CN105612145B - 制备加巴喷丁的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备加巴喷丁的方法，并且更具体地说，它涉及用于从水溶液直接提取加巴喷丁的方法，所述水溶液来自1,1‑环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排。

Description

制备加巴喷丁的方法
描述
本发明涉及一种用于制备加巴喷丁的方法，更具体地说，它涉及用于从水溶液直接提取加巴喷丁的方法，所述水溶液来自1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排。
加巴喷丁，即，1-(氨基甲基)-环己烷乙酸(默克索引，第XII版，733页，4343号)，是一种已知的具有抗癫痫活性的药物，其在华纳-兰伯特有限公司(Warner-Lambert Co.)的美国专利4024175中被首次描述。
已经在文献中报道了制备加巴喷丁的几种方法，参见，例如，已经引用的美国专利4024175，US5068413和US5091567，前述文献均是Godecke AG所有。
基本上所有这些方法涉及加巴喷丁盐和最终纯化相的分离，其包括通过弱碱性离子交换树脂处理所述盐(通常是盐酸盐)的水溶液，从树脂洗脱的加巴喷丁水溶液中总的蒸发水，和从含醇溶剂通常是甲醇或甲醇/异丙醇或乙醇/醚的混合物进行结晶。
美国专利4024175描述了制备加巴喷丁或下式类似化合物的各种方法
其中R1是氢原子或低级烷基，n是4，5或6；其特征在于使用常规方法以制备伯胺或氨基酸，例如库尔提斯，霍夫曼和洛森重排(Curtius,Hofmann and Lossenrearrangements)。
特别是，在上述华纳兰伯特公司的专利中，实施例4的变体A，第5列(Example4variant A,column 5)描述，加巴喷丁的低级环状同源衍生物(即，1-(甲基氨基)-1-环戊烷乙酸)的合成，所述合成经由在次溴酸钠的存在下进行的1,1-环戊烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排，酸化和提取，随后是，得到的盐酸盐的纯化的最终相，其中包括通过碱性离子交换树脂洗脱和从醇重结晶。
同一申请人的国际专利申请WO 02/034709描述了加巴喷丁的合成，其经由在次氯酸钠存在下的1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排，酸化，提取，通过强阳离子树脂得到的盐酸加巴喷丁的纯化和重结晶。
特别是，实施例1描述了，用正丁醇的特定提取和从所述霍夫曼重排得到的反应混合物的同时酸化；将水加入到合并的有机相和通过含有强阳离子树脂的柱纯化两相溶液。
将离子交换树脂用于将盐酸加巴喷丁转化成加巴喷丁的几种替代方法也已被描述。
国际专利申请WO 98/28255(Teva)描述了从相应的盐酸盐制备加巴喷丁的方法，其包括从合成衍生的无机盐纯化盐酸加巴喷丁，其通过(a)将盐酸加巴喷丁溶解在有机溶剂中，在所述有机溶剂中无机盐是不溶性的，(b)过滤和(c)任选蒸发掉溶剂；采用在溶剂中的胺处理盐酸加巴喷丁溶液，使得加巴喷丁III型析出并结晶，以得到加巴喷丁II型。
US7393974(Erregierre S.p.A.)描述了将盐酸加巴喷丁转变成游离的加巴喷丁的方法，它包括将所述的盐溶解在合适的溶剂中，和采用胺、特别是二环己基胺进行处理，以沉淀出相应的加成盐，和使得游离加巴喷丁处于溶液状态。
WO2008/106217(Teva公司)描述了将盐酸加巴喷丁转变成游离的加巴喷丁的方法，它包括采用C4-C7醇提取所述盐，和采用胺、特别是三丁胺处理，以便从混合物沉淀出游离加巴喷丁。
