CN113336795A - 胆碱磷酸单体及其聚合物以及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种胆碱磷酸单体及其聚合物以及应用，具体提供了一种胆碱磷酸单体，具有式Ⅰ所示结构。本发明提供的胆碱磷酸单体及聚合物用于生物医用材料领域，可以显著提高材料的稳定性、生物相容性、抗污性、长效抑菌性，并且提高了药物分子的利用率，在多个领域拥有广泛的应用前景。

Description

胆碱磷酸单体及其聚合物以及应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种胆碱磷酸单体及其聚合物以及应用。
背景技术
随着社会不断的发展，生物医用材料不断的涌现。近年来纳米材料得到了广泛的关注。纳米材料根据其拥有独特的性质，可以改善药物在生物体内的分布，从而增强疗效。其中纳米颗粒的稳定性和靶向性对于其在生物体中的应用是两个最重要的问题。需要通过设计和改性纳米颗粒使其稳定并具有功能性，从而解决这两个问题。聚乙二醇(PEG)是近年来十分成功的一个生物医用材料，通过将聚乙二醇与纳米材料表面缀合，利用PEG的非特异性抗蛋白吸附特性(抗污染特性)，从而达到保护纳米颗粒的作用。然而聚乙二醇的易氧化特性限制了其对于长期使用纳米材料稳定性的应用的效用，并且聚乙二醇本身具有疏水性的特性，这种特性会大大降低纳米材料长期使用的稳定性和抗污性，需要添加其他材料来折中疏水性。所以对于要求生物稳定性和抗污性高的纳米材料，基于PEG的应用显然是不够的。
水凝胶材料也是一类被广泛关注的生物医用材料，由于其高度仿生细胞外基质(ECM)结构，提供生物模拟性的机械强度，水凝胶常常被用作隐形眼镜、抗菌敷贴、体内植入物等。特别令人感兴趣的是PEG水凝胶和聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶，这两种材料除了水凝胶的一般特性以外，它们还拥有低污染、生物惰性和万用的特性。PEG与PHEMA水凝胶被广泛应用于隐形眼镜，药物递送载体，组织支架。然而这两种水凝胶的水合特性，抗污特性和稳定性依然难以满足长期使用的生物材料的要求，所以研发一种新型的具有高抗污性和长期稳定性材料具有重大意义。
近年来两性离子化合物(如磷脂酰胆碱甲基丙烯酸酯，羧基甜菜碱丙烯酸酯等)显示出巨大的应用前景。两性离子化合物普遍被认为是超级抗污性的，这是因为其两种相反离子所产生的高度水合作用，导致异物接触材料表面除去水合层需要高能量，从而减少异物的吸附，并且两性离子基团不易被氧化，使两性离子材料可以长期稳定的使用。磷脂酰胆碱甲基丙烯酸酯是一类模仿细胞膜头基磷脂酰胆碱的一类两性离子单体，被石原一彦发明并在多个领域中应用。由于其高度仿生细胞膜，其具有高度的仿生性，可以用作纳米载药系统、隐形眼镜、抗菌敷贴、蛋白缀合物、组织支架等多种材料，与人体具有良好的相容性。然而磷脂酰胆碱类基团单体合成困难，核心技术掌握在日本株式会社资生堂等公司手中，在中国难以实现规模化生产。此外磷脂酰胆碱类基团由于磷酸基团与高分子链相连，胆碱基团游离在外，所以难以对其进行功能化修饰，减少了它的功能性。所以一种具有高度仿生，合成简单，可功能化特性的两性离子化合物具有广泛的应用前景。
因此，构建一种具有高度仿生性、抗污性、稳定性、可修饰性的生物医用材料具有重大意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种胆碱磷酸单体及其聚合物以及应用，可以显著提高材料的稳定性、生物相容性、抗污性。
为达到上述目的，本发明提供了一种胆碱磷酸单体，具有式Ⅰ所示结构：
Figure BDA0003096749070000021
其中，R1、R2独立的选自取代或非取代烷基；
R3为磷酸基团进一步修饰的功能化基团；
R4为H或者CH3；
L1是将阳离子中心[N+(R1)(R2)]与单体双键CH2＝CH共价偶联的连接子。
胆碱磷酸基团是一类新型特殊的两性离子基团，该设计源自于将细胞膜骨架分子亲水头部基团，磷脂酰胆碱电荷的“取向异位”，在保留了磷脂酰胆碱两性离子结构的同时还赋予了其新的功能，如磷酸基团可功能化特性。基于以上特性，两性离子胆碱磷酸材料可以构建出高度仿生性、抗污性、稳定性、可修饰性的生物医用材料。
