ES2644578T3 - Derivados de betulina - Google Patents

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ES2644578T3 ES12857774.9T ES12857774T ES2644578T3 ES 2644578 T3 ES2644578 T3 ES 2644578T3 ES 12857774 T ES12857774 T ES 12857774T ES 2644578 T3 ES2644578 T3 ES 2644578T3
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Mark Andrew HATCHER
Brian Alvin Johns
Michael Tolar Martin
Elie Amine TABET
Jun Tang
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Description

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estructura:
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.
De la misma manera, el término "dimetil-butileno" se podría ejemplificar mediante cualquiera de las siguientes tres estructuras o más:
po
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Adicionalmente, la expresión "alquileno (C1-C6)" pretende incluir los grupos hidrocarbilo de cadena ramificada, tales como ciclopropil-metileno, que se podría ejemplificar mediante la siguiente estructura:
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"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y en algunas modalidades de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4, y que tiene al menos 1 sitio de insaturación de vinilo (>C=C<). Por ejemplo, alquenilo (Cx-Cy) se refiere a los grupos alquenilo que tienen de x a y átomos de carbono, y pretende incluir, por ejemplo, etenilo, propenilo, isopropileno, 1,3-butadienilo, y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que contiene al menos un triple enlace. El término "alquinilo" también pretende incluir los grupos hidrocarbilo que tienen un triple enlace y un doble enlace. Por ejemplo, alquinilo (C2-C6) pretende incluir etinilo, propinilo, y similares.
"Alcoxilo" se refiere al grupo -O-alquilo, en el que alquilo se define en el presente documento. Alcoxilo incluye, a manera de ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, butoxilo terciario, butoxilo secundario y npentoxilo
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-, y heterocíclico-C(O)-. Acilo incluye el grupo "acetilo" CH3C(O)-.
"Acilamino" se refiere a los grupos -NR20C(O)alquilo, -NR20C(O)-cicloalquilo, -NR20C(O)alquenilo, -NR20C(O)alquinilo, -NR20C(O)arilo, -NR20C(O)heteroarilo, y -NR20C(O)heterocíclico, en el que R20 es hidrógeno o alquilo.
"Aciloxilo" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquinil-C(O)O-, aril-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, y heterocíclico-C(O)O-.
"Amino" se refiere al grupo -NR21R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, -SO2-alquilo, -SO2-alquenilo, -SO2cicloalquilo, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, y -SO2-heterocíclico, y en donde R21 y R22 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico. Cuando R21 es hidrógeno y R22 es alquilo, el grupo amino es algunas veces referido en el presente documento como alquilamino. Cuando R21 y R22 son alquilo, el grupo amino es algunas veces referido en el presente documento como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un mono-amino sustituido, esto significa que cualquiera de R21 o R22 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un diamino sustituido, esto significa que ninguno de R21 ni R22 son hidrógeno.
"Hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
"Alcoxiamino" se refiere al grupo -NHO-alquilo, en el que alquilo se define en el presente documento.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR26R27, en el que R26 y R27 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, alcoxilo, amino, y acilamino, y en el que R26 y R27 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico.
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"Arilo" se refiere a un grupo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, y ningún heteroátomo del anillo, y que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Para los sistemas de múltiples anillos, incluyendo los sistemas de anillos fusionados, puenteados, y espiro, que tienen anillos aromáticos y no aromáticos, que no tienen heteroátomos del anillo, el término "Arilo" o "Ar" se aplica cuando el punto de unión está en un átomo de carbono aromático (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo es un grupo arilo, debido a que su punto de unión está en la posición 2 del anillo de fenilo aromático).
"AUC" se refiere al área debajo de la gráfica de la concentración del fármaco en plasma (no el logaritmo de la concentración) contra el tiempo después de la administración del fármaco.
"CE50" se refiere a la concentración de un fármaco que da la respuesta media-máxima.
"CI50" se refiere a la concentración inhibidora media-máxima de un fármaco. Algunas veces, también se convierte hasta la escala de pCI50 (-log CI50), en donde los valores más altos indican una potencia exponencialmente mayor.
"Clado" se refiere a una construcción hipotética basada en los datos experimentales. Los Clados se encuentran utilizando múltiples (algunas veces cientos de) rasgos a partir de un número de especies (o muestras), y analizándolos estadísticamente para encontrar el árbol filogenético más probable para el grupo.
