ES2834132T5 - Uso de dímero IL-22 en la fabricación de un medicamento de administración intravenosa - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Uso de dímero IL-22 en la fabricación de un medicamento de administración intravenosa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001]Esta invención se refiere al campo de las tecnologías biológicas y médicas, en particular, esta invención se refiere al uso de IL-22 de dímero en la fabricación de un medicamento para la administración intravenosa.
ANTECEDENTES
[0002]La interleucina-22 (IL-22), también conocida como factor inducible derivado de células T relacionado con IL-10 (IL-TIF), es una glicoproteína expresada y secretada por células T activadas y células asesinas naturales (células NK). Las células T activadas son principalmente células c D4+, especialmente células Th1 activadas por la vía CD28, células Th17 y células Th22, entre otras. La expresión del ARNm de IL-22 se identificó originalmente en células T simuladas con IL-9 y mastocitos en murinos, así como en células de bazo estimuladas con Concanavilina A (Con A) (Dumoutier, et al., J. Immunology, 164: 1814-1819, 2000). El ARNm de IL-22 humana se expresa principalmente en células T periféricas tras la estimulación por anti-CD3 o Con A. Feng et al informaron que la interleucina-22 mejora la pancreatitis inducida por ceruleína en ratones (Int. J. Biol. Sci, 8(2), 249-257,2012).
[0003]Los documentos US2012/171100 y US2015/147293 describen el uso de IL-22 en el tratamiento de hepatitis vírica y enfermedades de daño nervioso o enfermedad neurodegenerativa, respectivamente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0004]La presente invención proporciona un polipéptido de dímero de IL-22 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad en un individuo humano, en donde el método comprende administrar por vía intravenosa para el individuo humano de una cantidad efectiva del dímero de IL-22, en donde la cantidad de dímero de IL-22 es de 2 pg/kg a 45 pg/kg, en donde el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas, en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización y en donde el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de la IgG humana y en el que la enfermedad se selecciona de entre los grupo que consta de: enfermedad metabólica, hígado graso, hepatitis viral, MODS, trastorno neurológico y pancreatitis.
[0005]La presente invención proporciona además un dímero de IL-22 para su uso en un método para tratar una enfermedad hepática en un individuo humano, en el que el método comprende administrar por vía intravenosa al individuo humano una cantidad eficaz del dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de 2 pg/kg a 45 pg/kg, en donde el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas, en las que cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización y en donde el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de IgG humana y en donde el método previene el daño hepático.
[0006]El dímero de IL-22 se muestra como la Fórmula I:
M1-L-M2 I
en donde,
M1 es un primer monómero de IL-22,
M2 es un segundo monómero de IL-22, y
L es un engarce que conecta dicho primer monómero y dicho segundo monómero y está dispuesto entre ellos, en donde el conector comprende un dominio de dimerización y en donde el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de IgG humana.
[0007]En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 retiene la actividad biológica de IL-22 y tiene una vida media en suero de más que el doble del monómero primero o segundo.
[0008]En algunas formas de realización, la vida media en suero del dímero de IL-22 es más de tres, cinco o diez veces de la del monómero primero y/o segundo.
[0009]El enlazador L se selecciona del grupo que consiste en:
(i) . un péptido corto que comprende de 3 a 50 aminoácidos; y
(ii) . un polipéptido de Fórmula II:
-Z-Y-Z- II
en donde
Y es una proteína portadora, en donde la proteína transportadora es un fragmento Fc de IgG humana, en donde el fragmento Fc contiene dominios CH2 y CH3
Z no es nada o péptido(s) corto(s) que comprende(n) de 1 a 30 aminoácidos y
"-" es un enlace químico o un enlace covalente.
[0010] En algunas formas de realización, el "-" es un enlace peptídico.
[0011] En algunas formas de realización, Z es 5-50 residuos de aminoácidos de longitud.
[0012] En algunas formas de realización, Z comprende la secuencia de SEQ ID NO:1 o SEQ ID NO:10.
[0013] En algunas formas de realización, Z tiene la secuencia de SEQ ID NO:1 o SEQ ID NO:10.
[0014] En algunas formas de realización, la proteína portadora contiene al menos dos cisteínas capaces de formar enlaces disulfuro intermoleculares.
[0015] En algunas formas de realización, la proteína portadora está dispuesta en el extremo N-terminal de IL-22 de monómero.
[0016] En algunas formas de realización, la proteína portadora está dispuesta en el C-terminal de IL-22 de monómero.
[0017] En algunas formas de realización, el fragmento Fc comprende la secuencia de SEQ ID NO:2 o SEQ ID NO:9.
[0018] En algunas formas de realización, el fragmento Fc tiene la secuencia de SEQ ID NO:2 o SEQ ID NO:9.
[0019] El dímero de IL-22 está formado por dos subunidades monoméricas en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22, un dominio de dimerización y, opcionalmente, un ligador que conecta el dominio de IL-22 y el dominio de dimerización.
[0020] En algunas formas de realización, el dominio de IL-22 es monómero de IL-22, el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de IgG humano, el enlazador opcional es un péptido de conexión del monómero de iL-22 y fragmento Fc, y el dímero se forma mediante la conexión de dos dominios de dimerización mediante uno o más enlaces disulfuro.
[0021] En algunas formas de realización, el número de dicho enlace disulfuro es 2-4.
[0022] En algunas formas de realización, la subunidad monomérica de cada dímero de IL-22 comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO:4 y SEQ ID NOs: 6-8.
[0023] En algunas formas de realización, el primer monómero y el segundo monómero del dímero de IL-22 son idénticos.
[0024] En algunas formas de realización, el primer monómero y el segundo monómero son diferentes.
[0025] En algunas formas de realización, la actividad biológica del dímero de IL-22 se selecciona de una o más actividades biológicas de un grupo que consiste en:
(a) reducir los niveles de amilasa y/o lipasain vivo,
(b) mejorar edema pancreáticoin vivo,
(c) inhibir la necrosis de células acinares y/o adipocitos en el páncreasin vivo,
(d) mejorar la infiltración de células inflamatorias en el páncreasin vivo.
[0026] En algunas formas de realización, la cantidad del dímero de IL-22 es 2 pg/kg a 30 pg/kg.
[0027] En algunas formas de realización, la cantidad del dímero de IL-22 es de 10 pg/kg a 45 pg/kg.
[0028] En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 es no más que aproximadamente administrarse una vez cada semana.
[0029] En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 es no más que aproximadamente administrarse una vez cada mes.
[0030] En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 es no más que aproximadamente administrarse una vez cada tres meses.
[0031] En algunas formas de realización, cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 vinculado a un dominio de dimerización a través de una secuencia de engarce opcional.
[0032] En algunas formas de realización, la secuencia de engarce es de aproximadamente 6 a aproximadamente 30 aminoácidos.
[0033] En algunas formas de realización, la secuencia conectora comprende la secuencia de SEQ ID NO:1.
[0034] En algunas formas de realización, la secuencia de enlazador tiene la secuencia de SEQ ID NO:1.
[0035] En algunas formas de realización, el dominio de dimerización comprende al menos dos cisteínas capaces de formar enlaces disulfuro intermoleculares.
[0036] En algunas formas de realización, el fragmento Fc comprende la secuencia de SEQ ID NO:2.
[0037] En algunas formas de realización, el fragmento de Fc tiene la secuencia de SEQ ID NO:2.
[0038] En algunas formas de realización, el dominio de IL-22 de cada subunidad monomérica tiene la secuencia de SEQ ID NO:3.
[0039] En algunas formas de realización, cada subunidad monomérica tiene la secuencia seleccionada de SEQ ID NO:4 y SEQ ID NOs: 6-8.
[0040] Está claro para una persona experta en la técnica que las características técnicas mencionadas arriba y discutidas en los ejemplos siguientes de la presente invención se podrían combinar entre sí para dar lugar a una nueva o incluso mejor solución técnica. Por tanto, esta invención no debe interpretarse como limitada a las formas de realización aquí expuestas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0041]
La FIG. 1 es una ilustración de un dímero de IL-22. En la figura, "-" representa un enlazador y el objeto de forma ovalada marcado con "IL-22" representa un monómero de IL-22.
FIGS. 2A y 2B son ilustraciones de dímeros de IL-22. FIGS. 2A y 2B son ilustraciones de dímeros de IL-22. FIG. 2B muestra un dímero de IL-22 ejemplar según la presente invención. En las figuras, "-" representa un enlazador de aminoácidos y el objeto de forma ovalada marcado con "IL-22" representa un monómero de IL-22. Como se ilustra en la FIG. 2A, el objeto de forma ovalada marcado con "C" representa una proteína portadora en donde la IL-22 está dispuesta en el N-terminal de la proteína portadora. Como se ilustra en la FIG. 2B, el objeto de forma semiovalada marcado con "Fc" representa un fragmento Fc que es un dominio de dimerización, mostrando que un dímero está formado por el acoplamiento de dos fragmentos Fc mediante enlace(s) de disulfuro.
FIGS. 3A y 3B son ilustraciones de dímeros de IL-22. FIG. 3B muestra un dímero de IL-22 ejemplar según la presente invención. En las figuras, "-" representa un enlazador de aminoácidos, el objeto de forma ovalada marcado con "IL-22" representa un monómero de IL-22. Como se ilustra en la FIG. 3a , el objeto de forma ovalada marcado con "C" representa una proteína transportadora en donde la IL-22 está dispuesta en el extremo C-terminal de la proteína transportadora. Como se ilustra en la FIG. 3B, el objeto de forma semiovalada marcado con "Fc" representa un fragmento Fc que es un dominio de dimerización, mostrando que un dímero está formado por el acoplamiento de dos fragmentos Fc mediante enlace(s) disulfuro.
FIG. 4 muestra el efecto proliferativo de IL-22 y el dímero de IL-22 en células Colo205 en un experimento de actividad in vitro.
FIG. 5 muestra el efecto del dímero de IL-22 y IL-22 sobre la estimulación de STAT3 en células Colo205 en un experimento de actividad in vitro.
