CN111481546B - 娃儿藤生物碱或其盐在抗冠状病毒上的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及娃儿藤生物碱或其盐在抗冠状病毒上的应用。
背景技术
冠状病毒是一个大型病毒家族,已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株,2020年1月12日被世界卫生组织命名为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)。
目前并未获得能够有效防治新型冠状病毒的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有较高冠状病毒、特别是新型冠状病毒抑制活性的药物。
为了实现上述目的,本发明提供一种娃儿藤生物碱或其盐在制备抑制冠状病毒药物上的应用,所述娃儿藤生物碱具有式(1)所示的结构;
其中,R1-R8各自独立地选自H、羟基、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的羟烷基和-COOR9,R9为C1-C6的烷基。
本发明提供的该娃儿藤生物碱或其盐具有优良的冠状病毒抑制效果,在新型冠状病毒2019-nCoV抑制测试结果显示比目前较热门的高活性药物瑞德西韦更高的抑制活性。
附图说明
图1是新型冠状病毒2019-nCoV抑制测试结果。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种娃儿藤生物碱或其盐在制备抑制冠状病毒药物上的应用,所述娃儿藤生物碱具有式(1)所示的结构;
其中,R1-R8各自独立地选自H、羟基、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的羟烷基和-COOR9,R9为C1-C6的烷基。
本发明中,所述娃儿藤生物碱或其盐已在本发明之前的专利申请中有所公开,不过仅是作为植物病毒防治药剂(CN101875657A)、植物杀菌剂(CN105394058B)、抗癌药剂(CN102002041A)和抗炎药剂(CN101948470A),在新型冠状病毒流行之际,本发明的发明人意外地发现所述娃儿藤生物碱或其盐在抑制冠状病毒上同样具有较好的活性,可以作为冠状病毒治疗药物。为此,本发明的娃儿藤生物碱或其盐可以根据上述公开的专利申请中记载的方法进行制备,本发明将通过引用的方式将上述专利申请中公开的娃儿藤生物碱或其盐以及相关制备方法并入本发明中,本发明将对娃儿藤生物碱或其盐的制备方法不再赘述。
根据本发明,所述娃儿藤生物碱具有一个光学活性中心,即标记为“*”的手性碳位点,为此,本发明的娃儿藤生物碱或其盐可以是具有单一光学构型,也可以是多种光学构型的化合物组合,优选为具有单一光学构型的化合物。为此,优选地,所述娃儿藤生物碱或其盐具有式(1)所示的R-光学异构体结构或式(1)所示的S-光学异构体结构。
根据本发明,为了获得对冠状病毒具有更优异抑制效果的药物,优选地,R1-R8各自独立地选自H、羟基、卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟烷基和-COOR9,R9为C1-C4的烷基。
更优选地,R1-R8各自独立地选自H、羟基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、羟甲基、羟乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3和-COOCH2CH2CH2CH3。
更进一步优选地,R1、R4、R5和R8为H,R2-R3和R6-R7各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、羟甲基、羟乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3和-COOCH2CH2CH2CH3。
根据本发明,尽管本发明的娃儿藤生物碱的盐可以具有本领域的多种成盐形式,可以是有机酸与娃儿藤生物碱形成的盐,也可以是无机酸与娃儿藤生物碱形成的盐。
优选地,所述娃儿藤生物碱的盐为式(2)所示的化合物;
其中,HX为氢卤酸、有机羧酸或有机磺酸。
更优选地,所述HX为HF、HCl、HBr、正丙酸、正丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸或山梨酸,更优选为苹果酸。该HX也可以具有光学活性,为此所述娃儿藤生物碱的盐可以具有多种构型:
例如所述娃儿藤生物碱为R-构型时,HX为R-构型,形成具有所述娃儿藤生物碱的盐的R,R-光学异构体;