"Ciano" o "nitrilo" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 14 átomos de carbono, y ningún heteroátomo del anillo, y que tiene un solo anillo o múltiples anillos, incluyendo los sistemas de anillos fusionados, puenteados, y espiro. Para los sistemas de múltiples anillos que tienen anillos aromáticos y no aromáticos, que no tienen heteroátomos del anillo, el término "cicloalquilo" se aplica cuando el punto de unión está en un átomo de carbono no aromático (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-5-ilo). El término "Cicloalquilo" incluye los grupos cicloalquenilo, tales como ciclohexenilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo que incluyen sistemas de múltiples anillos de bicicloalquilo son biciclohexilo, biciclopentilo, biciclooctilo, y similares. A continuación se ejemplifican y se nombran dos de estas estructuras de múltiples anillos de bicicloalquilo:
biciclohexilo,
y
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biciclohexilo.
"Cicloalquilo (Cu-Cv)" se refiere a los grupos cicloalquilo que tienen de u a v átomos de carbono.
"Espiro cicloalquilo" se refiere a un sustituyente cíclico de 3 a 10 miembros formado mediante el reemplazo de dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono común en una estructura de anillo cíclico o en un grupo alquileno que tiene C2-C9, como se ejemplifica mediante la siguiente estructura: en la que el grupo mostrado aquí unido a los enlaces marcados con líneas onduladas está sustituido con un grupo espiro cicloalquilo:
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"Cicloalquilo fusionado" se refiere a un sustituyente cíclico de 3 a 10 miembros formado mediante el reemplazo de dos átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono en una estructura de anillo de cicloalquilo, como se ejemplifica mediante la siguiente estructura, en la que el grupo cicloalquilo mostrado aquí contiene los enlaces marcados con líneas onduladas, que están enlazados a los átomos de carbono que están sustituidos con un grupo cicloalquilo fusionado:
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de un compuesto de la presente invención, y de las sales, solvatos, u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, con otros agentes de tratamiento, puede ser en combinación mediante la administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada una incluyendo uno de los compuestos. De una manera alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera en secuencia, en donde primero se administra un agente de tratamiento, y el otro en segundo lugar o viceversa. Esta administración en secuencia puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades de los compuestos de Fórmula I o de Fórmula II o de las sales de los mismos, y de los otros agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos relativos de administración, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
En adición, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes adicionales útiles en la prevención o el tratamiento del VIH.
Los ejemplos de estos agentes incluyen:
Inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótidos, tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, y agentes similares; Inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleótidos (incluyendo un agente que tenga actividad contra la oxidación, tal como inmunocal, oltipraz, etc.), tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, y agentes similares; Inhibidores de proteasa, tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; Inhibidores de entrada, de unión, y de fusión, tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Hélice, y agentes similares; Inhibidores de integrasa, tales como raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, y agentes similares; Inhibidores de maduración, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; e Inhibidores de CXCR4 y/o CCR5, tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK 427,857), TAK449, así como los que se dan a conocer en las Publicaciones n.º WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/ 39619, PCT/US03/ 39618, PCT/US03/39740, y PCT/US03/39732, y agentes similares.
Otros ejemplos en donde los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o el tratamiento del VIH se encuentran en la Tabla 1.