本发明优选的，所述R1、R2独立的选自取代或非取代的C1-C4的烷基；更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基。
所述R3为磷酸基团进一步修饰的功能化基团，进而实现分子的功能化。
本发明优选的，所述R3选自取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的环氧基、C3-C8的叠氮基、C3-C8的氨基、多元醇类物质中除去任一羟基后剩余的残基、选择保护基团。
更优选的，所述R3选自取代或非取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、烯丁基、炔丙基、炔丁基。
所述选择保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等本领域技术人员熟知的保护性基团。
上述选择保护基团用于对一些不稳定基团，如氨基等进行保护，经保护的基团在适当时候需要脱保护，本发明对脱保护的策略并没有详细的限定，只要是化学合成中常用的或针对某一种保护基团特有的脱保护策略即可。
本发明优选的，所述L1选自-C(＝O)O-(CH2)n-、-C(＝O)NH-(CH2)n-、-C(＝O)O-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2-或-C(＝O)NH-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2-，其中n是1-20的整数。
所述n更优选为1～10的整数，进一步优选为1～5的整数，具体可以选自1、2、3、4或5，或以上述任意值为上限或下限的区间。
更优选的，所述L1选自-C(＝O)O-(CH2)2-。
本发明提供了一种胆碱磷酸均聚物或共聚合物，具有式Ⅱ所示结构：
Figure BDA0003096749070000031
其中，R1、R2独立的选自取代或非取代烷基；
R3为磷酸基团进一步修饰的功能化基团；
R4为H或者CH3；
L1是将阳离子中心[N+(R1)(R2)]与单体双键CH2＝CH共价偶联的连接子；
m为2-10,000的整数；
X1、X2独立的选自亲水性聚合物或疏水性聚合物；
其中，X1、X2同时存在或任选的一个存在。
所述R1、R2、R3、R4、L1的优选范围同上，在此不再赘述。
所述m优选为2～5000的整数；更优选为2～1000的整数；进一步优选为2～500的整数。
本发明优选的，所述X1、X2为嵌段聚合物。所述X1、X2的平均分子量优选为约1,000至约200,000。所述分子量为数均分子量。
本发明优选的，所述X1、X2独立的选自聚丙烯酸，聚丙烯腈，聚己酸内酯，聚乙交酯，聚乳酸，聚酰胺，聚氨酯，聚乙烯，氯化聚乙烯，聚氟乙烯，聚乙烯醇，聚甲醛，聚丙烯，氯化聚丙烯，聚苯乙烯，聚四氟乙烯，聚对苯二甲酸乙二(醇)酯，聚酰亚胺，聚甲基丙烯酰亚胺，聚甲基丙烯酸甲酯，聚硅氧烷，聚-2-(二异丙基氨基)丙烯酸乙酯，聚-3-羟基丁酸酯，聚二氧杂环己酮，聚三亚甲基碳酸酯，聚羧甲基纤维素，聚丙酸纤维素，乙交酯己内酯共聚物，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，丙烯腈-甲基丙烯酸酯共聚物，氯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-丙烯共聚物，全氟(乙烯-丙烯)共聚物，氯乙烯-丙烯酸甲酯共聚物，乙交酯三亚甲基碳酸脂共聚物和二氧杂环己酮-三亚甲基碳酸酯-乙交酯共聚物。
本发明中，X1、X2同时存在或任选的一个存在。当X1、X2同时存在时，所述聚合物为同时含X1和X2嵌段的三嵌段聚合物。当X1、X2任选的一个存在时，所述聚合物为含X1或X2嵌段的二嵌段聚合物。
本发明提供了一种胆碱磷酸酯水凝胶，由胆碱磷酸单体，在交联剂存在的条件下，进行化学交联制备得到；
所述胆碱磷酸单体为上述胆碱磷酸单体中的一种或多种，或上述胆碱磷酸均聚物或共聚合物中的一种或多种。