US6518456(Procos S.p.A.)描述了在加巴喷丁的等电点(即pH为7.2)采用诸如氢氧化钠的碱中和盐酸加巴喷丁，使得粗制加巴喷丁一水合物沉淀和通过过滤与水分离。
虽然制备和纯化加巴喷丁的几种方法在本领域中是已知的，但是它们具有一些缺点。
基于使用1,1-环己烷二乙酸衍生物的方法主要(如果不是全部)导致溶解在水溶液中的加巴喷丁的盐的制备。
出于成本考虑，中间体盐酸加巴喷丁通常在工业实践中生产；在工业水平通过几个过程进行加巴喷丁与相应的盐酸盐的分离，但所用的所有技术具有穿过无数操作单元，产生大量的盐水废弃物的缺点，并且导致产量的一致损失。
含有中间体盐的这种溶液构成大体积的液体，这从方法的工业应用角度来看是不合适的。
此外，涉及由这种方法生产的废弃物的处理的主要问题之一是与包含在其中的大量的无机阴离子相关。
所述中间体盐必然通过纯化方法被转换成纯的加巴喷丁，在纯化方法中，在工业水平最常用的一种无疑是通过离子交换树脂。
在其他情况下，如上所述，通过使用碱中和相应的加巴喷丁酸加合物。
除了生产纯的加巴喷丁，各种处理是针对降低在分离阶段中产生的无机盐的含量。
存在于加巴喷丁水溶液中的无机盐一般是钠盐，例如氯化钠。
最近，已设法避免所述的加巴喷丁中间体盐的制备以略微简化工业方法。
专利申请EP 2368872(Serichim)描述了制备加巴喷丁的方法，其通过环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排和所述采用C4-C7脂族醇从反应混合物提取所述加巴喷丁。
实验部分完全涉及经由连续或分批使用正丁醇的提取方法。
因而，所述申请提出了，通过直接从霍夫曼终混合物中提取游离加巴喷丁，避免常规纯化循环(特别是柱色谱法)。
然而，采用正丁醇从所述混合物中提取加巴喷丁的能力被证明不适于工业应用，因为它要求使用相当量的溶剂和/或提取循环。
此外，从提取过程中获得的加巴喷丁的正丁醇溶液显示高含量的无机盐，其与加巴喷丁结晶，之后经由共沸蒸馏从丁醇溶液中除去水。因此结晶的加巴喷丁必须经受纯化循环，以获得符合药典规格的产物。
因此，本发明的技术问题是，确定改进的溶剂系统，其将高效且选择性地从霍夫曼最终水溶液提取加巴喷丁，并且同时将避免将不希望的无机盐(起初的氯化钠)转移入有机相中。
因此需要研究新的方法，其允许以减少的时间进行游离加巴喷丁的合成过程，限制系统中存在的装置，并且采用的条件使得有可能以高收率和适合于药物用途的纯度生产出最终产物。
我们现在已令人惊奇地发现了以工业水平制备加巴喷丁的方法，所述方法使得从适当的溶剂直接提取加巴喷丁成为可能，以克服现有技术中描述的方法的缺点。
因此，本发明的一个目的是用于制备加巴喷丁的方法，包括：
a)1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排；
b)中和由所述重排得到的反应混合物；
c)使用任选地被(C1-C4)-烷基单-或二取代的苯酚从所述反应混合物提取加巴喷丁；和
d)分离产物。
本发明的方法目标包括第一阶段(步骤a)，在其中1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排是根据已知的技术进行的。
优选的是，根据在国际专利申请WO 02/034709(已经被引用，是同一申请人的专利申请)描述的方法进行单酰胺的霍夫曼重排。
在本发明的一个方面，溶解于水和氢氧化钠的混合物中的所述单酰胺被分批加入到预先制备的氢氧化钠和次卤酸钠、优选次氯酸钠的水溶液中，同时保持温度处于严格控制。在反应结束时，通过使用还原剂例如焦亚硫酸钠来除去过量的氧化能力。