FIG. 6 muestra la distribución del dímero de IL-22 en tejidos pancreáticos en ratas después de la administración. Las ratas SD recibieron una única inyección intravenosa de 30 pg/kg de dímero de IL-22 marcado con 1251 a través de la vena cauda. La radiactividad recuenta en tejidos de órganos se midieron a las 2, 24 y 48 horas, respectivamente, después de la inyección.
FIG. 7 muestra la distribución del dímero de IL-22 en tejidos pancreáticos en monos cynomolgus después de la administración. Los monos Cynomolgus recibieron una única inyección intravenosa de 100 pg/kg de dímero de IL-22. Las concentraciones de fármaco en los tejidos de los órganos se midieron 2 horas después de la inyección.
[0084] FIG. 8A muestra los cambios de los niveles séricos de proteína amiloide (SAA) en humanos con el tiempo después de la administración intravenosa del dímero de IL-22.
[0085] FIG. 8B muestra los cambios de los niveles séricos de proteína C reactiva en humanos con el tiempo después de la administración intravenosa del dímero de IL-22.
[0086] FIG. 8C muestra los cambios de los niveles séricos de triglicéridos en humanos con el tiempo después de la administración intravenosa del dímero de IL-22.
FIG. 8D muestra el efecto sobre los niveles séricos de diversas citocinas en humanos con el tiempo después de la administración intravenosa del dímero de IL-22.
FIG. 9A muestra el efecto del dímero de IL-22 y IL-22 sobre los niveles de amilasa en suero en ratas modelo de pancreatitis.
FIG. 9B muestra el efecto del dímero de IL-22 y IL-22 sobre los niveles de lipasa en suero en ratas modelo de pancreatitis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0042]Tras un estudio exhaustivo y minucioso, los inventores han encontrado sorprendentemente que el dímero de IL-22 tiene un destacado efecto en la fabricación de un medicamento para la administración intravenosa. Sobre esta base, se logra esta invención.
[0043]La presente solicitud proporciona un dímero de IL-22 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un individuo humano usando métodos de administración de un dímero de IL-22 siguiendo un régimen de dosificación específico, en donde el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas, en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización y en donde el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de IgG humana y en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad metabólica, hígado graso, hepatitis viral, MODS, enfermedades neurológicas. trastorno y pancreatitis.
[0044]La presente solicitud también proporciona un dímero de IL-22 para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática en un individuo humano usando métodos de administración de un dímero de IL-22 siguiendo un régimen de dosificación específico, en donde el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas. , en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización y en donde el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de IgG humana y en donde el método previene el daño hepático.
[0045]La presente solicitud se basa en el sorprendente hallazgo de que un dímero de IL-22, específicamente, un complejo dimérico de monómeros de IL-22-Fc, muestra una toxicidad significativamente menor cuando se administra por vía intravenosa en comparación con la administración subcutánea. Específicamente, cuando se administra por vía subcutánea un complejo dimérico de monómeros IL-22-Fc a un individuo en una dosis de aproximadamente 2 pg/kg, se observaron eventos adversos tardíos en el lugar de la inyección, tales como piel seca, eritema y eccema numular después de la dosificación. Por otro lado, el complejo dimérico de monómeros IL-22-Fc administrado por vía intravenosa a un individuo demostró un excelente perfil de seguridad. No se observaron efectos adversos en el lugar de la inyección ni en la piel con dosis de aproximadamente 2 o 10 pg/kg. Incluso en dosis tan altas como 30-45 pg/kg, sólo se observaron efectos adversos limitados, como piel seca, prurito ocular y erupción eritematosa. Además, la administración del dímero de IL-22 no conduce a un aumento del nivel sérico de una citoquina inflamatoria en humanos.
[0046]Por lo tanto, la presente solicitud proporciona en un aspecto un polipéptido de dímero de IL-22 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad en un individuo humano, en donde el método comprende administrar por vía intravenosa para el individuo humano una efectiva cantidad de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de 2 pg/kg a 45 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg).
Métodos de la presente descripción
[0047]Los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar una cantidad eficaz de un polipéptido de IL-22 de dímero a un individuo a través de la administración intravenosa. La dosificación adecuada del dímero de IL-22 incluye, p. ej., aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg, incluyendo por ejemplo aproximadamente 5 pg/kg a aproximadamente 80 pg/kg, aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg. kg, o de aproximadamente 30 a aproximadamente540 pg/kg. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra por vía intravenosa a la dosis de al menos aproximadamente cualquiera de 10 pg/kg, 20 pg/kg, 30 pg/kg, 40 pg/kg o 50 pg/kg. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra por vía intravenosa a una dosis de no más de aproximadamente 10 pg/kg, 20 pg/kg, 30 pg/kg, 40 pg/kg o 50 pg/kg.
[0048]En algunas formas de realización, se proporciona un método de administración de un polipéptido de IL-22 de dímero a un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg. En algunas formas de realización, la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 15 pg/kg, aproximadamente 15 pg/kg a aproximadamente 20 pg/kg, aproximadamente 20 pg/kg a aproximadamente 25 pg/kg, aproximadamente 25 pg/kg a aproximadamente 30 pg/kg, aproximadamente 30 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra a aproximadamente 20 pg/kg a aproximadamente 40 pg/kg, incluidos, p. ej., aproximadamente 30 pg/kg a aproximadamente 35 pg/kg.
[0049]En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra una vez cada semana. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 24 semanas. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra una vez cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 12 meses. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra solo una vez. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra no más de una vez a la semana, una vez al mes, una vez cada dos meses o una vez cada seis meses.
[0050]En algunas formas de realización, se proporciona un método de administración de un polipéptido de IL-22 de dímero a un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad de el dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método de administración de un polipéptido de IL-22 de dímero a un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg), en donde el dímero de IL-22 se administra mediante inyección intravenosa (IVP). En algunas formas de realización, se proporciona un método para administrar un dímero de IL-22 a un individuo (como un individuo humano, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad de dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg), en donde el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, se proporciona un método de administrar un dímero de IL-22 a un individuo (tal como un individuo humano, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg), en donde el dímero de IL-22 es administrado por infusión intravenosa continua.
[0051]En algunas formas de realización, se proporciona un método de administración de un dímero de IL-22 a un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método de administración de un polipéptido de IL-22 de dímero a un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg), en donde el dímero de IL-22 se administra al menos aproximadamente una vez a la semana, p. ej., al menos aproximadamente 2x, 3x, 4x, 5x, 6x o 7x a la semana. En algunas formas de realización, se proporciona un método de administración de un dímero de IL-22 a un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg/día a aproximadamente 200 pg/kg/día (tal como aproximadamente 10 pg/kg/día a aproximadamente 45 pg/kg/día), en donde el dímero de IL-22 se administra de forma continua, p. ej. a través de una bomba de infusión. En algunas formas de realización, se proporciona un método para administrar un dímero de IL-22 a un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad de IL-22 22 dímero es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg), en donde el dímero de IL-22 se administra no más de aproximadamente una vez a la semana, p. ej., no más más o menos una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada ocho semanas, una vez cada diez semanas, una vez cada doce semanas. En algunas formas de realización, se proporciona un método para administrar un dímero de IL-22 a un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad de iL-2222 dímero es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg), en donde el dímero de IL-22 se administra no más de aproximadamente una vez al mes, p. ej., no más que aproximadamente una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses, una vez cada siete meses, una vez cada once meses, una vez cada doce meses. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra no más de aproximadamente una vez cada 2, 3, 4, 5, 6 o 7 años.
[0052]Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles para tratar varias enfermedades, incluyendo pero no limitado a, enfermedad metabólica, hígado graso, hepatitis viral, SDOM (síndrome de disfunción orgánica múltiple), trastorno neurológico, y pancreatitis.
[0053]En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar una enfermedad en un individuo (tal como un humano individuo), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). Como se usa en el presente documento, el término "el individuo a tratar" o "individuo" se refiere a un mamífero, como un ser humano. Un individuo incluye, pero no se limita a, humano, bovino, caballo, felino, canino, roedor o primate. En algunas formas de realización, el individuo es humano.
[0054]En algunas formas de realización, el individuo a tratar es de 16 años de edad o menos, de 18 años de edad o menos, de 25 años de edad o menos, de 35 años de edad o menos, de 45 años de edad o menos, 55 años de edad o menos, 65 años de edad o menos, o 75 años de edad o menos. En algunas formas de realización, el individuo a ser tratado tiene 16 años de edad o más, 18 años de edad o más, 25 años de edad o más, 35 años de edad o más, 45 años de edad o más, 55 años de edad o más, 65 años de edad o más, o 75 años de edad o más.
[0055]En algunas formas de realización, el individuo al que se le administra el dímero de IL-22 no muestra reacciones en el sitio de inyección. En algunas formas de realización, el individuo al que se le administra el dímero de IL-22 no muestra uno o más de: piel seca, eritema o eccema numular, y/o anomalías significativas de los otros índices de evaluación de seguridad, tales como examen físico, prueba de laboratorio, peso corporal, constantes vitales, electrocardiograma y ecografía de abdomen.
[0056]En algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad metabólica en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). Las enfermedades metabólicas que pueden tratarse con los métodos aquí descritos incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperlipidemia e hiperglucemia. En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la obesidad en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0057]En algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de la hiperlipidemia en un individuo (tal como un humano individuo), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para perder peso en un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0058]En algunas formas de realización, se proporciona un método para mejorar la tolerancia a la glucosa en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para reducir el tamaño de los adipocitos en un individuo (como un individuo humano, p. ej. un individuo humano con sobrepeso), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua. En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar el hígado graso en un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para reducir la deposición de triglicéridos en un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para reducir la esteatosis en un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0059]El hígado graso es una enfermedad en donde se acumulan cantidades excesivas de lípidos en las células del hígado. Normalmente, los lípidos representan del 3% al 4% del peso total del hígado. Si la cantidad de lípidos supera el 5%, se forma un hígado graso. Los lípidos pueden constituir hasta un 40%-50% del peso del hígado en las enfermedades graves del hígado graso. El hígado graso proviene principalmente del trastorno del metabolismo de los lípidos del hígado. La forma principal de lípidos en el hígado son los triglicéridos, que se caracterizan por esteatosis macrovesicular. El hígado graso puede provocar fibrosis del hígado, cirrosis y carcinoma hepatocelular. En algunas formas de realización, el hígado graso que se va a tratar es la enfermedad del hígado graso alcohólico (AFLD), que está causada por una ingesta excesiva de alcohol (más de 20 g de etanol por día).
