ES2841107T3 - Materiales anfólitos biocompatibles biomiméticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto anfólito representado por una fórmula: **(Ver fórmula)** en donde R2 y R3, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (a) un grupo alquilo, (b) un grupo arilo, (c) un grupo cicloalquilo, (d) un grupo cicloalquenilo, (e) un grupo heterociclo y (f) un grupo alquenilo; en donde m y p varían independientemente de 0 a 13, con una m de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de m-hidrocarburo y p en un intervalo de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de p-hidrocarburo; en donde X representa un hidrógeno o un metilo, e Y representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida.
Description
DESCRIPCIÓN
Materiales anfólitos biocompatibles biomiméticos
Campo técnico
El campo técnico se refiere a un compuesto anfólito y a materiales que lo contienen, así como a los artículos elaborados o revestidos con los mismos.
Antecedentes
En los últimos años, los materiales biomiméticos se han utilizado ampliamente como polímeros hidrófilos empleados en lentes de contacto, en lentes intraoculares, como órganos artificiales y como revestimientos hemocompatibles en dispositivos que entran en contacto con la sangre. Ejemplos de polímeros hidrófilos naturales incluyen colágeno, alginatos, ácido hialurónico, fibrina y quitosano. Los polímeros mencionados tienen cierto grado de biocompatibilidad, pero a menudo presentan poca resistencia mecánica. Ejemplos de polímeros sintetizados artificialmente incluyen poliésteres, poliéteres, policarbonatos, poliuretanos, poliacrilamidas y polihidroxietilmetacrilatos. Aunque estos polímeros tienen una alta resistencia mecánica, baja degradabilidad y son fáciles de procesar, presentan problemas de biocompatibilidad para su uso en el campo de los dispositivos médicos.
Se pone atención especialmente en las Referencias (21) y (24) citadas en el presente documento: "Compound having lipid like structure and polymer and their preparation", JP 59199696 (A), 1984, JP 3031718 (B), 1991, JP 1689625 (C), 1992, Nakaya T. Oki Electric, y "Polymer from compound having phospholipid-like structure", JP 63086704 (A), 1988, JP 3016364 (B), 1991, JP 1656626 (C), 1992, Nakaya T. Oki Electric; y de Chemical Abstracts Service "Polymerizable phospholipids" ref. XP002683678, también como EP0036155, todos los cuales describen compuestos de fosfolípidos en el contexto de polímeros.
El documento WO 2010/147779 desvela compuestos de silicona biomiméticos anfifílicos que contienen fosforilcolina para su uso en aplicaciones tanto tópicas como internas como componentes en dispositivos biomédicos. Goda et al (J Biomedical Materials Research Parte B: Applied Biomaterials, vol 89B, n.° 1 (2009) p184-190) enseña un hidrogel de polímero para su uso en materiales oculares biocompatibles, que se obtiene a partir de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y 2-(metacriloiloxi)etil-N-(2-metacriloxi)-etilfosforilcolina (MMPC).
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones 1-11.
Se han sintetizado y utilizado compuestos anfólitos nuevos que imitan uno de los principales componentes presentes en las membranas de la célula natural, tal como hidrogenofosfato de 2-((2-hidroxietil)dimetilamonio)etilo, para formar biomateriales anfólitos poliméricos sintéticos utilizando los métodos descritos en el presente documento. Los biomateriales poliméricos anfólitos formados inesperadamente exhiben propiedades biocompatibles excepcionales tales como alta biocompatibilidad, hemocompatibilidad e hidrofilicidad. Se introducen funcionalidades adicionales a los compuestos anfólitos para alcanzar las propiedades deseadas, tales como hidrofilicidad, biocompatibilidad, no trombogenicidad, capacidad antibacteriana, resistencia mecánica o idoneidad mejoradas para una plataforma de administración de fármacos. Los compuestos anfólitos se pueden polimerizar con una variedad de monómeros vinílicos o se pueden integrar o injertar en una cadena principal polimérica como poliéteres, policarbonatos, polimetacrilatos, poliésteres, polisiloxanos, poliacrilamidas o poliuretanos. La integración de los compuestos anfólitos con y sin funcionalidades adicionales en la cadena principal polimérica introduce propiedades deseadas tales como hidrofilicidad, no trombogenicidad, propiedades antibacterianas, resistencia mecánica adecuada e idoneidad para la plataforma de administración de fármacos. Los biomateriales anfólitos poliméricos sintéticos se pueden usar para formar dispositivos médicos o se pueden usar para revestir dispositivos médicos para mejorar la biocompatibilidad de los dispositivos.
Las realizaciones incluyen los materiales de cualquiera de las fórmulas 1 a 16, así como los materiales fabricados a partir de los mismos, incluyendo varios dispositivos, así como polímeros y copolímeros elaborados con otros monómeros. Las realizaciones incluyen artículos de fabricación y dispositivos médicos que están al menos parcialmente revestidos o totalmente revestidos, con uno o más de los materiales. Estas realizaciones se exponen en detalle a continuación en la especificación incluyendo en las reivindicaciones.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la divulgación
En el presente documento se describen compuestos anfólitos que pueden integrarse o injertarse en conjuntos poliméricos para proporcionar una biocompatibilidad, humectabilidad, suministro de fármacos mejorados y una variedad de propiedades diferentes dependiendo de los grupos funcionales unidos al material anfólito. Los compuestos anfólitos se forman con buen rendimiento con un tiempo de síntesis reducido. En algunas realizaciones, se utiliza un equipo de microondas para facilitar la síntesis. Los materiales poliméricos que comprenden compuestos anfólitos
descritos en el presente documento se pueden usar para fabricar o revestir una variedad de dispositivos médicos, por ejemplo, para formar lentes de contacto y lentes intraoculares que muestran un alto contenido de agua, flexibilidad, reducción de la adsorción de proteínas y compatibilidad tisular. El revestimiento del dispositivo médico con los conjuntos poliméricos descritos en el presente documento se puede realizar mediante adsorción física o mediante reticulación covalente del polímero con grupos funcionales presentes en la superficie del dispositivo médico en general. En algunas realizaciones, puede ser deseable polimerizar los compuestos anfólitos descritos en el presente documento con el material del dispositivo médico directamente. En otras realizaciones, los copolímeros se pueden disolver en solución para revestir dispositivos médicos mediante revestimiento por inmersión, revestimiento por pulverización (ultrasónica, electrostática, térmica), revestimiento por inmersión con curado UV, o revestimiento por inmersión y reticulado con un reticulante polifuncional (por ejemplo, poliaziridinas, poliisocianatos).
Las realizaciones incluyen polímeros (un término que incluye copolímeros) que comprenden un compuesto anfólito de la presente invención que están reticulados con un reticulante polifuncional. Un reticulante polifuncional, como se usa el término en el presente documento, es una molécula que comprende dos o más grupos reactivos que formarán un enlace covalente con el polímero. Las formas de realización incluyen reticulantes polifuncionales que tienen entre 2 y 100 grupos reactivos; los especialistas apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores entre los intervalos explícitamente establecidos, por ejemplo, entre 3 y aproximadamente 50 o entre 5 y aproximadamente 95. Los ejemplos incluyen vinilos, epóxidos, aldehídos, iminas, isocianatos, benzofenonas, aziridinas, maleimidas, diimidas, carbodiimidas y succinimidas. Estos grupos funcionales se pueden proporcionar en un polímero que comprende un anfólito o en moléculas reticulantes polifuncionales separadas. Por ejemplo, los grupos reactivos se pueden colocar en una cadena principal de polietilenglicol, polivinilpirrolidinona, poliacrilato, polimetilacrilato u óxido de polialquileno. El reticulante puede añadirse a una solución del polímero que comprende anfólito o ponerse en contacto de otro modo con el polímero. La reticulación tendrá lugar al mezclarse o puede activarse cuando se desee, dependiendo de la química particular involucrada. El reticulante polifuncional puede ser parte de una masa fundida o solución que comprende el polímero anfólito, o puede ser añadido antes de que, o después de que, tal polímero se ponga en contacto con una superficie.
Una realización es un compuesto anfólito representado por la fórmula general
en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
(a) un grupo alquilo,
(b) un grupo arilo,
(c) un grupo cicloalquilo,
(d) un grupo cicloalquenilo,
(e) un grupo heterociclo, y
(f) un grupo alquenilo,
en donde m y p varían independientemente de 0 a 13, con una m de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de m-hidrocarburo y p en un intervalo de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de p-hidrocarburo y
donde Z representa
(a) un carbono con un doble enlace al compuesto o
(b) un grupo representado por una fórmula general de
en donde X representa un hidrógeno o un metilo, e Y representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida.
En una realización alternativa, Z representa un grupo funcional para una unión covalente adicional a un polímero u otro resto. Ejemplos de tales grupos funcionales son electrófilos o nucleófilos, por ejemplo, amina primaria, hidroxilo, tiol, carboxilo, epóxidos, aldehídos, iminas, isocianatos, benzofenonas, aziridinas, maleimidas, diimidas, carbodiimidas, succinimidas y carbodiimida. La elección de estos u otros grupos funcionales dependerá del polímero
que va a recibir el compuesto anfólito. Por consiguiente, un polímero que comprende una pluralidad de grupos funcionales puede decorarse con una pluralidad de grupos anfólitos pendientes mediante una reacción entre los primeros grupos funcionales en la cadena principal del polímero y los segundos grupos funcionales en los anfólitos. En determinadas realizaciones, el primer grupo funcional y el segundo grupo funcional se seleccionan para experimentar una reacción covalente electrófilo-nucleófilo.