所述娃儿藤生物碱为R-构型时,HX为S-构型,形成具有所述娃儿藤生物碱的盐的R,S-光学异构体;
所述娃儿藤生物碱为S-构型时,HX为R-构型,形成具有所述娃儿藤生物碱的盐的S,R-光学异构体;
所述娃儿藤生物碱为S-构型时,HX为S-构型,形成具有所述娃儿藤生物碱的盐的S,S-光学异构体。
所述娃儿藤生物碱的盐可以是上述光学异构体的混合物,也可以是单一光学异构体,优选为具有一定光学纯度的光学异构体。
在本发明的一种优选的实施方式中,所述娃儿藤生物碱或其盐选自下式中所示化合物中的一种或多种;
本发明的娃儿藤生物碱或其盐可以对多种类型的冠状病毒具有抑制作用,例如已知的冠状病毒2019-nCoV、MERS或SARS,以及未来可能的冠状病毒异变体。优选地,所述冠状病毒为2019-nCoV。
本发明的娃儿藤生物碱或其盐作为冠状病毒抑制药物时,可以以纯化合物提供,也可以与其他的抗病毒药物复配,或者制备成丸剂、胶囊剂、片剂或注射剂等剂型形式。对此,本发明并无特别的限定。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
制备例1
该制备例用于说明式(S,R-2-1)所示化合物的制备。
以下根据上述反应过程制备式(S,R-2-1)所示化合物。
(1)制备化合物2
N2保护下,向150mL新蒸无水THF室温下分批加入1.14克(0.03mol)NaBH4,搅拌下分批加入6.84克(0.02mol)原料1(购自百灵威科技有限公司),搅拌10分钟,缓慢加入四氯化锆6.99克(0.03mol),室温搅拌10小时,TLC检测原料反应完全。冰水浴冷却下滴加10mL水和10mL稀盐酸充分分解过量NaBH4,脱溶后用250mL CH2Cl2和50mL水稀释,搅拌分液,有机相经水洗,饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥,脱溶得白色固体产品6.46克,即化合物2,收率95%。熔点181-183℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.18(s,1H),5.11(s,2H),4.13(s,3H),4.12(s,3H),4.06(s,3H),4.02(s,3H).
(2)制备化合物3
将化合物2(14.1g,43.0mmol)和无水CH2Cl2(300mL)混合,并于0℃下慢慢滴加PBr3(6.1mL,17.5g,64.6mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液,自然升至室温反应6h,冰水浴冷却下,慢慢滴加冰水(100mL),分液。水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取,合并有机相。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥减压脱溶得白色固体2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲基溴,直接用于下一步反应。
将2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲基溴、L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体(BMPAC,13.66g,64.5mmol)和处理的DMF(450mL)混合搅拌溶解后,一次性加入研细的无水K2CO3粉末(8.91g,64.5mmol),混合物室温搅拌反应过夜即可。减压蒸馏除去DMF,加入CH2Cl2和H2O,分液,有机相用无水Na2SO4干燥,脱溶所得N-烷基化产品不经纯化直接投下一步反应。
将上一步所得产品溶于CH3OH(300mL)和AcOH(180mL)中,室温条件下反应过夜即可。减压脱出大部分溶剂后加入CH2Cl2和H2O各200mL稀释,分液,有机相无水Na2SO4干燥。过滤脱溶后,得关环产物化合物3。三步收率57%。熔点236-238℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.17(s,1H),5.50(d,2JHH=14.4Hz,1H),4.40(d,2JHH=14.4Hz,1H),4.12(s,6H),4.03(s,6H),3.84–3.87(m,1H),3.58(s,3H),2.53–2.66(m,1H),2.33–2.46(m,1H),1.92–2.19(m,2H);HRMS(ESI)m/zcalcd.forC25H27NO7Na(M+Na)+476.1680,found 476.1680.