[0060] En algunas formas de realización, el hígado graso a ser tratado es la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), incluyendo la enfermedad de hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis. En algunas formas de realización, el hígado graso no alcohólico es hígado graso por obesidad, hígado graso diabético, hígado graso por sobrenutrición o malnutrición, hígado graso del embarazo, hígado graso inducido por fármacos, hígado graso de hiperlipidemia e hígado graso de mediana edad y ancianos. En algunas formas de realización, la NAFLD es inducida por el síndrome metabólico que incluye resistencia a la insulina, disfunción del metabolismo de los lípidos, etc. En algunas formas de realización, la NAFLD es inducida indirectamente por medicamentos tales como glucocorticoides, hormonas, tamoxifeno, metotrexato, zidovudina, aminodarona, ácido acetilsalicílico (AAS), tetraciclina, didanosina, cocaína, perhexileno, hipervitaminosis A, diltizem; toxina tal como Amanitaphalloides Lepiota, Petroquímicos, fosfato, toxina de Bacillus Cereus, disolvente orgánico; enfermedades indirectas inducidas tales como lipodistrofia, disbetalipoproteinemia, enfermedad de Weber-Christian, enfermedad de Wolman, hígado graso agudo del embarazo, síndrome de Reye; inmunoenfermedad idiopática tal como enfermedad inflamatoria del intestino (EII), artritis, lupus eritematoso; infección viral como VIH, VHB; infecciones bacterianas; o pérdida de peso severa como, inanición, bypass gástrico, intestino operación. En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la hepatitis viral en un individuo (como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). La hepatitis viral es una inflamación del hígado causada por el virus de la hepatitis A, B, C, D o E. En algunas formas de realización, la hepatitis viral es cualquiera de las hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis D y hepatitis E. En algunas formas de realización, la hepatitis viral es hepatitis viral aguda. En algunas formas de realización, la hepatitis viral es hepatitis crónica. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0061] En algunas formas de realización, se proporciona un método para prevenir el desarrollo de la cirrosis, insuficiencia hepática, o cáncer de hígado en un individuo (tal como un individuo humano) que tiene hepatitis viral, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo de una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0062] En algunas formas de realización, se proporciona un método para prevenir el daño de tejido hepático en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para mantener o disminuir el nivel de una enzima hepática (tal como transaminasa, p. ej. aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa) en un individuo (tal como un ser humano), que comprende administrar intravenosamente al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0063] En algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM) en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante infusión intravenosa. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 se administra mediante presión intravenosa. En algunas formas de realización, la IL-22 se administra mediante infusión intravenosa continua.
[0064] El síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM), anteriormente conocido como insuficiencia orgánica múltiple (IOF), se altera la función del órgano en una enfermedad aguda del paciente de tal manera que la homeostasis no se puede mantener sin intervención médica. El SDOM suele ser el resultado de una respuesta inflamatoria incontrolada que se desencadena por una infección, lesión (accidente o cirugía), hipoperfusión y/o hipermetabolismo. La respuesta inflamatoria incontrolada conducirá a SIRS o sepsis. SIRS es un estado inflamatorio que afecta a todo el cuerpo. Es una de varias afecciones relacionadas con la inflamación sistémica, la disfunción orgánica y la insuficiencia orgánica. SIRS es un subconjunto de la tormenta de citocinas, en donde existe una regulación anormal de varias citocinas. El SIRS también está estrechamente relacionado con la sepsis. Cuando SIRS se debe a una infección, se considera sepsis. Las causas no infecciosas de SIRS incluyen traumatismos, quemaduras, pancreatitis, isquemia y hemorragia. La sepsis es una afección médica grave caracterizada por un estado inflamatorio de todo el cuerpo. La sepsis puede provocar shock séptico, síndrome de disfunción multiorgánica y muerte. Tanto SIRS como sepsis podrían finalmente progresar a SDOM.
[0065]Por lo tanto, en algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de SIRS en un individuo (tal como un humano individuo), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar IOF en un individuo (como un ser humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 mg./kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la sepsis en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la insuficiencia hepática en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de un dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, SDOM, SIRS, IOF, sepsis o insuficiencia hepática son causadas por un traumatismo, que incluye, pero no se limita a, accidentes de tráfico, quemaduras, ataque cardíaco y enfermedades infecciosas graves.
[0066]En algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno neurológico en un individuo (tal como un individuo humano), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). Las enfermedades neurológicas adecuadas que pueden tratarse con los métodos de la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, enfermedades asociadas con la barrera hematoencefálica dañada y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, cerebelo espinal y ataxias.
[0067]En algunas formas de realización, se proporciona un método de tratamiento de la pancreatitis en un individuo (tal como un humano individuo), que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de un polipéptido de dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, la pancreatitis se selecciona del grupo que consiste en: pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, pancreatitis alcohólica, pancreatitis recurrente, pancreatitis por reflujo biliar, pancreatitis intersticial, pancreatitis necrotizante, pancreatitis post CPRE.
IL-22
[0068]Como se usa en este documento, el término "interleucina-22" o "IL-22" se refiere a una proteína, que (a) tiene esencialmente la misma secuencia de aminoácido como la IL-22 humana/murina como se describe por Dumoutier y col. en la patente de EE.UU. N° 6,359,117 y (b) la misma actividad biológica que la IL-22 natural. La IL-22 de la presente invención incluye, pero no se limita a, IL-22 humana, IL-22 humana recombinante, IL-22 murina y/o IL-22 murina recombinante.
[0069]Específicamente, la interleucina-22 (IL-22), también conocida como factor inducible derivado de células T relacionadas con IL-10 (IL-TIF), es una glicoproteína expresada en y secretada a partir de células T activadas y células asesinas naturales (células NK). Las células T activadas son principalmente células CD4+, especialmente células Th1 activadas por la vía CD28, células Th17 y células Th22, entre otras. La expresión del ARNm de IL-22 se identificó originalmente en células T simuladas con IL-9 y mastocitos en murinos, así como en células de bazo estimuladas con Concanavilina A (Con A) (Dumoutier, et al., J. Immunology, 164: 1814-1819, 2000). El ARNm de IL-22 humana se expresa principalmente en células T periféricas tras la estimulación por anti-CD3 o Con A.
[0070]El péptido precursor de IL-22 nativa consta de 179 residuos de aminoácidos, mientras que el péptido maduro consta de 146 residuos de aminoácidos. Dumoutier informó por primera vez de las secuencias de ADN clonadas con IL-22 de ratón y ser humano (Dumoutier, et al., 2000; Patente de EE.UU. N° 6,359,117 y Patente de EE.UU. N° 6,274,710). IL-22 se expresa principalmente en células T activadas (especialmente células Th17), células de bazo estimuladas por lectina (Duroutier JI 2002), células NK estimuladas por IL-2/IL-12 (Wolk, K et al, J. Immunology, 168: 5379-5402, 2002), y en varios órganos y tejidos, incluidos intestino, hígado, estómago, riñón, pulmón, corazón, timo, bazo, tras la estimulación con LPS, en los que aumenta la expresión de IL-22 en esos órganos y tejidos. IL-22 expresa su función biológica a través de la combinación del receptor IL-22R1 y el receptor IL-10R2. IL-22R1 es un receptor específico de IL-22 y se expresa en la piel, los riñones, el sistema digestivo (páncreas, intestino delgado, hígado, intestino grueso, colon) y el sistema respiratorio (pulmón, bronquios). Las investigaciones publicadas demostraron que la IL-22 es un inmunomodulador.
Dímero de IL-22
[0071]La estructura de la IL-22 de dímero de la presente invención se ejemplifica como Fórmula I. FIGS. 1-3 ilustran las estructuras representativas del dímero de iL-22, en las que la proteína portadora incluye, pero no se limita al fragmento Fc de IgG humana (como IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) o albúmina humana. FIGS. 2B y 3B ilustran estructuras representativas del dímero de IL-22 de la presente invención.
[0072]La IL-22 de dímero de la presente invención comprende dos subunidades monoméricas, en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización. Cada una de las subunidades monoméricas comprende un dominio de IL-22 unido a un dominio de dimerización mediante una secuencia enlazadora opcional. El dominio de IL-22 puede estar en el término C o en el término N del dominio de dimerización. La proteína transportadora del dímero de IL-22 está formada por dos dominios de dimerización mediante dimerización.
[0073]Una secuencia de aminoácidos del dímero de IL-22 se muestra en la SEQ ID NO:5 en donde residuos de aminoácidos 1 a 146 representan IL-22, residuos de aminoácidos 147-162 representan el enlazador, y los residuos 163 a 308 representan otra IL-22.
[0074]Una secuencia de aminoácidos de un monómero de IL-22 con el fragmento Fc, que se utiliza para formar el dímero de IL-22 de esta forma de realización, se muestra en SEQ ID NO:4 en la que residuos de aminoácidos 1-146 representan una IL-22, los residuos de aminoácidos 147-162 representan el enlazador y los residuos 163-385 representan el fragmento Fc de IgG2 humana. Un dímero está formado por los dos monómeros de IL-22 con el fragmento Fc mediante el acoplamiento de los fragmentos Fc.
[0075]Una secuencia de aminoácidos de un monómero de IL-22 con el fragmento Fc, que se utiliza para formar la IL-22 de dímero de esta forma de realización, se muestra en SEQ ID NO:6 en donde residuos de aminoácidos 1-146 representan una IL-22, los residuos de aminoácidos 147-152 representan el enlazador y los residuos 153-375 representan el fragmento Fc de IgG2 humana. Un dímero está formado por los dos monómeros de IL-22 con el fragmento Fc mediante el acoplamiento de los fragmentos Fc.
[0076]Una secuencia de aminoácidos de un monómero de IL-22 con el fragmento Fc, que se utiliza para formar la IL-22 de dímero de esta forma de realización, se muestra en SEQ ID NO:7 en donde amino residuos 1-223 representa el fragmento Fc de IgG2 humana, los residuos amino 224-239 representan el enlazador y los residuos 240-385 representan una IL-22. Un dímero está formado por los dos monómeros de IL-22 con el fragmento Fc mediante el acoplamiento de los fragmentos Fc.