Otra realización es el compuesto anfólito representado por la fórmula general 1A con el grupo Z como se indica en la misma teniendo el grupo Y elegido como O, de la siguiente manera:
en donde R1, R2 y R3 representan cualquiera de los siguientes:
- (a) un alquilo sustituido o sin sustituir
- (b) un arilo sustituido o sin sustituir
- (c) un cicloalquilo sustituido o sin sustituir
- (d) un cicloalquenilo sustituido o sin sustituir
- (e) un heterociclo sustituido o sin sustituir
- (f) un alquenilo sustituido o sin sustituir, y
en donde X representa hidrógeno o metilo.
En otra realización, el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde Ri, R2 y R3 representan cualquiera de los siguientes:
- (a) un alquilo sustituido o sin sustituir
- (b) un arilo sustituido o sin sustituir
- (c) un cicloalquilo sustituido o sin sustituir
- (d) un cicloalquenilo sustituido o sin sustituir
- (e) un heterociclo sustituido o sin sustituir
- (f) un alquenilo sustituido o sin sustituir, y
donde X representa un hidrógeno o metilo e Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida.
Los anfólitos de fórmulas generales 1A, 1B y 1C se pueden polimerizar con o sin otros monómeros y con o sin reticulantes. Los anfólitos también se pueden injertar sobre polímeros existentes.
Por consiguiente, otra realización está dirigida a un compuesto que comprende un polímero que comprende un grupo pendiente compuesto anfólito, con dicho polímero y grupo pendiente anfólito representado por la fórmula
o la formula
en donde POLI representa una cadena principal del polímero,
en donde Q (en la fórmula general 2A) representa un enlazador a la cadena principal del polímero,
en donde Y (en la fórmula general 2B) representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida, en donde m y p varían independientemente de 0 a 13, con una m de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de m-hidrocarburo y p en un intervalo de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de p-hidrocarburo y
en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
(a) un grupo alquilo,
(b) un grupo arilo,
(c) un grupo cicloalquilo,
(d) un grupo cicloalquenilo,
(e) un grupo heterociclo, y
(f) un grupo alquenilo.
El símbolo n representa varios grupos pendientes, cada uno de los cuales se elige y se une independientemente a la cadena principal del polímero. Como es evidente, los diversos grupos pendientes se unirán independientemente a la cadena principal del polímero de modo que el polímero comprenderá la cadena principal del polímero y una pluralidad de los grupos pendientes. Adicionalmente, otros grupos pendientes pueden estar unidos al polímero, o el polímero puede estar libre de grupos pendientes además de los representados en la fórmula general. El polímero, o la cadena principal del polímero, puede variar en peso desde, por ejemplo, 100 a 10.000.000 Daltons. La cantidad del grupo pendiente anfólito puede variarse libremente, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 % p/p del compuesto total que comprende el grupo pendiente; los especialistas reconocerán de inmediato que se contemplan todos los números e intervalos dentro de los límites establecidos explícitamente, p. ej., aproximadamente 2 % p/p desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 50 % p/p. Estos intervalos son generalmente aplicables a las realizaciones de fórmulas generales 1-16 o polímeros elaborados a partir de los mismos. Para lograr estos intervalos, por ejemplo, el compuesto anfólito puede polimerizarse a partir de un estado concentrado o mezclarse con varios otros monómeros para la polimerización. O se puede seleccionar un polímero para que sirva como cadena principal del polímero y se decore ligera o fuertemente con grupos pendientes anfólitos, así como otros grupos pendientes.
El símbolo Q representa un enlazador, con una variedad de opciones químicas existentes para hacer el enlace. Por ejemplo, Q puede elegirse del grupo que consiste en una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir que varía de 1 a 13 carbonos, un alquilo sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, un heterociclo sustituido o sin sustituir, un alquenilo sustituido o sin sustituir, una cadena funcional que comprende un éster, una cadena funcional que comprende una amida, una cadena funcional que comprende una urea, una cadena funcional que comprende un carbonato, una cadena funcional que comprende un carbamato, una cadena funcional que comprende un poli(óxido de etileno) y una cadena funcional que comprende un polímero de poli(óxido de propileno).
En una realización, un polímero injertado con un compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, y R1, R2 y R3 se eligen independientemente como anteriormente para ser (a) a (f).
En otra realización, el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, y R1, R2 y R3 se eligen independientemente como anteriormente para ser (a) a (f), y donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos que varía de 0 a 13.
El correspondiente polímero injertado con el compuesto anfólito de fórmula general 3A está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, y R1, R2 y R3 se eligen independientemente como anteriormente para ser (a) a (f), y donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos que varía de 0 a 13.
Una realización es un polímero que comprende un producto de polimerización de un monómero anfólito representado por una fórmula general:
en donde R1, R2 y R3, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
(a) un grupo alquilo, (b) un grupo arilo, (c) un grupo cicloalquilo, (d) un grupo cicloalquenilo, (e) un grupo heterociclo y (f) un grupo alquenilo;
en donde m y p varían independientemente de 0 a 13, con una m de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de m-hidrocarburo y p en un intervalo de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de p-hidrocarburo; y
en donde Z representa un grupo polimerizable que comprende un grupo vinílico o alílico que es capaz de experimentar polimerización por radicales libres.
La polimerización por radicales libres, en general, se realiza con un grupo vinílico o alílico. El monómero de Fórmula 4A puede polimerizarse por sí mismo o con comonómeros que también experimentan polimerización por radicales libres. Los ejemplos de comonómeros incluyen uno o más de: acrilatos, metacrilatos, metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de tere-butilo, metacrilato de n-hexilo, metacrilato de 2 -metoxietilo, metacrilato de poli(hexanida), metacrilato de poli(hexanida) óxido de polietileno o metacrilato poli(hexanida) derivatizado con alquilo, macrómero de óxido de polietileno derivatizado con heparina, monómero de ácido vinil sulfónico, monómeros que comprenden poli(etilenglicol), monómeros de N-vinil pirrolidona, metacrilato de 4-benzoilfenilo, carbonato de alil metilo, alcohol alílico, isocianato de alilo, metacriloiloxietilfosforilcolina. Varios monómeros (un término utilizado en el presente documento que incluye macrómeros) se desvelan en los documentos US 6.127.348, US 6.121.027, PCT GB9701173, US 6.096.798, US 6.060.582, 5.993.890; 5.945.457; 5.877.263; 5.855.618; 5.846.530; 5.837.747; 5.783.570; 5.776.184; 5.763.504; 5.741.881; 5.741.551; 5.728.751; 5.583.213; 5.512.329; 5.462.976; 5.344.455; 5.183.872; 4.987.181; 4.331.697; 4.239.664; 4.082.727; publicación de EE.UU.
2003/0021762 y EP049.828. El monómero de fórmula 4A puede polimerizarse con uno o más comonómeros que tienen una fórmula general: R'Y'(CO)C=CX' (Fórmula 4B) donde X' representa un hidrógeno o un metilo, Y' representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida, y R' representa un miembro del grupo elegido entre (a) un grupo alquilo, (b) un grupo arilo, (c) un grupo cicloalquilo, (d) un grupo cicloalquenilo, (e) un grupo heterociclo y (f) un grupo alquenilo. Por ejemplo, los monómeros de Fórmula 4A y 4B pueden polimerizarse adicionalmente con un monómero de fórmula R"Y"(CO)C=CX" (Fórmula 4C) en donde X" representa un hidrógeno o un metilo, Y" representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida, y R" representa un
miembro del grupo elegido entre (a) un grupo alquilo, (b) un grupo arilo, (c) un grupo cicloalquilo, (d) un grupo cicloalquenilo, (e) un grupo heterociclo y (f) un grupo alquenilo.
El monómero de fórmula 4A se puede polimerizar con un monómero de fórmula general: RivC=CX (Fórmula 4D) donde X representa un hidrógeno o un metilo, y donde Riv se elige del grupo que consiste en (a) un grupo alquilo, (b) un grupo arilo, (c) un grupo cicloalquilo, (d) un grupo cicloalquenilo, (e) un grupo heterociclo, (f) un grupo alquenilo y (g) un grupoalquil-amina terciaria.
En una realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, y R1, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), en donde R' representa cualquiera de los siguientes:
- (g) un alquilo sustituido o sin sustituir
- (h) un arilo sustituido o sin sustituir
- (i) un cicloalquilo sustituido o sin sustituir
- (j) un cicloalquenilo sustituido o sin sustituir
- (k) un heterociclo sustituido o sin sustituir
- (l) un alquenilo sustituido o sin sustituir, y
donde n y r representan el número de unidades de cada monómero.
En otra realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, Ri, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), y R' como anteriormente (g) a (l), donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos de 0 a 13, y
donde n y r representan el número de unidades de cada monómero.
En todavía otra realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, R1, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), y R' como anteriormente (g) a (1), donde R" representa cualquiera de los siguientes:
- (t) un alquilo sustituido o sin sustituir
- (u) un arilo sustituido o sin sustituir
- (v) un cicloalquilo sustituido o sin sustituir
- (w) un cicloalquenilo sustituido o sin sustituir
- (y) un heterociclo sustituido o sin sustituir
- (z) un alquenilo sustituido o sin sustituir, y
en donde n, r y s representan el número de unidades de cada monómero.
En una realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, R1, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), R' como anteriormente (g) a (l), y R" como anteriormente (t) a (z), donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos de 0 a 13, y
en donde n, r y s representan el número de unidades de cada monómero.
