ES2646281T3 - Procedimiento para la preparación de gabapentina - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de gabapentina que comprende: a) el reordenamiento de Hofmann de una monoamida del ácido 1,1-ciclohexanodiacético; b) la neutralización de la mezcla de reacción obtenida por dicho reordenamiento; c) la extracción de la gabapentina de dicha mezcla de reacción con fenol opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y d) el aislamiento del producto.

Description

DESCRIPCION

Procedimiento para la preparacion de gabapentina

5 La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de gabapentina y, mas en particular, se refiere a un procedimiento para la extraccion directa de gabapentina a partir de una solucion acuosa derivada del reordenamiento de Hofmann de una monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico.

La gabapentina, es decir, el acido 1-(aminometil)-ciclohexanoacetico (The Merck Index, XII ed., Pagina 733, n.° 10 4343), es un farmaco conocido con actividad antiepileptica que se describio por primera vez en la patente US 4.024.175 de Warner-Lambert Co.

En la bibliografia se han descrito varios procedimientos para la preparacion de gabapentina, vease, por ejemplo, la patente US 4.024.175 ya citada, y las patentes US 5.068.413 y US 5.091.567, ambas a nombre de Godecke aG.

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Sustancialmente todos estos metodos implican el aislamiento de una sal de gabapentina y una fase de purificacion final que consiste en tratar una solucion acuosa de dicha sal (generalmente el clorhidrato) a traves de una resina de intercambio ionico basica debil, la evaporacion total del agua de la solucion acuosa de gabapentina eluida de la resina y la cristalizacion en un disolvente alcoholico, generalmente, metanol o mezclas de metanol/isopropanol o 20 etanol/eter.

La patente US 4.024.175 describe diversos procedimientos para preparar gabapentina o compuestos similares de formula

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en la que Ri es un atomo de hidrogeno o un alquilo inferior y n es 4, 5 o 6; caracterizado por el uso de metodos convencionales para preparar aminas primarias o aminoacidos, por ejemplo, los reordenamientos de Curtius, Hofmann y Lossen.

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En particular, en la patente mencionada anteriormente a nombre de Warner Lambert Co., Ejemplo 4 variante A, la columna 5 describe la smtesis del derivado homologo dclico inferior de gabapentina, en concreto, el acido 1- (metilamino)-1-ciclopentanoacetico, a traves del reordenamiento de Hofmann de la monoamida del acido 1,1- ciclopentanodioacetico realizado en presencia de hipobromito de sodio, acidificacion y extraccion seguido de una 35 fase final de purificacion de la sal de clorhidrato obtenida que consiste en eluir a traves de una resina basica intercambiadora de iones y la recristalizacion en alcoholes.

La solicitud de patente internacional WO02/034709 a nombre del mismo solicitante describe la smtesis de gabapentina a traves del reordenamiento de Hofmann de la monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico en 40 presencia de hipoclorito de sodio, acidificacion, extraccion, purificacion del clorhidrato de gabapentina obtenido a traves de una resina cationica fuerte y recristalizacion.

En particular, el Ejemplo 1 describe la extraccion espedfica con n-butanol y la acidificacion simultanea de la mezcla de reaccion obtenida a partir de dicho reordenamiento de Hofmann; se anade agua a las fases organicas 45 combinadas y la solucion de dos fases se purifica a traves de una columna que contiene una resina cationica fuerte.

Tambien se han descrito varios metodos alternativos para el uso de la resina de intercambio ionico para la conversion del clorhidrato de gabapentina en gabapentina.

50 La solicitud de patente internacional WO98/28255 (Teva) describe un procedimiento para preparar gabapentina a partir del clorhidrato correspondiente que comprende la purificacion de clorhidrato de gabapentina a partir de sales minerales derivadas de la smtesis por (a) disolucion de clorhidrato de gabapentina en disolventes organicos en los que las sales minerales son insolubles; (c) evaporar opcionalmente el disolvente; tratar una solucion de clorhidrato de gabapentina con una amina en un disolvente de manera que la gabapentina de la forma III precipite y cristalice 55 para obtener la gabapentina de la forma II.

La patente US 7.393.974 (Erregierre SpA) describe un procedimiento para convertir clorhidrato de gabapentina en gabapentina libre que comprende la disolucion de dicha sal en un disolvente adecuado y el tratamiento con una amina, en particular diciclohexilamina, para precipitar la correspondiente sal de adicion y dejar la gabapentina libre 60 en solucion. El documento WO2008/106217 (Teva) describe un procedimiento para la conversion de clorhidrato de

imagen1

gabapentina en gabapentina libre que comprende la extraccion de dicha sal con alcoholes C4-C7 y el tratamiento con una amina, en particular tributilamina, a fin de precipitar la gabapentina libre de la mezcla.

La patente US 6.518.456 (Procos SpA) describe la neutralizacion del clorhidrato de gabapentina con una base tal 5 como hidroxido de sodio en el punto isoelectrico de la gabapentina, es decir, pH 7,2, permitiendo la precipitacion y el aislamiento en agua del monohidrato de gabapentina en bruto por filtracion.

Aunque en la tecnica se conocen varios metodos para preparar y purificar la gabapentina, adolecen de algunos inconvenientes.

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Los procedimientos basados en el uso de derivados de acido 1,1-ciclohexanodiacetico dan lugar predominantemente, cuando no exclusivamente, a la preparacion de una sal de gabapentina disuelta en solucion acuosa.