[0077]Una secuencia de aminoácidos de un monómero de IL-22 con el fragmento Fc, que se utiliza para formar la IL-22 de dímero de esta forma de realización, se muestra en SEQ ID NO:8 en donde residuos de aminoácidos 1-223 representan fragmento Fc de IgG2 humana, los residuos de aminoácidos 224-229 representan el enlazador y los residuos 230-375 representan una IL-22. Un dímero está formado por los dos monómeros de IL-22 con el fragmento Fc mediante el acoplamiento de los fragmentos Fc.
[0078]Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, el término "péptido de unión" o "enlazador" se refiere a oligo péptido dispuesto entre un monómero de IL-22 y portador de proteína, o un monómero de IL-22 (o dominio IL-22) y un dominio de dimerización y conectando los dos dominios juntos. No hay ninguna restricción especial sobre la longitud del enlazador. Un enlazador tiene habitualmente de 5 a 50 residuos de aminoácidos de longitud. En general, un enlazador no afecta o afecta significativamente al pliegue y conformación apropiados formados por la configuración de los dos monómeros de IL-22. Algunos ejemplos de enlazadores incluyen (pero no se limitan a):
[0079]Preferiblemente, el enlazador contiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de:
(a) . una secuencia de aminoácidos con 3-16 residuos de aminoácidos hidrófobos Gly o Pro, tal como Gly-Pro-Gly-Pro-Gly-Pro;
(b) . una secuencia de aminoácidos codificada por múltiples sitios de clonación. Tales secuencias contienen normalmente de 5 a 20 residuos de aminoácidos, preferiblemente de 10 a 20 residuos de aminoácidos; (c) . una secuencia de aminoácidos de una proteína distinta del monómero de IL-22, tal como una secuencia de aminoácidos de IgG o albúmina; y
(d) . una secuencia de aminoácidos que comprende cualquier combinación de (a), (b) y (c) anteriores.
[0080]En una forma de realización preferida, el enlazador tiene la secuencia de GSGGGSGGGGSGGGGS (es decir, residuos de aminoácidos de la SEQ ID NO:1) y ASTKGP (es decir, residuos de aminoácidos de la SEQ ID NO:10).
[0081]Además, una secuencia de aminoácido que no afecta la actividad biológica de IL-22 de monómero se puede añadir a N-terminal o C-terminal de la proteína de fusión. En una forma de realización preferida, dicha secuencia de aminoácidos adjunta es beneficiosa para la expresión (p. ej., péptido señal), purificación (p. ej., secuencia 6 x His, el sitio de escisión del péptido señal del factor a de Saccharomyces cerevisiae (Glu-Lys-Arg) o mejora de actividad biológica de la proteína de fusión.
[0082]El dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas, en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización. En algunas formas de realización, el dominio de IL-22 está fusionado al terminal N del dominio de dimerización. En algunas formas de realización, el dominio de IL-22 se fusiona con el terminal C del dominio de dimerización. En algunas formas de realización, el dominio de IL-22 y el dominio de dimerización se enlazan mediante un enlazador peptídico opcional (p. ej., un enlazador peptídico de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 aminoácidos de longitud, p. ej., un engarce que tiene la secuencia de SEQ ID NO:10) en algunas formas de realización, el dominio de dimerización del dímero de IL-22 comprende cremalleras de leucina.
[0083]En algunas formas de realización, el dominio IL-22 tiene la secuencia de SEQ ID NO:3. En algunas formas de realización, el fragmento Fc comprende al menos dos cisteínas capaces de formar enlaces disulfuro intermoleculares. En algunas formas de realización, el fragmento Fc está truncado en el extremo N, por ejemplo, carece de los primeros 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 aminoácidos de un dominio Fc de inmunoglobulina completo. En algunas formas de realización, el fragmento Fc es de tipo IgG2. En algunas formas de realización, el fragmento Fc es de tipo IgG4. En algunas realizaciones, el fragmento Fc tiene la secuencia de SEQ ID NO:2 o SEQ ID NO:9.
[0084]En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas IL-22, en donde cada subunidad monomérica comprende (por ejemplo, tiene) la secuencia de cualquiera de SEQ ID NO:4 o SEQ ID NO: 6-8.
[0085]La invención abarca las modificaciones a los polipéptidos descritos en el presente documento, incluyendo proteínas funcionalmente equivalentes que no afectan de manera significativa sus propiedades y variantes que tienen actividad mejorada o disminuida. La modificación de polipéptidos es una práctica rutinaria en la técnica y no es necesario que se describa en detalle en este documento. Ejemplos de polipéptidos modificados incluyen polipéptidos con sustituciones conservadoras de residuos de aminoácidos, una o más deleciones o adiciones de aminoácidos que no cambian significativamente de forma perjudicial la actividad funcional, mutaciones no conservadoras que no cambian significativamente de forma perjudicial la actividad funcional, o el uso de análogos químicos.
[0086]Las inserciones de secuencias de aminoácidos incluyen fusiones amino- y/o carboxilo-terminales que varían en longitud desde un residuo a polipéptidos que contienen cien o más residuos, así como inserciones de intrasecuencia de residuos de aminoácidos únicos o múltiples. Los ejemplos de inserciones terminales incluyen un residuo de metionilo N-terminal o una etiqueta de epítopo. Otras variantes de inserción de las subunidades monoméricas de IL-22 incluyen la fusión al extremo N- o C-terminal del polipéptido, o un polipéptido que aumenta la vida media en suero del dímero de IL-22.
[0087]Se encuentran comúnmente veinte aminoácidos en las proteínas. Esos aminoácidos se pueden agrupar en nueve clases o grupos según las propiedades químicas de sus cadenas laterales. La sustitución de un residuo de aminoácido por otro dentro de la misma clase o grupo se denomina en el presente documento sustitución "conservadora". Con frecuencia se pueden realizar sustituciones conservadoras de aminoácidos en una proteína sin alterar significativamente la conformación o función de la proteína. Por el contrario, las sustituciones de aminoácidos no conservadores tienden a alterar la conformación y función de una proteína. En la técnica se han definido familias de residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales similares. Estas familias incluyen aminoácidos con cadenas laterales básicas (p. ej., lisina, arginina, histidina), cadenas laterales ácidas (p. ej., ácido aspártico, ácido glutámico), cadenas laterales polares no cargadas (p. ej., Glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína), cadenas laterales no polares (p. ej., alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano), cadenas laterales de ramificación beta (p. ej., treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (p. ej., tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina). (Véase la Tabla 1 a continuación).
Tabla 1: Ejemplo de clasificación de aminoácidos
[0088]En algunas formas de realización, la sustitución de aminoácidos conservadores comprende la sustitución de cualquiera de glicina (G), alanina (A), isoleucina (I), valina (V) y leucina (L) por cualquier otro de estos aminoácidos alifáticos; serina (S) para treonina (T) y viceversa; ácido aspártico (D) por ácido glutámico (E) y viceversa; glutamina (Q) por asparagina (N) y viceversa; lisina (K) por arginina (R) y viceversa; fenilalanina (F), tirosina (Y) y triptófano (W) para cualquier otro de estos aminoácidos aromáticos; y metionina (M) por cisteína (C) y viceversa. Otras sustituciones también pueden considerarse conservadoras, dependiendo del entorno del aminoácido particular y su papel en la estructura tridimensional de la proteína. Por ejemplo, la glicina (G) y la alanina (A) pueden ser frecuentemente intercambiables, al igual que la alanina (A) y la valina (V). La metionina (M), que es relativamente hidrófoba, se puede intercambiar con frecuencia con leucina e isoleucina y, a veces, con valina. La lisina (K) y la arginina (R) son frecuentemente intercambiables en lugares en los que la característica significativa del residuo de aminoácido es su carga y las pK diferentes de estos dos residuos de aminoácido no son significativas. Otros cambios pueden considerarse "conservadores" en entornos particulares (véase, p. ej., Biochemistry en las págs. 13-15, 2a ed. Lubert Stryer ed. (Stanford University); Henikoff et al., Proc. Nat'1 Acad. Sci EE.UU. (1992) 89: 10915-10919; Lei y col., J. Biol. Chem. (1995) 270 (20): 11882-11886).
[0089]Se encontró sorprendentemente que aunque ciertos dímeros de IL-22 tienen menos actividades que IL-22 en ensayosinvitro, son significativamente más activos en un contextoin vivoen el tratamiento de pancreatitis. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el dímero de IL-22 descrito en este documento tiene una CE<50>de no menos de aproximadamente 20 ng/ml (incluyendo, p. ej., no menos de aproximadamente 100 ng/mL, 200 ng/mL, 300 ng/mL, 400 ng/ml o más) en un ensayo de proliferación celularin vitro.En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 tiene una CE<50>que es al menos aproximadamente 5x (incluyendo por ejemplo al menos aproximadamente 10x, 30x, 50x, 100x, 150x, 300x, 400x, 500x, 600x, 1000x o más) la de una IL-22 monomérica de tipo silvestre (p. ej., la IL-22 monomérica que tiene la secuencia de SEQ ID NO:3) en un ensayo de proliferación celularin vitro.En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 tiene una CE<50>de no menos de aproximadamente 10 ng/ml (incluyendo, p. ej., no menos de aproximadamente cualquiera de 50 ng/mL, 100 ng/mL, 200 ng/mL, 300 ng/mL, 400 ng/ml o más) en un ensayo de estimulación STAT3in vitro.En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 tiene una CE<50>que es al menos aproximadamente 10x (incluyendo, p. ej., al menos aproximadamente 50x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x, 1000x, 1500x o más) la de una IL-22 monomérica de tipo silvestre (p. ej., la IL-22 monomérica que tiene la secuencia de SEQ ID NO:3) en un ensayo de estimulación de STAT3in vitro.