(3)制备化合物4
室温下依次加入1.81克(4.0mmol)化合物3,50mL二氧六环,40mL甲醇和30mL 2NKOH水溶液,混合物室温搅拌反应3h。脱溶,加入100mL水稀释,分液,乙醚萃取水相(3×30mL),水相冷却搅拌下用稀盐酸酸化至pH≈1,析出大量白色固体,过滤收集固体产品化合物4,收率97%。熔点大于300℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.45(s,1H),7.42(s,1H),7.33(s,1H),5.38(d,J=14.8Hz,1H),4.16(d,J=14.8Hz,1H),3.98(s,6H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.64(dd,J1=9.6Hz,J2=3.2Hz,1H),2.39–2.30(m,2H),2.16–2.07(m,1H),1.89–1.84(m,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.2,173.2,149.3,148.9,148.7,148.6,126.9,125.7,125.2,124.6,124.3,124.1,108.4,104.8,104.2,103.7,57.9,55.9,55.8,55.4,55.4,43.6,29.2,22.3.
(4)制备化合物5
N2氛围中加入0.27克(0.9mmol)固体光气(BTC),20mL无水CH2Cl2(DCM),缓慢滴加1.1克(2.5mmol)上述所得化合物4和三乙胺0.28克(2.8mmol)的100mL无水CH2Cl2溶液,混合物室温搅拌2小时,升温回流8h,并在回流条件下缓慢滴加1.25mL(5.2mmol)无水SnCl4的20mL CH2Cl2溶液,滴毕,继续回流反应6h。冷却,慢慢加入15mL 1N盐酸,搅拌,分液,有机相经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,脱溶后经快速减压柱层析得亮黄色固体,即化合物5,收率96%,熔点224-227℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.27(s,1H),5.71(d,J=18.0Hz,1H),4.68(d,J=18.0Hz,1H),4.44–4.40(m,1H),4.16(s,3H),4.12(s,3H),4.09(s,3H),4.08(s,3H),2.64–2.56(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.6,174.0,151.8,149.8,149.2,149.0,137.2,127.9,124.5,123.2,121.8,121.5,107.6,104.1,102.9,102.4,61.0,56.1,56.0,55.9,55.8,40.7,30.1,20.8.
(5)制备化合物6
将化合物5(1.78g,4.23mmol)溶于无水乙醇(100mL)中,加入NaBH4(0.32g,8.45mmol),混合物室温搅拌反应4h,TLC检测原料反应完全消失。部分脱溶后加入H2O(50mL)和CH2Cl2(100mL)加以稀释,搅拌冰浴条件下用冰水淬灭反应,分液,水相依次经水洗、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压脱溶得到的固体产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上一步所得产品溶解于CH2Cl2(40mL)中,搅拌下依次加入三氟乙酸(20mL)和三乙基硅烷(4mL),混合物加热回流反应1h,点板反应完全。加入CH2Cl2(80mL)和水(50mL)稀释,搅拌后分液,有机相再经水洗、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压脱溶得淡黄色固体产品,即化合物6(1.71g,收率95%);熔点:238–240℃;1H NMR(400MHz CDCl3),δ7.84(s,1H),7.83(s,1H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),5.32(d,J=18.0Hz,1H),4.59(d,J=18.0Hz,1H),4.14(s,3H),4.13(s,3H),4.07(s,3H),4.05(s,3H),4.00–3.96(m,1H),3.51(dd,J1=16.0Hz,J2=4.0Hz,1H),2.91–2.84(m,1H),2.71–2.67(m,2H),2.63–2.54(m,1H),2.09–1.96(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.1,148.0,147.84,147.81,123.8,123.1,122.9,122.44,122.32,121.1,102.7,102.42,102.31,101.6,55.05,55.00,54.95,54.88,52.6,40.3,32.3,29.1,24.2.