15 Por razones de coste, el clorhidrato de gabapentina intermedio se produce generalmente en la practica industrial; el aislamiento de gabapentina del clorhidrato correspondiente se realiza a nivel industrial a traves de varios procedimientos, pero todas las tecnicas utilizadas tienen el inconveniente de pasar a traves de innumerables unidades operativas, de generar una gran cantidad de restos salinos y dar lugar a una perdida de rendimiento constante.

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Dichas soluciones que contienen la sal intermedia suponen grandes volumenes de lfquido que no son adecuados desde el punto de vista de la aplicacion industrial del procedimiento.

Ademas, uno de los principales problemas relacionados con la eliminacion de los restos producidos por dichos 25 procedimientos esta relacionado con la enorme cantidad de aniones minerales contenidos en los mismos. Dicha sal intermedia debe convertirse necesariamente en gabapentina pura por medio de metodos de purificacion, entre los cuales el utilizado mas habitualmente a nivel industrial es indudablemente el paso a traves de resinas de intercambio ionico.

30 En otros casos, como se ha descrito anteriormente, la neutralizacion del acido de adicion de gabapentina correspondiente tiene lugar mediante el uso de una base.

Ademas de producir gabapentina pura, los diversos tratamientos se dirigen a la reduccion del contenido de las sales minerales producidas en la fase de aislamiento.

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Las sales minerales presentes en la solucion acuosa de gabapentina generalmente son sales de sodio, por ejemplo, cloruro de sodio.

Recientemente, se ha tratado de evitar la preparacion de dichas sales intermedias de gabapentina con el fin de 40 simplificar apreciablemente el procedimiento industrial.

La solicitud de patente EP 2368872 (Serichim) describe un procedimiento para la preparacion de gabapentina a traves del reordenamiento de Hofmann de la monoamida del acido ciclohexanodiacetico y la extraccion de dicha gabapentina a partir de la mezcla de reaccion con un alcohol alifatico C4-C7.

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La seccion experimental esta dedicada exclusivamente al metodo de extraccion mediante el uso continuo o discontinuo de n-butanol.

Dicha aplicacion, por lo tanto, propone evitar el ciclo de purificacion convencional (en particular la cromatograffa en 50 columna) extrayendo la gabapentina libre directamente de la mezcla final de Hofmann.

Sin embargo, la capacidad de extraccion de la gabapentina de dicha mezcla con n-butanol resulta inadecuada para una aplicacion industrial, ya que obliga al uso de cantidades apreciables de disolventes y/o ciclos de extraccion.

55 Ademas, la solucion de gabapentina en n-butanol obtenida del procedimiento de extraccion muestra un alto contenido de sales minerales que cristalizan con gabapentina tras la eliminacion de agua de la solucion de butanol por destilacion azeotropica. Por lo tanto, la gabapentina cristalizada debe someterse necesariamente a ciclos de purificacion para obtener un producto que este en lmea con las especificaciones de la farmacopea.

60 Por lo tanto, el problema tecnico subyacente a la presente invencion es identificar un sistema disolvente mejorado que extraiga la gabapentina eficaz y selectivamente de la solucion acuosa final de Hofmann y que, al mismo tiempo, evite transferir a la fase organica las sales minerales no deseadas (sobre todo, cloruro de sodio).

En consecuencia, es necesario estudiar nuevos metodos que permitan realizar el procedimiento de smtesis de 65 gabapentina libre en tiempos reducidos, limitando el aparato presente en el sistema y bajo condiciones que permitan

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producir un producto final con altos rendimientos y con una pureza que es adecuada para un uso farmaceutico.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado un procedimiento para la preparacion de gabapentina a nivel industrial que permite superar, a traves de la extraccion directa de gabapentina a partir de un disolvente adecuado, los inconvenientes de los procedimientos descritos en la tecnica.

Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es un procedimiento para preparar gabapentina que comprende:

a) el reordenamiento de Hofmann de una monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico;

b) la neutralizacion de la mezcla de reaccion obtenida por dicho reordenamiento;

c) la extraccion de la gabapentina de dicha mezcla de reaccion con fenol opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y

d) el aislamiento del producto.

El procedimiento objeto de la presente invencion implica una primera fase (etapa a) en la que el reordenamiento de Hofmann de una monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico se lleva a cabo de acuerdo con tecnicas conocidas.

Preferentemente, el reordenamiento de Hofmann de la monoamida se realiza de acuerdo con el metodo descrito en la solicitud de Patente Internacional WO02/034709, ya citada, a nombre del mismo solicitante.

En un aspecto de la invencion, dicha monoamida disuelta en una mezcla de agua e hidroxido de sodio se anade en porciones a una solucion acuosa de hidroxido de sodio e hipohalito de sodio, preferentemente hipoclorito de sodio, preparado de antemano mientras se mantiene la temperatura bajo estricto control. Al final de la reaccion, se lleva a cabo la eliminacion del exceso de capacidad oxidante utilizando un agente reductor, por ejemplo, metabisulfito de sodio.

La mezcla de reaccion obtenida al final del reordenamiento de Hofmann tiene un pH fuertemente basico y esta compuesta principalmente de sal de sodio de gabapentina en forma de carbamato, haluro de sodio y trazas de hidroxido de sodio.

El procedimiento objeto de la presente invencion implica la neutralizacion de la mezcla final de Hofmann (etapa b) ajustando el pH a un valor optimo para la precipitacion del aminoacido, gabapentina, en forma de la sal interna (punto isoelectrico).