本发明优选的，所述交联剂选自N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
本发明优选的，所述化学交联的条件选自引发剂、紫外光照、加热、辐射中的一种或几种。
本发明对所述引发剂并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的适用引发剂。
所述紫外光照的波长优选为小于400纳米，光照时间优选为0.5-10小时。
所述加热的时间优选为0.5-10小时，温度优选为30-100℃。
所述辐射源为电子加速器或钴源产生γ射线，波长短于
Figure BDA0003096749070000051
本发明提供了上述胆碱磷酸单体，或上述胆碱磷酸均聚物或共聚合物，或上述胆碱磷酸酯水凝胶，作为生物医用材料的应用。
本发明优选的，所述生物医用材料包括治疗成分的载体、医疗器械、医用敷料、医用敷贴中的一种或多种。
本发明优选的，所述治疗成分包括药物、基因、激素、疫苗等中的一种或多种。
本发明优选的，所述医疗器械包括稀释剂、抗生物污染、抑菌、植入器械表面抗污涂层等。
本发明优选的，所述医用敷料包括水胶体抗菌敷料、水胶体清洁抗菌促愈合敷料等中的一种或多种。
本发明优选的，所述医用敷贴包括医用一次性抗菌敷贴，粘贴型抗菌敷贴，透明抗菌敷贴，伤口胶体敷贴等。
本发明提供的上述胆碱磷酸单体，或上述胆碱磷酸均聚物或共聚合物，也可以作为与其他任何材料共同组合得到的功能改性材料。
与现有技术相比，本发明提供了一种胆碱磷酸单体，具有式Ⅰ所示结构。
本发明提供的胆碱磷酸单体结构中，胆碱磷酸部分是高度仿生细胞膜骨架分子的亲水头基磷脂酰胆碱基团，通过对磷脂酰胆碱基团的“取向异位”构建了具有功能化的胆碱磷酸基团，在保留细胞膜头基的同时赋予了其可修饰性的特性。所以胆碱磷酸分子在具有两性离子性能的同时，还具有一些其他特性，如易成膜性，可高效包载药物，与生物分子有优异的缀合相容性，并且具备抗蛋白吸附的同时促进细胞内化等特性。除此之外，本发明提供的上述单体和聚合物的每个重复单元都可以进行功能化修饰，这取决于磷酸基团上的R3基团。R3基团可根据需求合成出具有不同结构的官能团，而这些丰富的可修饰的官能团，可赋予胆碱磷酸单元优异的后修饰性，制备功能多样、用途各异的生物制剂，从而为疾病的诊断和治疗提供更多优异的选择。本发明提供上述的胆碱磷酸结构的聚合物具有高度仿生性、抗污性、长效抑菌性、稳定性、可修饰性等性能，可用于制备多种生物医用材料。
附图说明
图1为丙烯酰氧乙基胆碱磷酸乙酯的氢谱，磷谱的NMR图；
图2为实施例2制备的丙烯酰氧乙基胆碱磷酸丁炔酯的氢谱，磷谱的NMR图；
图3为实施例3制备水凝胶的透射电镜照片；
图4为实施例3制备水凝胶的力学性能测试图；
图5为实施例3制备水凝胶的生物安全性能——溶血率；
图6为实施例3制备水凝胶的生物安全性能——细胞存活率；
图7为实施例3中各种水凝胶的蛋白吸附量结果；
图8为实施例3中PACP高分子材料的抑菌性能测试。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的胆碱磷酸单体及其聚合物以及应用进行详细描述。
实施例1部分丙烯酸胆碱磷酸酯单体的制备
将三乙胺(51g,0.51mol)、无水甲醇(16g,0.5mol)加入到装有300mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷(71g,0.5mol)，滴加过程中反应体系产生大量白色沉淀，1小时内滴加完毕，保持冰水浴反应2小时后缓慢升至室温，继续反应2小时，过滤，用无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得纯品2-氧甲基-2-氧-二氧磷杂环戊烷43.5g，产率63％。产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000071
1H-NMR(500MHz,CDCl3):4.44-4.35(m,-OCH2CH2O-)，4.15(s,-OCH3)；31P-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)17.60(s).