[0090]En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 tiene una vida media en suero que es significativamente más larga que la de IL-22. En algunas formas de realización, el dímero de IL-22 tiene una vida media en suero de al menos aproximadamente cualquiera de entre 15, 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300 o 350 horas. En algunas formas de realización, mientras que la dosis de dímero de IL-22 es 2 pg/kg, la semivida en suero es al menos aproximadamente cualquiera de 15, 30, 50, 100, 150 o 200 horas. En algunas formas de realización, mientras que la dosis de dímero de IL-22 es de 10 pg/kg, la semivida en suero es de al menos 50, 100, 150 o 200 horas aproximadamente. En algunas formas de realización, mientras que la dosis de dímero de IL-22 es 30 pg/kg, la semivida en suero es al menos aproximadamente cualquiera de 100, 150, 200 o 250 horas. En algunas formas de realización, mientras que la dosis de dímero de IL-22 es de 45 pg/kg, la vida media en suero es al menos aproximadamente cualquiera de 100, 150, 200, 250, 300 o 350 horas.
Preparación de los dímeros de IL-22
[0091]Las subunidades monoméricas de IL-22 de los dímeros de IL-22 se pueden expresar usando tecnología de ADN recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica las subunidades monoméricas de IL-22 puede insertarse en un vector de clonación o expresión proteica replicable en sitios de restricción usando técnicas conocidas. En algunas formas de realización, se inserta una secuencia de nucleótidos única que codifica las subunidades monoméricas de IL-22 en un vector de clonación o expresión. En algunas formas de realización, una secuencia de nucleótidos que codifica la región de IL-22 y una secuencia de nucleótidos que codifica la región del péptido de extensión pueden insertarse por separado en un vector de clonación o expresión de tal manera que cuando la secuencia de nucleótidos se expresa como una proteína, se forma un polipéptido continuo. En algunas formas de realización, una secuencia de nucleótidos que codifica un enlazador, una secuencia de nucleótidos que codifica un dominio de dimerización y una secuencia de nucleótidos que codifica una región de IL-22 pueden insertarse por separado en un vector de clonación o expresión de tal manera que cuando se exprese la secuencia de nucleótidos como proteína, se forma un polipéptido continuo. En algunas formas de realización, la secuencia de nucleótidos que codifica la subunidad monomérica de IL-22 puede fusionarse con una secuencia de nucleótidos que codifica una etiqueta de afinidad o identificación, como, entre otras, una etiqueta His, etiqueta FLAG, etiqueta SUMO, etiqueta GST, etiqueta de anticuerpo o etiqueta MBP. En algunas formas de realización, el vector de clonación o expresión puede luego transfectarse o transformarse en células eucariotas o procariotas usando técnicas conocidas. En algunas formas de realización, las subunidades monoméricas de IL-22 o IL-22 pueden expresarsein vitro.
[0092]La célula huésped de expresión puede ser cualquier célula capaz de expresar dímeros de IL-22. Las células huésped de expresión procariota adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a,Escherichia coli, Erwinia, Klesbsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Shigella, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, PseudomonasyStreptomyces.Las células eucariotas, tales como hongos o levaduras, también pueden ser adecuadas para la expresión de subunidades monoméricas de IL-22, p. ej., pero sin limitarse a,Saccharomyces, Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces lactis, Kluyveromyces fragilis, Kluyveromyces waltii, Kluyveromyces Kluyleraphveromyces, Kluyveromyces marxianus,Pichia pastoris, Neurospora crassa, Schwanniomyces, Penicillium, Tolypocladium, SynechococcusyAspergillus.Las células vegetales o de algas también pueden ser adecuadas para la expresión de subunidades monoméricas de IL-22, tales comoChlamydomonas.Las células eucariotas derivadas de organismos multicelulares también pueden ser adecuadas para la expresión de subunidades monoméricas de IL-22, p. ej., pero sin limitarse a, células de invertebrados comoDrosophila S2ySpodopteraSf9, o células de mamíferos como células de ovario de hámster chino (CHO), Células COS, células renales embrionarias humanas (como las células HEK293), células trofoblásticas de testículo murino, células pulmonares humanas y células de cáncer de mama murino. Después de que el plásmido de clonación de la subunidad monomérica de IL-22 se transforme o transfecte en una célula huésped, las células huésped pueden cultivarse en medios de nutrientes convencionales e inducir la expresión de proteínas, si es necesario. En algunas formas de realización, la expresión de subunidades monoméricas de IL-22 no requiere inducción.
[0093]En algunas formas de realización, subunidades monoméricas IL-22 expresadas formarán dímeros de IL-22. En algunas formas de realización, las subunidades monoméricas de IL-22 requerirán una inducción adicional, como por ejemplo al suministrar un compuesto de oxidación (como peróxido de hidrógeno o un metal catalítico), luz UV o un reticulante químico (como formaldehído, 1,6-bismaleimidohexano, 1,3-dibromo-2-propanol, bis(2-cloroetilo)sulfuro o glutaraldehído).
[0094]En algunas formas de realización, la formación de dímeros de IL-22 no requieren inducción. En algunas formas de realización, la célula huésped utilizada para expresar dímeros de IL-22 es el ovario de hámster de China (célula CHO). En algunas formas de realización, los dímeros de IL-22 pueden purificarse usando cualquier número de técnicas de purificación de proteínas. Por ejemplo, los dímeros de IL-22 pueden purificarse usando cromatografía de afinidad, cromatografía de intercambio iónico, HPLC de fase inversa, cromatografía de exclusión por tamaño, precipitación o ultracentrifugación. En algunas formas de realización, se puede eliminar una etiqueta de afinidad fusionada con el polipéptido de la subunidad monomérica IL-22.
[0095]Los métodos de preparación de dímeros de IL-22 pueden hacer referencia a la solicitud de patente PCT/CN2011/079124 presentada por Generon (Shanghai) Corporation, LTD el 30 de agosto de 2011.
Kits y medicamentos
[0096]También se proporcionan como parte de la divulgación kits y medicamentos adecuados para cualquiera de los métodos descritos en este documento. Por ejemplo, en algunas formas de realización, se proporciona un kit que comprende un dímero de IL-22 y una instrucción para administrar el dímero de IL-22 por vía intravenosa, p. ej. en una dosis de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona una forma de dosificación unitaria para administración intravenosa, en donde la forma de dosificación unitaria comprende una cantidad eficaz de dímero de IL-22 que permitiría la administración del dímero de IL-22 en una dosis de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un medicamento que comprende dímero de IL-22 para administración intravenosa, en donde el medicamento comprende una cantidad eficaz de dímero de IL-22 que permitiría la administración del dímero de IL-22 a una dosis de aproximadamente 2 pg/kg para aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg hasta aproximadamente 45 pg/kg). En algunas formas de realización, se proporciona un uso de dímero de IL-22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, en donde el medicamento es adecuado para administración intravenosa y en donde el medicamento comprende una cantidad eficaz de dímero de IL-22 que permitiría administración de IL-22 a una dosis de aproximadamente 2 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg (tal como aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 45 pg/kg).
[0097]El kit, medicina, medicamento, y artículo de fabricación descritos en este documento pueden ser proporcionados en forma de viales (tales como viales sellados), bolsas IV, y jeringas.
[0098]Se entiende que los aspectos y formas de realización de la invención descritas en la presente memoria incluyen "que consiste en" y/o "que consiste esencialmente en" aspectos y formas de realización.
[0099]La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
[0100]Tal como se utiliza aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un",” o “y "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. Se entiende que los aspectos y variaciones de la invención descrita en este documento incluyen aspectos y variaciones "que consiste" y/o "que consiste esencialmente en".
[0101]Los siguientes ejemplos de realización describen adicionalmente la presente invención. Aunque la descripción se refirió a formas de realización particulares, resultará claro para un experto en la técnica que la presente invención se puede poner en práctica con variaciones de estos detalles específicos. Además, para las formas de realización en las que no se describen los detalles de los métodos experimentales, dichos métodos se llevan a cabo de acuerdo con condiciones convencionales tales como las descritas en Sambrook et al. Clonación molecular: manual de laboratorio (Nueva York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), o según lo sugieran los fabricantes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 Efecto de proliferación de dímero IL-22 o IL-22 en células Colo205
[0102]Las células Colo205 se cultivaron en medio FBS RPMI1640 10% y las células se cultivaron hasta la fase logarítmica. Se desechó el sobrenadante y se añadió PBS para eliminar el medio de cultivo residual, seguido de la adición de 2-5 ml de tripsina-EDTA al 0,25% para la digestión. Luego se añadió medio y se mezcló hasta uniformidad pipeteando. La mezcla se centrifugó a 1500 rpm durante 5 min y las células se recogieron y prepararon en una suspensión celular de 5,0*105 células/ml con medio básico. La suspensión se añadió a los pocillos de una placa de 96 pocillos (100 pl/pocillo) y se mantuvo durante la noche a 37°C, en una incubadora de CO<2>al 5%. Al día siguiente, la placa de 96 pocillos se retiró de la incubadora de CO<2>y se centrifugó a 800 rpm durante 5 minutos a 4°C. Luego, se retiraron 90 pl de sobrenadante celular de cada pocillo y se agregaron 90 pl de BSA al 0,1%/RPMI 1640 a cada pocillo, seguido de la adición de dímero de IL-22 (que consta de dos subunidades monoméricas que comprenden cada una una secuencia que se muestra en la SEQ ID NO: 4) a la concentración final de 1,4, 4,1, 12,3, 37,0, 111,1, 333,3, 1000, 3000 ng/mL, IL-22 (rhIL-22, es decir, IL-22 humana recombinante) a la concentración final de 0,01, 0,04, 0,12, 0,37, 1,1, 3,3, 10, 30 ng/mL. La mezcla se incubó durante 20 horas a 37°C en una incubadora de CO<2>al 5% y se recogió el sobrenadante celular y se probó el valor de DO del mismo usando el kit ELISA IL-10 (R&D, Cat: S1000B).
[0103]Como se muestra en la FIG. 4, el valor de concentración media efectiva (CE<50>) del dímero de IL-22 es 229 ng/ml (2675 pM) y el de IL-22 es de 0,54 ng/ml (32,4 pM). Muestra que la bioactividad del dímero de IL-22 es mucho más baja que la del monómero de IL-22 en el experimento de actividadin vitro.
