ES2672153T3 - Composiciones farmcéuticas que comprenden poli(beta-amino-ésteres) biodegradables - Google Patents

Composiciones farmcéuticas que comprenden poli(beta-amino-ésteres) biodegradables Download PDF

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David M. Lynn
David Putnam
Mansoor M. Amiji
Daniel G. Anderson
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un polinucleótido y un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal del mismo, en la que: el conector B se selecciona del grupo que consiste en cadenas de carbono de 1 a 30 átomos de carbono, cadenas de carbono que contienen heteroátomos de 1 a 30 átomos y cadenas de carbono y cadenas de carbono que contienen heteroátomos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamaoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiol; R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, arilo, carbamoílo, éster carboxílico, amida, un grupo alcanoílo sustituido, cíclico, cíclico aromático, heterocíclico y heterocíclico aromático, en donde cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiohidroxilo; R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno hidrógeno; y n es un número entero entre 5 y 10.000; opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable o un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmcéuticas que comprenden poli(beta-amino-ésteres) biodegradables ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El tratamiento de enfermedades humanas a través de la aplicación de fármacos a base de nucleótidos tales como ADN y ARN tiene el potencial para revolucionar el campo médico (Anderson Nature 392 (supl.):25-30, 1996; Friedman Nature Med. 2:144-147, 1996; Crystal Science 270:404-410, 1995; Mulligan Science 260:926-932, 1993). Hasta ahora, el uso de virus modificados como vectores de transferencia génica ha representado generalmente el enfoque clínicamente más satisfactorio para la terapia génica. Aunque los vectores virales son actualmente los agentes de transferencia génica más eficaces, problemas referentes a la seguridad global de los vectores virales, que incluyen el potencial para respuestas inmunitarias no buscadas, han dado como resultado esfuerzos paralelos para desarrollar alternativas no virales (para referencias destacadas, véase: Luo y otros, Nat. Biotechnol. 18:33-37, 2000; Behr Acc. Chem. Res. 26:274-278, 1993).
Las alternativas actuales a los vectores virales incluyen sistemas de administración poliméricos (Zauner y otros, Adv. Drug Del. Rev. 30:97-113, 1998; Kabanov y otros, Bioconjugate Chem. 6:7-20, 1995), formulaciones liposómicas (Miller Angew. Chem. Int. Ed. 37:1768-1785, 1998; Hope y otros, Molecular Membrane Technology 15:1-14, 1998; Deshmukh y otros, New J. Chem. 21:113-124, 1997), y protocolos de inyección de ADN “desnudo” (Sanford Trends Biotechnol. 6:288-302, 1988).
Aunque estas estrategias tienen que conseguir aún la eficacia clínica de los vectores virales, la seguridad potencial, el procesamiento y los beneficios económicos ofrecidos por estos métodos (Anderson Nature 392 (supl.):25-30, 1996) han avivado el interés en el desarrollo continuado de enfoques no virales para la terapia génica (Boussif y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7297-7301, 1995; Putnam y otros, Macromolecules 32:3658-3662, 1999; Lim y otros, J Am. Chem. Soc. 121: 5633-5639, 1999; Gonzalez y otros, Bioconjugate Chem. 10:1068-1074, 1999; Kukowska-Latallo y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4897-4902, 1996; Tang y otros, Bioconjugate Chem. 7:703- 714, 1996; Haensler y otros, Bioconjugate Chem. 4:372-379, 1993).