将2-氧甲基-2-氧-二氧磷杂环戊烷(4.21g,30mmol)，2-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(5.2g,33mmol)和100mg阻聚剂BHT加入到装有50mL无水乙腈的100毫升烧瓶中，加热到70℃反应56小时，反应结束后将溶液在500mL的四氢呋喃溶液中沉淀三次，最后除去四氢呋喃得到产物丙烯酰氧乙基胆碱磷酸乙酯5.6g，产率63％，产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000072
1H-NMR(500MHz,D2O):6.43and 6.21(d and m,-OCCH＝CH2)，6.03(d,-OCCH＝CH2)，4.64(t,-CH2O-CO-)，4.29(t,-CH2OP)，3.86(m,-CH2N(CH3)2-CH2-)，3.74(s,P-OCH3)，3.25(s,-N-(CH3)2)；31P-NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)0.05(s).
将三乙胺(51g,0.51mol)、无水乙醇(22g,0.5mol)加入到装有300mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷(71g,0.5mol)，滴加过程中反应体系产生大量白色沉淀，1小时内滴加完毕，保持冰水浴反应2小时后缓慢升至室温，继续反应2小时，过滤，无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得纯品2-氧乙基-2-氧-二氧磷杂环戊烷49.4g，产率65％。产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000073
1H-NMR(500MHz,CDCl3):4.44-4.35(m,-OCH2CH2O-)，4.15(m,-OCH2CH3)，1.41(t,-OCH2CH3)；31P-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)17.60(s).
将2-氧乙基-2-氧-二氧磷杂环戊烷(4.72g,30mmol)，2-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(5.2g,33mmol)和100mg阻聚剂BHT加入到装有50mL无水乙腈的100毫升烧瓶中，加热到70℃反应56小时，反应结束后将溶液在500mL的四氢呋喃溶液中沉淀三次，最后除去四氢呋喃得到产物丙烯酰氧乙基胆碱磷酸乙酯5.6g，产率63％，产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000081
1H-NMR(500MHz,D2O):6.43and 6.21(d and m,-OCCH＝CH2)，6.03(d,-OCCH＝CH2)，4.64(t,-CH2O-CO-)，4.29(t,-CH2OP)，3.86(m,-CH2N(CH3)2-CH2-)，3.74(d,P-OCH2-CH2-)，3.25(s,-N-(CH3)2)，1.25(t,P-OCH2-CH3)；31P-NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)0.06(s).
其氢谱，磷谱的NMR图如图1所示。
实施例2
可功能化丙烯酸胆碱磷酸酯单体的制备
将三乙胺(51g,0.51mol)、无水炔丁醇(35g,0.5mol)加入到装有150mL无水四氢呋喃的支口烧瓶中，氮气保护下磁力搅拌，在冰水浴中冷却30分钟后，从恒压滴液漏斗中滴加2-氯-2-氧-二氧磷杂环戊烷(71g,0.5mol)，滴加过程中反应体系产生大量白色沉淀，1小时内滴加完毕，保持冰水浴反应2小时后缓慢升至室温，继续反应2小时，过滤，用无水四氢呋喃洗涤滤饼两次，滤液合并收集，减压除去溶剂后得到粗品，粗品经短颈蒸馏，得纯品2-氧丁炔基-2-氧-二氧磷杂环戊烷(COP)44g，产率50％。产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000082
1H-NMR(500MHz,CDCl3):4.47(m,-OCH2CH2O-)，4.26(m,-OCH2CH2C≡CH)，2.45(m,-OCH2CH2C≡CH)，31P-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)17.35(s).