Tabla 1
Aprobación de FDA
Nombre de Marca Nombre Genérico Fabricante
Inhibidores de TranscriptasaInversa de Nucleósidos (NRTIs)
1987
Retrovir zidovudina, azidotimidina, AZT, ZDV GlaxoSmithKline
1991
Videx didanosina, didesoxiinosina, ddI Bristol-Myers Squibb
1992
Hivid zalcitabina, didesoxicitidina, ddC Roche Pharmaceuticals
1994
Zerit estavudina, d4T Bristol-Myers Squibb
1995
Epivir lamivudina, 3TC GlaxoSmithKline
16
(continuación)
Aprobación de FDA
Nombre de Marca Nombre Genérico Fabricante
Inhibidores de Transcriptasa Inversa de Nucleósidos (NRTIs)
1997
Combivir lamivudina + zidovudina GlaxoSmithKline
1998
Ziagen sulfato de abacavir, ABC GlaxoSmithKline
2000
Trizivir abacavir+ lamivudina+ zidovudina GlaxoSmithKline
2000
Videx EC didanosina con recubrimiento entérico, ddI EC Bristol-Myers Squibb
2001
Viread fumarato de tenofovirdisoproxilo, TDF Gilead Sciences
2003
Emtriva emtricitabina, FTC Gilead Sciences
2004
Epzicom abacavir+ lamivudina GlaxoSmithKline
2004
Truvada emtricitabina + fumarato de tenofovirdisoproxil Gilead Sciences
Inhibidores de TranscriptasaInversa No de Nucleósidos (NNRTIs)
1996
Viramune nevirapina, NVP Boehringer Ingelheim
1997
Rescriptor delavirdina, DLV Pfizer
1998
Sustiva efavirenz, EFV Bristol-Myers Squibb
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(continuación)
Aprobación de FDA
Nombre de Marca Nombre Genérico Fabricante
Inhibidores de Transcriptasa Inversa No de Nucleósidos (NNRTIs)
2008
Intelence etravirina Tibotec Therapeutics
Inhibidores de proteasa (PIs)
1995
Invirase mesilato de saquinavir, SQV Roche Pharmaceuticals
1996
Norvir ritonavir, RTV Abbott Laboratories
1996
Crixivan indinavir, IDV Merck
1997
Viracept mesilato de nelfinavir, NFV Pfizer
1997
Fortovase saquinavir (ya no se comercializa) Roche Pharmaceuticals
1999
Agenerase amprenavir, APV GlaxoSmithKline
2000
Kaletra lopinavir+ ritonavir, LPV/RTV Abbott Laboratories
2003
Reyataz sulfato de atazanavir, ATV Bristol-Myers Squibb
2003
Lexiva fosamprenavir-calcio, FOS-APV GlaxoSmithKline
2005
Aptivus tripranavir, TPV Boehringer Ingelheim
2006
Prezista darunavir Tibotec Therapeutics
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(continuación)
Aprobación de FDA
Nombre de Marca Nombre Genérico Fabricante
Inhibidores de Fusión
2003
Fuzeon enfuvirtida, T-20 Roche Pharmaceuticals & Trimeris
Inhibidores de Entrada
2007
Selzentry maraviroc Pfizer
Inhibidores de Integrasa
2007
Isentress raltegravir Merck
El ámbito de las combinaciones de los compuestos de esta invención con agentes para el VIH no está limitado a aquéllos mencionados anteriormente, pero incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de VIH. Como se observa, en estas combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes para el VIH se pueden administrar por separado o en conjunto. En adición, un agente se puede administrar antes de, concurrentemente a o después de, la administración de otros agentes.
La presente invención se puede utilizar en combinación con uno o más agentes útiles como potenciadores farmacológicos, así como con o sin compuestos adicionales, para la prevención o el tratamiento de VIH. Los ejemplos de estos potenciadores farmacológicos (o refuerzos farmacocinéticos) incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, GS-9350, y SPI-452.
Ritonavir es el 5-tiazolilmetil éster de ácido [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metil-etil)-1-1[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenil-metil)-2,4,7,12-tetra-aza-tridecan-13-oico, y está disponible en Abbott Laboratories de Abbott Park, Illinois, como Norvir. Ritonavir es un inhibidor de proteasa de VIH indicado con otros agentes anti-retrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Ritonavir también inhibe el metabolismo de fármacos mediado por P450, así como el sistema de transporte celular de P-glicoproteína (Pgp), dando como resultado de esta manera mayores concentraciones del compuesto activo dentro del organismo.
GS-9350 es un compuesto que está siendo desarrollado por Gilead Sciences de Foster City, California, como un potenciador farmacológico.
SPI-452 es un compuesto que está siendo desarrollado por Sequoia Pharmaceuticals de Gaithersburg, Marily, como un potenciador farmacológico.
En una modalidad, se utiliza un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II, en combinación con ritonavir. En una modalidad, la combinación es una combinación de dosis oral fija. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula IA se formula como una inyección parenteral de larga acción, y el Ritonavir se formula como una composición oral. En una modalidad, es un kit que contiene el compuesto de Fórmula IA formulado como una inyección parenteral de larga acción, y el Ritonavir formulado como una composición oral. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula IA se formula como una inyección parenteral de larga acción, y el Ritonavir se formula como una composición inyectable. En una modalidad, es un kit que contiene el compuesto de Fórmula IA, formulado como una inyección parenteral de larga acción, y el Ritonavir formulado como una composición inyectable.