En una realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxígeno para dar un resto éster o una amina secundaria para dar un resto amida, R1, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), y R' como anteriormente (g) a (l), donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos de 0 a 13, y
donde n y r representan el número de unidades de cada monómero.
En una realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrogeno o metilo, Y representa un oxigeno para dar un resto ester o una amina secundaria para dar un resto amida, R1, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), R' como anteriormente (g) a (l), y R" como anteriormente (t) a (z), donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos de 0 a 13, y
en donde n, r y s representan el número de unidades de cada monómero.
En una realización, un copolímero injertado con el compuesto anfólito descrito en el presente documento está representado por la fórmula general:
en donde X representa un hidrógeno o metilo, Y representa un oxigeno para dar un resto ester o una amina secundaria para dar un resto amida, Ri, R2 y R3 como anteriormente (a) a (f), R' como anteriormente (g) a (l), y R" como anteriormente (t) a (z), donde m y p representan una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, con un número de carbonos de 0 a 13, y
en donde n, r y s representan el número de unidades de cada monómero.
En una realización, el copolímero descrito en el presente documento está representado por la fórmula general
en donde X, Y, Ri, R2, R3, y R' representan los grupos funcionales o átomos como anteriormente y m, p, n y r representan el número de unidades o el número de átomos como anteriormente.
En otra realización, el copolímero descrito en el presente documento está representado por la fórmula general
en donde X, Y, Ri, R2 y R3 y R' representan los grupos funcionales o átomos como anteriormente y m, p, n y r representan el número de unidades o el número de átomos como anteriormente.
En todavía otra realización, el copolímero descrito en el presente documento está representado por la fórmula general
en donde X, Y, R1, R2, R3, R' y R" representan los grupos funcionales o átomos como anteriormente y m, p, n, r y s representan el número de unidades o el número de átomos como anteriormente.
En una realización, el copolímero descrito en el presente documento está representado por la fórmula general
en donde X, Y, R1, R2, R3, R' y R" representan los grupos funcionales o átomos como anteriormente y m, p, n, r y s representan el número de unidades o el número de átomos como anteriormente.
En otra realización, el copolímero descrito en el presente documento está representado por la fórmula general
en donde X, Y, R1, R2, R3, R' y R" representan los grupos funcionales o átomos como anteriormente y m, p, n, r y s representan el número de unidades o el número de átomos como anteriormente.
El término anfólito se usa en el presente documento para describir compuestos que tienen un resto de zwitterión. El término grupo se refiere a un resto químico que puede comprender uno o más grupos adicionales. En las fórmulas generales 1-16, X puede ser cualquier grupo unido a un resto polimerizable que incluye hidrógeno o metilo. Aunque X se usa para representar grupos laterales en el polímero, se entiende que X puede ser diferente en la misma fórmula, con la X elegida independientemente para cada grupo monómero. El término sustituido o sin sustituir se usa para describir un grupo funcional químico que puede estar él mismo sustituido con uno o más grupos sustitutos adicionales. Estos grupos sustitutos adicionales pueden incluir heteroátomos como O, N o S. Sin embargo, el número, la posición de sustitución y el tipo de sustituyente unido no se limitan específicamente a menos que se indique específicamente. R1, R2 y R3, cada uno representa independientemente un alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo arilo sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterociclo sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo sustituido o sin sustituir. R' representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir o un grupo arilo sustituido o sin sustituir o un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir o un grupo cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterociclo sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo sustituido o sin sustituir. R" representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir o un grupo arilo sustituido o sin sustituir
o un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir o un grupo cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterociclo sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo sustituido o sin sustituir. En la fórmula general 1-16, m y p representa el número de carbono en la cadena de hidrocarburo con valores que varían de 0 a 13 donde la cadena de hidrocarburo puede estar sustituida sin sustituir. En la fórmula general 1-16, n, r y s representan el número de unidades de cada monómero en la cadena principal del copolímero y pueden ser cualquier número razonable conocido en la técnica. En algunas realizaciones, el número de monómeros n, r o s está en el intervalo entre 10 y 1.000.000 de unidades repetidas. Los números de monómero n, r y s pueden ser iguales o diferentes en la misma fórmula. Se pueden usar comonómeros con los compuestos anfólitos descritos en el presente documento. Los ejemplos de comonómeros incluyen acrilatos, metacrilatos (por ejemplo metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de ferc-butilo, metacrilato de n-hexilo, metacrilato de 2-metoxietilo, metacrilato de poli(hexanida), metacrilato de poli(hexanida) óxido de polietileno o metacrilato de poli(hexanida) derivatizado con alquilo, óxido de polietileno derivatizado con heparina, ácido vinilsulfónico, poli(etilenglicol), /V-vinilpirrolidona y metacrilato de 4-benzoilfenilo.
Un método general de síntesis se ejemplifica mediante los siguientes esquemas. Los compuestos preparados en los Ejemplos 1-3 siguen el Esquema I. Los compuestos preparados en el Ejemplo 4 siguen el Esquema II. Los esquemas pueden modificarse para producir las realizaciones de compuestos anfólitos establecidos en las fórmulas generales 1A, 1B, y 1C.
Los ejemplos 5-8 detallan la polimerización de diversos materiales y polímeros que contienen anfólitos. 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metliacriloiloxi)etil) dimetilamonio)etilo se copolimerizó con metacrilato de n-butilo en diversas concentraciones y condiciones en los ejemplos 5-7. Se polimerizó 2-metoxietil fosfato de 2 ((3 (metacriloiloxi)propil)dimetilamonio)etilo con metacrilato de n-butilo en el ejemplo 8. Se copolimerizó 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo del Ejemplo 3 con metacrilato de hexilo (30 % en moles) y metacrilato de metoxietilo en el Ejemplo 9. Se copolimerizó 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo del Ejemplo 3 (30 % en moles) con metacrilato de hexilo y metacrilato de metoxietilo en el Ejemplo 10. Se copolimerizó 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo del Ejemplo 3 en condiciones variables con metacrilato de hexilo y metacrilato de hidroxipropilo en los Ejemplos 11 y 12. El Ejemplo 13 describe una realización de un material para lentes de contacto que comprende un compuesto anfólito como se describe en el presente documento. Todos estos polímeros se fabricaron para demostrar las propiedades del compuesto anfólito en una variedad de condiciones.
Los ejemplos 14-18 detallan las pruebas de los materiales que contienen anfólitos. La Tabla 1 del Ejemplo 16 resume las propiedades hemocompatibles mejoradas de los materiales que contienen anfólitos en comparación con un poliestireno sin revestimiento representado por números significativamente reducidos de plaquetas y agregados. Las
Tablas 2A y 2B del Ejemplo 17 resumen los resultados que muestran que los materiales que contienen anfólitos adsorbieron menos proteína en comparación con los materiales de control relevantes. La adsorción de proteínas reducida apunta a una base para mejorar la biocompatibilidad de los materiales. La adsorción reducida se observó en una variedad de copolímeros y en una variedad de condiciones de copolimerización, demostrando una correlación entre la presencia del anfólito y una biocompatibilidad mejorada. El Ejemplo 18 expuso una variedad de materiales que contienen anfólitos a las células y demostró que la adhesión celular era muy baja o inexistente, lo que demostró además una correlación entre la presencia del anfólito y mejoras en la biocompatibilidad.
Un uso de los polímeros que contienen anfólitos es en las técnicas médicas, con dispositivos médicos elaborados a partir de, que contienen al menos algo de, o que están al menos parcialmente revestidos con, un polímero que contiene anfólitos. Los dispositivos pueden ser, por ejemplo, dispositivos que entran en contacto con la sangre, dispositivos implantables, dispositivos completamente implantados (lo que significa que ninguna parte del dispositivo queda fuera del cuerpo), dispositivos parcialmente implantados (lo que significa que una parte del dispositivo está dentro de un paciente y una parte está exterior al paciente), dispositivos que entran en contacto con la sangre o los fluidos corporales de un paciente, catéteres, conductos en contacto con la sangre (dispositivos cardíacos, máquinas corazónpulmón, conductos de diálisis), máquinas de diálisis, membranas de diálisis. Ejemplos de dispositivos totalmente implantables son vasos sanguíneos artificiales, endoprótesis (cardíacas, venosas, arteriales, renales, uretrales), válvulas (cardíacas, venosas, arteriales), valvas de válvulas cardíacas, derivaciones, dispositivos cardíacos (marcapasos, desfibriladores). Ejemplos de dispositivos parcialmente implantados son catéteres transcutáneos, puertos para diálisis, puertos para quimioterapia. Dispositivos fabricados en su totalidad con, o al menos parcialmente con, los polímeros que contienen anfólitos son, por ejemplo, lentes de contacto, lentes intraoculares, catéteres y válvulas biomédicas.
Un dispositivo médico u otro artículo de fabricación puede estar hecho de, o al menos parcialmente revestido con, el anfólito, un polímero que comprende el anfólito, o un material de revestimiento que comprende el anfólito y/o polímero que contiene el anfólito. El anfólito, el material de revestimiento o el polímero que comprende el anfólito puede adsorberse en la superficie, unido covalentemente a la superficie, o el material de la superficie puede estar hecho al menos parcialmente de polímero y/o anfólito. Los métodos incluyen, por ejemplo, aquellos en los que el compuesto que contiene anfólitos se disuelve en una solución y se reviste el dispositivo médico mediante un revestimiento por inmersión, revestimiento por pulverización, revestimiento por pulverización ultrasónica, revestimiento por pulverización electrostática, revestimiento por pulverización térmica, revestimiento por inmersión con curado UV, o revestimiento por inmersión y reticulado con un reticulante polifuncional. El revestimiento puede estar libre de reticulaciones covalentes. Como alternativa, se pueden colocar reticulantes en el revestimiento. Las realizaciones incluyen revestimientos y/o materiales en los que el compuesto está reticulado covalentemente con un reticulante polifuncional que comprende una poliaziridina, un poliisocianato, una policarbodiimida o una combinación de los mismos.