将COP(5.34g,30mmol)，2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯(5.2g,33mmol)和100毫克阻聚剂BHT加入到装有50mL无水乙腈的100毫升烧瓶中，氮气保护下加热到70℃反应56小时，反应结束后将溶液在500mL的四氢呋喃溶液中沉析三次，最后分离除去四氢呋喃得到5.1克产物MCP，产率53％，产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000091
1H-NMR(500MHz,D2O):6.43and 6.24(d and m,-OCCH＝CH2)，6.03(d,-OCCH＝CH2)，4.65(t,-CH2O-CO-)，4.34(t,-CH2OP)，3.95-3.86(m,-CH2N(CH3)2-CH2-)，3.77(d,P-OCH2-CH2-)，3.26(s,-N-(CH3)2)，2.65(s,P-OCH2-CH2-C≡CH)，2.55(m,P-OCH2-CH2-C≡CH)；31P-NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)-0.65(s).
其氢谱，磷谱的NMR图如图2所示。
实施例3丙烯酸胆碱磷酸酯共聚物及其水凝胶的制备以及性能表征
将引发剂2-溴-2-甲基丙酸3-叠氮丙基酯(2.5mg,1mmol)、2,2-联吡啶(0.312g,2mmol)、丙烯酰氧乙基胆碱磷酸乙酯(7.03g,25mmol)加入到装有30mL无水甲醇的Schlenk瓶中，在氮气环境下进行3次冷冻-解冻-脱氧气，在氮气保护下加入溴化亚铜(143mg,1mmol)。反应在室温下进行，24小时后将混合物暴露在空气中终止反应，后将混合物在去离子水中透析(透析袋MWCO 2000)，24小时后将样品冷冻干燥，得产物PACP25。产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000092
1H-NMR(500MHz,D2O):4.64(t,-CH2O-CO-),4.29(t,-CH2OP)，3.86(m,-CH2N(CH3)2-CH2-)，3.72(d,P-OCH2-CH2-)，3.68(s,P-OCH3)，3.26(s,-N-(CH3)2),2.56(t,-OC-CH-CH2-)，1.75(s,-CH2-C-)；31P-NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)0.05(s).
将PACP25-Br(3.81g,0.5mmol)、2,2-联吡啶(0.312g,2mmol)、2-(二异丙基氨基)丙烯酸乙酯(DPA，13.2g,62mmol)加入到装有40mL无水甲醇的Schlenk瓶中，在氮气环境下进行3次冷冻-解冻-脱氧气，之后迅速加入溴化亚铜(143mg,1mmol)。反应在室温下进行，48小时后将混合物暴露在空气中终止反应，后将混合物在去离子水中透析(透析袋MWCO2000)，24小时后将样品冷冻干燥，得产物PACP25-b-PDPA120。产物结构如下：
Figure BDA0003096749070000101
1H-NMR(500MHz,D2O):4.64(t,-CH2O-CO-),4.49(t,-N-CH2-CH2O-CO-),4.29(t,-CH2OP)，3.86(m,-CH2N(CH3)2-CH2-)，3.78(m,-CH-N(CH2)-CH-),3.72(d,P-OCH2-CH2-)，3.68(s,P-OCH3)，3.51(t,-N-CH2-CH2O-CO-),3.26(s,-N-(CH3)2),2.52(t,-OC-CH-CH2-)，1.75(s,-CH2-C-),1.38(d,CH3-CH-)；31P-NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)0.05(s).