Se han usado ampliamente polímeros catiónicos como vectores de transfección debido a la facilidad con la que condensan y protegen hebras de ADN cargadas negativamente. Los polímeros que contienen amina tales como poli(lisina) (Zauner y otros, Adv. Drug Del. Rev. 30:97-113, 1998; Kabanov y otros, Bioconjugate Chem. 6.-7-20,
1995) , poli(etilenimina) (PEI) (Boussif y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7297-7301, 1995) y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo y otros, Proc. Natl. Acad Sci. USA 93: 4897-4902, 1996; Tang y otros, Bioconjugate Chem. 7:703-714, 1996; Haensler y otros, Bioconjugate Chem. 4:372-379, 1993) están cargados positivamente a pH fisiológico, forman pares iónicos con ácidos nucleicos y median la transfección en una variedad de líneas celulares. Sin embargo, a pesar de su uso común, los polímeros catiónicos tales como poli(lisina) y PEI pueden ser significativamente citotóxicos (Zauner y otros, Adv. Drug Del. Rev. 30:97-113, 1998; Deshmukh y otros, New J. Chem. 21;113-124, 1997; Choksakulnimitr y otros, Controlled Release 34:233-241, 1995; Brazeau y otros, Pharm. Res. 15:680-684, 1998). Como resultado, la elección de un polímero catiónico para una aplicación de transferencia génica requiere generalmente un equilibrio entre eficiencia de transfección y citotoxicidad a corto y largo plazo. Adicionalmente, la biocompatibilidad a largo plazo de estos polímeros sigue siendo una cuestión importante para su uso en aplicaciones terapéuticas in vivo, puesto que varios de estos polímeros no son fácilmente biodegradables (Uhrich Trends Polim. Sci. 5:388-393, 1997; Roberts y otros, J. Biomed. Mater. Res. 30:53-65,
1996) .
Con el fin de desarrollar alternativas seguras a los vectores poliméricos existentes y otros biomateriales funcionalizados, se han desarrollado poliésteres degradables que portan cadenas laterales catiónicas (Putnam y otros, Macromolecules 32:3658-3662, 1999; Barrera y otros, J. Am. Chem. Soc. 115:11010-11011, 1993; Kwon y otros, Macromolecules 22:3250-3255, 1989; Lim y otros, J. Am. Chem. Soc. 121:5633-5639, 1999; Zhou y otros, Macromolecules 23:3399-3406, 1990). Los ejemplos de estos polímeros incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera y otros, J. Am. Chem. Soc. 115:11010-11011, 1993), poli(éster de serina) (Zhou y otros, Macromolecules 23:3399- 3406, 1990), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam y otros, Macromolecules 32:3658-3662, 1999.; Lim y otros, J. Am. Chem. Soc. 121:5633-5639, 1999) y, más recientemente, poli[ácido a-(4-aminobutil)-L-glicólico]. Recientemente se demostró que el poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) y el poli[ácido a-(4-aminobutil)-L-glicólico] condensaban el ADN de plásmido a través de interacciones electrostáticas, y que mediaban la transferencia génica (Putnam y otros, Macromolecules 32:3658-3662, 1999; Lim y otros, J. Am. Chem. Soc. 121:S633-5639, 1999). De manera importante, estos nuevos polímeros son significativamente menos tóxicos que la poli(lisina) y PEI, y se degradan dando metabolitos no tóxicos. Queda claro a partir de estas investigaciones que el diseño racional de poliésteres que contienen amina puede ser una vía productiva para el desarrollo de vectores de transfección eficaces y seguros. Sin embargo, desafortunadamente, las presentes síntesis de estos polímeros requieren o bien la preparación independiente de monómeros especializados (Barrera y otros, J. Am. Chem. Soc. 115:11010-11011, 1993), o bien el uso de cantidades estequiométricas de agentes de acoplamiento caros (Putnam y otros, Macromolecules 32:3658- 3662, 1999). Adicionalmente, las funcionalidades amina en los monómeros deben protegerse antes de la
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30
35
40
45
polimerización (Putnam y otros, Macromolecules 32:3658-3662, 1999; Lim y otros, J. Am. Chem. Soc. 121;5633- 5639, 1999; Gonzalez y otros, Bioconjugate Chem. 10:1068-1074, 1999; Barrera y otros, J. Am. Chem. Soc. 115:11010-11011, 1993; Kwon y otros, Macromolecules 22:3250-3255, 1989), necesitándose etapas de desprotección tras la polimerización adicionales antes de que los polímeros puedan usarse como agentes de transfección.
El documento US 3963771 divulga acrilatos de amina producidos mediante la reacción de un éster de diacrilato y una amina orgánica.
El documento WO 98/16202 divulga una composición de liposomas fusogénicos para suministrar un compuesto atrapado en el liposoma al citoplasma de una célula diana.
El documento US 5180424 divulga una tinta de impresión que comprende un resinato metálico que contiene zinc complejado con resinas de aminopoliéster y el proceso para prepararlas.
El documento 2759913 divulga la polimerización de un compuesto orgánico que contiene al menos dos dobles enlaces etilénicos activados con un compuesto que contiene al menos dos hidrógenos activos.