在霍夫曼重排结束时所得到的反应混合物具有强碱性pH，并且主要由以下组成：氨基甲酸盐形式的加巴喷丁钠，卤化钠和痕量的氢氧化钠。
本发明的方法目标涉及通过将pH调节至最佳值，中和霍夫曼最终混合物(步骤b)，所述最佳值用于沉淀氨基酸，加巴喷丁，其为内盐(等电点)的形式。
优选的是，在6.9至7.5的pH，并且甚至更优选在约7.2的值(即，在对应于加巴喷丁的等电点的pH)，中和反应混合物。
可操作的是，优选通过使霍夫曼最终混合物的pH值达到约4-5的值进行更彻底的酸化，从而促进加巴喷丁的氨基甲酸盐的脱羧，并随后通过使用碱(其中优选的是氢氧化钠)，将pH调节到等电点附近。
从所述霍夫曼重排得到的含水混合物的中和反应可以利用已知的有机或无机酸来进行，例如，乙酸，柠檬酸，盐酸，甲酸，马来酸，甲磺酸，草酸和酒石酸，或任选的它们的混合物。
酸通常以纯的形式在水溶液中或在气相中用于反应中。
完全是为了方法经济的目的，优选地采用无机酸并且通常用盐酸以纯的形式或优选在水溶液中的形式进行中和阶段。
在室温进行中和反应，以更容易和更经济地管理方法。
任选地，所述中和阶段包括用合适的溶剂预提取含水混合物，合适的溶剂如烃类，酯类和醚类，其优选的是甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和MTBE(甲基叔丁基醚)。
用合适的溶剂的预提取使得能够除去以下：在从霍夫曼重排获得的复杂水溶液中包含的许多杂质；以其他方式被夹带进入最终产物的杂质。
在本发明的一个优选方面中，在室温下，采用混合物的更彻底的酸化，进行方法，以便使霍夫曼最终混合物的pH达到4-5的值；一旦达到所述pH值，所述溶液被加热到约40℃，冷却至室温，并加入适当的溶剂；将混合物搅拌约30分钟，然后分离出水相，采用碱，优选氢氧化钠使其pH达到约7.2。
加巴喷丁提取阶段(步骤c)包括将任选被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯酚添加至从霍夫曼重排所获得的、适当地如上所述中和的水溶液。
在本发明中，术语(C1-C4)烷基是指甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
在本发明中，术语任选被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯酚是指：苯酚；其单取代的衍生物，例如，3-甲基苯酚(间甲酚)，4-甲基苯酚(对-甲酚)，2-甲基苯酚(邻-甲酚)，3-乙基苯酚和2-叔丁基苯酚；其二-取代的衍生物，例如，2,3-二甲基苯酚，2,5-二甲基苯酚，3,5-二甲基苯酚，2,6-二甲基苯酚，2,4-二甲基苯酚和3,4-二甲基苯酚；和它们的混合物。
优选的是，采用(C1-C4)-烷基单取代的苯酚进行加巴喷丁提取阶段(步骤c)。
甚至更优选的是，采用单取代苯酚进行加巴喷丁提取阶段(步骤c)，单取代苯酚选自3-甲基苯酚(间甲酚)，4-甲基苯酚(对-甲酚)，2-甲基苯酚(邻-甲酚)，3-乙基苯酚，2-叔丁基苯酚和它们的混合物；3-甲基苯酚(间甲酚)是更优选的。
本领域技术人员很清楚的是，在加巴喷丁内盐的一部分的沉淀后，所述适当中和的从霍夫曼重排得到的水溶液可以是悬浮液形式。
以这种方式，通过将无机盐留在水溶液(所述水溶液被立即丢弃)中，将加巴喷丁直接转移到有机相。
所述有机相，即加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液，可以被适当脱水，以通过简单的过滤，除去包含在含水残余物中的不需要的盐水杂质。