Preferentemente, la mezcla de reaccion se neutraliza a un pH entre 6,9 y 7,5 y, aun mas preferentemente, a un valor de 7,2 aproximadamente, es decir, al valor de pH correspondiente al punto isoelectrico de la gabapentina.

Operativamente, se prefiere llevar a cabo una acidificacion mas resuelta llevando el pH de la mezcla final de Hofmann a un valor de aproximadamente 4-5 para promover la descarboxilacion del carbamato de gabapentina y, posteriormente, ajustar el pH alrededor del isoelectrico usando una base, entre las cuales la preferido es el hidroxido de sodio.

La reaccion de neutralizacion de la mezcla acuosa obtenida a partir de dicho reordenamiento de Hofmann se puede realizar utilizando acidos organicos o minerales conocidos, por ejemplo acido acetico, acido cftrico, acido clorhndrico, acido formico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido oxalico y acido tartarico u, opcionalmente, mezclas de los mismos.

Los acidos generalmente se utilizan en la reaccion en forma pura, en solucion acuosa o en fase gaseosa.

La fase de neutralizacion, puramente a efectos de econoirna de procedimiento, se realiza preferentemente con acidos minerales y, habitualmente, con acido clorhndrico en forma pura o, preferentemente, en solucion acuosa.

La reaccion de neutralizacion se realiza a temperatura ambiente para una gestion mas facil y economica del procedimiento.

Opcionalmente, dicha fase de neutralizacion comprende una preextraccion de la mezcla acuosa con disolventes adecuados tales como hidrocarburos, esteres y eteres, siendo el preferido el tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo y MTBE (metil terc-butil eter).

Dicha preextraccion con un disolvente adecuado permite eliminar muchas de las impurezas contenidas en la solucion acuosa compleja obtenida a partir del reordenamiento de Hofmann; impurezas que de otro modo senan arrastradas al producto final.

En un aspecto preferido de la invencion, el procedimiento se lleva a cabo con una acidificacion mas resuelta de la mezcla a temperatura ambiente para llevar el pH de la mezcla final de Hofmann a un valor entre 4-5; una vez

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alcanzado dicho valor de pH, la solucion se calienta a aproximadamente 40 °C, se enfna a temperatura ambiente y se anade un disolvente adecuado; la mezcla se agita durante aproximadamente 30 minutos seguido de la separacion de la fase acuosa, que se lleva a un pH de aproximadamente 7,2 con una base, preferentemente hidroxido de sodio. La fase de extraccion de la gabapentina (etapa c) implica la adicion de fenol opcionalmente 5 mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) a la solucion acuosa obtenida del reordenamiento de Hofmann, convenientemente neutralizada como se ha descrito anteriormente.

En la presente invencion, el termino grupo alquilo (C1-C4) significa un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.

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En la presente invencion, el termino fenol opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) significa fenol; derivados monosustituidos de los mismos, por ejemplo, 3-metilfenol (meta-cresol), 4-metilfenol (para-cresol), 2-metilfenol (orto-cresol), 3-etilfenol y 2-terc-butilfenol; derivados disustituidos de los mismos, por ejemplo, 2,3- dimetilfenol, 2,5-dimetilfenol, 3,5-dimetilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2,4-dimetilfenol y 3,4-dimetilfenol; y mezclas de los 15 mismos. Preferentemente, la fase de extraccion de la gabapentina (etapa c) se lleva a cabo con un fenol mono- sustituido con un grupo alquilo (C1-C4).

Aun mas preferentemente, la fase de extraccion de la gabapentina (etapa c) se realiza con un fenol monosustituido seleccionado entre 3-metilfenol (meta-cresol), 4-metilfenol (para-cresol), 2-metilfenol (orto-cresol), 3-etilfenol, 2-terc- 20 butilfenol y mezclas de los mismos; siendo aun mas preferido el 3-metilfenol (meta-cresol).

Es evidente para una persona experta en la materia que dicha solucion acuosa convenientemente neutralizada obtenida a partir del reordenamiento de Hofmann puede estar en forma de suspension despues de la precipitacion de parte de la sal interna de gabapentina.

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De esta manera, la gabapentina se transfiere directamente a la fase organica dejando las sales minerales en la solucion acuosa que se descarta inmediatamente.

Dicha fase organica, es decir, una solucion de gabapentina en fenol o sus derivados, se puede anhidrificar 30 convenientemente con el fin de eliminar las impurezas salinas no deseadas contenidas en el residuo acuoso mediante una simple filtracion.

Para este fin, en un aspecto preferido de la invencion, dicha disolucion de gabapentina en fenol o sus derivados obtenida en la fase de extraccion se anhidrifica por destilacion que da lugar a la precipitacion de las sales minerales 35 todavfa presentes (opalescencia); la filtracion y el lavado opcional con agua desmineralizada dan lugar a una solucion de gabapentina en fenol o uno de sus derivados en la que las sales minerales y, principalmente, los cloruros son detectables a unas pocas decenas de partes por millon (ppm).

Operativamente, el procedimiento se lleva a cabo por destilacion de la solucion de gabapentina en fenol o uno de 40 sus derivados bajo vacfo mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 40 °C durante unas pocas horas; a continuacion la solucion se enfna a temperatura ambiente, se filtra convenientemente y, opcionalmente, se lava con agua desmineralizada.