Ejemplos:
Ciertas realizaciones de la invención se describen con mayor detalle a continuación mediante ejemplos.
Ejemplo 1 Síntesis de 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo usando una botella de presión SCHOTT Duran.
Los dos primeros pasos para proporcionar óxido de 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano se describieron previamente y se llevaron a cabo según los métodos de Lucas y Edmundson.
Se mezcló 2-metoxietanol recién destilado en un matraz de fondo redondo secado al horno, se lavó con nitrógeno, con tetrahidrofurano anhidro y trietilamina recién destilada. La mezcla se agitó bajo N2 durante 10 min y se enfrió a -20 °C. Se añadió lentamente una solución de óxido de 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano en tetrahidrofurano anhidro a -20 °C durante un período de 20 min. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó 2 horas más a -10/-20 °C, seguido de 2 horas a 0/5 °C y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado de clorhidrato de trietilamina se filtró a través de celite y lana de vidrio y el THF se retiró por destilación. El producto intermedio se secó finalmente al vacío durante 30 minutos para eliminar el exceso de trietilamina y obtener el aceite intermedio de óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano (81 %).
El aceite intermedio se mezcló en una botella de vidrio secada al horno (SCHOTT Duran de 100 ml) con metacrilato de 2-(dimetilamino)etilo (Aldrich) (1 equivalente) recién destilado y 2.000 ppm de 2-metoxifenol (Aldrich) con acetonitrilo recién destilado (0,3 molar). La mezcla se agitó a 60 °C durante 42 horas. Tras la finalización de la reacción, la mayor parte del acetonitrilo se eliminó en una corriente de nitrógeno. El aceite amarillo/marrón restante se disolvió en una cantidad mínima de metanol anhidro y se volvió a precipitar en éter dietílico anhidro. Se repitió el presente proceso 3 veces. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de acetonitrilo/metanol/agua en una proporción de 4/1/1, respectivamente, produciendo un aceite viscoso transparente. El aceite se secó completamente en agua cuando se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se secó sobre MgSO4 durante 1 hora. El compuesto se secó bajo una corriente de N2 y finalmente a alto vacío (rendimiento = 9 %).
1H RMN (400 MHz, D2O) 8 ppm: 1,85 (s, 3H, Ct t ¡-C=CH2-), 3,19 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3,31 (s, 3H, CH3-O-), 3,56 hasta
3.59 (m, 2H, -CH2-O-), 3,68 hasta 3,71 (m, 2H, -CH2-N+-), 3,77 hasta 3,82 (m, 2H,-CH2-N+-), 3,91 hasta 3,95 (m, 2H, -CH2-O- P=O), 4,25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,57 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 5,69 (d, J=4, 1H, CHz=C-) y 6,07 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P RMN (162 MHz, D2O) 8 ppm: -0,34; 13C RMN (100 MHz, D2O) 8 ppm: 17,23 (CHa-C=CH2-), 52,14 (CH3-N+-CH3), 58,07 (CH3-O-CH2-), 58,40 (-CH2-O-C=O), 59,12 (-CH2-O-P=O), 63,60 (CH2-N+-CH2), 64,70 y 64,76 (CH2-N+-CH2 y -CH2-O-P=O), 71,38 (CH3-O-CH2-), 127,67 (CH2=C-), 135,11 (CH2=C-CHa), 168,36 (O-C=O); FT- IR vmáx/cm-1: 1718 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CHa)2 def.), 1320 (CHadef.), 1296 (P=O st.), 1217 (C-O-C st.), 1158 (curva C-N), 1042 (P-O-C st.), 949 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 789 (CH2); ESI LCMS para C«H27O7NP encontrado mlz 340,1520 [M+H]+ (calculado 340,1525) y C«H26O7NPNa encontrado 362,1338 m/z [M+Na]+ (calculado 362,1345).
Ejemplo 2 Síntesis de 2-metoxietil] fosfato de 2-(2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo usando una botella de presión SCHOTT Duran y una mayor concentración de reactivos en disolvente
Los dos primeros pasos para proporcionar óxido de 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano se describieron previamente y se llevaron a cabo según los métodos de Lucas7 y Edmundson8.
Se preparó óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano como se describe en el Ejemplo 1. El óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano (1 equivalente) se mezcló en una botella de vidrio secada al horno (SCHOTT Duran de 100 ml) con metacrilato de 2-(dimetilamino) etilo (Aldrich) (1 equivalente) recién destilado y 2.000 ppm de 2-metoxifenol (Aldrich) con acetonitrilo recién destilado (2 molar). La mezcla se agitó a 120 °C durante 24 horas. Tras la finalización de la reacción, la mayor parte del acetonitrilo se eliminó en una corriente de nitrógeno. El aceite amarillo/marrón restante se disolvió en una cantidad mínima de metanol anhidro y se volvió a precipitar en éter dietílico anhidro. Se repitió el presente proceso 3 veces. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de acetonitrilo/metanol/agua en una proporción de 4/1/1, respectivamente, produciendo un aceite viscoso transparente. El aceite se secó completamente en agua cuando se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se secó sobre MgSO4 durante 1 hora. El compuesto se secó bajo una corriente de N2 y finalmente a alto vacío (rendimiento = 65 %).
1H RMN (400 MHz, D2O) 8 ppm: 1,85 (s, 3H, CHa-C=CH2-), 3,19 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3,31 (s, 3H, CH3-O-), 3,56 hasta 3.59 (m, 2H, -CH2-O-), 3,68 hasta 3,71 (m, 2H, -CH2-N+-), 3,77 hasta 3,82 (m, 2H,-CH2-N+-), 3,91 hasta 3,95 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4,25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,57 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 5,69 (d, J=4, 1H, CH2=C-) y 6,07 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P RMN (162 MHz, D2O) 8 ppm: -0,34; 13C RMN (100 MHz, D2O) 8 ppm: 17,23 (CH3-C=CH2-), 52,14 (CH3-N+-CH3), 58,07 (CH3-O-CH2-), 58,40 (-CH2-O-C=O), 59,12 (-CH2-O-P=O), 63,60 (CH2-N+-CH2), 64,70 y 64,76 (CH2-N+-CH2y -CH2-O-P=O), 71,38 (CH3-O-CH2-), 127,67 (CH2=C-), (35,11 (CH2=C-CH3), 168,36 (O-C=O); FT-IR vmáx / cm-1: 1718 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1320 (CH3 def.), 1296 (P=O st.), 1217 (C-O-C st.), 1158 (curva C-N), 1042 (P-O-C st.), 949 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 789 (CH2); ESI LCMS para C«H27O7NP encontrado m/z 340,1520 (M+H]+ (calculado 340,1525) y C^H26O7NPNa encontrado 362,1338 m/z [M+Na]+ (calculado 362,1345).
Ejemplo 3 Síntesis de 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo usando energía de microondas
Los dos primeros pasos para proporcionar óxido de 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano se describieron previamente y se llevaron a cabo según los métodos de Lucas7 y Edmundson8.
Se preparó óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano como se describe en el Ejemplo 1. El óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano obtenido (1 equivalente) se mezcló en un recipiente de pared gruesa secado al horno con microondas con metacrilato de 2-(dimetilamino)etilo (Aldrich) (1 equivalente) recién destilado y 2.000 ppm de 2-metoxifenol (Aldrich) con acetonitrilo (2 M) recién destilado. La mezcla de reacción se colocó en un microondas CEM Discover, agitando a 125 °C durante 4 horas con una potencia de 150 vatios. Tras la finalización de la reacción, la mayor parte del acetonitrilo se eliminó en una corriente de nitrógeno. El aceite marrón restante se disolvió en una cantidad mínima de metanol anhidro y se precipitó de nuevo en éter dietílico anhidro. Se repitió el presente proceso 3 veces. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de acetonitrilo/metanol/agua en una proporción de 4/1/1, respectivamente, produciendo un aceite viscoso transparente. El aceite se secó completamente en agua cuando se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se secó sobre MgSO4 durante 1 hora. El compuesto se secó bajo una corriente de N2 y finalmente a alto vacío (rendimiento = 73 %).
1H RMN (400 MHz, D2O) 8 ppm: 1,85 (s, 3H, CH3-C=CH2-), 3,19 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3,31 (s, 3H, CH3-O-), 3,56 hasta 3.59 (m, 2H, -CH2-O-), 3,68 hasta 3,71 (m, 2H, -CH2-N+-), 3,77 hasta 3,82 (m, 2H,-CH2-N+-), 3,91 hasta 3,95 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4,25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,57 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 5,69 (d, J=4, 1H, CH2=C-) y 6,07 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P RMN (162 MHz, D2O) 8 ppm: -0,34; 13C RMN (100 MHz, D2O) 8 ppm: 17,23 (CH3-C=CH2-), 52,14 (CH3-N+-CH3), 58,07 (CH3-O-CH2-), 58,40 (-CH2-O-C=O), 59,12 (-CH2-O-P=O), 63,60 (CH2-N+-CH2), 64,70 y 64,76 (CH2-N+-CH2 y -CH2-O-P=O), 71,38 (CH3-O-CH2-), 127,67 (CH2=C-), 135,11 (CH2=C-CH3), 168,36 (O-C=O); FT-IR vmáx/ cm'1: 1718 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1320 (CH3def.), 1296 (P=O st.), 1217 (C-O-C st.), 1158 (curva C-N), 1042 (P-O-C st.), 949 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 789 (CH2); ESI LCMS para C13H27O7NP encontrado m/z 340,1520 [M+H]+ (calculado 340,1525) y C^H26O7NPNa encontrado 362,1338 m/z [M+Na]+ (calculado 362,1345).