为此，在本发明的一个优选的方面，通过蒸馏，将在提取阶段获得的加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的所述溶液脱水，导致仍然存在的无机盐沉淀(乳光)；过滤和任选的用软化水的洗涤导致加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液，其中的无机盐和主要是氯化物可以每百万份(ppm)之几十份被检测到。
可操作的是，在真空下，通过蒸馏加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液进行方法，同时保持温度在约40℃，持续几个小时；然后将溶液冷却至室温，适当过滤，和任选用软化水洗涤。
可替代的是，可通过采用水对加巴喷丁的有机溶液进行多次提取，除去盐水杂质，直到达到在ppm级的有机相的最佳盐水浓度。
在本发明的一个优选的方面，使用以相对于加巴喷丁的水溶液至少0.3的体积比加入的苯酚或其衍生物提取适当中和的霍夫曼溶液。
优选的是，以相对于加巴喷丁的水溶液0.6-0.9的体积比加入苯酚或其衍生物。
与所使用的溶剂或溶剂的混合物的物理特性相一致，提取反应通常在0至80℃的温度进行；优选的是，提取温度为20至50℃，以更容易和更经济地管理方法。
本发明的产物分离(步骤d)基本上包括从苯酚或其衍生物的溶液中分离加巴喷丁。
通常通过加巴喷丁的反萃取(contro-extraction)，或者，加巴喷丁的直接结晶，可以进行所述分离。
因此，在本发明的一个方面，用水反萃取从提取步骤c中获得的有机相，其主要由加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液组成，以得到两相体系；然后将含有加巴喷丁的水相分离出来，将废弃的有机溶剂被输送以进行回收。
本领域技术人员很清楚的是，为了增加本发明方法的功效，也可适当使用适合于增加溶质加巴喷丁对于水相的亲和力的技术，例如，加入适当的反溶剂(antisolvent)，或者，经由使用氨水溶液进行加巴喷丁溶液的反萃取。
在本发明的一个方面，通过使用氨水溶液，优选的是，具有约10％w/w的浓度的氨水溶液，进行所述加巴喷丁溶液的反萃取。
在本发明的一个优选的方面，通过加入水，优选软化水和合适的反溶剂，进行所述加巴喷丁溶液的反萃取。
本发明的反溶剂为属于以下的溶剂：烃，其中优选甲苯和环己烷；酯，其中优选乙酸乙酯和乙酸异丙酯；醚，优选甲基叔丁基醚(MTBE)；和氯化溶剂，如二氯甲烷。
更优选的反溶剂是甲基叔丁基醚，乙酸异丙酯和乙酸乙酯。
在本发明的一个优选方面，用体积比为1-3/1水/酚溶液和/或1-3/1有机溶剂/酚溶液的水和反溶剂提取加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液。
优选的是，采用水和反溶剂提取加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液，水和反溶剂的体积比是1/2/2.3酚溶液/水/有机溶剂。
在本发明的一个方面，任选采用溶剂处理反萃取后获得的含有加巴喷丁的水相，所述溶剂适于提取出水相中残留的甲酚残余物中任一小部分。
适于所述洗涤的溶剂基本上是如上所述的那些被任选在水中反萃取阶段中用作反溶剂的溶剂，优选是甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙基酯。
浓缩反萃取后获得的含有加巴喷丁的所述水相，并且可通过例如冷过滤分离加巴喷丁。
在本发明的另一个方面，对于主要由加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液组成的从提取步骤c中获得的有机相补充合适的反溶剂，以引起通过过滤分离的加巴喷丁的直接结晶。