Como alternativa, las impurezas salinas se pueden eliminar mediante multiples extracciones de la solucion organica 45 de gabapentina con agua hasta que se alcance una concentracion salina optima en la fase organica del orden de ppm.

En un aspecto preferido de la invencion, la solucion de Hofmann convenientemente neutralizada se extrae con fenol o uno de sus derivados, anadidos en una relacion volumetrica de al menos 0,3 con relacion a la solucion acuosa de 50 gabapentina.

Preferentemente, el fenol o sus derivados se anaden en una relacion volumetrica entre 0,6-0,9 con relacion a la solucion acuosa de gabapentina.

55 En lmea con las caractensticas ffsicas del disolvente o mezcla de disolventes utilizados, la reaccion de extraccion generalmente se realiza a una temperatura entre 0 y 80 °C; preferentemente, la temperatura de extraccion se encuentra entre 20 y 50 °C para una gestion mas facil y mas economica del procedimiento.

El aislamiento del producto de acuerdo con la invencion (etapa d) esencialmente comprende una separacion de 60 gabapentina de la solucion de fenol o uno de sus derivados.

Dicha separacion se puede llevar a cabo generalmente mediante contra-extraccion o, como alternativa, cristalizacion directa de gabapentina.

65 Por lo tanto, en un aspecto de la invencion, la fase organica obtenida de la etapa de extraccion c, que consiste

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predominantemente en una solucion de gabapentina en fenol o uno de sus derivados, se somete a control con agua para dar un sistema bifasico; la fase acuosa que contiene gabapentina se separa entonces y el disolvente organico agotado se transporta para su recuperacion. Para un experto en la materia es evidente que para aumentar la eficacia del procedimiento de acuerdo con la invencion, puede ser apropiado utilizar tecnicas adecuadas para 5 aumentar la afinidad del soluto, la gabapentina, por la fase acuosa, por ejemplo, la adicion de un antidisolvente adecuado o, como alternativa, para realizar una contra-extraccion de la solucion de gabapentina mediante el uso de una solucion acuosa de amoniaco.

En un aspecto de la invencion, dicha contra-extraccion de la solucion de gabapentina se realiza utilizando una 10 solucion acuosa de amoniaco, preferentemente, con una concentracion de aproximadamente el 10 % en p/p.

En un aspecto preferido de la invencion, dicha contra-extraccion de la solucion de gabapentina se realiza anadiendo agua, preferentemente agua desmineralizada, y un antidisolvente adecuado.

15 Un antidisolvente segun la invencion es un disolvente perteneciente a la familia de los hidrocarburos, entre los que se prefieren tolueno y ciclohexano; esteres, entre los que se prefieren acetato de etilo y acetato de isopropilo; eteres, siendo preferido el MTBE; y disolventes clorados tales como diclorometano.

Los antidisolventes mas preferidos son MTBE, acetato de isopropilo y acetato de etilo.

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En un aspecto preferido de la invencion, la solucion de gabapentina en fenol o sus derivados se extrae con agua y un antidisolvente en una relacion volumetrica entre 1-3/1 de agua/solucion fenolica y/o 1-3/1 de disolvente organico/solucion fenolica.

25 Preferentemente, la solucion de gabapentina en fenol o sus derivados se extrae con agua y un antidisolvente en una relacion volumetrica de solucion fenolica/agua/disolvente organico de 1/2/2,3.

En un aspecto de la invencion, la fase acuosa que contiene gabapentina obtenida despues de la contra-extraccion, opcionalmente, se trata con un disolvente adecuado para extraer cualquier pequena porcion de residuo de cresol 30 que quede en ella.

Los disolventes adecuados para dicho lavado son esencialmente los que se usan opcionalmente como antidisolventes en la fase de contra-extraccion en agua descrita anteriormente y, de forma preferente, MTBE, acetato de etilo y acetato de isopropilo.

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Dicha fase acuosa que contiene gabapentina obtenida despues de la contra-extraccion se concentra y la gabapentina se puede aislar mediante, por ejemplo, filtracion en fno.

En un aspecto alternativo de la invencion, la fase organica obtenida de la etapa de extraccion c, que consiste 40 predominantemente en una solucion de gabapentina en fenol o uno de sus derivados, se suplementa con un antidisolvente adecuado para dar lugar a la cristalizacion directa de la gabapentina que se afsla por filtracion.

Los antidisolventes adecuados para dicha cristalizacion son esencialmente los que se usan opcionalmente como antidisolventes en la fase de contra-extraccion en agua descrita anteriormente y, de forma preferente, MTBE, 45 acetato de etilo y acetato de isopropilo.

En un aspecto de la invencion, se prefiere captar el residuo derivado de la fase de concentracion de la solucion acuosa de gabapentina o, como alternativa, mediante la cristalizacion directa con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, preferentemente alcoholes alifaticos, de acuerdo con tecnicas convencionales.

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Operativamente, se anade metanol a la solucion acuosa de gabapentina obtenida en la fase de aislamiento

convenientemente concentrada por destilacion o al residuo cristalino, mientras se eleva la temperatura a

aproximadamente 50-55 °C; esta temperatura se mantiene durante aproximadamente 1 hora y a continuacion la

solucion se enfna a aproximadamente 25 °C seguido por la introduccion de isopropanol; la solucion se enfna y el 55 residuo obtenido se filtra y se lava para dar gabapentina con altos rendimientos.