Ejemplo 4 Síntesis de 2-metoxietil fosfato de 2-((3-(metacriloiloxi)propil)dimetilamonio)etilo
Los dos primeros pasos para proporcionar óxido de 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano se describieron previamente y se
llevaron a cabo según los métodos de Lucas7 y Edmundson8.
Se preparó óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano como se describe en el Ejemplo 1. El metacrilato de 3-(dimetilamino)propilo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema II.
Se mezcló 3-(dimetilamino) propanol (0,02 mol) en un matraz de fondo redondo secado al horno, lavado con N2, con éter dietílico anhidro (60 ml) y trietilamina (0,04 mol). La mezcla se enfrió a -10 °C. Se añadió gota a gota cloruro de metacriloílo (0,02 mol) en 7 ml de éter dietílico anhidro a la mezcla de reacción durante 30 min., manteniendo la temperatura a -10 °C bajo N2. Después de la adición, la mezcla se agitó y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche (20 h). La sal de cloruro de trietilamonio se filtró a través de celite y lana de vidrio y se lavó minuciosamente con éter dietílico. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó por destilación a presión reducida (40 °C a 0,5 mm Hg) para proporcionar un rendimiento del 75 %.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 1,85 (dt, J=8 y J=8, 2H, -CH2-CH2-CH2-), 1,95 (s, 3H, CH3-C=CHi ), 2,22 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,36 (t, J=8. 2H, -N-CH2-), 4,20 (t, J=8, 2H, -CH2-O-C=O), 5.55 (d, J=4, 1H, CH2=C-) y 6,10 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 13C NMR (100 MHz, CDCla) 8 ppm: 18,30 (CH3-C=CH2-), 27,00 (-CH2-CH2-CH2-), 45,47 (CH3-N-CH3), 56,30 (CH2-N-(CH3)2), 63,02 (-CH2-O-C=O), 125,24 (CH2=C-), 136,43 (CH2=C-CH3), 167,40 (O-C=O); FT-IR vmáx/cm'1: 2934 (CH3, CH2 st.), 1732 (O-C=O st.), 1677 (C=C st), 1154 (curva C-C-N), 1036 (C-O-C st.); ESI LCMS para C9H18O2N encontrado m/z 172,1329 [M+H]+ (calculado 172,1338).
El óxido de metoxietil-1,3,2-dioxafosfolano obtenido (1 equivalente) se mezcló en una botella de vidrio secada al horno (SCHOTT Duran de 100 ml) con metacrilato de 3-(dimetilamino)propilo previamente sintetizado (1 equivalente) y 2.000 ppm de 2-metoxifenol (Aldrich) con acetonitrilo recién destilado (2,6 molar). La mezcla se agitó a 120 °C durante 24 horas. Tras la finalización de la reacción, la mayor parte del acetonitrilo se eliminó en una corriente de nitrógeno. El aceite amarillo/marrón restante se disolvió en una cantidad mínima de metanol anhidro y se volvió a precipitar en éter dietílico anhidro. Se repitió el presente proceso 3 veces. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de acetonitrilo/metanol/agua en una proporción de 4/1/1, respectivamente, produciendo un aceite viscoso transparente. El aceite se secó completamente en agua cuando se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se secó sobre MgSO4 durante 1 hora. El compuesto se secó bajo una corriente de N2 y finalmente a alto vacío (rendimiento = 46 %).
1H RMN (400 MHz, D2O) 8 ppm: 1,81 (s, 3H, CH3-C=CH2-), 2,11 hasta 2,18 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-), 3,08 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3,28 (s, 3H, CH3-O-), 3,42 hasta 3,46 (m, 2H, -CH2-N+-), 3,53 hasta 3,58 (m, 4H, -CH2-O y -CH2-N+-), 3,87 hasta 3,91 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4,16 hasta 4,18 (m, 4H, -CH2-O-P=O y -CH2-O-C=O), 5.62 (d, J=4, 1H, CH2=C-) y 6,03 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P RMN (162 MHz, D2O) 8 ppm: -0,32; 13C RMN (100 MHz, D2O) 8 ppm: 17,27 (CH3-C=CH2-), 21,76 (CH2-CH2-CH2-), 51,45 (CH3-N+-CH3), 58,06 (CH3-O-CH2-), 59,13 (-CH2-O-C=O), 61,85 (-CH2-O-P=O), 62,78 (-CH2-N+-CH2-), 64,67 (-CH2-N+-CH2-), 64.73 (-CH2-O-P=O), 71,46 (CH3-O-CH2-), 127,01 (CH2=C-), 135,60 (CH2=C-CHs), 169,44 (O-C=O); FT-IR vmáx / cm'1: 2959 (CH2 st.), 1717 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1298 (P=O st.), 1239 (C-O-C st.), 1160 (curva C-N), 1059 (P-O-C st.), 950 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 786 (CH2); ESI LCMS para C14H29NO7P encontrado m/z 354,1679 [M+H]+ (calculado 354,1682) y C^^sNOzPNa encontrado m/z 376,1497 [M+Na]+ (calculado 376,1501).
Las condiciones de polimerización para los monómeros sintetizados en los Ejemplos 1-4 son como se describen en los Ejemplos 5-13 a continuación.
Ejemplo 5 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
El zwitterión descrito en el Ejemplo 2 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metacriloiloquil)etil) dimetilamonio)etilo se copolimerizó con metacrilato de n-butilo.
Se mezcló 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloil]oxi)etil)dimetilamonio)etilo (10% en moles) en metanol con metacrilato de n-butilo (90 % en moles) en botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en disolvente fue 5,7 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min. 2, 2'-^zo8/s-(2-metilbutironitrilo) (AMBN) (2,3x10‘2M) se añadió rápidamente, la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 125 °C, durante 60 min. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en el doble de la cantidad utilizada de metanol y se precipitó en hexano dos veces, seguido de precipitación en agua para producir un 67 % de un polímero blanco. El polímero se disolvió en isopropanol a una concentración de 48,2 g/l.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 0,91 (br. s, 6H, CH3-C), 1,01 (br. s, 3H, CHs-CHz-), 1,48 (br. s, 2H, CH3-CH 2-CH2-), 1,67 (br. s, 2H, CHCH2-CH 2-), 1,88 hasta 2,23 (m, 4H, CH2-C-), 3,35 (s, 6H,-N+(CH3)2-), 3,39 (s, 3H, CH3-O-), 3,60 (br. s, 2H, -CH2-O-), 3,78 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,87 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 4,00 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 4,34 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,40; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 13,08 (-CH2-CH3), 15,97 (-C-CH3), 18,37 (-C-CH3), 19,27 (CH3-CH2-), 30,12 (-CH2-CH2-), 44,64 (-C-CH3), 44,95 (-C-CH3), 51,75 (CH3-N+-CH3), 54,58 (-CH,-C-CHs-), 57,86 (CH3-O-), 58,80 (-CH2-O-C=O y -CH2-O- P=O), 64,60 a 64,70 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2 y -CH2-O-P=O), 71,91 (-CH2-O-CH)), 176,73 (C=O), 177,62 (C=O); FT-IR vmáx/ cm’1: 2959 (CH2 st.), 1723 (O-C=O st.), 1466 (-N+(CH3)2 def.), 1240 (O-P=0 st. y C-O-C st.), 1144 (curva C-N), 1063 (P-O-C st.), 946 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); CDB: Tg = 40 °C (± 0,5 °C); Análisis elemental: C encontrado: 61,16, H: 9,35, N: 0,86 y P: 1,48 (C calculado: 64,06, H: 9,57, N: 0,67 y P: 1,48).
Ejemplo 6 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo (20 % en moles) en etanol con metacrilato de n-butilo (80 % en moles) en una botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en disolvente fue 1 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min. Luego, la botella de presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 13 min. AMBN (4x10-3 M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 120 °C, durante 3h15 min. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en etanol y se precipitó en hexano dos veces. En el agua, el polímero se estaba volviendo ligeramente soluble, por tanto, se dializó durante la noche y se liofilizó durante 2 días para producir un 45 % de un polvo blanco. El polímero se disolvió en etanol a una concentración de 30 g/l. 1H RMN (400 Mh z , MeOD) 8 ppm: 0,90 (br. s, 6H, CH3-C), 1,00 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1,47 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1,66 (br. s, 2H, CH)-CH2-CH2-), 1,88 hasta 2,15 (m, 4H, CH2-C-), 3,36 (s, 6H,-N+(CH3)2), 3,37 (s, 3H, CH3-O-), 3,58 (br. s, 2H, -CH2-O-), 3,80 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,88 (br. s, 2H, CH2-N+-), 3,99 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 4,34 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,37; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 12,93 (-CH2-CH3), 15,93 (-C-CH3), 17,05 (-C-CH3), 19,22 (CH3-CH2-), 30,06 (-CH2-CH2-), 44,62 (-C-CH3), 44,93 (-C-CH3), 51,68 (CH3-N+-CH3), 54,60 (-CH2-C-CH3-), 57,67 (CH3-O-), 58,82 (-CH2-O-C=0 y -CH2-O- P=O), 64,18 a 64,79 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2 y -CH2-O-P=O), 71,84 (-CH2-O-CH3), 176,81 (C=O), 177,89 (C=O); FT-IR vmáx / cm'12959 (CH2 st.), 1724 (O-C=O st.), 1466 (-N+(CH3)z def.), 1238 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1146 (curva C-N), 1060 (P-O-C st.), 947 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); CDB: Tg = 69 °C (±0,5 °C).
