonistas de los receptores de la dopamina, tales como amantadina, cabergolina, fenoldopam, pergolida, pramipezal, ropinirol y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de la endometriosis, tales como danazol, goserelina, leuprolida, nafarelina, noretindrona, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil, tales como alprostadil, sildenafil, yohimbina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de la fertilidad, tales como citrorelix, clomifeno, folitropina, ganirelix, gonadotropina, menotropina, progesterona, urofolitropina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales, tales como alosetrón, bisacodil, subsalicilato de bismuto, celecoxib, cimetidina, difoxina, difeoxilato, docusato, esomeprazol, famotidina, glicopirrolato, infliximab, lansoprazol, loperamida, metaclopramida, nizatidina, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, ranitidina, simeticona, sucralfato, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los inmunomoduladores y los inmunosupresores, tales como azatioprina, ceftizoxina, ciclosporina, daclizumab, glatiramero, inmunoglobulina, interferón, leflunomida, levamisol, micofenolato, ftalidomida, ribavirina, sirolimus, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de los trastornos de la memoria,

- los antimigrañosos, tales como acetaminofeno, dihidroergotamina, divalproex, ergotamina, propranolol, risatriptán, sumatriptán, trimetrexato, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros; - los relajantes musculares, tales como cloruro de alcuronio, azapropazona, atracurio, baclofeno, carisoprodol, derivados de quinina, cloromezanona, clorofenosincarbamato, clorozoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, bromuro de decametonio, cloruro de dimetiltubocurarinio, doxacurio, fenilramidol, trietioduro de galamina, guaifenesina, bromuro de hexafluorenio, bromuro de hexacarbacolina, memantina, mefenesina, meprobamato, metamisol, metaxalona, metocarbamol, mivacurio, orfenadrina, pancuronio, fenazona, fenprobamato, pipecuronio, rapacuronio, rocuronio, succinilcolina, cloruro de suxametonio, tetrazepam, tizanidina, cloruro de tubocurarina, tibamato, vecuronio, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los análogos de los nucleósidos, tales como abacavir, aciclovir, didanosina, gamciclovir, gemcitabina, lamivudina, ribavirina, estavudina, zalcitabina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes para el tratamiento de la osteoporosis, tales como alendronato, calcitonina, estradiol, estropipato, medroxiprogesterona, noretindrona, norgestimato, pamidronato, raloxifeno, risdronato, zoledronato, y sus sales, sus ásteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los parasimpaticomiméticos, tales como betanecol, biperidina, edrofonio, glicopirolato, hiosciamina, pilocarpina, tacrina, yohimbina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- las prostaglandinas, tales como alprostadil, epoprostenol, misoprostol, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los agentes psicoterapéuticos, tales como acetofenazina, alentemol, alpertina, alprazolam, amitriptilina, apriprazol, azaperona, batelapina, befipirida, benperidol, benzindopirina, bimitil, biriperona, brofoxina, bromperidol, broniperidol, bupropiona, buspirona, butaclamol, butaperazina, butaperazín, carfenazina, carvotrolina, cericlamina, clorazepina, clordiazepóxido, clorpromazina, clorprotixeno, cinpereno, cintriamida, citalopram, clomacrano, clonazepam, clopentixol, clopimozida, clopipazano, cloroperona, clotiapina, clotixamida, clozapina, ciclofenazina, dapiprazol, dapoxetina, desipramina, divalproex, dipiridamol, doxepina, droperidol, duloxetina, eltoprazina, eptipirona, etazolato, fenimida, flibanserina, flucindol, flumezapina, fluoxetina, flufenazina, fluspiperona, fluspirileno, flutrolina, fluvoxamina, gepirona, gevotrolina, halopemida, haloperidol, hidroxizina, hidroxinortriptilina, iloperidona, imidolina, lamotrigina, loxapina, enperona, mazapertina, mefobarbital, meprobamato, mesoridazina, mesoridazina, milnaciprán, mirtazepina, metiapina, milenperona, milipertina, molindona, nafadotrida, naranol, nefazodona, neflumozida, ocaperidona, odapipam, olanzapina, oxetiazina, oxiperomida, pagoclona, paliperidona, paroxiteno, penfluridol, pentiapina, perfenazina, fenelzina, pimozida, pinoxepina, pipamperona, piperacetazina, pipotiazina, piquindona, pirlindol, pivagabina, pramipexol, proclorperazina, promazina, quetiapina, reboxetina, remoxiprida, risperidona, rimcazol, robolzotano, selegilina, seperidol, sertralina, sertindol, seteptilina, setoperona, espiperona, sunipitrona, tepirindol, tioridazina, tiotixeno, tiaprida, tioperidona, tiosperona, topiramato, tranilcipromina, trifluoperazina, trifluperidol, triflupromazina, trimipramina, venlafaxina, ziprasidona, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros; - los sedantes, los hipnóticos y tranquilizantes, tales como bromazepam, buspirona, clazolam, clobazam, clorazepato, diazepam, demoxepam, dexmedetomidina, difenhidramina, doxilamina, enciprazina, estrazolam, hidroxizina, ketazolam, lorazatona, lorazepam, loxapina, medazepam, meperidina, metobarbital, midazolam, nabilona, nisobamato, oxazepam, pentobarbital, prometazina, propofol, triazolam, zaleplón, zolpidem, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los neurolépticos,

- los ansiolíticos,

- los psicoestimulantes,

- los antidepresivos,

- los agentes para los tratamientos dermatológicos, tales como acitretina, alclometasona, alitretinoína, betametasona, calciprotrina, clorhexidina, clobetasol, clocortolona, clotriamozol, colagenasa, ciclosporina, desonida, difluorosona, doxepina, eflomitina, finasterida, fluocinolona, furandrenolida, fluticasona, halobetasol, hidrocloriquina, hidroquinona, hidroxizina, ketoconazol, mafenida, malatión, menobenzona, neostigmina, nistatina, podofilox, povidona, tazoroteno, tretinoína, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros;

- los esteroides y las hormonas, tales como alclometasona, betametasona, calcitonina, citrorelix, clobetasol, clocortolona, las cortisonas, danazol, desmopresina, desonida, desogestrel, deoximetasona, dexametasona, diflorasona, estradiol, estrógenos, estropipato, etinilestradiol, fluocinolona, furandrenolida, fluticasona, glucagón, gonadotropina, goserelina, halobetasol, hidrocortisona, leuprolida, levonorgestrel, levotiroxina, medroxiprogesterona, las menotropinas, metilprednisolona, metiltestosterona, mometasona, naferelina, norditropina, noretindrona, norgestrel, octreolida, oxandrolona, oximetolona, politropina, prednicarbato, prednisolona, progesterona, sermorelina, somatropina, estanozolol, testosterona, urofolitropina, y sus sales, sus ésteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isómeros.

16. Formulación farmacéutica, veterinaria o dietética caracterizada por que comprende una pluralidad de micropartículas recubiertas como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, ventajosamente al menos 500 micropartículas, y por que comprende además al menos un principio activo en forma de liberación inmediata.

17. Formulación según la reivindicación 16, que comprende una pluralidad de poblaciones de micropartículas, distinguiéndose dichas poblaciones entre sí por su tiempo de latencia y/o por su pH de desencadenamiento y/o por su velocidad de liberación y/o por el principio activo que contienen.

18. Uso de las micropartículas recubiertas como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de formulaciones farmacéuticas, veterinarias o dietéticas como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17.