在1M NaCl溶液中，制备嵌段共聚物PACP25-b-PDPA120浓度为5％以及丙烯酸(或甲基丙烯酸)单体浓度为50wt％的混合溶液，并加入0.1％-10％交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA，摩尔百分比)。上述混合溶液在4℃超声条件下，依次加入40％过硫酸钾溶液和15％焦亚硫酸钠，10分钟后将上述混合液注入由1mm聚四氟乙烯(PTFE)间隔开的两块玻璃板之间，升温至60℃，并在此条件下聚合5小时。然后将上述聚合完成的凝胶从玻璃板上取出并将其浸没在大量PBS溶液中，PBS溶液每天更换，持续5天以除去未反应单体和盐。最后使用活组织检查冲压机将水凝胶剪切成待测试的形状和尺寸。
制备的水凝胶的透射电镜照片如图3所示。
1、力学性能测试：
采用垂直压缩实验(GB/T 1041-1992)评价材料的力学性能。在20℃条件下，将面积20×20mm2及厚度为10mm的块状样品加载到测试夹具上，调节机架到合适位置，以2mm/min的压缩速率进行压缩实验。
测试图如图4所示，其中从左到右依次为测试横向拉伸、纵向拉伸、剥离强度的测试图。
测试结果如表1所示：
表1力学性能测试结果
测试材料 横向拉伸/KPa 纵向拉伸/KPa 剥离强度/KPa
金属 70 68 50
玻璃 38 45 38
硅橡胶 20 20 23
皮肤 16 22 20/剥离无残留
2、孔隙率和溶胀比测试
用乙醇浸没法测试样品的孔隙率，首先测量乙醇初始体积和干凝胶质量，然后将干凝胶浸入无水乙醇中饱和后称重饱和凝胶质粒，利用公式-1计算水凝胶的孔隙率。PACP凝胶孔隙率最高可以达到50％。
Figure BDA0003096749070000111
W1：原始乙醇的质量；
W2：乙醇和浸没样品的总质量；
W3：移除样品后乙醇的质量。
凝胶的溶胀比：
凝胶冻干后称重干态凝胶重量，在37℃溶液中将凝胶饱和24小时然后，称重饱和凝胶的重量，利用公式-2计算溶胀比。PACP凝胶的溶胀比分别为：3.8g/g(去离子水)，3.4g/g(PBS)，3.2g/g(生理盐水)。
Figure BDA0003096749070000112
Ws：凝胶饱和后的质量；
Wd：凝胶干态的质量。
3、吸水性能测试：
用质量法测定PACP凝胶材料的吸水性能。
称取一定质量PACP样品置于20℃去离子水中，取出不同时间间隔样品(如：30s、60s、120s、180s、240s、300s、360s、420s、480s、540s及600s)，在不锈钢滤网上30s去除表面水，称量质量，利用公式-3计算样品吸水量随时间的变化。该凝胶体系的饱和吸附量高达20.6g/g。
Figure BDA0003096749070000121
W2：PACP凝胶原始样品的干态质量；
Wt：样品在20℃去离子水中浸泡t时时刻的质量。
4、透气性能测试：
测量方法如下：首先，在开口直径为15mm的玻璃容器中，加入去离子水(10mL)；然后，将厚度为3mm凝胶覆盖在玻璃容器瓶口之上，测量玻璃瓶的整体质量；最后，将凝胶封口的玻璃容器放在37℃烘箱中持续24h后，测量该玻璃容器的最终质量，利用公式-4计算水蒸气透过率。该凝胶的水蒸气透过率最高可以达到1324g/m2/d。
Figure BDA0003096749070000122
A：玻璃容器瓶口面积；
Wi：玻璃容器初始质量；
Wf：玻璃容器最终质量；
t：时间。
5、溶血率测试：
首先，配制在412nm处的吸光度为0.6的红细胞标准溶液，分别切取凝胶0.01g于样品管中，加入1.5mL红细胞标准溶液，在37℃条件下培养1小时，离心，取上层清液并稀释十倍，然后测试溶液在412nm处的吸光度。其中，阳性对照组：100％溶血溶液；阴性对照组：红细胞标准溶液。利用公式-5计算溶血率。该凝胶的溶血率仅为11％，具有优异的生物安全性能。
Figure BDA0003096749070000131
溶血率测试结果如图5所示。
6、细胞毒性测试：
参照ISO 10993-5标准，利用MTT法，PBS溶液和Nano-Ag作为对照组，将Hela细胞以每孔9,000个细胞的密度转移到96孔平底平板上，并孵育24小时。然后，除去培养基，并分别加入新鲜的无血清的RPMI-1640(凝胶浓度0.1g/mL)。孵育24小时后，向每个孔中添加10μLCelltiter-Blue试剂，然后将细胞再孵育3小时。通过酶标仪(λex＝560nm，λem＝590nm)检测细胞活性，根据公式-6计算细胞存活率。