Como alternativa, se anade isopropanol a la solucion acuosa de gabapentina obtenida en la fase de aislamiento concentrada convenientemente por destilacion o al residuo cristalino, mientras se eleva la temperatura a

aproximadamente 40 °C; esta temperatura se mantiene durante aproximadamente 1 hora y a continuacion la 60 solucion se enfna y el residuo obtenido se filtra y se lava para dar gabapentina con altos rendimientos.

La gabapentina aislada de este modo opcionalmente se somete a recristalizacion en disolventes organicos segun tecnicas convencionales.

65 Preferentemente, la fase de recristalizacion se realiza en alcoholes e incluso mas preferentemente en mezclas tales

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como metanol/isopropanol.

Es evidente que el procedimiento de extraccion objeto de la presente invencion se puede realizar facilmente en modo discontinuo o modo continuo de acuerdo con tecnicas convencionales.

El procedimiento objeto de la presente invencion permite obtener gabapentina directamente de la solucion acuosa derivada del reordenamiento de Hofmann.

No hay duda de que los metodos de preparacion que implican el aislamiento de gabapentina en forma salificada son 10 eficaces desde el punto de vista industrial, pero requieren una etapa sintetica adicional para convertir la sal de gabapentina en el aminoacido libre. De este modo, una de las ventajas practicas derivadas del procedimiento descrito anteriormente es que elimina completamente el ciclo de purificacion convencional, mediante el aislamiento directo de gabapentina en un alto grado de pureza adecuado para especificaciones farmaceuticas.

15 Ademas, los intentos descritos en la tecnica para extraer gabapentina de la mezcla final de Hofmann hasta la fecha han demostrado ser ineficientes desde el punto de vista industrial.

Una comparacion directa con la tecnica anterior mas proxima, es decir, la solicitud de patente EP 2368872 anteriormente mencionada, permite revelar las ventajas tecnicas proporcionadas por la extraccion de gabapentina a 20 partir de fenol o uno de sus derivados de acuerdo con la presente invencion.

En primer lugar, el disolvente objeto de la presente invencion, cuando se compara con n-butanol descrito en la tecnica, tiene una capacidad apreciablemente mejor para extraer gabapentina gracias a una relacion de distribucion entre la fase organica y la fase acuosa salina obtenida al final del reordenamiento de Hofmann que es varias 25 decenas de veces mayor. Esta caractenstica permite extraer totalmente la gabapentina de una solucion final de Hofmann con una cantidad de disolvente que es considerablemente mas baja en comparacion con el n-butanol y/o con un numero de extracciones reducido.

Ademas, la solucion de gabapentina en fenol o sus derivados despues de la extraccion de la mezcla final de 30 Hofmann convenientemente neutralizada tiene un contenido de cloruro que es sustancialmente menor que el de la solucion correspondiente de gabapentina en n-butanol. De este modo, el uso del disolvente de acuerdo con la invencion en comparacion con el n-butanol tiene la ventaja de reducir el componente salino extrafdo de la solucion final de Hofmann por el disolvente organico.

35 Dicho componente salino se reduce adicionalmente por medio de las caractensticas fisicoqmmicas del disolvente objeto de la presente invencion.

Por ejemplo, la gabapentina en cresol anhidro tiene una solubilidad de aproximadamente el 20 %, mientras que la solubilidad en n-butanol es virtualmente cero. De este modo, la solucion de gabapentina en cresol despues de la 40 extraccion se puede anhidrificar, por ejemplo, por destilacion para cristalizar las sales residuales no deseadas, dejando la propia gabapentina en solucion. Dicha solucion de gabapentina en cresol obtenida de la eliminacion de las sales por filtracion y/o por contra-extraccion con agua tiene un contenido de cloruro de unas pocas decenas de ppm.

45 La misma tecnica no puede aplicarse a la solucion correspondiente en n-butanol de la tecnica anterior, puesto que la solubilidad de la gabapentina en el disolvente anhidro es muy baja; como resultado la solucion butanolica de la extraccion de gabapentina de la solucion final de Hofmann, cuando se somete a reaccion de anhidrificacion, da lugar a la coprecipitacion de gabapentina y de estas mismas sales, por tanto, sin ventaja alguna desde el punto de vista de la pureza del producto.

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Se hace hincapie sobre la aplicacion industrial del procedimiento descrito en la seccion experimental de la solicitud de patente internacional WO02/034709, ya mencionada, a nombre del mismo Solicitante, en el que despues de una fase de extraccion con n-butanol (Ejemplo 1), es obligatoria la salificacion a la sal de clorhidrato y la posterior purificacion del producto por cromatograffa en columna.

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Tambien se hace hincapie en la alta pureza de la gabapentina obtenida a traves del procedimiento objeto de la presente invencion cuando se compara con gabapentina cristalizada en n-butanol de acuerdo con el procedimiento descrito en EP '872 (tttulo: 100% con un contenido de cloruro inferior a 50 ppm, frente al tftulo: 90% con un contenido de cloruro de aproximadamente 34.000 ppm).

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Dicha pureza de la gabapentina permite considerar como puramente opcional cualquier procedimiento de recristalizacion a partir de alcoholes conocidos en la tecnica.

Por lo tanto, el procedimiento objeto de la presente invencion permite obtener gabapentina eficientemente, con una 65 alta pureza, sin variaciones de rendimiento apreciables, en un numero de etapas sinteticas inferior a los metodos

convencionales y, en consecuencia, con tiempos y costes reducidos.