Loan y Panayotov (Eur. Polym. J., 32:957-962, 1996) divulgan la preparación de poliamidoaminas y poliesteraminas mediante la interacción entre ampicilina y amoxicilina y metilen-bis-acrilamida, 1,4-diacriloilpiperazina y 1,3- propanodioldiacrilato.
Loan y otros (Macromol. Chem. Phys., 196:3525-3533, 1995) divulgan la preparación de poli(amido-amina)s y poli(éster-amina)s mediante la poliadición entre aminas aromáticas que contienen grupos carboxilo libres o esterificados y compuestos con dobles enlaces activados.
Hill y otros (Biochim. Biophys. Acta, Gen. Subj., 1427:161-174, 1999) divulgan la citotoxicidad de varios polímeros de poli(amidoamina) que se han propuesto para su uso como sistemas de suministro de ADN.
El documento WO 02/13767 divulga composiciones dentales que comprenden al menos un monómero polimerizable y/o al menos un poliaminoéster que se prepara mediante reacción de ésteres bis- o poliacrílicos y aminas, pigmentos, cargas orgánicas y/o inorgánicas, iniciadores y estabilizantes.
Existe una necesidad continua de polímeros no tóxicos, biodegradables, biocompatibles que puedan usarse para transfectar ácidos nucleicos y que se preparen fácilmente de manera económica y eficaz. Tales polímeros tendrían varios usos, incluyendo la administración de ácidos nucleicos en la terapia génica así como en el empaquetamiento y/o administración de agentes de diagnóstico, terapéuticos y profilácticos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se divulgan en el presente documento polímeros útiles en la preparación de dispositivos de administración de fármacos y composiciones farmacéuticas de los mismos. También se divulgan en el presente documento métodos de preparación de los polímeros y métodos de preparación de microesferas y otras composiciones farmacéuticas que contienen los polímeros.
En consecuencia, en un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polinucleótido y un compuesto de fórmula:
imagen1
el conector B se selecciona del grupo que consiste en cadenas de carbono de 1 a 30 átomos de carbono, cadenas de carbono que contienen heteroátomos de 1 a 30 átomos y cadenas de carbono y cadenas de carbono que contienen heteroátomos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamaoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiol;
Ri se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, arilo, carbamoílo, éster carboxílico, amida, un grupo alcanoílo sustituido, cíclico, cíclico aromático, heterocíclico y heterocíclico aromático, en donde cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino,
dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioétery tiohidroxilo;
R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno hidrógeno; y
5 n es un número entero entre 5 y 10.000; opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los polímeros de la presente invención son poli(p-amino-ésteres) y sales de los mismos. Los polímeros preferidos son biodegradables y biocompatibles. Normalmente, los polímeros tienen una o más aminas terciarias en la estructura principal del polímero. Los polímeros preferidos tienen una o dos aminas terciarias por unidad de 10 repetición de la estructura principal. Los polímeros también pueden ser copolímeros en los que uno de los componentes es un poli(p-amino-éster). Los polímeros de la invención pueden prepararse fácilmente condensando aminas primarias con bis(ésteres de acrilato). Un polímero típico de la invención se representa mediante la siguiente fórmula:
imagen2
15 en donde B es un conector como se ha definido anteriormente. Los grupos Ri y R2 pueden ser como se han definido anteriormente. En una realización, la sal es un compuesto de fórmula:
imagen3
en la que
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo 20 ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, arilo, carbamoílo, éster carboxílico, amida, un grupo alcanoílo sustituido, cíclico, aromático cíclico, heterocíclico y heterocíclico aromático, en donde cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico 25 aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiol;
el contraanión se selecciona del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, sulfato, nitrato, fumarato, acetato, carbonato, estearato, laurato y oleato; y
n es un número entero entre 5 y 10.000.