En otra modalidad, se utiliza un compuesto de Fórmula I en combinación con GS-9350. En una modalidad, la combinación es una combinación de dosis oral fija. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I se formula como una inyección parenteral de larga acción, y el GS-9350 se formula como una composición oral. En una modalidad, se proporciona un kit que contiene el compuesto de Fórmula I formulado como una inyección parenteral de larga acción, y el GS-9350 formulado como una composición oral. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I se
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Los compuestos de la Tabla 2 se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos sintéticos, los Esquemas Generales, y los Ejemplos descritos más adelante.
En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se seleccionan a partir de los compuestos mostrados en la Tabla 2.
Procedimientos sintéticos
Los procedimientos de síntesis para las entidades químicas proporcionadas emplean materiales de partida fácilmente disponibles, empleando los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que, cuando se dan las condiciones del procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden emplear otras condiciones del procedimiento, a menos que se informe de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización de rutina.
Adicionalmente, los procedimientos de esta invención pueden emplear los grupos protectores que impidan que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para diferentes grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger los grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el presente documento.
Adicionalmente, las entidades químicas proporcionadas pueden contener uno o más centros quirales, y estos compuestos se pueden preparar o aislar como los estereoisómeros puros, es decir, como los enantiómeros o diaestereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del ámbito de esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en este campo. De una manera alternativa, las mezclas racémicas de estos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos o mediante modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles con los proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance, California, EUA), Ernka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EUA). Otros se pueden preparar mediante los procedimientos o las modificaciones obvias de los mismos descritos en los textos de referencia convencionales, tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica, en términos generales dentro de un intervalo de temperatura de -78 ºC a 200 ºC. Además, excepto como sean empleados en los Ejemplos o como se especifique de otra manera, los tiempos y las condiciones de reacción pretenden ser aproximados, por ejemplo, teniendo lugar a aproximadamente la presión atmosférica, dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 110 ºC durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; las reacciones que se dejan ejecutar durante la noche promedian un período de aproximadamente 16 horas.
Los términos "disolvente", "disolvente orgánico", y "disolvente inerte", cada uno significa un disolvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se estén describiendo en conjunto con los mismos, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidro-furanilo ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), dietil éter, metanol, N-metilpirrolidona ("NMP"), piridina, y similares.
El aislamiento y la purificación de las entidades químicas e intermedios descritos en el presente documento se pueden efectuar, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado, tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada o cromatografía de capa gruesa o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos de separación y aislamiento adecuados se pueden tener mediante una referencia a los ejemplos que se encuentran más adelante en el presente documento. Sin embargo, también se pueden emplear otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Cuando se desee, los isómeros (R) y (S) se pueden resolver mediante los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo mediante la formación de sales o complejos diaestereoisoméricos, los cuales se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización; por medio de la formación de derivados
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A una solución de 2-(dimetilamino)-acetaldehído (4,79 g, 38,8 mmol) en metanol (50 ml), y 1,2-dicloro-etano (DCE) (25 ml), se le agregó (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-cloro-bencil-amino)-acetil)-9-hidroxi-1isopropil-5a,5b,8,8, 11a-pentametil-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-hexadecahidro-3H-ciclopenta-[a]-crisen-2(5bH)-ona (15) (5 g, 7,75 mmol) a 0 ºC. El pH se ajustó a 7 con Et3N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó ciano-borohidruro de sodio (0,487 g, 7,75 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (40 ml), y se extrajo con diclorometano (DCM) (60 ml, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró para proporcionar el producto en bruto de (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)amino)-acetil)-9-hidroxi-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13ahexadecahidro-3H-ciclopenta-[a]-crisen-2(5bH)-ona (52) (5 g, 5,89 mmol, 76 % de rendimiento), como un sólido amarillo claro, el cual se utilizó en el siguiente paso. CL/EM: m/z calculado 678,5, encontrado 679,3 (M+1)+.