Ejemplo 2 Efecto de la IL-22 o dímero de IL-22 sobre la activación de STAT3 en células Colo205
[0104]Células Colo205 se cultivaron en medio FBS RPMI1640 al 10% y las células se cultivaron hasta la fase logarítmica. Se desechó el sobrenadante y se añadió PBS para eliminar el medio de cultivo residual, seguido de la adición de 2-5 ml de tripsina-EDTA al 0,25% para la digestión. Luego se añadió medio y se mezcló hasta uniformidad pipeteando. La mezcla se centrifugó a 1500 rpm durante 5 min y las células se recogieron y prepararon en una suspensión celular de 2,0 x 105 células/ml con medio básico RPMM640. La suspensión se añadió a los pocillos de la placa de 96 pocillos (100 pl/pocillo) y se mantuvo a 37°C durante 6 horas en una incubadora de CO<2>al 5%. La suspensión se trató, respectivamente, con diversas concentraciones de dímero rhIL-22 o IL-22 (que consta de dos subunidades monoméricas que comprenden cada una una secuencia mostrada en SEQ ID NO:4) durante 1 hora. Después de descartar el sobrenadante, agregue 40 pl de tampón de lisis celular (número de catálogo 9803S, señalización celular) en cada pocillo. El sobrenadante se recogió mediante centrifugación. La concentración de proteína se determinó usando el método de Bradford. Además, el nivel de fosforilación de STAT3 se midió usando un método ELISA (STAT3 [pY705] fósforo ELISA kit (Invitrogen, Cat: KH00481). El contenido pSTAT3 se calcula dividiendo la concentración detectada de pSTAT3 por concentración de proteína.
[0105]Como se muestra en la FIG. 5, el valor de concentración media efectiva (CE<50>) del dímero de IL-22 que activa STAT3 es 119,5 ng/ml (1394 pM, calculado utilizando el peso molecular teórico del dímero de IL-22 que es 85,7 KD) y el de IL-22 es 0,14 ng/ml (18:09, calculado utilizando el peso molecular de IL-22 que es 16,7 KD).
Ejemplo 3 Distribución de dímero de IL-22 en los tejidos de órganos en ratas SD
[0106]18 ratas SD se dividieron al azar en 3 grupos con 6 animales por grupo (mitad macho y mitad hembra). Los animales recibieron una inyección en la vena de la cola de dímero de 125I-IL-22 marcado por el método Iodogen (que consta de dos subunidades monoméricas, cada una de las cuales comprende una secuencia que se muestra en SEQ ID NO:4) en una dosis de 30 pg/kg. Los animales se sacrificaron a las 2, 24 y 48 horas después de la inyección, respectivamente. Se recogieron y pesaron los tejidos de los órganos y se midieron directamente los recuentos de radiactividad. Luego se calcularon los recuentos de radiactividad por gramo de tejidos.
[0107]Los resultados mostraron que el dímero de IL-22 era estable en el páncreas durante 48 horas después de la inyección. Como se muestra en la FIG. 6, las concentraciones de dímero de IL-22 en el páncreas a las 24, 48 horas se redujeron al 56% y 21% de las del dímero de IL-22 a las 2 horas después de la inyección, respectivamente. Las concentraciones de dímero de IL-22 en hígados a las 24 horas y 48 horas se redujeron al 28% y al 9% de las del dímero de IL-22 a las 2 horas después de la inyección, respectivamente. A las 2 horas después de la inyección, las concentraciones de dímero de IL-22 en el páncreas eran aproximadamente 1/5 de las del dímero de IL-22 en el hígado.
Ejemplo 4 Distribución de dímero de IL-22 en los tejidos de órganos en mono cynomolgus
[0108]3 monos cynomolgus machos, con un peso de 4,3-4,6 kg, recibieron la inyección intravenosa de dímero de IL-22 (que consiste de dos subunidades monoméricas que comprenden cada una una secuencia mostrada en SEQ ID NO: 4) a una dosis de 100 pg/kg. Los animales se sacrificaron 2 horas después de la inyección. Los tejidos de los órganos se recogieron y almacenaron en nitrógeno líquido. Los tejidos se pesaron y lisaron añadiendo el tampón de lisis para obtener el homogeneizado de tejido. Después de la centrifugación, el sobrenadante se separó y se sometió a determinación de concentración de proteína. Las concentraciones de dímero de IL-22 en los tejidos se midieron usando un método ELISA (kit ELISA de IL-22 humana, Biolegend, n° de cat. 434506).
[0109]Los resultados mostraron que la concentración de IL-22 de dímero en el páncreas era bastante baja (aproximadamente 0,76 ng/mg de proteína). Como se muestra en la Figura 7, esta concentración era mucho más baja que la del dímero de IL-22 en el hígado (aproximadamente 1/5 de la concentración en el hígado).
Ejemplo 5 La seguridad clínica del dímero de IL-22 en un sujeto humano sano
Métodos:
[0110]Voluntarios masculinos sanos fueron inscritos y asignados al azar en 6 grupos de dosis: grupo de placebo (n=8): recibió una dosis única de un volumen igual de 5% de glucosa/solución salina por infusión intravenosa.
[0111]Grupo de dosis SC de dímero de IL-22 de 2,0 pg/kg (n=6) (grupo SC): recibió una dosis única subcutánea de IL-22 de dímero a 2,0 pg/kg.
[0112]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 2,0 pg/kg (n=6) (grupo IV): el dímero de IL-22 se disolvió en 100 mL de glucosa/solución salina al 5% y se administró en una dosis única de 2 pg/kg vía infusión intravenosa
[0113]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 10 pg/kg (n=6) (grupo IV): el dímero de IL-22 se disolvió en 100 ml de glucosa/solución salina al 5% y se administró en una dosis única de 10 pg/kg por infusión intravenosa.
[0114]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 30 pg/kg (n=6) (grupo IV): el dímero de IL-22 se disolvió en 100 ml de glucosa/solución salina al 5% y se administró en una dosis única de 30 pg/kg por infusión intravenosa.
[0115]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 45 pg/kg (n=6) (grupo IV): dímero de IL-22 se disolvió en 100 ml de glucosa/solución salina al 5% y se administró en una dosis única de 45 pg/kg por infusión intravenosa.
[0116]En donde, el dímero de IL-22 consistía en dos subunidades monoméricas que comprenden cada una una secuencia mostrada en SEQ ID NO:4.
[0117]La seguridad se evaluó mediante examen físico, pruebas de laboratorio, el peso corporal, signos vitales, electrocardiograma, y ultrasonido de abdomen, etc. Además, se ensayó el nivel sérico de concentración de fármaco, SAA-1, CRP, TG y citocinas.
Resultados:
A. eventos adversos
[0118]Grupo de dosis SC de dímero de IL-22 de 2,0 pg/kg: un total de seis eventos adversos considerados relacionados con el fármaco investigado, incluida la piel seca en el lugar de la inyección (x 3), eritema (x 2) y eccema numular (x 1).
[0119]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 2,0 pg/kg: no se observaron eventos adversos.
[0120]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 10 pg/kg: se observaron dos eventos adversos, incluyendo escalofríos (una reacción relacionada con perfusión) (x 1) y dolor de cabeza (x 1).
[0121]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 30 pg/kg: Se observaron seis eventos adversos, incluyendo piel seca local (x 4), dermatitis alérgica (x 1), y la reacción relacionada con la perfusión (x 1).
[0122]Grupo de dosis IV de dímero de IL-22 de 45 pg/kg: Se observaron doce eventos adversos, incluyendo la piel seca local (6), ojo prurito (x 3), erupción eritematosa (x 2), y somnolencia (x 1).
[0123]Grupo placebo: eventos adversos, incluyendo la infección del tracto respiratorio superior (x 1), letargo (x 1) y la hiperhidrosis (x 1) se observaron.
[0124]Los resultados de eventos adversos, examen físico, prueba de laboratorio, peso corporal, signos vitales, electrocardiograma, y datos de ultrasonido del abdomen, etc., mostraron que una sola administración intravenosa de dímero de IL-22 a una dosis tan alta como 45 pg/kg demostró un buen perfil de seguridad sin eventos adversos graves observados o eventos adversos potencialmente mortales. Se informó de menos eventos adversos después de IL-22 de dosificación de dímero vía IV en comparación con SC en el nivel de dosis de 2,0 pg/kg, lo que indica que IV era mucho mejor tolerado por los sujetos de estudio (Tabla 2). Los resultados demostraron que la administración intravenosa de dímero de IL-22 tiene una mayor seguridad y tolerabilidad en comparación con la administración subcutánea.
Tabla 2 Eventos adversos en el lugar de la inyección y la piel después de la administración del dímero de IL-22
B. Farmacocinética de dímero de IL-22 en humanos
[0125]Las muestras de sangre venosa se tomaron antes de la administración y en diferentes puntos de tiempo después de la administración. Después de la centrifugación, el suero se separó y se almacenó a <70°C. La concentración de fármaco en el suero se midió usando un método ELISA (Human IL-22 ELISA Kit, Biolegend, Cat. N° 434506). Los parámetros farmacocinéticos se analizaron utilizando un modelo no compartimental en los resultados detectados (software de análisis: Phoenix™ WinNonlin® (Pharsight Corporation, versión 6.2.1). Los resultados mostraron que el dímero de IL-22 tenía una vida media muy excelente en humanos, entre que, el grupo de dosis única de 45 |jg/kg tuvo una vida media de 206 horas que fue significativamente mejor que la del monómero de IL-22.
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[0126]C. El dímero de IL-22 puede aumentar significativamente los niveles séricos de SAA, CRP y disminuir los niveles séricos de TG
a. proteína amiloide sérica (SAA)
[0127]La concentración de SAA-1 en suero se midió usando un método ELISA (kit humano SAA ELISA, Cat. N° KHA0011C, Invitrogen).
[0128]Los resultados mostraron que la administración IV del dímero de IL-22 puede aumentar significativamente la concentración de suero humano de SAA, lo que indica una actividad biológica muy significativa. Como se muestra en la FIG. 8A, en comparación con el grupo de placebo, la concentración de SAA-1 aumentó significativamente a las 12 horas después de la administración del dímero de IL-22. Las concentraciones séricas elevadas de AAS siguen siendo bastante altas en el grupo de dosis de 45 pg/kg el día 15 después de la administración.