30 En una realización, R8 es hidrógeno. En una realización, el conector B es polietileno o polietilenglicol. En una realización, el compuesto es uno de las siguientes fórmulas:
imagen4

Claims (39)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. - Una composición farmacéutica que comprende un polinucleótido y un compuesto de fórmula:
    imagen1
    el conector B se selecciona del grupo que consiste en cadenas de carbono de 1 a 30 átomos de carbono, cadenas de carbono que contienen heteroátomos de 1 a 30 átomos y cadenas de carbono y cadenas de carbono que contienen heteroátomos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamaoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiol;
    Ri se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, arilo, carbamoílo, éster carboxílico, amida, un grupo alcanoílo sustituido, cíclico, cíclico aromático, heterocíclico y heterocíclico aromático, en donde cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiohidroxilo;
    R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno hidrógeno; y
    n es un número entero entre 5 y 10.000; opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la sal es un compuesto de fórmula:
    imagen2
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, arilo, carbamoílo, éster carboxílico, amida, un grupo alcanoílo sustituido, cíclico, aromático cíclico, heterocíclico y heterocíclico aromático, en donde cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo ramificado y no ramificado, alquenilo ramificado y no ramificado, alquinilo ramificado y no ramificado, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilo, ureido, heterocíclico, heterocíclico aromático, cíclico, cíclico aromático, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ciano, amida, carbamoílo, ácido carboxílico, éster, carbonilo, carbonildioxilo, alquiltioéter y tiol;
    el contraanión se selecciona del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, sulfato, nitrato, fumarato, acetato, carbonato, estearato, laurato y oleato; y
    n es un número entero entre 5 y 10.000.
  3. 3. - La composición farmacéutica según la reivindicación 2 en la que R8 es hidrógeno.
  4. 4. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que el conector B es polietileno o polietilenglicol.
  5. 5. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula:
    5
    10
    imagen3
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
  6. 6. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula:
    imagen4
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
  7. 7. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula;
    imagen5
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
  8. 8. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula:
    imagen6
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
  9. 9. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula:
    imagen7
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
    39
    5
    10
  10. 10. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula:
    imagen8
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
  11. 11. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula:
    imagen9
    en la que n es un número entero entre 5 y 10.000; y derivados y sales del mismo.
  12. 12. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto se prepara a partir de una amina primaria de fórmula NH2R1 y un bis(éster de acrilato) de cualquiera de las Fórmulas A a G:
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen15
  13. 13. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto se prepara a partir de un bis(éster de acrilato) de fórmula
    O O
    imagen16
    y una amina de cualquiera de las Fórmulas 1 a 18:
    imagen17
  14. 14. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones peso molecular de 5000 a más de 100.000 g/mol.
  15. 15. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones peso molecular entre 4000 y 50.000 g/mol.
  16. 16. - La composición farmacéutica según cualquiera las reivindicaciones 1 a 15 que comprende nanopartículas que contienen el polinucleótido y el compuesto.
  17. 17. - La composición farmacéutica según la reivindicación 16 en la que el compuesto es soluble en una solución acuosa a pH 7,4 e inferior.
  18. 18. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende micropartículas que contienen el polinucleótido encapsulado en una matriz del compuesto.
  19. 19. - La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que el compuesto es insoluble en una solución acuosa de pH 7,2-7,4.
  20. 20. - La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que el compuesto es insoluble en una solución acuosa de pH 7,2-7,4 pero es soluble en una solución acuosa a un pH inferior a 7,2.
  21. 21. - La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 1 y 10 micrómetros.
  22. 22. - La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que las micropartículas tienen un diámetro medio inferior a 5 micrómetros.
    1-13, en la que el compuesto tiene un 1-13, en la que el compuesto tiene un
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  23. 23. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que el polinucleótido es ADN.
  24. 24. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto se prepara: proporcionando una amina primaria de fórmula NH2R1;
    proporcionando un bis(éster de acrilato) de fórmula
    O O
    imagen18
    haciendo reaccionar la amina primaria y el bis(éster de acrilato).
  25. 25. - La composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que la etapa de reacción conlleva hacer reaccionar la amina primaria y el bis(éster de acrilato) en un disolvente orgánico.
  26. 26. - La composición farmacéutica según la reivindicación 25, en la que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en THF, dietil éter, glima, hexanos, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetilformamida, acetonitrilo, benceno y tolueno.
  27. 27. - La composición farmcéutica según la reivindicación 24, en la que la etapa de reacción comprende hacer reaccionar la amina primaria y el bis(éster de acrilato) a una temperatura de entre 0 y 75°C.
  28. 28. - La composición farmcéutica según la reivindicación 24, en la que la etapa de reacción comprende hacer reaccionar la amina primaria y el bis(éster de acrilato) a una temperatura de entre 20 y 50°C.