适于所述结晶的反溶剂基本上是任选如上所述在用水反萃取阶段中用作反溶剂的那些反溶剂，优选是甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙基酯。
在本发明的一个方面，优选提取从加巴喷丁的水溶液的浓缩阶段得到的残余物，或者根据常规技术采用合适的溶剂或溶剂的混合物优选脂族醇直接结晶得到的残余物。
可操作的是，将甲醇添加到在通过蒸馏适当地浓缩的分离阶段中获得的加巴喷丁水溶液，或将甲醇添加到结晶残留物中，同时将温度升高到约50-55℃；该温度保持大约1小时，然后将溶液冷却至约25℃，随后引入异丙醇；然后将溶液冷却并过滤得到的残余物并将其洗涤，以高产率得到加巴喷丁。
或者，将异丙醇添加到在通过蒸馏适当地浓缩的分离阶段中获得的加巴喷丁水溶液，或将异丙醇添加到结晶残留物中，同时将温度升高到约40℃；该温度保持大约1小时，然后将溶液冷却并过滤得到的残余物并洗涤，以高产率得到加巴喷丁。
根据常规技术，对这样分离的加巴喷丁任选进行通过有机溶剂的重结晶。
优选的是，通过醇并且甚至更优选通过例如甲醇/异丙醇的混合物进行重结晶阶段。
显而易见的是，根据常规技术，本发明的提取处理目标可以容易地在分批模式下或连续地进行。
本发明的方法目标使得能够直接从通过霍夫曼重排得到的水溶液得到加巴喷丁。
毫无疑问的是，从工业的观点看，涉及在成盐形式的加巴喷丁的分离的制备方法是有效的，但它们需要额外合成步骤，从而将加巴喷丁盐转化成游离氨基酸。
因此，从上文所述的方法获得的实际优点之一是，所述的方法通过以适于药用规格的高纯度直接分离加巴喷丁，完全消除了常规纯化循环。
此外，迄今为止，从工业观点来看，在本领域中所描述的从霍夫曼最终混合物提取加巴喷丁的尝试均被证明是效率低下的。
与最接近的现有技术(即，上面提到的专利申请EP 2368872)的直接比较，使得有可能揭示，通过由本发明从苯酚或其衍生物提取加巴喷丁得到的技术优点。
首先，当与本领域中描述的正丁醇相比时，本发明的溶剂对象具有明显更好的提取加巴喷丁的能力，这是由于，在霍夫曼重排结束时获得的有机相和盐水水相之间的分配比率，本发明的溶剂对象具有高几十倍的能力。这一特性使得，有可能通过显著低于正丁醇的量的溶剂和/或显著减少的提取次数，从霍夫曼最终溶液中完全提取加巴喷丁。
另外，适当中和的霍夫曼最终混合物的提取后加巴喷丁在苯酚或其衍生物中的溶液具有比加巴喷丁在正丁醇中的相应溶液小得多的氯化物含量。因此，相对于正丁醇，根据本发明的溶剂的使用具有减少由有机溶剂从霍夫曼最终溶液提取的盐水组分的优点。
所述盐水组分由本发明的溶剂对象的物理化学特性进一步减少。
例如，加巴喷丁在无水甲酚中具有约20％的溶解度，而在正丁醇中的溶解度几乎是零。因此，提取后的加巴喷丁在甲酚中的溶液可例如，通过蒸馏被脱水，从而结晶不需要的残留的盐，将加巴喷丁本身留在溶液中。通过过滤和/或通过用水的反萃取除去盐而得到的加巴喷丁在甲酚中的溶液具有几十ppm的氯化物含量。
同样的技术不能适用于在现有技术的正丁醇的相应溶液，因为加巴喷丁在无水溶剂中的溶解度非常低；因而，当经受脱水化反应时，来自霍夫曼最终溶液的加巴喷丁提取物的丁醇溶液，导致加巴喷丁和这些的盐的共沉淀，因此，在产品纯度方面没有优势。
提请注意，国际专利申请WO 02/034709实验部分中描述的方法的工业实施(已经提到的同一申请人的国际专利申请)，其中用正丁醇的提取阶段之后(实施例1)，成为盐酸盐的成盐和后续通过柱色谱法纯化产品是必需的。