Figure BDA0003096749070000132
实验结果如图6所示。图6为水凝胶的生物安全性能——细胞存活率测试图，其中每一组柱形图中，从左往右依次为PBS组、PACP组、Nano-Ag组。
由图6可以看出，本申请提供的水凝胶细胞毒性较低，对生物体友好。
7、抗蛋白吸附性能测试：
通过耗散石英晶体微天平定量蛋白质在水凝胶上的吸附。将水凝胶附着在传感器表面，通过10％的FBS溶液到基线稳定，再用PBS溶液冲洗未结合蛋白到读数稳定。通过检测共振频率和耗散的变化，来计算吸附蛋白量。以聚(2-羟基乙基丙烯酸甲酯)(PHEMA)水凝胶作为阳性参照，分别设置交联度为0、1％、2％、5％、10％的胆碱磷酸水凝胶。各种水凝胶蛋白质吸附量见附图7。结果表明胆碱磷酸水凝胶具有优异的抗蛋白吸附能力，可显著防止蛋白沉积污垢，具有作为隐形眼镜、医用敷料、植入材料等医用材料的潜质。
8、抗菌性能测试：
根据GB/T 20944.3-2008标准中的振荡法测试时抑菌性能，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。过程简述如下：首先，将测试菌落置于10mL细菌营养液中，在37℃恒温振荡器中培养12h后，测试细菌浓度；然后，用PBS缓冲溶液稀释到108CFU/mL，取0.2g形状均一的凝胶样品加入到20mL目标浓度的菌液中，在37℃恒温振荡器中继续培养4h，然后取出适量菌液稀释并涂板培养，根据生长的菌落个数计算菌液浓度，利用公式-7计算抑菌率。以临床使用的一次性无菌敷贴、纳米银水胶敷贴作为对照，实验结果如表2所示：
表2水凝胶的抑菌性能结果汇总
Figure BDA0003096749070000141
(1)抑菌圈法：1cm×1cm溶胀状态贴片平铺在培养皿上，加入细菌悬浮液，在37℃培养24h，测试抑菌率。
(2)振荡法：1cm×1cm溶胀状态贴片平铺在培养皿上，加入细菌悬浮液，37℃、180rmp振荡12h，测试抑菌率。
(3)Y＝(C1-C2)/C1×100％，C1菌液初始浓度，C2菌液最终浓度。
(4)细菌活死染色法。
由表2可以看出，本发明提供的水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率分别为：90.45％±1.34％和91.34％±1.58％(细菌初始浓度107CFU/mL)，89.62％±2.42％和92.03％±3.01％(细菌初始浓度108CFU/mL)，抑菌性能优异。
PACP高分子材料的抑菌性能测试如图8所示，在自然条件下，聚丙烯酸磷脂酰胆碱(PAPC)溶液少于45天开始因细菌滋生而发生霉变，而聚丙烯酸胆碱磷酸酯(PACP)则抑菌性能可以保持1年以上，而且可以制备透明度高的水凝胶，进一步说明胆碱磷酸功能材料具有优异的抑菌性能，可以广泛应用于生物医用领域以及工业塑料领域和民用塑料领域高端抗菌材料，具有重要的应用价值。
Figure BDA0003096749070000151
其中Wt是空白对照组菌液的浓度；
Qt是样品与菌液接触之后菌液的浓度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种胆碱磷酸单体，具有式Ⅰ所示结构：
Figure FDA0003096749060000011
其中，R1、R2独立的选自取代或非取代烷基；
R3为磷酸基团进一步修饰的功能化基团；
R4为H或者CH3；
L1是将阳离子中心[N+(R1)(R2)]与单体双键CH2＝CH共价偶联的连接子。
2.根据权利要求1所述的胆碱磷酸单体，其特征在于，所述R1、R2独立的选自取代或非取代的C1-C4的烷基；
所述R3选自取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的环氧基、C3-C8的叠氮基、C3-C8的氨基、多元醇类物质中除去任一羟基后剩余的残基、选择保护基团；
所述L1选自-C(＝O)O-(CH2)n-、-C(＝O)NH-(CH2)n-、-C(＝O)O-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2-或-C(＝O)NH-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2-，其中n是1-20的整数。