Ejemplo 7 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etil 2-metoxietil fosfato (30 % en moles) en etanol con metacrilato de n-butilo (70 % en moles) en una botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en el disolvente fue 1,7 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min. Luego, la botella a presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 10 min. AMBN (6 x 10‘3 M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 120 °C, durante 2h45 min. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en etanol y se precipitó dos veces en éter dietílico. En el agua, el polímero se estaba volviendo soluble, por tanto, se dializó durante la noche y se liofilizó durante 2 días para producir un 53 % de un polvo blanco. El polímero se disolvió en etanol a una concentración de 30 g/l.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 0,81 (br. s, 6H, CH3-C), 0,91 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1,37 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1,56 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1,68 hasta 2,10 (m, 4H, CH2-C-), 3,25 (s, 6H,-N+(CH3)2-), 3,29 (s, 3H, CH3-O-), 3,50 (br. s, 2H, -CH2-O-), 3,72 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,80 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,91 (br. s, 4H, -CH -O-C=O y -CH2-O-P=O), 4,25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,39 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,53; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 12,96 (-CH2-CH3), 15,93 (-C-CH3), 17,05 (-C-CH3), 19,22 (CH3-CH2-), 30,05 (-CH2-CH2-), 44,63 (-C-CH3), 44,93 (-C-CH3), 51,69 (CH3-N+-CH3), 54.70 (-CH2-C-CH3-), 57,82 (CH3-O-), 58,83 (-CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 64,57 y 64,82 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2 y -CH2-O-P=O), 71,93 (-CH2-O-CH3), 177,00 (C=O), 177,51 (C=O); FT-IR vmáx/ cm-1: 2959 (CH2 st.), 1723 (O-C=O st.), 1467 (-N+(CH3)2 def.), 1236 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1147 (curva C-N), 1059 (P-O-C st.), 947 (-N(CH3)2 st.), 749 (CH2); CDB: Tg = 84 °C (± 2,0 °C); Análisis elemental: C encontrado: 51,87, H: 8,51, N: 1,99 y P: 4,32 (C calculado: 57,31, H: 8,88, N: 1,96 y P: 4,34).
Ejemplo 8 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-metoxietil fosfato de 2-((3-(metacril)oxi)propil)dimetilamonio)etilo del Ejemplo 4 (30 % en moles) en etanol con metacrilato de n-butilo (70 % en moles) en botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en el disolvente fue 1,7 M. La mezcla se desgasificó burbujeando N2 durante 10 min. Luego, la botella a presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante 10 min. AMBN (6x10‘3 M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 110 °C durante 3 h. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se precipitó en hexano dos veces. Posteriormente, el polímero se disolvió en agua, se dializó durante la noche y finalmente se liofilizó durante 2 días para proporcionar un polímero blanco con un rendimiento del 41 %.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 0,89 (br. s, 6H, CH3-C-), 1,00 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1,40 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1,66 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1,86 hasta 2,09 (m, 4H, CH 2-C-), 2,24 (br. s, 2H, -CH2-CH2-CH2-), 3,31 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3,39 (s, 3H, CH3-O-), 3,60 (br. s, 4H, -CH 2 -O- y -C H2-N+-), 3,72 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 4,00 (br. s, 2H, -CH 2-O-C=O), 4,12 (br. s, 2H, -CH -O-P=O), 4,32 (br. s, 4H, -CHr O-P=O y -CH2-O-C=O); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,30; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 13,90 (-CH2-CH3), 16,80 (-C-CH3), 18,37 (-C-CH3), 18,37 (CH3-CH2-), 22,04 (-N+-CH2-CH2-CH2-O-), 30,06 (-CH2-CH2-), 44,64 (-C-CH3), 44,93 (-C-CH3), 51,03 (CH3-N+-CH3), 54,50 (-CH2-C-CH3-), 57,70 (CH3-O-), 58,73 y 58,82 (-CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 61,94 (-CH2-O-P=O), 64,26 (-CH2-N+(CH3)2), 64.54 and 64.57 (CH2-O-C=O y -CH2-N+(CH3)2), 71,94 (-CH2-O-CH3), 176,91 (C=O), 177,67 (C=O); FT-IR vmáx/ cm-1: 2959 (CH2 st.), 1723 (O-C=O st.), 1467 (-N+(CH3)2 def.), 1236 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1154 (curva C-N), 1058 (P-O-C st.), 948 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); CDB: Tg=79 °C (± 1,0 °C).
Ejemplo 9 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo (20 % en moles) en metanol con metacrilato de hexilo (30 % en moles) y metacrilato de metoxietilo (50 %) en una botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en disolvente fue 4,9 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min. Luego, la botella de presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 10 min. AMBN (2x10-2 M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 120 °C, durante 3 h. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en metanol y se precipitó dos veces en éter dietílico. El polímero era ligeramente soluble en agua y se dializó durante la noche. El polímero seco se obtuvo con un rendimiento del 31 % después de liofilizar durante 3 días. El polvo blanco se disolvió en etanol a una concentración de 30 g/l.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 0,85 hasta 1,18 (m, 12H, CH3-C- y CH3-CH2.), 1,39 (br. s, 6 H,-CH2-CHr CH2- y CH3-CH2-CH2-), 1,68 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2), 1,88 hasta 2,16 (m, 6H, CH2-C-), 3,31 (s, 6H, -N+(CHa)2-), 3,37 (s, 6H, CH3-O-), 3,63 (br. s, 4H, -CH2-O-), 3,78 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,87 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,99 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 4,13 (br. s, 2H, -CHr O-C=O), 4.34 (lor. s, 2H, -CHr O-P=O), 4,47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,49; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 14,02 (CH3-CH2-), 16,00 a 18,02 (-C-CH3), 22,40 (-CH2-CH2-CH2-), 25,73 (-CH2-CH2-CH2-), 27,93 (-O-CH2-CH2-), 31,34 (CH3-CH2-), 44,64 (-C-CH3), 44,95 (-C-CH3), 51,57 (CH3-N+-CH3), 54,33 (-CH2-C-CH3), 57,74 (CH3-O-), 57,87 (CH3-O-), 58,78 (-CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 63,73 a 64,97 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2y -CH2-O-P=O), 69,69 (-CH2-O-CH3), 71,82 (-CH2-O-CH3), 176,05 (C=O), 177,69 (C=O); FT-IR vmáx/ cm'1: 2932 (CH2 st.), 1724 (O-C=O st.), 1455 (-N+(CH3)2 def.), 1239 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1151 (curva C-N), 1061 (P-O-C st.), 959 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); CDB: Tg=54 °C (± 2,0 °C).
Ejemplo 10 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo (30 % en moles) en etanol con metacrilato de hexilo (30 % mol) y metacrilato de metoxietilo (40 %) en una botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en disolvente fue de 1,05 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 13 min. Luego, la botella de presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 10 min. AMBN (3,9x10-3 M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 120 °C, durante 3h30. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en etanol y se precipitó en hexano dos veces. El polímero era ligeramente soluble en agua y se dializó durante la noche. El polímero seco se obtuvo con un rendimiento del 71 % después de liofilizar durante 3 días. El polvo blanco se disolvió en etanol a una concentración de 30 g/l.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 0,88 hasta 1,20 (m, 12H, CH3-C- y CH3-CH2-), 1,39 (br. s, 6 H,-CH2-CHr CH2- y CH3-CH2-CH2-), 1,61 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1,80 hasta 2,16 (m, 6H, CH2-C-), 3,36 (s, 6H, -N+(CHa)2-), 3,39 (s, 6H, CH3-O-), 3,61 (br. s, 4H, -CH2-O-), 3,81 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3,91 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 4,01 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 4,14 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 4,36 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,48 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,42; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 14,00 (CH3-CH2-), 16,12 a 18,20 (-C-CH3), 22,36 (-CH2-CH2-CH2-), 25,70 (-CH2-CH2-CH2-), 27,88 (-O-CH2-CH2-), 31,29 (CH3-CH2-), 44,62 (-C-CH3), 44,94 (-C-CH3), 51,70 (CH3-N+-CH3), 53,24 a 56,07 (-CH2-C-CH3), 57,64 (CH3-O-), 57,70 (CH3-O-), 58,53 y 58,82 (-CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 63,26 a 64,94 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2 y -CH2-O-P=O), 69,66 (-CH2-O-CH3), 71,93 (-CH2-O- CH3), 176,82 (C=O), 177,67 (C=O); FT-IR vmáx/ cm’1: 2932 (CH2st.), 1725 (O-C=O st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1236 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1151 (curva C-N), 1059 (P-O-C st.), 952 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); CDB: Tg=66 °C (± 0,5 °C).