进一步注意的是，当与根据EP'872中描述的方法通过正丁醇结晶的加巴喷丁相比时，经由本发明的方法目标获得的加巴喷丁具有高纯度(滴定度：100％，具有小于50ppm的氯化物含量；与前述相对，滴定度：90％，具有约34000ppm的氯化物含量)。
所述加巴喷丁纯度使得能够将其考虑作为通过现有技术中已知的醇进行的纯粹任选的任何再结晶方法。
因此，本发明的方法目标使得有可能有效地以高纯度获得加巴喷丁，而产率没有明显变化，合成步骤数量低于常规方法，因此，具有减少的时间和降低的成本。
另外，有关于处置工业废弃物的进一步的优点，略微限制试剂和溶剂的使用。
因此，很明显的是，当与文献中已经描述的那些方法相比时，本发明的方法目标是具有巨大优势。
本发明的方法目标的一个实际实施方案包括1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排；从所述重排得到的反应混合物的中和；采用苯酚或其衍生物提取所述中和的混合物；加巴喷丁的分离；和任选的通过醇重结晶。
本发明的方法目标的一个优选的实用实施方案包括1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排；通过酸化中和从所述重排得到的反应混合物，用合适的溶剂洗涤和采用碱将pH调节到适当值；采用苯酚或其衍生物提取所述中和的混合物，随后将有机溶液蒸馏，过滤并且用水洗涤；通过采用水和反溶剂的反萃取的加巴喷丁的分离；洗涤该水溶液，随后浓缩，加入醇，过滤，干燥和任选的通过醇的再结晶。
为了更好地说明本发明的目的，现在将给出下列实施例。
实施例1
霍夫曼反应和脱羧：在室温下将100g加巴1(1,1-环己烷二乙酸单酰胺)放置在1升反应器中，随后加入76克软化水。当保持在约20℃的温度时，加入74克苛性氢氧化钠溶液。将混合物剧烈搅拌，直至完全溶解。并行的是，将70克苛性氢氧化钠溶液置于2升的反应器中，然后将288克14％的次氯酸钠溶液置于其中。将次氯酸钠溶液冷却至-10℃，并且当已经达到该温度时，在约2小时内加入加巴1的溶液，同时将温度保持在约-10℃。温度经约2小时升高到约20℃。保持此温度2小时，然后，加入焦亚硫酸钠，直到氧化能力完全消失。用盐酸溶液将反应混合物的碱性pH调至4.5-5，同时保持约20℃的温度。当达到该pH时，将溶液加热至约40℃。保持此温度20-30分钟，然后将该溶液冷却至约20℃。加入150克的乙酸乙酯，然后将该混合物搅拌1小时，然后静置，直到相已经分离。弃去上层有机相，将150克乙酸乙酯加入到水相中。将混合物搅拌1小时，然后，静置，直到相已经分离。弃去上层有机相，用苛性氢氧化钠溶液将水相调至pH 7.2。
采用间甲酚的提取和加巴喷丁的分离：将430克间甲酚加到加巴喷丁溶液/悬浮液(结晶的加巴喷丁)中。将混合物搅拌1小时，然后，静置，直到相已经分离。弃去下层水相，将有机相在真空下蒸馏，直到甲酚混合物中的水含量恒定。将溶液冷却至约20℃，然后通过过滤器系统过滤乳白色的溶液。将150克软化水加入到过滤的溶液中。将混合物搅拌约15分钟，然后，静置，直到相已经分离。将水相弃去，和将894克乙酸乙酯和1167克的软化水加入到有机溶液中。将混合物搅拌约15分钟，然后，静置，直到相已经分离。将有机相弃掉，和将150克乙酸乙酯加入到水相中。将混合物搅拌约15分钟，然后，静置，直到相已经分离。将有机相弃掉，和将3-4g的碳L4S加入到水相。搅拌混合物，将其加热至35-40℃，然后，过滤。将过滤的溶液在真空下浓缩成固体残留物，然后将该混合物冷却至约20℃，并加入61克甲醇。此混合物加热至50-55℃，并保持直到固体的匀化是完全的。将所得混合物冷却至约25℃，并且一旦该温度已经达到，加入254克异丙醇。将所得混合物保持在约25℃约20分钟。将其冷却至-3--5℃，一旦在此温度，保持至少1小时，然后过滤该混合物。将产物用异丙醇在过滤器上洗涤两次。将湿产物真空干燥至恒重。获得62克“纯”的加巴喷丁(滴定度：100％)。