Tabla 4 la concentración máxima (Cmax) y el aumento de fold de SAA-1
Grupo (IV) SAA-1 Cmax (pg/kg) Aumento de fold de Cmax (en relación al grupo placebo)
Placebo 6* 1
Dímero de IL-222 pg/kg IV 71 12
Dímero de IL-22 10 pg/kg, IV 402 67
Dímero de IL-2230 pg/kg, IV 2355 393
Dímero de IL-2245 pg/kg, IV 3194 532
* indicando el valor medio del grupo placebo
b. Proteína C reactiva
[0129]Los niveles de proteína C reactiva (CRP) se midieron usando turbidez de transmisión de inmunidad.
[0130]Como se muestra en la FIG. 8B, la administración intravenosa de dímero de IL-22 aumentó significativamente la concentración sérica de proteína C reactiva en comparación con el grupo placebo.
c. Triglicérido
[0131]Los cambios de triglicéridos en suero antes de y después de la administración se detectaron utilizando analizador de bioquímica en sangre automática.
[0132]Como se muestra en FIG. 8C, la administración IV del dímero de IL-22 redujo significativamente los niveles en suero de triglicéridos, que presentan una relación dosis-respuesta evidente en comparación con el grupo placebo.
d. Ensayo de citoquinas
[0133]Las muestras de suero del grupo placebo y grupo IV de dímero de IL-22 de 45 pg/kg se recogieron antes de la administración y a las 24, 48 horas después de la administración, y se midieron utilizando Proteome Profiler Arrays-Human Cytokine Array Panel A (Cat.No.ARY005, R&D systems) para obtener los niveles de varias citocinas. Las PBMC (células mononucleares de sangre periférica humana) se trataron con 50 ng/ml de PMA (acetato de miristato de forbol) durante 24 horas y luego se utilizó el sobrenadante como control positivo. Se cargaron y midieron 200 pl de cada muestra de suero siguiendo las instrucciones del kit.
[0134]Como se muestra en FIG. 8D, los niveles de citoquinas inflamatorias tales como TNF, IL-6, IL-1p, IL-8, etc fueron marcadamente aumentados en el control positivo (PBMCs PMA). Al mostrar un perfil similar al grupo placebo, los niveles de CD54, MIF, Serpin E1 y CCL5 fueron relativamente más altos para las muestras de suero tomadas a las 24 y 48 horas después de la administración en el grupo IV de dímero de IL-22 de 45 pg/kg IV, y los niveles de citocinas inflamatorias tales como TNFa, IL-6, IL-1p, IL-8 no cambiaron notablemente en comparación con los de las muestras de suero tomadas antes de la administración. Estas demostraron que la administración de dímero de IL-22 no conduce a niveles elevados de citocinas inflamatorias en suero.
Ejemplo 6 Eficacia preventiva y terapéutica del dímero de IL-22 o IL-22 en un modelo de rata de pancreatitis aguda inducida por inyección retrógrada de taurocolato de sodio en el conducto biliopancreático.
[0135]El modelo agudo de pancreatitis inducido por la inyección retrógrada de taurocolato de sodio en el conducto biliopancreático, ha sido ampliamente utilizado para evaluar la patogénesis de pancreatitis de reflujo biliar y la eficacia de un medicamento. En este experimento, el modelo de rata de pancreatitis aguda se produjo mediante la inyección retrógrada de 0,1 ml/100g de taurocolato de sodio al 3,5% en el conducto biliopancreático.
[0136]Las ratas SD se dividieron aleatoriamente en 3 grupos:
El grupo de 40 pg/kg de monómero de IL-22 (n=7), recibió una única inyección intravenosa de 40 pg/kg de IL-22 humana recombinante (rhIL-22) dos horas antes de la cirugía.
[0137]El grupo de control del modelo (n=6), recibió una única inyección intravenosa de igual volumen de disolvente dos horas antes de la cirugía.
[0138]El grupo de 100 pg/kg de dímero de IL-22 (n=7) recibió una única inyección intravenosa de 100 pg/kg de dímero de IL-22 (que comprende una dosis de molécula de IL-22 molar igual en comparación con el monómero de IL-22 de grupo de 40 pg/kg) dos horas antes de la cirugía.
[0139]El dímero de IL-22 consistía en dos subunidades monoméricas que comprenden cada una una secuencia mostrada en SEQ ID NO:4.
[0140]A los animales se les dio libre acceso al agua y en ayunas durante 12 horas antes de la cirugía.
Procedimientos quirúrgicos:
[0141]Las ratas en el grupo de modelo se anestesiaron con dietilo éter. Se abrió el abdomen mediante una incisión en la línea media, se identificaron el duodeno y el colédoco, luego se ocluyó temporalmente el colédoco en la confluencia del hilio hepático con una pinza microvascular. Al encontrar un área avascular del mesenterio en la pared lateral del duodeno, se utilizó una aguja de 0,4 para perforar y colocar un inserto lateral en el conducto biliarpancreático en el área avascular del mesenterio y luego se extrajo. A continuación, se insertó un tubo de polietileno (PE) 10 en el conducto biliar-pancreático a lo largo de la papila duodenal durante 8-10 mm a través del orificio y se fijó para evitar que se cayera. Se infundió lentamente taurocolato de sodio al 3,5% (0,1 ml/100 g) de manera retrógrada y el núcleo de la aguja se mantuvo durante 8 minutos después de la inyección. Al retirar el tubo de polietileno y la pinza microvascular, se cerró el abdomen. Las ratas tuvieron acceso libre a comida y agua después de la cirugía. A las 12 horas después de la cirugía, se tomaron muestras de sangre del plexo venoso orbital de la rata y luego se separó el suero por centrifugación. Se midieron los niveles séricos de amilasa y lipasa.
[0142]Los animales se sacrificaron 48 horas después de la cirugía. Se tomaron tejidos de páncreas de ratas y se fijaron en una solución de formalina al 10%. Los tejidos de la cabeza, el medio y la cola del páncreas se cortaron en rodajas y se hicieron secciones de parafina de 3 mm, respectivamente. Las secciones se tiñeron con HE y los cambios patológicos se observaron al microscopio óptico. Las puntuaciones de edema, necrosis, hemorragia, infiltración de células inflamatorias, etc. se evaluaron de forma doble ciego, según las escalas de Schmidt (Schmidt et al. Ann Surg, 1992, 215 (1): 44-56). Se realizó una puntuación de 3 secciones que incluían la cabeza, el medio y la cola del páncreas para cada rata.
Resultados:
[0143]El modelo animal de pancreatitis se estableció con éxito, como lo demuestra una elevación significativa en los niveles séricos de amilasa y lipasa. Como se muestra en la FIG. 9A y 9B, en comparación con el grupo modelo, el monómero de IL-22 tiene una tendencia a disminuir los niveles séricos de amilasa, pero no hubo diferencia significativa. Los niveles séricos de amilasa disminuyeron significativamente después del tratamiento con dímero de IL-22 (P=0,03). En comparación con el grupo modelo, los niveles séricos de lipasa disminuyeron significativamente (P=0,03) después del tratamiento con monómero de IL-22, mientras que los niveles séricos de lipasa disminuyeron significativamente después del tratamiento con dímero IL-22 (P=0,008). Merece la pena señalar que, a la misma dosis molar de IL-22, el dímero de IL-22 fue terapéuticamente eficaz en el modelo de rata con pancreatitis, y la eficacia fue mejor que la de IL-22. Bajo un microscopio, se observó edema obvio, una masa de infiltración de células inflamatorias, necrosis de las células acinares parciales y las células adiposas, y una pequeña cantidad de hemorragia en los tejidos pancreáticos del grupo modelo. El dímero de IL-22 puede mejorar significativamente la puntuación de patología en animales con pancreatitis, mostrando un papel protector sobre el páncreas. A la misma dosis molar de IL-22, no se observó un efecto protector significativo del monómero de IL-22 en el páncreas.
Tabla 5 Las puntuaciones de patología de tejido pancreático en ratas
Claims (11)
1. Un dímero de IL-22 para usar en un método para tratar una enfermedad en un individuo humano, en donde el método comprende administrar por vía intravenosa al individuo humano una cantidad efectiva del dímero de IL-22, en donde la cantidad del dímero de IL-22 es de 2 pg/kg a 45 pg/kg , en donde el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas, en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización y en donde el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de IgG humana y en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad metabólica, hígado graso, hepatitis viral, MODs , trastorno neurológico y pancreatitis.
2. Un dímero de IL-22 para usar en un método para tratar una enfermedad hepática en un individuo humano, en donde el método comprende administrar por vía intravenosa al individuo humano una cantidad eficaz del dímero de IL-22, en donde la cantidad de IL-22 El dímero es de 2 pg/kg a 45 pg/kg, en el que el dímero de IL-22 comprende dos subunidades monoméricas, en el que cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 y un dominio de dimerización y en el que el dominio de dimerización comprende los dominios CH2 y CH3 de humanos. IgG y en el que el método previene el daño hepático.
3. El dímero de IL-22 para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el dímero de IL-22 se administra en una cantidad de:
(i) 2 pg/kg a 30 pg/kg; o
(ii) 10 pg/kg a 45 pg/kg.
4. El dímero de IL-22 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el dímero de IL-22 se administra:
(i) no más de una vez a la semana;
(ii) no más de una vez al mes; o
(iii) no más de una vez cada tres meses.
5. El dímero de IL-22 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde cada subunidad monomérica comprende un dominio de IL-22 enlazado a un dominio de dimerización mediante una secuencia enlazadora opcional.
6. El dímero de IL-22 para su uso según la reivindicación 5, en donde la secuencia enlazadora es de 6 a 30 aminoácidos.
7. El dímero de IL-22 para su uso según la reivindicación 6, en donde la secuencia enlazadora comprende la secuencia de SEQ ID NO:1; en donde opcionalmente la secuencia del enlazador consiste en la secuencia de SEQ ID NO:1.
8. El dímero de IL-22 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el dominio de dimerización comprende al menos dos cisteínas capaces de formar enlaces disulfuro intermoleculares.
9. El dímero de IL-22 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el dominio de dimerización comprende la secuencia de SEQ ID NO:2 o SEQ ID NO:9; opcionalmente en donde el dominio de dimerización consiste en la secuencia de SEQ ID NO:2 o SEQ ID NO:9.