Paso B: Compuesto 53
2,2-dimetil-succinato de 1-terc-butilo 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-cloro-bencil)-(2(dimetilamino)-etil)-amino)-acetil)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-oxo3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13, 13a-octadecahidro-2H-ciclopenta-[a]-crisen-9-ilo)
A una solución del ácido 4-(terc-butoxi)-3,3-dimetil-4-oxo-butanoico (11,91 g, 58,9 mmol), N,N-dimetil-piridin-4-amina (4,50 g, 36,8 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml), se agregó EDC (11,29 g, 58,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, se agregó (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)-amino)-acetil)-9-hidroxi-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11, 11a,11b,12,13,13a-octadecahidro-2H-ciclopenta-[a]-crisen-2-ona (52) (5 g, 7,36 mmol). Al completarse, la mezcla se lavó con HCl 2M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró, para dar el producto en bruto. El producto se purificó mediante una columna de gel de sílice utilizando diclorometano (DCM)/metanol (20:1), para proporcionar el 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a(2-((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)-amino)-acetil)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-oxo3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahidro-2H-ciclopenta-[a]-crisen-9-il)-2,2-dimetil-succinato de 1-terc-butilo (53) (1,8 g, 1,917 mmol, 26,1 % de rendimiento), como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,27 (s, 4 H), 4,60 -4,39 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,50 3,05 (m, 3 H), 2,82 -2,63 (m, 2 H), 2,63 -0,53 (m, 67 H).
Paso C: Compuestos 54 y 55
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)-amino)-1-hidroxi-etil)-1isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a, 11b,12,13,13a-octadecahidro-2Hciclopenta-[a]-crisen-9-ilo)-2,2-dimetil-succinato de 1-terc-butilo (54), y 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)3a-((S)-2-((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)-amino)-1-hidroxi-etil)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-oxo3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahidro-2H-ciclopenta-[a]-crisen-9-ilo)-2,2-dimetilsuccinato de 1-terc-butilo (55)
A una solución del 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)-amino)acetil)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9, 10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahidro2H-ciclopenta-[a]-crisen-9-ilo)-2,2-dimetil-succinato de 1-terc-butilo (53) (1,5 g, 1,737 mmol) en metanol (10 ml), se agregó NaBH4 (0,131 g, 3,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla después se extrajo con diclorometano (DCM), se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar el producto en bruto. Éste se purificó mediante HPLC de preparación después se purificó mediante SFC para obtener el 54 (230 mg, 15 %), y el 55 (360 mg 23 %). Durante el 54: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,45 -7,18 (m, 4 H), 4,49 (dd, J = 5,6, 10,7 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,92 -3,47 (m, 3 H), 3,46 -0,45 (m, 72 H); CL/EM: m/z calculado 864,6, encontrado 865,4 (M+1)+. Durante el 55: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,37 -7,19 (m, 4 H), 4,50 (dd, J = 5,5, 10,5 Hz, 1 H), 4,18 -3,98 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,29 -3,10 (m, 1 H), 3,10 -2,97 (m, 1 H), 2,81 -0,63 (m, 70 H); CL/EM: m/z calculado 864,6, encontrado 865,9 (M+1)+.
Paso D: Compuesto 56
Ácido 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-cloro-bencil)-(2-(dimetilamino)-etil)-amino)-1-hidroxietil)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahidro2H-ciclopenta-[a]-crisen-9-il)-oxi)-2,2-dimetil-4-oxo-butanoico
A una solución del 55 (360 mg, 0,416 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) agitada a temperatura ambiente, se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (2 ml, 26,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Este material se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título 56 como una sal del ácido trifluoro-acético (TFA) (300 mg, 0,285 mmol, 68,6 % de rendimiento), como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ = 7,58 7,34 (m, 4 H), 4,50 (dd, J = 5,0, 11,0 Hz, 1 H), 4,23 -4,10 (m, 1 H), 4,09 -3,74 (m, 2 H), 3,58 -3,12 (m, 3 H), 3,12 2,37 (m, 10 H), 2,12 -0,67 (m, 50 H); CL/EM: m/z calculado 808,5, encontrado 809,3 (M+1)+.
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Como se conocerá sabido por un experto en la materia después de leer los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento, y los pasos de procedimiento descritos anteriormente y más adelante, se pueden utilizar varios componentes químicos adecuados para llevar a cabo los pasos del procedimiento. Estos componentes químicos adecuados se pueden utilizar de una manera intercambiable con la descripción de cualquier paso de procedimiento descrito en el presente documento de acuerdo con el conocimiento en la materia.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que uno o más pasos (1) a (7) se conducen en la presencia de un disolvente.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que uno o más pasos (1) a (7) se conducen en la presencia de un disolvente orgánico.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que uno o más pasos (1) a (7) se conducen en la presencia de un disolvente, que se selecciona a partir del grupo que consiste en agua, dicloro-metilo, metanol, tetrahidrofuran, acetato de tetrahidrofurano, etanol, acetato de etilo, heptano, isopropanol, terc-butanol, tolueno, acetonitrilo, y terc-butil metil éter.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el primer catalizador de metal del paso (1) es un haluro de metal.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el primer catalizador de metal del paso (1) es tetracloruro de zirconio.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el cloruro de ácido del paso (2) se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro de benzoílo y cloruro de metoxibenzoílo.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el cloruro de ácido del paso (2) es cloruro de metoxibenzoílo.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que la amina terciaria del paso (2) es un agente de acoplamiento de amina terciaria.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que la amina terciaria del paso (2) se selecciona a partir del grupo que consiste en trietilamina, N,N-di-isopropil-etilamina, y clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]-carbodiimida.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que la amina terciaria del paso (2) es clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]-carbodiimida.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que la amina terciaria del paso (2) es trietilamina.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el segundo catalizador de metal del paso (3) es un compuesto que comprende un metal seleccionado a partir del grupo que consiste en Zn, Co, Cu, Mg, y CR.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el segundo catalizador de metal del paso (3) es un compuesto que comprende un metal seleccionado a partir del grupo que consiste en Cu(I) y Cu(II).