Ademas, el uso de reactivos y disolventes esta sensiblemente limitado con otras ventajas en cuanto a la eliminacion de los restos industrials.

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Por lo tanto, es evidente como el procedimiento objeto de la presente invencion es ventajoso cuando se compara con los ya descritos en la bibliograffa.

Una realizacion practica del procedimiento objeto de la presente invencion comprende el reordenamiento de 10 Hofmann de una monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico; la neutralizacion de la mezcla de reaccion obtenida a partir de dicho reordenamiento; la extraccion de dicha mezcla neutralizada con fenol o sus derivados; el aislamiento de gabapentina; y la re-cristalizacion opcional en alcoholes.

Una realizacion practica preferida del procedimiento objeto de la presente invencion comprende el reordenamiento 15 de Hofmann de una monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico; la neutralizacion de la mezcla de reaccion obtenida de dicho reordenamiento por acidificacion, el lavado con un disolvente adecuado y ajuste del pH a un valor apropiado con una base; la extraccion de dicha mezcla neutralizada con fenol o uno de sus derivados, seguido de la destilacion de la solucion organica, la filtracion y el lavado con agua; el aislamiento de gabapentina mediante contra- extraccion con agua y antidisolvente; el lavado de la solucion acuosa seguido por concentracion, la adicion de 20 alcoholes, la filtracion, el secado y la recristalizacion opcional en alcoholes.

Con el fin de ilustrar mejor la presente invencion, ahora se proporcionan los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

25

Reaccion de Hofmann y descarboxilacion: Se pusieron 100 g de Gaba 1 (monoamida del acido 1,1- ciclohexanodiacetico) en un reactor de 1 litro a temperatura ambiente, seguido de la adicion de 76 g de agua desmineralizada. Mientras se mantema la temperatura a aproximadamente 20 °C, se anadieron 74 g de una solucion caustica de hidroxido de sodio. La mezcla se agito vigorosamente hasta que se completo la disolucion. En paralelo, 30 se pusieron 70 g de una solucion caustica de hidroxido de sodio y, a continuacion, 288 g de una disolucion de hipoclorito de sodio al 14 % en un reactor de 2 litros. La solucion de hipoclorito de sodio se enfrio a -10 °C y, cuando se alcanzo esta temperatura, se anadio la disolucion de Gaba 1 durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura a aproximadamente -10 °C. La temperatura se elevo hasta aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas. Esta temperatura se mantuvo durante 2 horas y, entonces, se anadio el metabisulfito de 35 sodio hasta que el poder oxidante hubo desaparecido por completo. El pH basico de la mezcla de reaccion se llevo a 4,5-5 con una solucion de acido clorhfdrico, mientras se mantema la temperatura a aproximadamente 20 °C. Cuando se alcanzo este pH, la solucion se calento hasta aproximadamente 40 °C. Esta temperatura se mantuvo durante 2030 minutos y la solucion se enfrio a unos 20 °C. Se anadieron 150 g de acetato de etilo y la mezcla se agito durante 1 hora y despues se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica superior se desecho y se 40 anadieron 150 g de acetato de etilo a la fase acuosa. La mezcla se agito durante 1 hora y despues se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica superior se desecho y la fase acuosa se llevo a pH 7,2 con una solucion caustica de hidroxido de sodio.

Extraccion con m-cresol y aislamiento de gabapentina: Se anadieron 430 g de m-cresol a la solucion/suspension de 45 gabapentina (gabapentina cristalizada). La mezcla se agito durante 1 hora y despues se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase acuosa inferior se desecho y la fase organica se destilo a vacfo hasta un contenido de agua constante en la mezcla de cresol. La solucion se enfrio a aproximadamente 20 °C y la solucion opalescente se filtro a continuacion a traves de un sistema de filtro. Se anadieron 150 g de agua desmineralizada a la solucion filtrada. La mezcla se agito durante aproximadamente 15 minutos y, a continuacion, se dejo reposar hasta que se 50 separaron las fases. La fase acuosa se desecho y se anadieron 894 g de acetato de etilo y 1167 g de agua desmineralizada a la solucion organica. La mezcla se agito durante aproximadamente 15 minutos y, a continuacion, se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y se anadieron 150 g de acetato de etilo a la fase acuosa. La mezcla se agito durante aproximadamente 15 minutos y, a continuacion, se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y se anadieron 3-4 g de Carbon L4S a la fase 55 acuosa. La mezcla se agito, se calento a 35-40 °C y, a continuacion, se filtro. La solucion filtrada se concentro a vacfo hasta un residuo solido y la mezcla se enfrio a aproximadamente 20 °C y se anadieron 61 g de metanol. Esta mezcla se calento a 50-55 °C y se mantuvo hasta que se completo la homogeneizacion del solido. La mezcla resultante se enfrio a aproximadamente 25 °C y, una vez alcanzada esta temperatura, se anadieron 254 g de isopropanol. La mezcla resultante se mantuvo a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 20 minutos. Se 60 enfrio de -3 a -5 °C y, una vez a esta temperatura, se mantuvo durante al menos 1 hora y la mezcla se filtro. El producto se lavo dos veces en un filtro con isopropanol. El producto humedo se seco a vacfo hasta un peso constante. Se obtuvieron 62 g de gabapentina "pura" (tftulo: 100 %).