  29. 29. - La composición farmcéutica según la reivindicación 24, en la que la etapa de reacción comprende hacer reaccionar la amina primaria y el bis(éster de acrilato) a una temperatura de entre 30 y 60°C.
  30. 30. - La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que las micropartículas se preparan: proporcionando el polinucleótido;
    proporcionando el compuesto; y
    poniendo en contacto el polinucleótido y el compuesto con el fin de encapsular el polinucleótido en una matriz del compuesto.
  31. 31. - La composición farmcéutica según la reivindicación 30, en la que el polinucleótido es ADN.
  32. 32. - La composición farmcéutica según la reivindicación 30, en la que la etapa de puesta en contacto comprende secar por pulverización una mezcla del polinucleótido y el compuesto.
  33. 33. - La composición farmcéutica según la reivindicación 30, en la que la etapa de puesta en contacto comprende técnicas doble emulsión - evaporación del disolvente.
  34. 34. - La composición farmcéutica según la reivindicación 30, en la que la etapa de puesta en contacto comprende una técnica de inversión de fases.
  35. 35. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que el compuesto se asocian mediante una interacción electrostática.
  36. 36. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que el ARN.
  37. 37. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que el una proteína o péptido.
  38. 38. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que el agente antisentido o ARNi.
  39. 39. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-38 que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    polinucleótido y el polinucleótido es polinucleótido codifica polinucleótido es un
    Degradación en porcentaje (%)
    imagen19
    Tiempo (horas)
    Figura 1: Degradación de los polímeros 1-3 a 37°C a pH 5,1 y pH 7,4. La degradación se expresa como el porcentaje de degradación a lo largo del tiempo basándose en los datos de CPG.
    E
    =
    -a
    a
    imagen20
    |Polímiro| (microgramos/ml)
    Figura 2: Perfiles de citotoxicidad de los polímeros 1-3 y PEI. La viabilidad de células NIH 3T3 se expresa como función de la concentración de polímero. Los pesos moleculares de los polímeros 1,2 y 3 eran 5800, 11300 y 22500, respectivamente. El peso molecular de la PEI empleada era de 25000.
    1 23456789 10
    imagen21
    Figura 3: retardo de electroforesis en gel de agarosa del ADN de pCMV-Luc mediante el polímero 1. Los números de carril corresponden a las siguientes razones en peso de ADN/polímero diferentes: 1) 1:0 (ADN solo), 2) 1:0,5, 3) 1:1, 4) 1:2, 5) 1:3, 6) 1:4, 7) 1:5, 8) 1:6, 9) 1:7, 10) 1:8.
    imagen22
    1 2 3 4 5 A
    Numero de complejo
    Figura 4: Diámetros eficaces promedio de complejos de ADN/polímero formados a partir del plásmido pCMV-Luc y el polímero 3 (Mn = 31.000) como función de la concentración de polímero.
    imagen23
    Número de complejo
    Figura 5: Potenciales C promedio de complejos de ADN/polímero formados a partir del plásmido pCMV-Luc y el polímero 3 (Mn = 31.000) como función de la concentración de polímero. Los números para cada complejo corresponden a los números de complejo en la figura 4.
    imagen24
    Figura 6: Imagen de MEB de microesferas cargadas con rodamina/dextrano fabricadas a partir del polímero 1.
    imagen25
    imagen26
    Tiempo (h)
    Figura 7: Perfiles de liberación de rodamina/dextrano a partir de microesferas de PLGA y polímero 1 a diversos valores de pH. Las flechas indican los puntos a los que el tampón HEPES (pH = 7,4) se intercambió por tampón acetato (pH = 5,1).
    imagen27
    Figura 8: a) Imagen de microscopía de fluorescencia representativa de microesferas de polímero 1 cargadas con rodamina/dextrano suspendidas en tampón HEPES (pH = 7,4). b) Muestra una muestra de microesferas de polímero 1 cargadas a pH 7,4 tras la adición de tampón acetato (pH = 5,1). La dirección de la difusión del ácido es desde la parte superior derecha hasta la inferior izquierda de la imagen (tiempo transcurrido « 5 segundos).
    imagen28
    Figura 9
    Figura 10
    o rn —s. o
    O CD CT>
    K3
    O
    "J
    en
    4^
    imagen29
    Unidades de luz relativas
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