3.根据权利要求2所述的胆碱磷酸单体，其特征在于，所述R1、R2独立的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
所述R3选自取代或非取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、炔丁基；
所述L1选自-C(＝O)O-(CH2)2-。
4.一种胆碱磷酸均聚物或共聚合物，具有式Ⅱ所示结构：
Figure FDA0003096749060000012
其中，R1、R2独立的选自取代或非取代烷基；
R3为磷酸基团进一步修饰的功能化基团；
R4为H或者CH3；
L1是将阳离子中心[N+(R1)(R2)]与单体双键CH2＝CH共价偶联的连接子；
m为2-10,000的整数；
X1、X2独立的选自亲水性聚合物或疏水性聚合物；
其中，X1、X2同时存在或任选的一个存在。
5.根据权利要求4所述的均聚物或共聚合物，其特征在于，所述R1、R2独立的选自取代或非取代的C1-C4的烷基；
所述R3选自取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的环氧基、C3-C8的叠氮基、C3-C8的氨基、多元醇类物质中除去任一羟基后剩余的残基、选择保护基团；
所述L1选自-C(＝O)O-(CH2)n-、-C(＝O)NH-(CH2)n-、-C(＝O)O-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2-或-C(＝O)NH-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2-，其中n是1-20的整数；
所述X1、X2独立的选自聚丙烯酸，聚丙烯腈，聚己酸内酯，聚乙交酯，聚乳酸，聚酰胺，聚氨酯，聚乙烯，氯化聚乙烯，聚氟乙烯，聚乙烯醇，聚甲醛，聚丙烯，氯化聚丙烯，聚苯乙烯，聚四氟乙烯，聚对苯二甲酸乙二(醇)酯，聚酰亚胺，聚甲基丙烯酰亚胺，聚甲基丙烯酸甲酯，聚硅氧烷，聚-2-(二异丙基氨基)丙烯酸乙酯，聚-3-羟基丁酸酯，聚二氧杂环己酮，聚三亚甲基碳酸酯，聚羧甲基纤维素，聚丙酸纤维素，乙交酯己内酯共聚物，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，丙烯腈-甲基丙烯酸酯共聚物，氯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-丙烯共聚物，全氟(乙烯-丙烯)共聚物，氯乙烯-丙烯酸甲酯共聚物，乙交酯三亚甲基碳酸脂共聚物和二氧杂环己酮-三亚甲基碳酸酯-乙交酯共聚物。
6.一种胆碱磷酸酯水凝胶，由胆碱磷酸单体，在交联剂存在的条件下，进行化学交联制备得到；
所述胆碱磷酸单体为权利要求1～3任一项所述的胆碱磷酸单体中的一种或多种，或权利要求4～5任一项所述的胆碱磷酸均聚物或共聚合物中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的胆碱磷酸酯水凝胶，其特征在于，所述交联剂选自N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
8.根据权利要求6所述的胆碱磷酸酯水凝胶，其特征在于，所述化学交联的条件选自引发剂、紫外光照、加热、辐射中的一种或几种。
9.权利要求1～3任一项所述的胆碱磷酸单体，或权利要求4～5任一项所述的胆碱磷酸均聚物或共聚合物，或权利要求6～8任一项所述的胆碱磷酸酯水凝胶，作为生物医用材料的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述生物医用材料包括治疗成分的载体、医疗器械、医用敷料、医用敷贴中的一种或多种；
所述治疗成分包括药物、基因、激素、疫苗中的一种或多种；
所述医疗器械包括稀释剂、抗生物污染、抑菌、植入器械表面抗污涂层；
所述医用敷料包括水胶体抗菌敷料、水胶体清洁抗菌促愈合敷料中的一种或多种；
所述医用敷贴包括医用一次性抗菌敷贴，粘贴型抗菌敷贴，透明抗菌敷贴，伤口胶体敷贴。
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