[HPLC分析：间甲酚：0.000％；最大单一杂质：0.003％；总杂质：0.003％；氯化物：未检出]
实施例2
霍夫曼反应和脱羧：在室温下将200g加巴1(1,1-环己烷二乙酸单酰胺)和152克软化水放置在1升的反应器中。当保持约20℃的温度时，添加148g苛性氢氧化钠溶液。将混合物剧烈搅拌，直至完全溶解。平行的是，将139克苛性氢氧化钠溶液置于2升的反应器中，然后将571克14％的次氯酸钠置于其中。将次氯酸钠溶液冷却至-10℃，并保持温度，然后在约2小时内加入加巴1的溶液。温度经约2小时升高到约20℃。保持该温度2小时，然后加入焦亚硫酸钠，直到氧化能力完全消失。用盐酸溶液将碱性pH调至4.5-5，同时保持约20℃的温度。当已经达到该pH值时，将溶液加热至约40℃。将混合物保持在该温度20-30分钟，然后，冷却至约20℃。将200克乙酸异丙酯加入到加巴喷丁的水溶液，并将该混合物搅拌1小时，然后，静置，直到相已经分离。弃去上层有机相，并且用苛性氢氧化钠，将水相从pH 4.5-5调节至约pH 7.2。
采用间甲酚的提取和加巴喷丁的分离：将860克间甲酚加到加巴喷丁溶液/悬浮液(结晶的加巴喷丁)。将混合物搅拌1小时，然后，静置，然后，丢弃下层水相。在真空下蒸馏有机相，直到甲酚混合物的水含量恒定。将溶液冷却至约20℃，然后，通过过滤器系统过滤乳白色的溶液。将200g去离子水加入到有机相中，并将混合物搅拌约15分钟。将其静置，直到相已经分离，然后弃去下层水相，将1788克乙酸异丙酯和2334毫升软化水加入到有机溶液。将混合物搅拌约30分钟，然后，静置，直到相已经分离。将有机相弃掉，和将300克乙酸异丙酯加入到水相中。将混合物搅拌30分钟，然后，静置，直到相已经分离。将有机相弃掉，在真空下将水相浓缩成固体残留物。将混合物冷却至约20℃，并加入112克甲醇。将此混合物加热至50-55℃，并保持，直到固体的匀化是完全的。将所得混合物冷却至约25℃，并在此温度下，加入464克异丙醇。将该混合物保持在约25℃约20分钟，然后，冷却至-3至-5℃。在此温度下，将固体通过过滤分离。用异丙醇洗涤加巴喷丁两次。真空干燥湿产物至恒重。获得135克“纯”的加巴喷丁(滴定度：100％)。
[HPLC分析：间甲酚：0.000％；最大单个杂质：0.014％；总杂质：0.030％；氯化物：未检出]
实施例3
霍夫曼反应和脱羧：在室温下将100g加巴1(1,1-环己烷二乙酸单酰胺)和76克软化水的放置在1升的反应器中。当保持在约20℃的温度时，加入73克苛性氢氧化钠溶液。平行的是，将69克苛性氢氧化钠溶液置于2升的反应器中，然后，将279克次氯酸钠的14％的溶液置于其中。将次氯酸钠溶液冷却至-10℃，并在保持该溶液在此温度时，在约2小时内加入加巴1的溶液。历经约2小时将温度升高到约20℃，并保持2小时。加入焦亚硫酸钠，直到氧化能力完全消失。用盐酸溶液将溶液的碱性pH调至4.5-5，同时保持约20℃的温度。一旦所需的pH值已达到，使溶液达到约40℃，并在此温度保持20-30分钟。将混合物冷却至约20℃并加入100克的MTBE。将混合物搅拌约30分钟，并静置直至相已经分离。将有机相弃掉，用苛性氢氧化钠溶液将水相从pH 4.5-5调节至约pH 7.2。