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el segundo catalizador de metal del paso (3) es un compuesto que comprende Cu(I).
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el segundo catalizador de metal del paso (3) se selecciona a partir del grupo que consiste en acetato de cobre(I) y acetato de Cu(II).
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el segundo catalizador de metal del paso (3) es acetato de cobre(I).
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que el segundo catalizador de metal del paso (3) es acetato de cobre(II).
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que la base opcional del paso (3) se selecciona a partir del grupo que consiste en hidróxidos, alcóxidos y carbonatos de metales alcalinos, aniones de fluoruro, y bases orgánicas no iónicas de aminas.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en la que la base
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Administración y formulación
En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula IA se pueden suministrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. De conformidad con lo anterior, se entiende que la palabra "o" en el contexto de "un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", se refiere a cualquiera de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (alternativos) o bien a un compuesto y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en combinación).
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y formas de dosificación que, dentro del ámbito de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales sin una toxicidad excesiva, irritación, u otro problema o complicación. La persona experta apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con Fórmula I. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre, con una base o con un ácido adecuado, respectivamente.
Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables ilustrativas de los compuestos de la presente invención, se pueden preparar a partir de los siguientes ácidos, incluyendo, sin limitación, los ácidos fórmico, acético, propiónico, benzoico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, maleico, málico, tartárico, cítrico, nítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, isocítrico, trifluoroacético, pamoico, propiónico, antranílico, mesílico, oxalacético, oleico, esteárico, salicílico, p-hidroxi-benzoico, nicotínico, fenil-acético, mandélico, embónico (pamoico), metan-sulfónico, fosfórico, fosfónico, etan-sulfónico, bencen-sulfónico, pantoténico, toluen-sulfónico, 2-hidroxi-etan-sulfónico, sulfanílico, sulfúrico, salicílico, ciclohexilamino-sulfónico, algénico, β-hidroxi-butírico, galactárico, y galacturónico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen las sales de ácido clorhídrico y de ácido trifluoro-acético.
Las sales de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables ilustrativas de los compuestos de la presente invención incluyen los iones metálicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero no se limitan a, las sales apropiadas de metales alcalinos, las sales de metales alcalinotérreos, y otros iones de metales fisiológicamente aceptables. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc, y similares, y en sus valencias usuales. Las sales de bases de ejemplo incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Otras sales de bases de ejemplo incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Todavía otras sales de bases de ejemplo incluyen, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos, hidruros, y alcóxidos, incluyendo NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, y terc-butóxido de potasio.
Las sales derivadas a partir de las bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'dibenciletilendiamina, cloro-procaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína; aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente; aminas cíclicas; cationes de amonio cuaternario; y resinas básicas de intercambio de iones, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilamino-etanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropil-amina, trometamina, y similares.
Todas las sales anteriores pueden ser preparadas por los expertos en este campo por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contenga una fracción básica o ácida, mediante los procedimientos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. La sal se puede precipitar a partir del una solución, y se puede recolectar mediante filtración o se puede recuperar mediante la evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia solamente con respecto a las listas de las sales adecuadas.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término ‘solvato’ se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la
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invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término ‘hidrato’ se emplea cuando el disolvente mencionado es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y otros solvatos en donde el disolvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de Fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno o un grupo cicloalquilo, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o una fracción aromática, se puede presentar isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Sigue que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Dentro del ámbito de los compuestos reivindicados en el presente documento invención, se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I o de Fórmula II, incluyendo los compuestos que exhiban más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácido o de base en donde el contra-ion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante las técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en este campo, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionaria.