10. El dímero de IL-22 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el dominio de IL-22 de cada subunidad monomérica tiene la secuencia de SEQ ID NO:3.
11. El dímero de IL-22 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada subunidad monomérica comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO:4 y 6-8.
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Family Cites Families (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4657760A (en) | 1979-03-20 | 1987-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4943529A (en) | 1982-05-19 | 1990-07-24 | Gist-Brocades Nv | Kluyveromyces as a host strain |
US4713339A (en) | 1983-01-19 | 1987-12-15 | Genentech, Inc. | Polycistronic expression vector construction |
AU2353384A (en) | 1983-01-19 | 1984-07-26 | Genentech Inc. | Amplification in eukaryotic host cells |
AU3145184A (en) | 1983-08-16 | 1985-02-21 | Zymogenetics Inc. | High expression of foreign genes in schizosaccharomyces pombe |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
JPS63502716A (ja) | 1986-03-07 | 1988-10-13 | マサチューセッツ・インステチュート・オブ・テクノロジー | 糖タンパク安定性の強化方法 |
US4849227A (en) | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5010182A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-23 | Chiron Corporation | DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides |
WO1989005859A1 (en) | 1987-12-21 | 1989-06-29 | The Upjohn Company | Agrobacterium mediated transformation of germinating plant seeds |
AU4005289A (en) | 1988-08-25 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant saccharomyces |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
DE68927344T2 (de) | 1989-04-28 | 1997-02-20 | Rhein Biotech Proz & Prod Gmbh | Hefezellen der Gattung-Schwanniomyces |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
FR2649120B1 (fr) | 1989-06-30 | 1994-01-28 | Cayla | Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
ATE180168T1 (de) | 1992-10-01 | 1999-06-15 | Schering Corp | Verwendung der il-10 zur verhinderung des insulin-abhängigen diabetes mellitus |
ES2151541T3 (es) | 1992-12-02 | 2001-01-01 | Alkermes Inc | Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada. |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
AU1684195A (en) | 1994-02-22 | 1995-09-04 | Georgia Tech Research Corporation | Reduction of friction during wire drawing |
EP0779806B2 (en) | 1994-09-09 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
DE69614685T2 (de) | 1995-06-07 | 2002-06-27 | Alkermes Inc | Mittel zur verzögerten freisetzung von menschlichem wachstumshormon |
ZA965368B (en) | 1995-07-14 | 1997-01-14 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
CN1200701C (zh) | 1997-02-21 | 2005-05-11 | 艾博特公司 | 降低坏死性小肠结肠炎发生率的组合物 |
US6551799B2 (en) | 1999-12-07 | 2003-04-22 | Genentech, Inc. | Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
NZ507381A (en) | 1998-04-21 | 2003-12-19 | Micromet Ag | CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof |
EP1082433A4 (en) | 1998-05-29 | 2003-01-02 | Human Genome Sciences Inc | Interleukins 21 and 22 |
US20010023070A1 (en) | 1998-05-29 | 2001-09-20 | Reinhard Ebner | Interleukins-21 and 22 |
JP3769189B2 (ja) | 1998-10-26 | 2006-04-19 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | T細胞誘導性因子(tif)をコードする単離された核酸分子、コードされたタンパク質およびその使用 |
US6274710B1 (en) | 1998-10-26 | 2001-08-14 | Ludwig Institute For Cancer Research | Antibodies which specifically bind T Cell inducible factors (TIFs) |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7307161B1 (en) | 1999-04-28 | 2007-12-11 | Genetics Institute, Llc | Human Gil-19/AE289 polynucleotides |
US7226591B2 (en) | 2000-05-22 | 2007-06-05 | Genentech, Inc. | Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders |
CN1163263C (zh) | 2000-01-07 | 2004-08-25 | 华中理工大学 | 一种多肽类药物口腔喷雾剂 |
GB0024442D0 (en) | 2000-10-05 | 2000-11-22 | Isis Innovation | Genetic factors affecting the outcome of viral infections |
CN1335182A (zh) | 2001-08-08 | 2002-02-13 | 华中科技大学 | 胰岛素口腔喷剂及其制备工艺 |
US6797493B2 (en) | 2001-10-01 | 2004-09-28 | Lee-Hwei K. Sun | Fc fusion proteins of human granulocyte colony-stimulating factor with increased biological activities |
EP1511511A4 (en) | 2001-11-06 | 2006-03-29 | Lilly Co Eli | USE OF IL-19, IL-22 AND IL-24 FOR THE TREATMENT OF HEMATOPOIETIC DISORDERS |
AU2002364587A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
CN1176137C (zh) | 2002-01-15 | 2004-11-17 | 泛亚生物技术有限公司 | 多臂树杈型功能化聚乙二醇制备方法及它在药物中的应用 |
WO2003088981A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-30 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating necrotizing enterocolitis |
US7597876B2 (en) | 2007-01-11 | 2009-10-06 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules |
US20030235561A1 (en) | 2002-06-25 | 2003-12-25 | Cell Based Delivery Inc. | Vascularized organized tissues and uses thereof |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
US20050148029A1 (en) | 2003-09-29 | 2005-07-07 | Biosite, Inc. | Methods and compositions for determining treatment regimens in systemic inflammatory response syndromes |
EP1748789B1 (en) | 2003-11-05 | 2010-12-29 | Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) | IL-22 for preventing infectious diseases |
JP5103022B2 (ja) | 2004-02-13 | 2012-12-19 | ノッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | リン酸カルシウムナノ粒子のコア、生体分子および胆汁酸を含む粒子、ならびにそれらの製造方法および治療用途 |
PL1737891T3 (pl) | 2004-04-13 | 2013-08-30 | Hoffmann La Roche | Przeciwciała przeciw selektynie p |
US7670595B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
CN100515491C (zh) | 2005-01-04 | 2009-07-22 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22的医药用途 |
JP2008532936A (ja) | 2005-02-14 | 2008-08-21 | ワイス | インターロイキン−17f抗体及び他のil−17fシグナル伝達拮抗物質並びにそれらの使用 |
US20070099251A1 (en) | 2005-10-17 | 2007-05-03 | Institute For Systems Biology | Tissue-and serum-derived glycoproteins and methods of their use |
UA95613C2 (ru) | 2005-11-09 | 2011-08-25 | Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн | Соединения для лечения расстройсв метаболизма |
US20110038854A1 (en) | 2006-03-30 | 2011-02-17 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Strategy for homo- or hetero-dimerization of various proteins in solution and in cell |
WO2007123765A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Human Genome Sciences Inc. | Neutrokine-alpha and neutrokine-alpha splice variant |
US20080031882A1 (en) | 2006-06-19 | 2008-02-07 | Liang Spencer C | Methods of modulating IL-22 and IL-17 |
WO2008085229A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-07-17 | Arteriocyte Inc. | Cell-based therapies for treating liver disease |
CN101361968B (zh) | 2007-08-06 | 2011-08-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗脂肪肝中的应用 |
WO2009041734A1 (ja) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ヒトトロンボポエチン受容体に対するアゴニスト抗体 |
AU2008309140B9 (en) | 2007-10-09 | 2013-07-04 | Frutarom Limited | Lipid compositions for the treatment of gastro-intestinal disorders and the promotion of intestinal development and maturation |
CN101168049A (zh) | 2007-10-23 | 2008-04-30 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 白介素-22在制备治疗肝病药物中的应用及其制备方法 |
CN101225110B (zh) | 2007-10-23 | 2010-10-20 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 人白细胞介素-22突变体及其构建方法和应用 |
WO2009062102A2 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treatment of microbial disorders |
PL2279004T3 (pl) | 2008-05-16 | 2015-06-30 | Hoffmann La Roche | Zastosowanie biomarkerów do oceny leczenia zaburzeń zapalnych przewodu pokarmowego antagonistami integryny beta7 |
US8178051B2 (en) | 2008-11-05 | 2012-05-15 | Stephen Michael Lord | Apparatus and process for hydrogenation of a silicon tetrahalide and silicon to the trihalosilane |
US8956605B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-02-17 | Generon (Shanghai) Corporation | Prevention and/or treatment of multiple organ dysfunction syndrome with interleukin-22 |
US20130121959A1 (en) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | Joseph R. Maxwell | Il-22-fc and hepcidin activity |
CN102380091A (zh) | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素-22在治疗病毒性肝炎中的应用 |
CN103182072B (zh) * | 2011-12-27 | 2017-05-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素‑22在治疗和预防神经损伤疾病或神经退行性疾病中的用途 |
TR201809571T4 (tr) | 2013-03-15 | 2018-07-23 | Hoffmann La Roche | Ll-22 polipeptidleri ile ıl-22 fc füzyon proteinleri ve kullanım yöntemleri. |
CN104623637A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用 |
ES2739129T5 (es) | 2013-11-07 | 2024-04-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | IL-22 para uso en el tratamiento de la enfermedad gastrointestinal del injerto contra el huesped |
CN104623639A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 白介素22二聚体在制备治疗胰腺炎药物中的应用 |
JP6616790B2 (ja) | 2014-06-27 | 2019-12-04 | ノグラ ファーマ リミテッド | アリール受容体モジュレーターならびにその作製および使用方法 |
MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
WO2017181143A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Generon (Shanghai) Corporation, Ltd. | Use of il-22 in treating necrotizing enterocolitis |
KR20200125590A (ko) | 2018-01-26 | 2020-11-04 | 제넨테크, 인크. | 조성물 및 사용 방법 |
MA51907A (fr) | 2018-02-21 | 2021-05-26 | Hoffmann La Roche | Posologie pour un traitement avec des protéines de fusion il-22 fc |
JP2023513227A (ja) | 2020-02-14 | 2023-03-30 | エバイブ バイオテクノロジー (シャンハイ) リミテッド | Il-22二量体を用いたウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療方法 |
EP4106794A4 (en) | 2020-02-19 | 2024-03-20 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | METHOD FOR TREATING TRANSPLANT AND HOST DISEASE |
-
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- 2013-11-07 CN CN201310549838.1A patent/CN104623637A/zh active Pending
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Publication number | Publication date |
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