采用间甲酚的提取和粗制加巴喷丁的分离：将430克间甲酚加到加巴喷丁溶液/悬浮液(结晶的加巴喷丁)。将混合物搅拌1小时，然后，静置，直到相已经分离。弃去下层水相，在真空下蒸馏有机相，直到甲酚混合物的水含量恒定。将溶液冷却至约20℃，然后，通过过滤器系统过滤乳白色的溶液。将894克的MTBE和1167毫升的软化水加入到过滤的溶液。将混合物搅拌约30分钟，然后，静置，直到相已经分离。将有机相弃掉，和将150g甲基叔丁基醚加入到水相。将混合物搅拌约30分钟，并静置，直至相已经分离。将有机相弃掉，将水相在真空下浓缩成固体残留物。将混合物冷却至约20℃，然后，加入211克异丙醇。将混合物加热至约40℃，并在此温度保持约1小时。将所得混合物冷却至约-5℃，然后，通过过滤分离固体。将产物用异丙醇在过滤器上洗涤两次。将产物真空干燥至恒重。获得72克粗制加巴喷丁。
[HPLC分析：间甲酚：0.000％；最大单个杂质：0.113％；总杂质：0.173％；氯化物：15ppm]
纯化：将72克粗制加巴喷丁(根据上面描述的方法得到的)，将27克软化水和50克甲醇置于1升反应器中。将悬浮液加热至50-55℃，并在此温度保持15-30分钟。该悬浮液冷却至约25℃。在此温度下加入206克异丙醇。该混合物保持在约25℃约20分钟，然后，冷却至约-3--5℃。在此温度下，将固体通过过滤分离。该固体用异丙醇洗涤两次。将湿产物真空干燥至恒重。获得68克“纯”的加巴喷丁(滴定度：100％)。
[HPLC分析：间甲酚：0.000％；最大单个杂质：0.002％；总杂质：0.003％；氯化物：未检出]
实施例4
根据上述实施例1中所述的方法，用间甲酚提取和通过蒸馏干燥后，获得加巴喷丁的有机溶液，历经约2小时在40℃左右的温度，向其中加入894.2克乙酸乙酯。一旦加入完成，将反应混合物冷却至约20℃，过滤，并用10克乙酸乙酯洗涤产物，得130克湿的加巴喷丁。
纯化：将130克粗制湿的加巴喷丁(根据上面描述的方法获得)，将32.3克软化水和59克甲醇置于1升反应器中。将悬浮液加热至50-55℃，并在此温度保持15-30分钟。将该悬浮液冷却至约25℃。在此温度下加入244克异丙醇。该混合物保持在约25℃约20分钟，然后，将其冷却至-3--5℃。在此温度，将固体通过过滤分离。将该固体用异丙醇洗涤两次。将湿产物真空干燥至恒重。获得67克“纯”的加巴喷丁(滴定度：100％)。

Claims (11)

1.制备加巴喷丁的方法，包括：
a)1,1-环己烷二乙酸单酰胺的霍夫曼重排；
b)中和由所述重排获得的反应混合物；
c)使用任选地被(C1-C4)-烷基单-或二取代的苯酚从所述反应混合物提取加巴喷丁；和
d)分离产物。
2.权利要求1的方法，其中通过调节pH至7.2的值进行所述中和。
3.权利要求1的方法，其中用由(C1-C4)-烷基单取代的苯酚进行所述提取。
4.权利要求3的方法，其中，采用间甲酚进行所述提取。
5.权利要求1的方法，其中在所述提取中，所述任选地被(C1-C4)-烷基单-或二取代的苯酚和中和的混合物的比率为0.6-0.9体积/体积。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述提取进一步包括加巴喷丁有机溶液的脱水化反应。
7.权利要求1的方法，其中通过加入水和反溶剂的反萃取加巴喷丁，进行所述分离。
8.权利要求7的方法，其中所述反溶剂选自乙酸乙酯，MTBE和乙酸异丙酯。
9.权利要求7或8的方法，其中在所述分离中，加巴喷丁有机溶液/水/反溶剂之间的比率为1/2/2.3体积/体积。
10.权利要求7或8的方法，其中所述分离进一步包括浓缩由反萃取所获得的加巴喷丁水溶液，将醇溶剂加入获得的残余物和产品过滤。
11.权利要求9的方法，其中所述分离进一步包括浓缩由反萃取所获得的加巴喷丁水溶液，将醇溶剂加入获得的残余物和产品过滤。
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