Las técnicas convencionales para la preparación/el aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o de un derivado), empleando, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) quiral.
De una manera alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de Fórmula I contiene una fracción ácida o básica, con un ácido o una base, tal como ácido tartárico o 1-fenil-etilamina. La mezcla diaestereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria, y uno o ambos de los diaestereoisómeros se convierten hasta los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por una persona experta.
Los compuestos quirales de Fórmula I (y los precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en una forma enantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina con una fase estacionaria asimétrica y con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50 % de isopropanol, típicamente del 2 al 20 %, y del 0 al 5 % de una alquil-amina, típicamente el 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo. [véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994)].
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de Fórmula IA, en la que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tengan el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de Fórmula I incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36Cl, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123I y 125I, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I, por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.
Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procedimientos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar como profármacos. Por consiguiente, ciertos derivados de los compuestos de Fórmula I, que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, se pueden convertir en los compuestos de Fórmula I como ‘profármacos’.
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parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). En ciertas modalidades, se puede utilizar la administración oral con un régimen de dosificación diaria conveniente que se pueda ajustar de acuerdo con el grado del padecimiento. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles o cualesquiera otras composiciones apropiadas. Otra forma para administrar las entidades químicas proporcionadas es mediante inhalación.
La elección de la formulación depende de diferentes factores, tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia de fármaco. Para el suministro por medio de inhalación, la entidad química se puede formular como una solución líquida, suspensiones, propelentes de aerosol o como un polvo seco, y se puede cargar en un dosificador adecuado para la administración. Existen varios tipos de dispositivos de inhalación farmacéuticos -inhaladores nebulizadores, inhaladores de dosis medida (MDI), e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que los agentes terapéuticos (los cuales se formulan en una forma líquida) se rocíen como una niebla que es llevada hacia dentro del tracto respiratorio del paciente. Los inhaladores de dosis medida (MDIs) típicamente son la formulación empacada con un gas comprimido. Después del accionamiento, el dispositivo descarga una cantidad medida del agente terapéutico mediante el gas comprimido, proporcionando, por consiguiente, un procedimiento confiable para administrar una cantidad establecida del agente. El inhalador de polvo seco (DPI) dosifica los agentes terapéuticos en la forma de un polvo de flujo libre que se puede dispersar en la corriente de aire de inspiración del paciente durante la respiración mediante el dispositivo. Con el objeto de lograr un polvo de flujo libre, el agente terapéutico se formula con un excipiente, tal como lactosa. Se almacena una cantidad medida del agente terapéutico en una forma de cápsula, y se dosifica con cada accionamiento.
Recientemente, se han desarrollado composiciones farmacéuticas para fármacos que muestran una pobre biodisponibilidad, basándose en el principio de que se puede aumentar la biodisponibilidad mediante el aumento del área superficial, es decir, mediante la disminución del tamaño de las partículas. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica n.º 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaños de 10 a 1.000 nanómetros, en donde el material activo se soporta sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica n.º 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia de fármaco se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nanómetros) en la presencia de un modificador superficial, y después se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notoriamente alta.
Las composiciones están comprendidas en general de al menos una entidad química descrita en el presente documento en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan en la administración, y no afectan adversamente al beneficio terapéutico de la al menos una entidad química descrita en el presente documento. Este excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que está en general disponible para un experto en la materia.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada y deshidratada, y similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos se pueden seleccionar a partir de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diferentes aceites, incluyendo aquéllos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los vehículos líquidos, para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles.
Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar una entidad química descrita en el presente documento en una forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, publicado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a Edición, 1990).
La cantidad de la entidad química en una composición puede variar dentro de todo el intervalo empleado por los expertos en la materia. Típicamente, la composición contendrá, sobre una base de porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente el 0,01 al 99,99 % en peso de al menos una entidad química descrita en el presente documento, basándose en la composición total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. En ciertas modalidades, la al menos una entidad química descrita en el presente documento está presente en un nivel de aproximadamente el 1 al 80 % en peso.
Ejemplo 84
Ensayo Antiviral de Células MT4
Procedimiento Experimental:
Se midieron la actividad antiviral para VIH y la citotoxicidad inducida por el compuesto en paralelo por medio de un procedimiento basado en yoduro de propidio en la línea celular MT4 transformada por el virus linfotrópico de células
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