Ejemplo 11 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo al 11 %) en metanol con metacrilato de hexilo (31 % en moles) y metacrilato de hidroxipropilo (58 %) en una botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en disolvente fue 5,4 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 15 min. Luego, la botella de presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 10 min. AMBN (2,6x10-2 M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 120 °C, durante 1h20. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en metanol y se precipitó en agua fría y se lavó 3 veces. El polímero finalmente se disolvió en agua y se dializó durante la noche. El polímero seco se obtuvo con un rendimiento del 36 % después de liofilizar durante 3 días. El polvo blanco se disolvió en etanol a una concentración de 30 g/l.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 0,96 a 1,18 (br. s, 12H, CH3- y CH3-CH2), 1,23 (br. s, 6 H,-CH-CH3), 1,38 (br. s, 6H, -CH2-CH2-CH2- y CH3-CH2-CH2-), 1,67 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1,80 hasta 2,16 (m, 6H, -CH2-C-), 3,35 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3,37 (s, 3H, CH3-O-), 3,61 (br. s, 4H,-CH2 -O- y -CH-CH2-), 3,85 (br. s, 7H, -CH2-N+-, O=C-O-CHr y -O-CH2-CH-), 3,99 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 4,34 (br. s, 2H, -CHr O-P=O), 4,47 (br. s, 2H, -CH2-O- C=O), 4,76 (s a, 1H, CH3-CH-CH2-); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 8 ppm: -0,37; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 8 ppm: 14,80 (CH3-CH2-), 15,94 (-C-CH3), 16,05 (-C-CH3), 16,25 (-C-CH3), 18,87 (-CH-CH3), 22,37 (-CH2-CH2-CH2-), 25,71 (-CH2-CH2-CH2-), 27,91 (-O-CH2-CH2-), 31,31 (CH3-CH2-), 44,63 (-C-CH3), 44,97 (-C-CH3), 51,79 (CH3-N+-CH3), 54,25 (-CH2-C-CH3), 57,73 (CH3-O-), 58,81 (-CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 63,24 a 65,03 (-CH2-O-C=O, -CH-CH3, -CH- CH2-, -CH2-N+(CH3)2 y -CH2-O-P=O), 69,72 (-CH2-O-C=O), 71,94 (-CH2-O-CH3), 176,86 (C=O), 177,77 (C=O); FT-IR vmáx/ cm-1: 3379 (OH st.), 2932 (CH2 st.), 1722 (O-C=O st.), 1453 (-N+(CH3)2 def.), 1239 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1148 (curva C-N), 1058 (P-O-C st.), 962 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); CDB: Tg = 95 °C (± 0,5 °C); Análisis elemental: C encontrado:
55,87, H: 8,88, N: 0,91 y P: 2,13 (C calculado: 59,83, H: 8,98, N: 0,79 y P: 1,74).
Ejemplo 12 Polimerización de los nuevos materiales zwitteriónicos
Se mezcló 2-metoxietil fosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo (20 % en moles) en etanol con metacrilato de hexilo (30 % en moles) y metacrilato de hidroxipropilo (50 %) en una botella de presión SCHOTT Duran. La concentración de monómeros en disolvente fue 1 M. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 13 min. Luego, la botella de presión se selló y se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 10 min. AMBN (4x10-3M) se añadió rápidamente, la mezcla se desgasificó durante 2 min y la botella se selló bajo N2. La mezcla se agitó vigorosamente a 400 rpm, a 120 °C, durante 2h45. La mezcla se volvió muy viscosa y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero viscoso se disolvió en etanol y se precipitó en hexano y se lavó dos veces. El polímero se disolvió en agua y se dializó durante la noche. El polímero seco se obtuvo con un rendimiento del 62 % después de liofilizar durante 3 días. El polvo blanco se disolvió en etanol a una concentración de 30 g/l.
1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 0,89 a 1,19 (br. S, 12H, CH3- y CH3-CH2.), 1,24 (br. s, 6H-CH-CH3), 1,39 (br. s, 6H, -CH2-CH2CH2- and CH3-CH2-CH2-), 1,68 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1,80 hasta 2,16 (m, 6H, -CH2-C-), 3,36 (s, 6H, -N+(CH3 )2-), 3,40 (s, 3H, CH3 -O-), 3,61 (br. s, 4H,-CH2 -O- y -CH-CH2-), 3,86 (br. s, 5H, -CH2-N+-, CH3-CH-OH), 4,01 (br. s, 6H, -CH2-O-P=O y -CH2-O-C=O), 4,36 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4,49 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 4,79 (br. s, 1H, CH3-CH-CH2-); 31P RMN (162 MHz, MeOD) 5 ppm: -0,40; 13C RMN (176 MHz, MeOD) 5 ppm: 14,80 (CH3-CH2-), 15,92 (-C-CH3), 16,03 (-C-CH3), 18,88 (-CH-CH3), 22,35 (-CH2-CH2-CH2-), 25,69 (-CH2-CH2-CH2-), 27,89 (-O-CH2-CH2-), 31,29 (CH3-CH2-), 44,63 (-C-CH3), 44,94 (-C-CH3), 51,75 (CH3-N+-CH3), 54,17 (-CH2-C-CH3), 57,67 (CH3-O-), 58,45 y 58,82 (-CH2-O-C=O y -CH2-O-P=O), 63,24, 64,58, 64,80 y 65,02 (-CH2-O-C=O, -CH-CH3, -CH-CH2-, -CH2-N+(CH3)2 y -CH2-O-P=O), 69,72 (-CH-CH2-), 71,94 (-CH2-O-CH3), 176,86 (C=O), 177,77 (C=O); FT-IR vmáx / cm-1: 3357 (OH st.), 2932 (CH2 st.), 1722 (O-C=O st.), 1455 (-N+(CH3)2 def.), 1234 (O-P=O st. y C-O-C st.), 1148 (curva C-N), 1057 (P-O-C st.), 951 (-N(CH3)2 st.), 749 (CH2); CDB: Tg=99 °C (± 2,5 °C).
Ejemplo 13 Formación de lentes de contacto
El zwitterión sintetizado en el Ejemplo 4 2-metoxietilfosfato de 2-((3-(metacriloiloxi)propil)dimetilamonio)etilo se usó para preparar lentes de contacto.
Se mezcló metacrilato de hidroxietilo (Cognis) con dimetacrilato de etilenglicol (Aldrich) (0,2 % en moles). La mezcla se agitó con vórtex y se desgasificó mediante 3 cilindros de bomba hielo-deshielo. Se añadió Perkadox 16 (AkzoNobel) (0,1 % en moles), se disolvió y la mezcla se desgasificó mediante un ciclo de bomba hielo-deshielo.
La mezcla anterior que contenía metacrilato de hidroxietilo, dimetacrilato de etilenglicol y Perkadox16 (80% p/p) se mezcló con 2-metoxietil fosfato de 2-((3-(metacriloiloxi)propil)dimetilamonio)etilo (ejemplo 4, 20 % p/p) para formar una formulación de lentes de contacto polimerizables. La formulación de lentes de contacto polimerizables se desgasificó mediante un ciclo de bomba hielo-deshielo. La formulación de lentes de contacto polimerizables desgasificada (60 |jl) se colocó en un molde de polipropileno hembra (superficie de calidad óptica cóncava) y se selló con el molde de polipropileno macho (superficie de calidad óptica convexa).
El molde para lentes de contacto que contenía la formulación de lentes de contacto polimerizables se colocó en un horno a 80 °C durante un período de 2 horas, permitiendo que la formulación de lentes de contacto polimerizables se cure completamente. Después del proceso de curado, se sacó el molde del horno de vacío y se dejó enfriar a temperatura ambiente (20 °C). El molde de lentes de contacto se abrió mecánicamente para separar los miembros de molde macho y hembra. La lente de contacto polimerizada se retiró con cuidado del molde y se sumergió inmediatamente en una solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Análisis elemental: C encontrado: 50,93, H: 7,83, N: 0,70 y P: 1,35 (C calculado: 55,81, H: 7,79, N: 0,79 y P: 1,75).
Ejemplo 14 Contenido de agua en las lentes de contacto
Después de una hora de inmersión en la solución de PBS, la lente producida a partir del Ejemplo 13 se golpeó ligeramente sobre un papel tisú para eliminar el exceso de agua y se registró el peso de la lente hidratada. Posteriormente, la lente hidratada se colocó sobre una hoja de teflón y se secó en un horno a 60 °C hasta un peso constante (~ 2 horas). Se registró el peso de la lente seca. El porcentaje de contenido de agua se calculó utilizando la siguiente ecuación y se denominó CAE (contenido de agua en equilibrio):
El CAE de la lente fue del 59 %, más alto en comparación con una lente que contenía una formulación de metacrilato de 2-hidroxietilo, que mostró un contenido de agua del 38 %. La lente seca se rehidrató con éxito en PBS y recuperó su transparencia completa.