[Analisis por HPLC: m-cresol: 0,000%; max. impureza simple: 0,003%; impurezas totales: 0,003%; cloruros: no detectable]

Ejemplo 2

Reaccion de Hofmann y descarboxilacion: Se pusieron 200 g de Gaba 1 (monoamida del acido 1,1- ciclohexanodiacetico) y 152 g de agua desmineralizada en un reactor de 1 litro a temperature ambiente. Mientras se 5 manterna la temperature a aproximadamente 20 °C, se anadieron 148 g de una solucion de sosa caustica. La mezcla se agito vigorosamente hasta que se completo la disolucion. En paralelo, se pusieron 139 g de una solucion caustica de hidroxido de sodio y, despues, 571 g de un hipoclorito de sodio al 14 % en un reactor de 2 litros. La solucion de hipoclorito de sodio se enfrio a -10 °C y, mientras se manterna la temperatura, entonces se anadio la disolucion de Gaba 1 durante aproximadamente 2 horas. La temperatura se elevo hasta aproximadamente 20 °C 10 durante aproximadamente 2 horas. La temperatura se mantuvo durante 2 horas y entonces se anadio metabisulfito de sodio hasta que el poder oxidante hubo desaparecido por completo. El pH basico se llevo a 4,5-5 con una solucion de acido clorhfdrico, mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 20 °C. Cuando se alcanzo este pH, la solucion se calento hasta aproximadamente 40 °C. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 20-30 minutos y, a continuacion, se enfrio hasta aproximadamente 20 °C. Se anadieron 200 g de acetato de 15 isopropilo a la solucion acuosa de gabapentina y la mezcla se agito durante 1 hora y despues se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica superior se desecho y la fase acuosa se llevo de pH 4,5-5 a aproximadamente pH 7,2 con hidroxido de sodio caustico.

Extraccion con m-cresol y aislamiento de gabapentina: Se anadieron 860 g de m-cresol a la solucion/suspension de gabapentina (gabapentina cristalizada). La mezcla se agito durante 1 hora y despues se dejo reposar y la fase 20 acuosa inferior se desecho. La fase organica se destilo a vado hasta un contenido de agua constante en la mezcla de cresol. La solucion se enfrio a aproximadamente 20 °C y la solucion opalescente se filtro a continuacion a traves de un sistema de filtro. Se anadieron 200 g de agua desmineralizada a la fase organica y la mezcla se agito durante aproximadamente 15 minutos. Se dejo reposar hasta que las fases se separaron, la fase acuosa inferior se desecho y se anadieron a la solucion organica 1788 g de acetato de isopropilo y 2334 ml de agua desmineralizada. La mezcla 25 se agito durante aproximadamente 30 minutos y, a continuacion, se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y se anadieron 300 g de acetato de isopropilo a la fase acuosa. La mezcla se agito durante 30 minutos y despues se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y la fase acuosa se concentro a vado hasta obtener un residuo solido. La mezcla se enfrio a aproximadamente 20 °C y se anadieron 112 g de metanol. Esta mezcla se calento a 50-55 °C y se mantuvo hasta que se completo la 30 homogeneizacion del solido. La mezcla resultante se enfrio a aproximadamente 25 °C y, a esta temperatura, se anadieron 464 g de isopropanol. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 20 minutos y, a continuacion, se enfrio de -3 a -5 °C. A esta temperatura, el solido se aislo por filtracion. La gabapentina se lavo dos veces con isopropanol. El producto humedo se seco a vado hasta un peso constante. Se obtuvieron 135 g de gabapentina "pura" (tftulo: 100 %).

35 [Analisis por HPLC: m-cresol: 0,000%; max. impureza simple: 0,014%; impurezas totales: 0,030%; cloruros: no detectable]

Ejemplo 3

40 Reaccion de Hofmann y descarboxilacion: Se pusieron 100 g de Gaba 1 (monoamida del acido 1,1- ciclohexanodiacetico) y 76 g de agua desmineralizada en un reactor de 1 litro a temperatura ambiente. Mientras se manterna la temperatura a aproximadamente 20 °C, se anadieron 73 g de una solucion caustica de hidroxido de sodio. En paralelo, se pusieron 69 g de una solucion caustica de hidroxido de sodio y, a continuacion, 279 g de una solucion al 14% de hipoclorito de sodio en un reactor de 2 litros. La solucion de hipoclorito de sodio se enfrio a - 45 10 °C y, mientras se manterna la solucion a esta temperatura, se anadio la disolucion de Gaba 1 durante aproximadamente 2 horas. La temperatura se elevo hasta aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas y se mantuvo durante 2 horas. Se anadio metabisulfito de sodio hasta que el poder oxidante hubo desaparecido por completo. El pH basico de la solucion se llevo a 4,5-5 con una solucion de acido clorhfdrico, mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 20 °C. Una vez alcanzado el pH deseado, la solucion se 50 llevo a aproximadamente 40 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 20-30 minutos. La mezcla se enfrio a aproximadamente 20 °C y se anadieron 100 g de MTBE. La mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos y se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y la fase acuosa se llevo de pH 4,5-5 a aproximadamente pH 7,2 con una solucion caustica de hidroxido de sodio.