(6)制备化合物7
向50mL无水THF中室温N2保护下一次加入0.08克(2mmol)NaBH4,0.41克(1mmol)化合物6,混合物搅拌10min,缓慢加入四氯化锆0.23克(1mmol),室温搅拌反应24h,TLC检测原料反应完全。冰水冷却,用20mL水分解,再加入50mL CH2Cl2搅拌,硅藻土过滤,CH2Cl2洗涤,分液,有机相再经饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,脱溶得淡黄色固体产品化合物7,收率93%,经手性HPLC测试ee值99%(测试条件:AD-H柱,流动相比例:正己烷:异丙醇=75:25,外加0.1%的Et3N,紫外吸收波长254nm,流速:1.0mL/min);熔点272℃dec;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.82(s,1H),7.31(s,1H),7.15(s,1H),4.63(d,J=14.4Hz,1H),4.12(s,6H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.67(d,J=14.4Hz,1H),3.50–3.46(m,1H),3.39–3.34(m,1H),2.94–2.89(m,1H),2.52–2.46(m,2H),2.29–2.21(m,1H),2.08–2.01(m,1H),1.95–1.90(m,1H),1.81–1.74(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.7,148.5,148.4,126.3,125.9,124.4,123.6,123.4,104.0,103.5,103.3,103.1,60.2,56.1,55.93,55.89,55.2,54.0,33.8,31.3,21.7.
(7)式(S,R-2-1)所示化合物
向1.0mmol D-苹果酸中分别加入50mL CH2Cl2和50mL CH3OH,室温,缓慢滴加1.0mmol化合物7的50mL CH2Cl2溶液,滴毕,继续搅拌反应8h,过滤即得化合物式(S,R-2-1)所示化合物,收率97%;熔点:245–247℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.10(s,2H),7.41(s,1H),7.26(s,1H),4.85(d,J=14.8Hz,1H),4.20–4.16(m,1H),4.10(s,6H),4.00(s,6H),3.59–3.55(m,2H),3.03–2.60(m,5H),2.48–2.43(m,1H),2.39–2.33(m,1H),2.06–1.99(m,2H),1.86–1.78(m,1H).
实施例1
以下将通过细胞水平多浓度梯度实验评价式(S,R-2-1)所示化合物对新型冠状病毒2019-nCoV的抑制作用。
(1)用DMEM稀释新型冠状病毒2019-nCoV(来自于病毒分离),使得新型冠状病毒2019-nCoV滴度为100TCID50/100μL维持液。用DMEM(Gibco)培养基中加入2%血清(Gibco)和双抗(青霉素和链霉素)配制成维持液。
(2)用维持液将式(S,R-2-1)所示化合物(10mM)10倍梯度逐级稀释为不同浓度(5μM、0.5μM、0.05μM、0.005μM、0.0005μM、0.00005μM)的待测溶液,每个浓度体积为900μL;用维持液将瑞德西韦(Remedsivir,购自吉利德科学公司)梯度逐级稀释为不同浓度(100μM、20μM、4μM、0.8μM、0.16μM、0.032μM)的待测溶液,每个浓度体积为800μL;同时设置采用0μM式(S,R-2-1)所示化合物作为阴性对照组,以及不加药物组空白对照。
(3)将Vero细胞(ATCC,CCL81)接种于96孔板中,置于37℃,5%CO2培养箱孵育过夜,待其长至90%-100%密度时,弃掉培养上清,PBS清洗2遍。
(4)取步骤(3)的96孔板,将步骤(1)配置的体系加至孔内,置于37℃,5%CO2培养箱孵育2h后,DMEM清洗1遍,弃去,将步骤(2)配置的体系加至孔内,置于37℃,5%CO2培养箱孵育48h。
(5)取步骤(4)的96孔板,吸取培养上清100μL/孔,至天龙生物科技有限公司的全自动核酸提取仪的配套提取板中,按照试剂盒说明书进行核酸提取。取核酸5μL进行RT-PCR体系配制(TaKaRa)以及qRT-PCR实验(靶标为ORF1ab,Roche 480)。
(6)数据用graphpad处理,计算出抑制剂的EC50(半数最大效应浓度,即药效实验中能引起50%最大效应时的受试物浓度),结果如图1和表1所示。
表1
抑制剂 | EC<sub>50</sub>/μM |
式(S,R-2-1) | 0.03 |
瑞德西韦 | 0.75 |
由此可见,本发明的娃儿藤生物碱或其盐具有优良的冠状病毒抑制效果,在新型冠状病毒2019-nCoV抑制测试中,本发明的娃儿藤生物碱或其盐半数最大效应浓度EC50仅是瑞德西韦的4%,活性比瑞德西韦高出20倍以上。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
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