Ejemplo 15 Adsorción de lisozima y albúmina en la superficie de las lentes
La lente preparada en el Ejemplo 13 se incubó en 4 ml de una solución de albúmina en PBS a 2 mg/ml o 4 ml de una solución de lisozima en PBS a 2 mg/ml durante 2 horas a 37 °C. La lente se enjuagó posteriormente mediante 3 lavados en PBS reciente y luego se sonicó en dodecilsulfato de sodio al 1 % (p/p) en PBS durante 30 min. Se mezcló 1 ml de la solución sonicada en un tubo de borosilicato con 1 ml de un reactivo microBCA (Pierce, Thermo Scientific) y se incubó a 60 °C durante 1 hora. Una vez que los tubos se enfriaron, se leyó la absorbancia a 562 nm. La cantidad de proteína adsorbida en la lente se calculó a partir de curvas estándar de cada proteína específica que se ajustaron con una curva polinomial. La cantidad de proteína adsorbida en la lente preparada en el Ejemplo 13 se da a continuación:
Seroalbúmina bovina: 0,38 (±0,18) pg/cm2
Lisozima de clara de huevo de gallina: 0,61 (±0,06) pg/cm2
A continuación, las lentes se incubaron durante un período de 15 días consecutivos en una solución de lisozima a 2 mg/ml. La solución se cambió diariamente y después de 15 días, la lente se enjuagó con 3 lavados en PBS reciente y luego se sonicó en dodecilsulfato de sodio al 1 % (p/p) en PBS durante 30 min. Se mezcló 1 ml de la solución sonicada en un tubo de borosilicato con 1 ml de un reactivo microBCA (Pierce, Thermo Scientific) y se incubó a 60 °C durante 1 hora. Una vez que los tubos se enfriaron, se leyó la absorbancia a 562 nm. La cantidad de lisozima adsorbida en la lente después de 15 días fue de 1,95 (±0,05) pg/cm2
Ejemplo 16 Adhesión de plaquetas en un cubreobjetos revestido (poliestireno)
Se extrajo sangre humana de un donante voluntario sano. Se añadieron 14 ml de una solución de CPD (citrato fosfato dextrosa) en PBS (solución salina tamponada con fosfato) a 100 ml de sangre fresca. Una solución de 100 ml de CPD contiene citrato trisódico (tribásico) (2,63 g), ácido cítrico (0,377 g), dihidrogenofosfato de sodio (0,222 g) dextrosa/glucosa (2,55 g) y agua hasta 100 ml. CPD se utiliza como anticoagulante, se usa particularmente con plaquetas ya que la dextrosa/glucosa alimenta a las plaquetas. La sangre que contenía CPD se centrifugó a 800 G durante 5 minutos para separar PRP (plasma rico en plaquetas). Después de la separación, el resto de la sangre se centrifugó adicionalmente a 3000 G durante 10 minutos para obtener PPP (plasma pobre en plaquetas). Posteriormente, el PRP se diluyó con PPP para ajustar el número de plaquetas a 1x105 plaquetas/pl para formar un PRP ajustado. Cada uno de los polímeros descritos en los ejemplos 5-12, en una solución alcohólica se revistió por inmersión sobre la superficie de un cubreobjetos de poliestireno (Agar 22x22 mm) y se secó en un horno a 50 °C durante 1 hora. Específicamente, el cubreobjetos se revistió por inmersión en una solución que contenía el copolímero al 3 % en etanol. El cubreobjetos se introdujo en la solución, se dejó durante 10 segundos y se retiró lentamente de la solución. Los cubreobjetos se secaron luego en un horno a 60 °C durante una hora.
La solución de PRP ajustada (200 pl, 1x105 plaquetas/pl) se goteó sobre el cubreobjetos revestido y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min. La muestra se enjuagó dos veces usando una solución de PBS y las plaquetas se fijaron en el disco revestido usando una solución de glutaraldehído al 2,5 % (% en volumen) de PBS durante 1 hora. El cubreobjetos revestido se observó bajo un microscopio invertido (Motic AE31x400). Los resultados se presentan en la Tabla 1 que figura a continuación. Los cubreobjetos revestidos parecen tener propiedades hemocompatibles mejoradas en comparación con los cubreobjetos sin revestimiento, representados por plaquetas y agregados significativamente reducidos que se encuentran en los cubreobjetos.
Tabla 1
continuación
Ejemplo 17 Adsorción de proteínas en pocilios revestidos
Los pocilios de las placas de 24 pocilios se revistieron con una solución polimérica de los ejemplos 5, 6, 7, 8, 9 y 11 a 5 mg/ml. Se prepararon soluciones de fibrinógeno de plasma bovino a 0,3 mg/ml en PBS y albúmina de suero bovino a 4,5 mg/ml, concentraciones de proteínas correspondientes al 10 % del nivel de proteínas plasmáticas. Los pocillos revestidos se incubaron durante 2 horas en una solución de proteína especificada a 37 °C. Los pocillos que contenían la solución se enjuagaron con PBS reciente dos veces y los pocillos se sonicaron con una solución de dodecilsulfato de sodio al 1 % (p/p) en PBS durante 30 minutos. Se mezcló 1 ml de la solución sonicada en un tubo de borosilicato con 1 ml de un reactivo microBCA (Pierce, Thermo Scientific) y se incubó a 60 °C durante 1 hora. Una vez que los tubos se enfriaron, se leyó la absorbancia a 562 nm. La cantidad de proteína adsorbida en los pocillos se calculó a partir de curvas estándar de cada proteína específica que se ajustaron con una curva polinomial. La cantidad de proteína adsorbida en los pocillos preparados en los Ejemplos 5, 6, 7, 8, 9 y 11 y los controles se da a continuación:
Tabla 2A
Tabla 2B
Ejemplo 18 Crecimiento de células epiteliales de cristalino sobre revestimientos que contienen el anfólito nuevo
Se sembraron células epiteliales de cristalino de conejo a una concentración de 1x104 células/cm2 en un medio esencial mínimo de Eagle en placas de 24 pocillos revestidas con diversas soluciones poliméricas de los ejemplos 5, 6, 7, 9 y 11 y de una solución de poli(metacrilato de butilo). La solución se ajustó al 0,5 % (p/v) en metanol o isopropanol y se revistió sobre la superficie de la placa de 24 pocillos para proporcionar un revestimiento homogéneo. A continuación, los pocillos que contenían las células se incubaron a 37 °C durante 1,4 y 7 días y se evaluó el crecimiento de las células en estos puntos temporales.
En los diferentes puntos temporales, los pocilios se observaron bajo microscopía invertida y luego se trataron para evaluación de fluorescencia con faloidina y DAPI (4',6-diamidino-2-feniNndol). Se contaron las células y se informaron los resultados en la Tabla 3.
Tabla 3
Se pretende que las realizaciones expuestas en el presente documento sean ilustrativas y no limitantes. Realizaciones adicionales están dentro de las reivindicaciones.
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Claims (11)
1. Un compuesto anfólito representado por una fórmula:
en donde R2 y R3, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
(a) un grupo alquilo, (b) un grupo arilo, (c) un grupo cicloalquilo, (d) un grupo cicloalquenilo, (e) un grupo heterociclo y (f) un grupo alquenilo;
en donde m y p varían independientemente de 0 a 13, con una m de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de m-hidrocarburo y p en un intervalo de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de p-hidrocarburo;
en donde X representa un hidrógeno o un metilo, e Y representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida.
2. El compuesto anfólito de la reivindicación 1 que es 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)etil)dimetilamonio)etilo o 2-metoxietilfosfato de 2-((2-(metacriloiloxi)propil)dimetilamonio)etilo.
3. Un compuesto que comprende un polímero que comprende una cadena principal del polímero y un grupo pendiente compuesto anfólito, estando dicho compuesto representado por una fórmula general:
en donde POLI representa la cadena principal del polímero,
donde Y representa un oxígeno en un resto éster o una amina secundaria en un resto amida, siendo dicho resto éster o resto amida un grupo conector que une el grupo pendiente de compuesto anfólito a la cadena principal del polímero,
en donde m y p varían independientemente de 0 a 13, con una m de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de m-hidrocarburo y una p en un intervalo de 1 a 13 que indica una cadena de hidrocarburo denominada cadena de p-hidrocarburo,
donde n indica un número de grupos pendientes que se seleccionan independientemente y se unen independientemente a la cadena principal del polímero, y
en donde R1 es un grupo metoxietilo;
en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
(a) un grupo alquilo,
(b) un grupo arilo,
(c) un grupo cicloalquilo,
(d) un grupo cicloalquenilo,
(e) un grupo heterociclo, y
(f) un grupo alquenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde la cadena principal del polímero POLI se elige del grupo que consiste en policarbonato, poliacrilato, polimetacrilato, poliéster, polisiloxano, poliacrilamida y poliuretano, y el polímero además no comprende ningún, uno o más grupos pendientes adicionales elegidos del grupo que consiste en un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo hidroxietilo, grupo hidroxipropilo, grupo hexilo, grupo metoxietilo, grupo poli(hexanida), grupo poli(hexanida) derivatizado con alquilo, grupo poli(etilenglicol), grupo heparina y grupo benzoilfenilo.
5. Un polímero que comprende un producto de polimerización de un monómero anfólito según la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
6. El polímero de la reivindicación 5 que además comprende un producto de polimerización de al menos un monómero elegido del grupo que consiste en acrilatos, metacrilatos, metacrilato de 2 -hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de ferc-butilo, metacrilato de n-hexilo, metacrilato de 2 -metoxietilo, metacrilato de poli(hexanida), metacrilato de poli(hexanida) óxido de polietileno o metacrilato poli(hexanida) derivatizado con alquilo, macrómero de óxido de polietileno derivatizado con heparina, monómero de ácido vinil sulfónico, monómeros que comprenden poli(etilenglicol), monómeros de N-vinil pirrolidona, metacrilato de 4-benzoilfenilo, carbonato de alil metilo, alcohol alílico, isocianato de alilo y metacriloiloxietilfosforilcolina.
7. Un método para preparar un polímero que comprende polimerizar el compuesto anfólito de la reivindicación 1.
8. Un artículo de fabricación que comprende un polímero que comprende un producto de polimerización de un monómero anfólito según la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
9. El artículo de la reivindicación 8 , en donde el artículo es una lente de contacto.
10. Un método de revestimiento de un dispositivo médico que comprende aplicar el compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 4 al dispositivo.
11. Un dispositivo médico que comprende una superficie que entra en contacto con la sangre o un fluido corporal, comprendiendo al menos una parte de la superficie el polímero de la reivindicación 3.
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