Extraccion con m-cresol y aislamiento de gabapentina en bruto: Se anadieron 430 g de m-cresol a la 55 solucion/suspension de gabapentina (gabapentina cristalizada). La mezcla se agito durante 1 hora y despues se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase acuosa inferior se desecho y la fase organica se destilo a vado hasta un contenido de agua constante en la mezcla de cresol. La solucion se enfrio a aproximadamente 20 °C y la solucion opalescente se filtro a continuacion a traves de un sistema de filtro. Se anadieron 894 g de MTBE y 1167 ml de agua desmineralizada a la solucion filtrada. La mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos y, a 60 continuacion, se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y se anadieron 150 g de MTBE a la fase acuosa. La mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos y se dejo reposar hasta que se separaron las fases. La fase organica se desecho y la fase acuosa se concentro a vado hasta obtener un residuo solido. La mezcla se enfrio a aproximadamente 20 °C y a continuacion se anadieron 211 g de isopropanol. La mezcla se calento a aproximadamente 40 °C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. La 65 mezcla resultante se enfrio a aproximadamente -5 °C y a continuacion el solido se aislo por filtracion. El producto se

lavo dos veces en un filtro con isopropanol. El producto se seco a vado hasta un peso constante. Se obtuvieron 72 g de gabapentina en bruto.

[Analisis por HPLC: m-cresol: 0,000%; max. impureza simple: 0,113%; impurezas totales: 0,173%; cloruros: 15 ppm]

5

Purificacion: Se pusieron 72 g de gabapentina en bruto (obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente), 27 g de agua desmineralizada y 50 g de metanol en un reactor de 1 litro. La suspension se calento a 50-55 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 15-30 minutos. La suspension se enfrio a aproximadamente 25 °C. A esta temperatura se anadieron 206 g de isopropanol. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 25 °C 10 durante aproximadamente 20 minutos y, a continuacion, se enfrio de -3 a -5 °C aproximadamente. A esta temperatura, el solido se aislo por filtracion. El solido se lavo dos veces con isopropanol. El producto humedo se seco a vado hasta un peso constante. Se obtuvieron 68 g de gabapentina "pura" (tftulo: 100 %).

[Analisis por HPLC: m-cresol: 0,000%; max. impureza simple: 0,002%; impurezas totales: 0,003%; cloruros: no detectable]

15

Ejemplo 4

De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior, despues de la extraccion con m-cresol y secado por destilacion, se obtuvo una solucion organica de gabapentina, a la cual se anadieron 894,2 g de acetato de etilo 20 durante aproximadamente 2 horas y a una temperatura de aproximadamente 40 °C. Una vez completada la adicion, la mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente 20 °C, se filtro y el producto se lavo con 10 g de acetato de etilo para dar 130 g de gabapentina humeda.

Purificacion: Se pusieron 130 g de gabapentina humeda en bruto (obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito 25 anteriormente), 32,3 g de agua desmineralizada y 59 g de metanol en un reactor de 1 litro. La suspension se calento a 50-55 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 15-30 minutos. La suspension se enfrio a aproximadamente 25 °C. A esta temperatura se anadieron 244 g de isopropanol. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 20 minutos y, a continuacion, se enfrio de -3 a -5 °C. A esta temperatura, el solido se aislo por filtracion. El solido se lavo dos veces con isopropanol. El producto humedo se seco a vado hasta un peso 30 constante. Se obtuvieron 67 g de gabapentina "pura" (tftulo: 100 %).

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un procedimiento para la preparacion de gabapentina que comprende:

   5 a) el reordenamiento de Hofmann de una monoamida del acido 1,1-ciclohexanodiacetico;

   b) la neutralizacion de la mezcla de reaccion obtenida por dicho reordenamiento;

   c) la extraccion de la gabapentina de dicha mezcla de reaccion con fenol opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y

   d) el aislamiento del producto.

   10
2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha neutralizacion se lleva a cabo ajustando el pH a un valor de 7,2.
3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha extraccion se lleva a cabo con un fenol mono- 15 sustituido con un grupo alquilo (C1-C4).
4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, donde dicha extraccion se lleva a cabo con meta-cresol.
5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde en dicha extraccion la relacion entre dicho fenol 20 opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) y la mezcla neutralizada esta comprendida entre

   0,6 y 0,9 en v/v.
6. 6. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde dicha extraccion comprende ademas una reaccion de anhidrificacion de la solucion organica de gabapentina.

   25
7. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicho aislamiento se lleva a cabo mediante contra- extraccion de gabapentina anadiendo agua y un antidisolvente.
8. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, donde dicho antidisolvente se selecciona entre acetato de 30 etilo, MTBE y acetato de isopropilo.
9. 9. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 7 y 8 donde en dicho aislamiento la relacion entre la solucion organica de gabapentina/agua/antidisolvente es de 1/2/2,3 en v/v.

   35 10. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 7, 8 y 9, donde dicho aislamiento comprende ademas la concentracion de la solucion acuosa de gabapentina obtenida mediante dicha contra-extraccion, la adicion de un disolvente alcoholico al residuo obtenido y la filtracion del producto.

   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

   Esta lista de referencias citadas por el solicitante es unicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilacion de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

   Documentos de patentes citados en la descripcion

   10 • US 4024175 A [0002] [0003] [0005]

   • US 5068413 A [0003]

   • US 5091567 A [0003]

   • WO 02034709 A [0007] [0032] [0086]

   • WO 9828255 A [0010]

   15

   • US 7393974 B [0011]

   • WO 2008106217 A [0011]

   • US 6518456 B [0012]

   • EP 2368872 A [0022] [0080]

   la descripcion

   Literatura diferente de patentes citada en

   • The Merck Index. 733 [0002]